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DE69702094T2 - N-Acetonylbenzamidverbindungen mit fungizider Aktivität - Google Patents

N-Acetonylbenzamidverbindungen mit fungizider Aktivität

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DE69702094T2
DE69702094T2 DE69702094T DE69702094T DE69702094T2 DE 69702094 T2 DE69702094 T2 DE 69702094T2 DE 69702094 T DE69702094 T DE 69702094T DE 69702094 T DE69702094 T DE 69702094T DE 69702094 T2 DE69702094 T2 DE 69702094T2
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DE
Germany
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methyl
chloro
alkyl
ethyl
amino
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DE69702094T
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DE69702094D1 (de
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Enrique Luis Michelotti
David Hamilton Young
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Rohm and Haas Co
Original Assignee
Rohm and Haas Co
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Publication date
Application filed by Rohm and Haas Co filed Critical Rohm and Haas Co
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte N-Acetonylbenzamid-Verbindungen, die fungizide Aktivität aufweisen.
  • Es ist bekannt, daß Benzamide der Klasse von N-(1, 1-Dialkyl-3-chloracetonyl)-substituierten Benzamiden fungizide Aktivität aufweisen, siehe z. B. US-A-3,661,991 und US-A-3,751,239. Während die in US-A-5,254,584 und US-A-5,304,572 offenbarten Verbindungen ein günstiges Gleichgewicht von fungizider Aktivität und Phytotoxizität zeigen, besteht ein andauerndes Interesse an der Erfindung neuer fungizider Verbindungen.
  • Die N-Acetonylbenzamid-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Strukturformel 1:
  • worin:
  • A N oder C-R&sub5; ist;
  • RF:rp:sc:bf
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkynyl sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub2; nicht H ist;
  • R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander H, Halo, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;- C&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkynyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)alkoxyl, Nitro, Carboxyl, -NR&sub6;R&sub7;, -CR&sub8;=NOR&sub9;, NHCOOR&sub8; oder -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; -NR&sub6;R&sub7; ist;
  • R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbonyl sind;
  • R&sub8; H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkynyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl ist;
  • R&sub9; H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkynyl oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylcarbonyl ist;
  • R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkynyl sind;
  • X, Y und Z unabhängig voneinander H, Halo, Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;- C&sub6;)Alkylsulfonyloxy sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von X, Y und Z Halo, Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist;
  • und agronomisch annehmbare Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die Entiamere, Metallsalze und Komplexe von Formel 1 ein.
  • Der Begriff "Halo" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffen pro Gruppe und schließt z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein. Die Alkylgruppe kann auch mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein und schließt z. B. Chlormethyl, Trifluormethyl, Bromethyl, 1, 1,1,2,2- Pentafluorethyl, Iodpropyl, Chlorbutylbutyl ein.
  • Der Begriff "(C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffen pro Gruppe und schließt z. B. Ethenyl, 2-Propenyl, n-Butyl, 2-Butenyl und 2- Methyl-2-propenyl ein.
  • Der Begriff "(C&sub2;-C&sub6;)Alkynyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffen pro Gruppe und schließt z. B. Ethynyl, 2-Propynyl und 2-Butynyl ein.
  • Der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffen pro Gruppe und schließt z. B. Methoxyl, Propoxyl, n-Butoxyl und t-Butoxyl ein.
  • Der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbonyl" schließt z. B. Methylcarbonyl, Butylcarbonyl ein.
  • Der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy" schließt z. B. Methylsulfonyloxy und Propylsulfonyloxy ein.
  • Der Begriff (C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl" schließt zum Beispiel Methylcarbonyloxymethyl, Methylcarbonyloxyethyl, Methylcarbonyloxypropyl, Methylcarbonyloxybutyl, Ethylcarbonyloxymethyl, Ethylcarbonyloxyethyl, Ethylcarbonyloxypropyl, Ethylcarbonyloxybutyl, Propylcarbonyloxyethyl, Propylcarbonyloxypropyl, Butylcarbonyloxyethyl und Butylcarbonyloxybutyl ein.
  • Geeignete -NR&sub6;R&sub7;-Substituenten schließen Amido, monosubstituiertes Amino und disubstituiertes Amino, wie z. B. Amino, Methylamino, Ethylamino, Carboxymethylamino und Diethylamino ein.
  • Der Begriff "Carboxyl" steht für eine Gruppe mit der Strukturformel -COOH.
  • Der Begriff "Nitro" steht für eine Gruppe mit der Strukturformel NO&sub2;.
  • Der Begriff "Cyano" steht für eine Gruppe mit der Strukturformel -CN.
  • Der Begriff "Thiocyano" steht für eine Gruppe mit der Strukturformel -SCH.
  • Der Begriff "Isothiocyano" steht für eine Gruppe mit der Strukturformel -NCS.
  • Geeignete -CR&sub8;=NOR&sub9;-Substituenten schließen z. B. Hydroxyiminomethyl, Methoxyiminomethyl, Ethoxyiminomethyl, Methoxyiminoethyl, Dimethoxyiminomethyl und Methylcarbonyliminomethyl ein.
  • Geeignete -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;-Substituenten schließen Amido, monosubstituiertes Amido und disubstituiertes Amido, wie z. B. Amido, Methylamido, Dimethylamido, Propylamido, Dibutylamido ein.
  • Der Begriff "agrochemisch annehmbares Salz" schließt z. B. Metallsalze, wie Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, wie Isopropylammoniumsalze und Trialkylsulfoniumsalze, wie Trimethylsulfoniumsalze, ein.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung schließen zum Beispiel ein:
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-nitrobenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-phenylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-vinylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-ethynylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-chlormethylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-brommethylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-chlorethylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-S-methoxycarbonylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-cyanobenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-methylbenzamid.
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-4-chlor-5-cyanobenzamid,
  • N-(3-Chlor- I -ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-5-chlor-4-cyanobenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-4-chlor-5-nitrobenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-5-chlor-4-nitrobenzamid,
  • N-(3 -Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-S-brom-4-chlorbenzamid,
  • N-(3-Chlor- I -ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3,4-diamino-5-chlorbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3,4-diamino-5-nitrobenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3,4-diamino-S-methylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3,4-diamino-5-cyanobenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-difluorbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-acetamido-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-methylamino-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-dimethylamino-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3 -methoxyiminomethyl-5-methylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3 -brom-5-methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Cyano-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Thiocyano-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Isothiocyano-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-5-chlorbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-5-nitrobenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-5-cyanobenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-5-methylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-5-methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-5-methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-amino-5-chlor-4-methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3,3-Dichlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-brom-5- methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3,3-Dichlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-brom-5- methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3,3-Dibrom-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5- methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Brom-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-brom-5-methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Brom-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3,3-Dibrom-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5- methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Iod-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Fluor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Fluor-3-iod-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5- methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-3-fluor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5- methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Brom-3-fluor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5- methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Cyano-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Thiocyano-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5- methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Isothiocyano-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5- methoxyiminomethylbenzamid,
  • N-(3-Chlor-3-fluor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Chlor-3-iod-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Brom-3-chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3, 5-dichlorbenzamid,
  • N-(3,3-Dibrom-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Brom-3-fluor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dichlorbenzamid,
  • N-(3-Brom-3-iod-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dichlorbenzamid und
  • N-(3-Brom-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dichlorbenzamid.
  • (N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-6-amino-5- methoxyiminomethylnicotinamidhydrochlorid
  • (N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-6-amino-5-methoxyiminomethylnicotinamid
  • (N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-5-amino-6-methoxyiminomethylnicotinamid
  • (N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-5-amino-6- methoxyiminomethylnicotinamidhydrochlorid.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander jeweils (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl. Besonders bevorzugt ist R&sub1; Methyl und R&sub2; ist Ethyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander H, CH=NOCH&sub3;, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo, Nitro, Cyano oder NR&sub6;R&sub7;, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; NR&sub6;R&sub7; ist, und worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander H oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind. Besonders bevorzugt sind R&sub6; und R&sub7; jeweils H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind X, Y und Z unabhängig voneinander H, Halo, Cyano, Thiocyano oder Isothiocyano, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von X, Y und Z Halo, Cyano, Thiocyano oder Isothiocyano ist. Besonders bevorzugt sind X und Y jeweils H und Z ist Halo. Noch bevorzugter sind X und Y jeweils H und Z ist Chlor.
  • In einer höchst bevorzugten Ausführungsform ist A -CR&sub5;, R&sub1; ist Methyl, R&sub2; ist Ethyl, R&sub3; und R&sub5; sind jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo, CH=NOCH&sub3; oder Nitro, R&sub4; ist NH&sub2;, X und Y sind jeweils H und Z ist Chlor.
  • In einer alternativen, höchst bevorzugten Ausführungsform ist A N, R&sub1; ist Methyl, R&sub2; ist Ethyl, R&sub3; ist H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo, CH=NOCH&sub3; oder Nitro, R&sub4; ist NH&sub2;, X und Y sind jeweils H und Z ist Chlor.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden zum Beispiel durch einen Vier-Schritt- Prozeß (Schema A), wie unten ausgeführt, hergestellt: SCHEMA A
  • Die als Ausgangssubstanz eingesetzte substituierte Benzoesäure von Formel I:
  • worin A, R&sub3; und R&sub4; wie oben in Formel 1 definiert sind, wird mit ungefähr einem Äquivalent von Methansulfonylchlorid in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin (TEA), unter Verwendung von Tetrahydrofuran oder Ethylether, alleine oder in Kombination mit Dimethylformamid als Lösungsmittel bei -20ºC umgesetzt, gefolgt durch Addition des entsprechenden substituierten Propargylaminhydrochlorids von Formel II:
  • und Triethylamin, was zu dem erwarteten N-substituierten Benzamid von obiger Formel III führt.
  • Die entstandenen Acetylenamide von Formel III werden mit Halogen oder einer Halogenquelle bei einer Temperatur von -78ºC bis -10ºC in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem Gemisch von Chloroform und Hexan behandelt, um die intermediären Oxazolinhydrochloride gemäß Formel V zu ergeben, welche unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Salzsäure oder Schwefelsäure in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 40ºC bis 60ºC leicht hydrolysiert werden, wodurch die N-Acetonylbenzamide gemäß Formel VI erhalten werden.
  • In bestimmten Fällen kann die Aminogruppe durch katalytische Hydrierung von N- Acetonylnitrobenzamiden (Formel VI, R&sub3; oder R&sub4; = NO&sub2;), wie in Schema B gezeigt, eingeführt werden. Schema B
  • Alternativ können die Verbindungen gemäß Formel VI durch Behandlung der entsprechenden aromatischen Benzoesäure mit Methansulfonylchlorid, gefolgt durch Addition von 3,3-Dichlor- 2-keto-1,1-disubstituierten Propylaminen VII:
  • in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin und einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden, wodurch die intermediären N-Dichloracetonylbenzamide gemäß Formel VIII erhalten werden, welche durch Behandlung mit Wasserstoff und einem Katalysator in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Ethanol, die erwarteten Acetonylbenzamide gemäß Formel VI ergaben. (Schema C) SCHEMA C
  • Alternativ ergibt selektive katalytische Dehalogenierung von VII durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium, das entsprechende a-Amino-a'- chlorketon VIIa, welches durch Umsetzung mit dem entsprechenden Acylchlorid das erwartete N-Acetonylbenzamid VI ergibt.
  • Die Ausgangsbenzoesäuren sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur bekannt sind. Die Benzoesäurevorläufer von Verbindung 3 können, wie in Schema D unten angezeigt, hergestellt werden. Schema D
  • Alternativ kann das Benzoylchlorid wie in Schema D1 gezeigt hergestellt werden. Schema D1
  • Andere Ausgangsbenzoylchloride können kommerziell erhalten werden oder wurden durch das folgende Verfahren zubereitet:
  • Ein Gemisch von Benzoesäure (1,12 Äquivalente), Thionylchlorid (1,71 Äquivalente) und Dimethylformamid (katalytische Menge) in Toluen wurde langsam auf 70ºC erwärmt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt. Das Toluen wurde unter Einsatz eines Rotationsverdampfers entfernt, um das gewünschte Acylchlorid zu erhalten, welches dann ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich in der Kontrolle phytopathogener Pilze, insbesondere Pilze der Klasse Oomycetes, und zeigen starke fungizide Aktivität und relativ schwache Phytotoxizität. Die Oomycetes schließen Organismen ein, die z. B. allgemein zu Phytophthora, Plasmopara, Peronospora und Pseudoperonospora gehören, welche Krankheiten, wie Kartoffel- und Tomaten-Kraut-und -Knollenfäule (late blight) und Mehltau (downy mildew) bei Reben und anderen Kulturpflanzen, verursachen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Kontrolle von phytopathogenen Pilzen auf Kulturpflanzen und können als Saatgutbeizmittel, Bodenfungizide und/oder Blattfungizide eingesetzt werden. Als Saatgutbeizmittel wird eine Verbindung der vorliegenden Erfindung auf Saatgut in einer Dosierung von ungefähr 0,5 Gramm (g) Verbindung pro 50 kg Saatgut bis ungefähr 500 g Verbindung pro 50 kg Saatgut geschichtet. Als Bodenfungizid kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in die Erde eingebaut oder auf die Oberfläche der Erde in einer Dosierung von ungefähr 0,5 kg Verbindung pro Hektar bis ungefähr 20 kg Verbindung pro Hektar, und vorzugsweise in einer Dosierung von ungefähr 1 kg Verbindung pro Hektar bis ungefähr 5 kg Verbindung pro Hektar, aufgebracht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf pflanzliches Blattmaterial als fungizide Sprühmittel mittels üblicherweise angewandter Methoden, wie konventionelle Hydrauliksprühmittel großer Volumina, Sprühmittel kleiner Volumina, Gebläse, Luftsprays und Stäube aufgebracht werden. Während die Verdünnung und die Aufbringungsrate von der Art der eingesetzten Ausrüstung, der Methode und Häufigkeit der erwünschten Aufbringung und den zu kontrollierenden Krankheiten abhängen wird, beträgt die wirksame Menge typischerweise von ungefähr 0,01 Kilogramm (kg) Verbindung pro Hektar bis ungefähr 20 kg Verbindung pro Hektar, vorzugsweise von ungefähr 0,1 kg Verbindung pro Hektar bis ungefähr 5 kg Verbindung pro Hektar und besonders bevorzugt von ungefähr 0,125 kg Verbindung pro Hektar bis ungefähr 0,5 kg Verbindung pro Hektar.
  • Für die oben offenbarten Zwecke können diese Verbindungen in reiner Form, auch in der Technik als technisch bekannt, wie hergestellt, oder als Lösungen oder als Formulierungen eingesetzt werden. Die Verbindungen werden gewöhnlicherweise mit einem Träger bereitgestellt oder sie werden derart formuliert, daß sie für den nachfolgenden Einsatz als Fungizide geeignet gemacht werden. Zum Beispiel können die Verbindungen als Suspensionsspritzmittel (wettable powders), Trockenpulver, emulgierbare Konzentrate, Stäube, granulierte Pflanzenschutzpräparate, Aerosole oder fließfähige Emulsionskonzentrate formuliert werden. In derartigen Formulierungen werden die Verbindungen mit einem flüssigen oder festen Träger gestreckt und, wenn getrocknet, werden geeignete oberflächenaktive Mittel eingebaut.
  • Es ist üblicherweise erwünscht, insbesondere im Fall von Blattsprühformulierungen, Adjuvantien, wie Benetzungsmittel, Netzmittel, Dispergiermittel, Haftmittel, Haftvermittler und ähnliche in Übereinstimmung mit landwirtschaftlichen Praktiken einzuschließen. Solche Adjuvantien, die in der Technik häufig eingesetzt werden, können in McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, McCutcheon's Emulsifiers and Detergents/Functional Materials und McCutcheon's Functional Materials, sämtliche jährlich veröffentlicht durch McCutcheon Division of MC Publishing Company (New Jersey) gefunden werden.
  • Im allgemeinen können die im Rahmen dieser Erfindung eingesetzten Verbindungen in geeigneten Lösungsmitteln, wie Aceton, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und derartigen mit Wasser gestreckten Lösungen gelöst werden. Die Konzentrationen der Lösung können von 1% bis 90% mit einem bevorzugten Bereich bei 5% bis 50% variieren.
  • Für die Herstellung von emulgierbaren Konzentraten können die im Rahmen der Erfindung verwendeten Verbindungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln, zusammen mit einem Emulgator, der die Dispersion des Fungizids in Wasser erlaubt, gelöst werden. Die Konzentration des wirksamen Inhaltsstoffes in emulgierbaren Konzentraten beträgt üblicherweise 10% bis 90%, und in fließfähigen Emulsionskonzentraten kann diese Konzentration bis zu 75% betragen. Spritzpulver (wettable powders), die für das Sprühen geeignet sind, können durch Vermischen der Verbindung mit einem fein verteilten Feststoff, wie Tone, anorganische Silikate und Carbonate und Siliziumdioxide und Einführen von Benetzungsmitteln, Haftmitteln und/oder Dispergiermitteln in solche Gemische hergestellt werden. Die Konzentration der Wirkstoffe in solchen Formulierungen liegt gewöhnlicherweise in dem Bereich von 20% bis 98%, vorzugsweise 40% bis 75%.
  • Stäube werden durch Mischen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Salzen und Komplexen davon mit fein verteilten inerten Feststoffen, die organischer oder anorganischer Natur sein können, zubereitet. Inerte Materialien, die für diesen Zweck nützlich sind, schließen Pflanzenmehle, Siliziumdioxide, Silikate, Carbonate und Tone ein. Eine geeignete Methode zur Herstellung eines Staubs besteht darin, ein Spritzpulver mit einem fein verteilten Träger zu verdünnen. Staubkonzentrationen, die 20% bis 80% des Wirkstoffes enthalten, werden üblicherweise hergestellt und anschließend auf 1% bis 10% Verwendungskonzentration verdünnt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit anderen Fungiziden eingesetzt werden, wie sie zum Beispiel offenbart werden in U. S. -Patent Nr. 5,304,572 (Spalten 3 und 4), sowie Acylalaninen, wie Furalaxyl, Cyprofuram, Oflxrace, Benalaxyl und Oxadixyl; Fluazinam, Flumetover, Phenylbenzamid-Derivate, wie solche, die in EP 578586 A1 offenbart werden, Aminosäure-Derivate, wie Valin-Derivate, offenbart in EP 550788 A1, Methoxyacrylate, wie Methyl (E)-2-(2-(6-(2-Cyanophenoxy)pyrimidin-4- yloxy)phenyl)-3-methoxyacrylat; Benzo(1, 2,3)thiadiazol-7-carbthiosäure-s-methylester, Propamocarb; Imazalil; Carbendazim; Myclobutanil; Fenbuconazol; Tridemorph; Pyrazophos; Fenarimol; Fenpiclonil; Pyrimethanil und Zinnfungizide. Die in der Technik Kundigen werden erkennen, daß Gemische der jeweiligen Zusammensetzungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen fungizidal wirksamen Verbindungen Vorteile liefern können, wie ein breiteres Spektrum der antifungalen Aktivität im Vergleich zu den jeweiligen Zusammensetzungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei alleiniger Verwendung. In ähnlicher Weise können die Zusammensetzungen und Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren Insektiziden angewandt werden, wie die, die in U. S.- Patent Nr. 5,075,471 (Spalten 14 und 15) offenbart werden. Auch hier werden die in der Technik Kundigen erkennen, daß Gemische der jeweiligen Zusammensetzungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit insektizid wirksamen Verbindungen Vorteile liefern können, wie weniger Gesamtapplikationen im Vergleich zu den Fällen, in denen die Fungizide und Insektizide separat aufgebracht werden.
    • Beispiele 1-3
  • In einen Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffeinlaß und Thermometer, wurden 4 Gramm (g) (0,03 mol) von 3-Amino-3-methyl-1- pentynhydrochlorid, suspendiert in 100 Milliliter (ml) von Methylenchlorid gegeben. Triethylamin (6,82 g, 9,4 ml) wurde langsam hinzugegeben, wobei die Temperatur zwischen 5ºC und 10ºC gehalten wurde. 4-Nitrobenzoylchlorid 5 g (0,027 mol) wurde zu dem entstandenen Gemisch mit einer Geschwindigkeit zugegeben, bei der die Reaktionstemperatur zwischen 5ºC und 10ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und dann nacheinander mit Wasser (2 · 100 ml), 5% wäßriger Salzsäure (2 · 100 ml), Wasser (1 · 50 ml), 5% wäßrigem Natriumhydroxid (2 · 100 ml) und schließlich mit Wasser (1 · 100 ml) gewaschen, bevor es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer entfernt, was N-(3-Methylpent-1-yn-3-yl)-4-nitrobenzamid ergab, das als solches im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • In einen 500 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Zuführungstrichter, wurden 6, 7 Gramm des zuvor hergestellten N-(3- Methylpent-1-yn-2-yl)-4-nitrobenzamids und 120 ml Methylenchlorid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf -50ºC gekühlt und anschließend wurden 26,2 ml (1,03 molar (M), 27 Millimol (mmol) einer kalten Chlorlösung in Methylenchlorid sehr langsam hinzugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -50ºC für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann aus dem Rohreaktionsgemisch unter Einsatz eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch ein Gemisch von 2-(4-Nitrophenyl)-4- ethyl-4-methyl-5-chlormethylenyloxazolinhydrochlorid und 2-(4-Nitrophenyl)-4-ethyl-4-methyl- 5-chlor-5-dichlormeffiyloxazolinhydrochlorid erhalten wurde, was als solches im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • Das im vorangehenden Schritt hergestellte Oxazolinhydrochlorid wurde in einem Gemisch von 85 ml Methanol, 42,5 ml Wasser und 4,25 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, auf 55ºC erwärmt und dann bei dieser Temperatur für vier Stunden gerührt. Das Rohreaktionsgemisch wurde dann gekühlt und in 400 ml kaltes Wasser gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Wasser (2 · 250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsufat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann aus dem Gemisch mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch ein Gemisch von N-(3-Chlor-1-ethyl-1- methyl-2-oxopropyl)-4-nitrobenzamid und N-(3,3-Dichlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4- nitrobenzamid erhalten wurde, was als solches im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • Das in dem vorangegangenen Schritt hergestellte Gemisch, 70 ml Ethanol und 150 mg 5% Palladium über Holzkohle wurden in eine Hydrierflasche gegeben und in einem Parr-Apparat (50 Pounds pro Quadratinch, absolut (psia) bei Raumtemperatur) für 1 Stunde hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um das Rohprodukt zu erhalten. Das Produkt wurde durch Säulen chromatographie (Kieselsäuregel, 1 : 1 Ethylacetat : Hexan) getrennt, was 290 mg des erwünschten N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-aminobenzamids ergab.
  • Unter Verwendung des im wesentlichen gleichen Protokolls wurden die folgenden N- Acetonylbenzamide gemäß Formel (VI) hergestellt:
  • Beispiel 2 (N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-aminobenzamid; und Beispiel 3 (N-(3 - Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dimethylbenzamid) wurden unter Verwendung des im wesentlichen gleichen Protokolls, wie oben in Beispiel 1 ausgeführt, zubereitet.
    • Beispiele 4-7
  • In einen Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermometer, wurden 6,8 g (0,051 mol) von 3-Amino-3-methyl-1- pentynhydrochlorid gegeben und in 300 ml von Methylenchlorid suspendiert. Triethylamin 13,1 g (18 ml) wurde langsam zu dem Kolben hinzugegeben, wobei die Temperatur zwischen 5ºC und 10ºC gehalten wurde. Zu dem resultierenden Gemisch wurde 4-Amino-3,5-dibrombenzoylchlorid 16 g (0,051 mol) mit einer Geschwindigkeit zugegeben, bei der die Reaktionstemperatur zwischen 5ºC und 10ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt, anschließend nacheinander mit Wasser (2 · 150 ml), gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (2 · 100 ml), Wasser (1 · 150 ml) und schließlich mit 5% wäßrigem Natriumhydroxid (1 · 100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde wieder in 250 ml von Methylenchlorid gelöst und dann durch eine kleine Säule, enthaltend ein Gemisch von Magnesiumsulfat und Kieselsäuregel, filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem filtrierten Produkt mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, um 10,8 g N-(3'-Methylpent-1-yn-3-yl)-4- amino-3,5-dibrombenzamid zu ergeben.
  • In einen 1000 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Zuführungstrichter. Das resultierende Gemisch wurde auf -50ºC abgekühlt und 35,4 ml (0,82 M, 29 mmol) einer kalten Chlorlösung in Methylenchlorid wurden sehr langsam hinzugegeben. Als die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -50ºC für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann aus dem Rohreaktionsgemisch mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-methyl-5- chlormethylenyloxazolinhydrochlorid ergab.
  • Das in dem vorangehenden Schritt zubereitete Oxazolinhydrochlorid wurde in einem Gemisch von 116 ml von Tetrahydrofuran, 14,5 ml Wasser und 3,2 ml konzentrierte Schwefelsäure gelöst, auf 55ºC erwärmt und dann bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das Rohreaktionsgemisch wurde dann heruntergekühlt und in 250 ml kaltes Wasser gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, um 8,8 g Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat : Hexan rekristallisiert, wodurch 5,87 g von N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl- 2-oxopropyl)-4-amino-3,5-dibrombenzamid erhalten wurden.
  • Die Verbindungen von Beispiel 5 (N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5- diiodbenzamid); und Beispiel 6 (N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5- dichlorbenzamid) wurden nach im wesentlichen dem gleichen Protokoll, wie oben in Beispiel 4 ausgeführt, hergestellt.
  • Die Verbindung von Beispiel 7 (N-(3,3-Dichlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5- dichlorbenzamid) wurde als Verunreinigung der Verbindung von Beispiel 6 isoliert.
    • Beispiel 8
  • In einen 1000 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermometer, wurden 10 g 4-Acetamido-3-nitrobenzoelsäure, 200 ml Tetrahydrofuran und 31 ml Triethylamin gegeben. Das resultierende, gut gerührte Gemisch wurde auf -30ºC gekühlt und 3,9 ml von Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise hinzugegeben, während die Reaktionstemperatur bei -30ºC gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde bei -30ºC für 30 Minuten gerührt, nach denen 6,7 g 3-Amino-3-methyl-1- pentynhydrochlorid langsam über eine Zeitdauer von 20 Minuten hinzugegeben wurden. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -30ºC für weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein Gemisch von 400 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser (1 · 200 ml), 5% wäßriger Salzsäure (2 · 200 ml), Wasser (1 · 200 ml), 2% wäßrigem Natriumhydroxid (2 · 200 ml) und Wasser (1 x200 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfers entfernt, wodurch 8,2 g von N-(3-Methylpent-1-yn-3-yl)-4-acetamido-3-nitrobenzamid erhalten wurden. In einen 500 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und Zuführungstrichter, wurde das N-(3-Methylpent-1-yn-3-yl)-4-acetamido-3- nitrobenzamid, das im vorangehenden Schritt hergestellt worden war, in 180 ml von Methylenchlorid gelöst. Das resultierende Gemisch wurde auf -50ºC gekühlt und 26,2 ml (1,03 M, 27 mmol) von einer kalten Chlorlösung in Methylenchlorid wurden sehr langsam hinzugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -50ºC für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann aus dem Rohreaktionsgemisch mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch 9,07 von 2-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)-4-ethyl-4- methyl-5-chlormethylenyloxazolinhydrochlorid erhalten wurden.
  • Das in dem vorangehenden Schritt zubereitete Oxazolinhydrochlorid (7,3 g) wurde in einem Gemisch von 78 ml Tetrahydrofuran, 9,75 ml Wasser und 3,1 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, auf 55ºC erhitzt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das Rohreaktionsgemisch wurde gekühlt und in kaltes Wasser gegossen und dann mit Methylenchlorid (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch ein bernsteinfarbener kristalliner Feststoff erhalten wurde, der mit Hexan titriert wurde, was 5,3 g Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde in einem 1 : 1 Gemisch von Ethylacetat und Hexan gelöst, und die Lösung wurde durch eine Chromatographiesäule (200-400 mesh Kieselsäuregel unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat : Hexan als Lösungsmittel) geführt, wodurch 1,4 g von N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl- 2-oxopropyl)-4-amino-3-nitrobenzamid erhalten wurden.
    • Beispiel 9
  • In einen 500 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermometer, wurden 10 g von 3-Methyl-4-nitrobenzoesäure, 200 ml von Tetrahydrofuran und 38 ml von Triethylamin gegeben. Das resultierende, gut gerührte Gemisch wurde auf -30ºC gekühlt und 4,7 ml Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei -30ºC gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde bei -30ºC für 30 Minuten gerührt, nach denen 8,1 g von 3-Amino-3-methyl-1- pentynhydrochlorid langsam über eine Dauer von 20 Minuten hinzugegeben wurden. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -30ºC für weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein Gemisch von 400 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser (1 · 200 ml), 5% wäßriger Salzsäure (2 · 200 ml), Wasser (1 · 200 ml), 5% wäßrigem Natriumhydroxid (2 · 200 ml) und schließlich mit Wasser (1 · 200 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch das Rohprodukt geliefert wird. Das Rohprodukt wurde in 100 ml von Methylenchlorid gelöst und durch eine kleine Kieselgelsäule filtriert, was 4,11 g von N-(3-Methylpent-1-yn-3-yl)-3-methyl-4-nitrobenzamid lieferte.
  • In einen 500 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und Zuführungstrichter, wurden 4,1 g von N-(3-Methylpent-1-yn-3-yl)-3-methyl- 4-nitrobenzamid, hergestellt im vorangehenden Schritt, in 100 ml von Methylenchlorid gelöst. Das resultierende Gemisch wurde auf -50ºC abgekühlt und 19,3 ml (0,82 M, 16 mmol) von kalten Chlorlösung in Methylenchlorid wurden sehr langsam hinzugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -50ºC für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Rohreaktionsgemisch mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 5,29 g 2-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-4-ethyl-4-methyl-5-chlormethylenyloxazolinhydrochlorid lieferte.
  • Das in dem vorangehenden Schritt hergestellte Oxazolinhydrochlorid wurde in 52 ml Methanol, 10 ml Wasser und 2,6 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, auf 55ºC erhitzt und für 4 Stunden gerührt. Das Rohreaktionsgemisch wurde gekühlt und in 400 ml kaltes Wasser gegossen und dann mit Methylenchlorid (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 2,1 g N-((3-Chlor-1- ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3-methyl-4-nitrobenzamid als hellgelben kristallinen Feststoff lieferte.
  • Das in dem vorangehenden Schritt hergestellte N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-3- methyl-4-nitrobenzamid (2 g), 70 ml Ethanol und 150 mg 5%-igem Palladium über Holzkohle wurden in eine Hydrierungsflasche gegeben und in einem Parr-Apparat (50 psia, Raumtemperatur) für 3 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eliminiert, was zu dem Rohprodukt führte. Die Trennung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie (1 : 1 Ethylacetat : Hexan) ergab 50 mg des erwarteten N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-methylbenzamids.
    • Beispiel 10
  • In einen 125 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermometer, wurden 13,4 g (0,1 mol) 3-Methyl-1-pentyn-3- aminhydrochlorid, 45 ml Dimethylformamid gegeben und auf 0ºC abgekühlt. Zu dem resultierenden, gut gerührten Gemisch wurden langsam 20,2 g (0,2 mol) Triethylamin tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 3ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt, gefolgt durch tropfenweise Zugabe von 18,9 g (0,09 mol) Trifluoressigsäureanhydrid, gelöst in 35 ml von Tetrahydrofuran, in einer Geschwindigkeit, bei der die Reaktionstemperatur unter 3ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in ein Gemisch von 100 ml Wasser und 100 ml Ethylether gegossen. Die untere Phase wurde verworfen, die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit aktivierter Holzkohle behandelt und dann durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck eliminiert, was 12,1 g (70% Ausbeute) N-[3-(3-Methyl-1-pentynyl)]trifluoracetamid als weißen Feststoff lieferte.
  • Die oben beschriebene Reaktion wurde unter Verwendung von 231 g (1,1 mol) Trifluoressigsäureanhydrid, 163 g (1,2 mol) von 3-Methyl-1-pentyn-3-aminhydrochlorid, 247 g (2,4 mol) Triethylamin, 500 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Dimethylformamid wiederholt, wodurch 168,3 g N-[3-(3-Methyl-1-pentynyl)]trifluoracetamid erhalten wurden.
  • In einem 1 l Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem 100 ml Zuführungstrichter, wurden 11,4 g (59 mol) von N-[3-3- Methyl-1-pentynyl)]trifluoracetamid in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Das resultierende Gemisch wurde auf -30ºC gekühlt, und 10,7 g Chlor wurde über eine Dauer von 0,5 Stunden in Blasen eingelassen. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -30ºC für 30 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann aus dem Rohreaktionsgemisch mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 2-Trifluormethyl-4-methyl-4-ethyl-5-chlor-5-(dichlormethyl)-oxazolinhydrochlorid ergab, welches als solches im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • Das in dem vorangehenden Schritt hergestellte 2-Trifluormethyl-4-methyl-4-ethyl-5-chlor-5- (dichlormethyl)-oxazolinhydrochlorid wurde in einem Gemisch von 80 ml Methanol, 3,2 ml Wasser und 8,3 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, auf 50ºC erwärmt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Rohreaktionsgemisch wurde gekühlt und in Eis/Wasser/Ethylether- Gemisch gegossen. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden einmal mit Ethylether gewaschen, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und zweimal mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden dann mit Wasser, Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit aktivierter Holzkohle behandelt und durch Celite filtriert. Wasserfreier Chlorwasserstoff wurde in Blasen in die resultierende klare Lösung eingelassen. Der resultierende weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, was 8,1 g 3-Amino-1,1-dichlor- 3-methyl-2-pentanonhydrochlorid als weißen Feststoff ergab. Diese Reaktion wurde unter Verwendung von 168,3 g (0,87 mol) N-[3-(3-Methyl-1-pentynyl)]trifluoracetamid, 155 g (2,2 mol) Chlor, gefolgt durch Säurehydrolyse, wiederholt, um 99,7 g (52%) 3-Amino-1,1-dichlor-3- methyl-2-pentanonhydrochlorid (¹H-NMR, (DMSO-&sub6;) 8,95(3,bs); 7,55(1,s); 2,25-1,85(2,m); 1,65(3,s); 0,85(3,t)) zu liefern.
  • In eine 2 l Parr-Flasche wurden 41 g von 3-Amino-1,1-dichlor-3-methyl-2-pentanonhydrochlorid, 0,8 g 10% Palladium über Holzkohle und 400 ml Ethanol (200 proof) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde in einem Parr-Apparat bei 50 psi für 3 Stunden geschüttelt. Das Rohreaktionsgemisch wurde durch CeliteTM-Filtermittel filtriert und in vacuo verdampft. Hieraus entstand ein viskoses Öl, welches in ungefähr 400 ml Ethylacetat aufgenommen und für mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das erwartete 3-Amino-1-chlor-3-methyl-2- pentanonhydrochlorid kristallisierte als weißer Feststoff. Zu der resultierenden Suspension wurden 300 ml Hexan hinzugegeben. Filtration lieferte 34 g (98%) des erwarteten 3-Amino-1- chlor-3-methyl-2-pentanonhydrochlorids (Verbindung 14).
  • In einen 250 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermometer wurden 3 g von 4-Diethylaminobenzoesäure, 60 ml Tetrahydrofuran und 6,4 g Triethylamin gegeben. Zu dem resultierenden, gründlich gerührten Gemisch wurden 1,3 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise hinzugegeben, während die Reaktionstemperatur bei -30ºC gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde bei -30ºC für 15 Minuten gerührt, nach denen 3,76 g 3-Amino-1,1-dichlor-3-methyl-2-pentanonhydrochlorid langsam über eine Dauer von 60 Minuten hinzugegeben wurden. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgeisch bei -30ºC für weitere 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 200 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser (1 · 60 ml), 3% wäßriger Salzsäure (2x 100 ml), Salzlake (1 · 100 ml) und 3% wäßrigem Natrumhydroxid (2x 100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 410 mg N-(3,3-Dichlor-1-ethyl-1-methyl- 2-oxopropyl)-4-diethylaminobenzamid ergab.
  • Das N-(3,3-Dichlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-diethylaminobenzamid (390 mg), hergestellt im vorhergehenden Schritt, 50 ml von Ethanol und 75 mg 5% Palladium über Holzkohle wurden in eine Hydrierflasche gegeben und in einem Parr-Apparat (SO psia, Raumtemperatur) 3 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter vernngertem Druck eliminiert, um ein Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst und dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat geschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann mittels eines Rotationsverdampfers eliminiert, wodurch 270 mg N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-diethylaminobenzamid erhalten wurden.
    • Beispiel 11
  • In einen 300 ml Drei-Hals-Rundkolben wurden 5,2 g (34,4 mmol) von 4-Amino-3- methylbenzoesäure in 75 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Wasserfreies Hydrogenchlorid wurde in Blasen in den Kolben für 3 bis 5 Minuten eingelassen und die resultierende Lösung wurde unter Rückflußkühlung für 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, der resultierende Rückstand wurde in ein Gemisch von 200 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid eingeführt und das Gemisch wurde dann in zwei Phasen getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10% wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch 5,68 g Methyl-4-amino-3-methylbenzoat erhalten wurden. In einen 300 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, einem mit Stickstoffeinlaß ausgestatteten Kühler und einem Thermometer wurden 5,68 (25 mmol) Methyl- 4-amino-3-methylbenzoat und 35 ml Acetonitril gegeben. Der Kolben wurde in ein vorgeheiztes Ölbad (Ölbadtemperatur 70ºC) eingetaucht und 5,15 g (37,8 mmol) N-Chlorsuccinimid wurden auf einmal hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt, um über Nacht zu stehen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Entfernen des Lösungsmittels mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert und der resultierende Rückstand wurde zwischen einem Gemisch von 100 ml Ethylether und 100 ml Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch 6,05 g Methyl-4-amino-3-chlor-5-methylbenzoat erhalten wurden.
  • In einen 100 ml Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, wurden 5 g (25 mmol) Methyl-4-amino-3-chlor-5-methylbenzoat und 10 ml Chloroform gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 2,31 ml (32,5 mmol) Acetylchlorid in 5 ml Chloroform tropfenweise unter Einsatz einer Injektionsspritze hinzugegeben. Ein Präzipitat bildete sich fast unverzüglich. Ein Kühler wurde dann an dem Reaktionsgefäß befestigt und das Reaktionsgemisch für 75 Minuten bis auf einen sanften Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels eines Rotationsverdampfers bis zur Trockenheit konzentriert. Der resultierende Feststoffwurde aus einem Gemisch von 35 ml Methylenchlorid und 10 ml Hexan rekristallisiert, was 3,25 g Methyl-4-acetamido-3-chlor-5-methylbenzoat lieferte.
  • Zu einer gekühlten Lösung (Eisbad) von 10,8 g Methyl-4-acetamido-3-chlor-5-methylbenzoat ih 73,8 ml Eisessig und 73,8 ml Essigsäureanhydrid wurden tropfenweise 11 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzugegeben, gefolgt durch die portionsweise Zugabe von 12,96 g (0,1295 mol) Chromtrioxid über eine Dauer von 25 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC für 2,5 Stunden gerührt und dann in ein Gemisch von 612 g Eis und 162 ml Wasser gegossen. Das resultierende wäßrige Gemisch wurde mit Methylenchlorid (4-250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (3 · 250 ml), S% wäßrigem Natriumbicarbonat (2 · 250 ml) und dann Salzlake (1 · 250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, Ethylacetat : Hexan 30 : 70, gefolgt durch Ethylacetat : Hexan 50 : 50) gereinigt, was 2,5 g Methyl-4- acetamido-3-chlor-5-formylbenzoat ergab.
  • Zu einer gekühlten Lösung (Eisbad) von 2,6 g (10,15 mmol) Methyl-4-acetamido-3-chlor-5- formylbenzoat in 75 ml Methylenchlorid wurden 1,16 g (13,87 mmol) Methoxylaminhydrochlorid hinzugegeben, gefolgt durch 1,93 ml (13,87 mmol) Triethylamin. Das Eisbad wurde entfernt und das resultierende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 2,29 g Methyl-4-acetamido-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoat ergab, was ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • Das vorangehende Methyl-4-acetamido-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoat wurde in einem Gemisch von 83 ml Methanol und 27,6 ml 1,2 N wäßriger Salzsäure gelöst und die Lösung wurde über Nacht im Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert und dann zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 2,7 g Methyl-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoat ergab.
  • Das im vorangehenden Schritt hergestellte Methyl-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoat wurde in einem Gemisch von 25 ml Methanol und 8 g ml 10%-iges Natriumhydroxid gelöst und die Lösung wurde dann für 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt und der Rückstand zwischen 25 ml Wasser und 25 ml Methylenchlorid aufgeteilt. Zu der gekühlten wäßrigen Schicht wurde 6 N wäßrige Salzsäure tropfenweise unter Rühren hinzugegeben, bis der pH des Gemisches einen Wert von 1 erreichte. Der resultierende Feststoffwurde filtriert und getrocknet, was 1,4 g 4- Amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoesäure ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • In einen 100 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermometer, wurden 1,27 g (5,5 mmol) der vorangehenden 4- Amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoesäure, (,25 ml Tetrahydrofuran und 2,31 ml (16,6 mmol) Triethylamin gegeben. Das resultierende, gut gerührte Gemisch wurde auf -30ºC gekühlt und 0,47 ml (6,1 mmol) Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei -30ºC gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde bei -30ºC für 30 Minuten gerührt, nach denen 0,74 g (5,5 mmol) 3-Amino-3-methyl-1-pentynhydrochlorid über eine Dauer von 20 Minuten hinzugegeben wurden. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -30ºC für weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser (1 · 20 ml), 5% wäßriger Salzsäure (2 · 20 ml), Wasser (1 · 20 ml), 2% wäßrigem Natriumhydroxid (2 · 20 ml) und dann mit Wasser (1 · 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, was 1,05 g des erwarteten N-(3- Methylpent-1-yn-3-yl)-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzamid ergab, das in den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • In einen 100 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Zuführungstrichter, wurde das vorangehende N-(3-Methylpent-1-yn-3- yl)-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzamid in 56 ml Methylenchlorid gelöst. Das resultierende Gemisch wurde auf -50ºC gekühlt und 0,32 ml (0,79 M, 3,4 mmol) von kaltem Chlor, gelöst in Methylenchlorid, wurden sehr langsam hinzugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -50ºC für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Rohreaktionsgemisch mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch 1,13 g eines Rohgemisches, enthaltend N-(3-Chlor-1-ethyl-1- methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3,5-diiodbenzamid, erhalten wurde.
  • Das in dem vorangehenden Schritt erhaltene Gemisch wurde in 12 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Wasser und 0,33 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, auf 55ºC erhitzt und für 4 Stunden gerührt. Das Rohreaktionsgemisch wurde gekühlt, in kaltes Wasser gegossen und mit Methylenchlorid (2x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 · 10 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohreaktionsgemisch wurde unter Verwendung einer Chromatographiesäule (30 : 70 Ethylacetat : Hexan) gereinigt, was N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2- oxopropyl)-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzamid ergab.
  • Ein anderer synthetischer Weg zu N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-amino-3-chlor- 5-methoxyiminomethylbenzamid wird unten beschrieben.
    • a) Herstellung von Methyl-3-meth-4-nitrobenzoat
  • In einen 5 l Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, einem Kopfrührer und einem Gaseinlaß, wurden 300 g 3-Methyl-4-nitrobenzoesäure und 31 Methanol gegeben. Zu der resultierenden, gut gerührten Lösung wurden 20,8 g Hydrogenchlorid eingeblasen und das resultierende Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht stehengelassen. Das erwartete Methyl-3- methyl-4-nitrobenzoat präzipitierte als hellgelbe Kristalle, die durch Saugfiltration gesammelt wurden und nach Trocknung 259,3 g ergaben. Dieser Feststoff wurde als solcher in den nächsten Schritt eingesetzt.
    • b) Herstellung von Methyl-3-bromrmethyl-4-nitrobenzoat
  • In einen 5 l Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, einem Kopfrührer, einem Zufilhrungstrichter und einem Stickstoffeinlaß, wurden 220 g Methyl- 3-Methyl-4- nitrobenzoat, 21 wasserfreier Tetrachlorkohlenstoff und 4 g Benzoylperoxid gegeben. Zu der resultierenden Lösung, bestrahlt mit einem 275 Watt-UV-Licht, wurden 198 g Brom tropfenweise über eine Dauer von 2 Stunden unter Rückfluß hinzugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch für weitere 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der gebildete Feststoff wurde durch Saugfiltration getrennt. Dieser Feststoff (159,1 g) bestand aus dem erwarteten Methyl-3-brommethyl-4-nitrobenzoat mit geringen Mengen des Ausgangsmaterials. Die Mutterlaugen wurden zusammen mit weiteren 220 g Methyl-3-methyl-4-nitrobenzoat und 4 g Benzoylperoxid in den Kolben zurückgegeben und mit 198 g Brom, wie oben beschrieben, behandelt. Nachdem die Zuführung vollständig abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch für weitere 96 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff durch Filtration abgetrennt, wodurch weitere 252 g Methyl-3- brommethyl-4-nitrobenzoat erhalten wurden. Die Feststoffe wurden vereinigt, wodurch eine Gesamtmenge von 411,1 g Methyl-3-brommethyl-4-nitrobenzoat mit geringen Mengen des Ausgangs-Methyl-3-methyl-4-nitrobenzoats und -Methyl-3-dibrommethyl-4-nitrobenzoats erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde als solcher im nächsten Schritt verwendet.
    • c) Herstellung von Methyl-3-acetoxymethyl-4-nitrobenzoat
  • In einen 5 l Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, einem Kopfrührer und einem Stickstoffeinlaß, wurden 411 g des vorangehend hergestellten Methyl-3-brommethyl- 4-nitrobenzoats, 441 g wasserfreies Caliumacetat und 21 Eisessig gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und der resultierende hellgelbe Feststoff mit einem Gemisch von 21 Ethylacetat und 1 l Wasser behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (3 · 400 ml), Salzlake (1 · 400 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Das Rohreaktionsgemisch wurde mit Hexan pulverisiert und filtriert, wodurch 318 g des erwarteten Methyl-3-acetoxymethyl-4-nitrobenzoats erhalten wurden. Diese Verbindung wurde als solche im nächsten Schritt eingesetzt.
    • d) Herstellung von Meth-3-hydroxymethyl-4-nitrobenzoat
  • In einen 5 l Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, einem Kopfrührer und einem Stickstoffeinlaß, wurden 318 g des vorangehend hergestellten Methyl-3- acetoxymethyl-4-nitrobenzoats und 3,21 wasserfreies Methanol gegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden 40 g Hydrogenchlorid eingeblasen und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfer entfernt, was 273 g Methyl-3-hydroxymethyl-4-nitrobenzoat als gelben Feststoff, enthaltend Spuren von Methanol, ergab, der als solcher im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    • e) Herstellung von Methyl-3-formyl-4-nitrobenzoat
  • In einem 5 l Vier-Hals-Rundkolben wurden 1,51 Methylenchlorid auf -78ºC gekühlt. Oxalylchlorid (164 g, 1,29 mol) wurde langsam hinzugegeben, gefolgt durch tropfenweise Hinzugabe von 202 g (2,59 mol) von trockenem Dimethylsulfoxid in 125 ml Methylenchlorid, wobei die Temperatur unter -70ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -78ºC für 30 Minuten gerührt und 273 g (1,20 mol) des vorangehend hergestellten Methyl-3-hydroxymethyl-4-nitrobenzoats, gelöst in 250 ml Methylenchlorid, wurden tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten grührt. Triethylenamin (392 g, 3,88 mol) in 125 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -65ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt und der resultierende Feststoff mit einem Gemisch von 2 l Ethylacetat und 1 l Wasser behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, durch Diatomeenerde filtriert und nacheinander mit verdünnter wäßriger Salzsäure (2 · 250 ml), Wasser (2 · 250 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumdicarbonat (2 · 250 ml), Wasser (2 · 200 ml), Salzlake (1 · 200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Das Rohreaktionsgemisch wurde mit Hexan pulverisiert und filtriert, was 234,1 g des erwarteten Methyl-3-formyl-4-nitrobenzoats als gelben Feststoffergab. Diese Verbindung wurde als solche im nächsten Schritt eingesetzt.
    • f) Herstellung von Methyl-3-methoxyiminomethyl-4-nitrobenzoat
  • Zu einem gut gerührten Gemisch von 195 g Methyl-3-formyl-4-nitrobenzoat, 1 l Methylenchlorid und 370 ml Wasser wurden nacheinander 77,6 g Methoxylaminhydrochlorid, 76,2 g Natriumacetat und 6,8 g Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 2 l Ethylether verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser (1 · 500 ml), 2% wäßriger Salzsäure (2 · 500 ml), Wasser (2 · 250 ml) und Salzlake (1 · 250 ml) gewaschen; anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 218,6 g des erwarteten Methyl-3 - methoxyiminomethyl-4-nitrobenzoats als ein rötliches Öl ergab, das sich unter Stehen verfestigte und das als solches im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    • g) Herstellung von Methyl-4-amino-3-methoxviminomethylbenzoat
  • In einen 51 Drei-Hals-Rundkolben wurden 0,91 von 5%-iger wäßriger Essigsäure und 157 g (2,8 mol) Eisen gegeben. Zu dem resultierenden, gut gerührten Gemisch wurden 166,6 g (0,7 mal) des vorangehend hergestellten Methyl-3-methoxyiminomethyl-4-nitrobenzoats, gelöst in 0,9 l Ethylacetat, gefolgt durch tropfenweise Zugabe von 0,91 Essigsäure, hinzugegeben, während die Temperatur unterhalb 35ºC gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei 35ºC für 30 Minuten gerührt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde in 5 l Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylether (2 · 500 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (4 · 500 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (2 · 500 ml), Wasser (2 · 500 ml) und Salzlake (1 · 400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 130 g des erwarteten Methyl-4-amino-3- methoxyiminomethylbenzoats ergab.
    • h) Herstellung von Methyl-4-amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoat
  • In einen 21 Drei-Hals-Rundkolben wurden 106 g (0,51 mol) des vorangehend hergestellten 4- amino-3-methoxyiminomethylbenzoats und 500 ml Acetonitril gegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 70ºC erhitzt und 75,2 g (0,56 mol) N-Chlorsuccinimid wurden portionsweise hinzugegeben, während die Temperatur unterhalb 80ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch für 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer eliminiert. Das Rohprodukt wurde in 5 l Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser (3 · 500 ml) und Salzlake gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Rotationsverdampfer zu einem Schlamm konzentriert, mit Hexan pulverisiert und filtriert, was das erwartete Methyl-4-amino-3-chlor-5- methoxyiminomethylbenzoat als einen gelben Feststoff ergab. Diese Reaktion wurde unter Verwendung der gleichen Mengen wiederholt, was eine Gesamtmenge von 210,5 g Methyl-4- amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoat ergab, welches als solches in dem nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    • i) Herstellung von 4-Amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoesäure
  • In einen 5 l Drei-Hals-Rundkolben wurden 210 g (0,86 mol) des vorangehend hergestellten 4- Amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoats, 1,71 Methanol und 462 g (1,73 mol) 15%-iges wäßriges Natriumhydroxid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das Rohreaktionsgemisch wurde in 21 Wasser gelöst. Die resultierende wäßrige Lösung wurde einmal mit 500 ml Ethylacetat gewaschen, in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 sauer eingestellt. 4-Amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoesäure präzipitierte als hellgelber Feststoff, der durch Saugfiltration abgetrennt wurde. Der Filterkuchen wurde mit einem 1 : 2-Gemisch von Ethylether und Hexan gewaschen, was nach Trocknen 185,2 g (94% Ausbeute) ergab.
    • j) Herstellung von 4-Amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoylchlorid
  • In einen 5 l Drei-Hals-Rundkolben wurden 180 g der vorangehend hergestellten 4-Amino-3- chlor-5-methoxyiminomethylbenzoesäure, 21 Toluen, 3 ml Dimethylformamid und 104 g (64 ml) Thionylchlorid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 70ºC für 2 Stunden erhitzt, filtriert während es noch heiß war und das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 178,1 g des erwarteten 4-Amino-3-chlor-S-methoxyiminomethylbenzoylchlorids ergab.
    • k) Herstellung von 4-Amino-3-chlor-5-methoxviminomethyl-N-(3-chlor-1-ethyl-1-methyl- 2-oxopropvlibenzamid
  • In einen 5 l Drei-Hals-Rundkolben wurden 93 g 3-Amino-1-chlor-3-methyl-2-pentanonhydrochlorid und 8851 Wasser gegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden 138 g Natriumbicarbonat, gefolgt durch 500 ml Ethylacetat hinzugefügt. Zu dem resultierenden, gut gerührten Gemisch wurden 123 g 4-Amino-3-chlor-5-methoxyiminomethylbenzoylchlorid, gelöst in 1000 ml Ethylacetat bei Raumtemperatur über eine Dauer von 50 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch für 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die zwei Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 500 ml), Salzlake (1 · 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer eliminiert, was das Rohprodukt als braunes Öl ergab. Dieses Öl wurde durch eine kurze Kieselsäuregelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionslösungsmittel gegeben. Verdampfung des Lösungsmittels ergab 133,3 g des erwarteten 4-Amino-3-chlor-5-methoxyiminomethyl-N-(3-chlor-1-ethyl-1-methyl-2- oxopropyl)benzamids als fast weißen Feststoff (S. p. 140-141ºC).
    • Beispiele 12 und 13
  • In einen 300 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermometer, wurden 5 g (0,03 mol) 6-Amino-5-chlornicotinsäure, 150 ml Tetrahydrofuran und 6,67 g (0,066 mol) Triethylamin gegeben. Das resultierende, gut gerührte Gemisch wurde auf -30ºC gekühlt und 2,24 ml (0,03 mol) Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei -30ºC gehalten wurde. Die resultierende Suspension wurde bei -30ºC für 30 Minuten gerührt, anschließend wurden 4,01 g (0,03 mol) 3-Amino-3-methyl-1-pentynhydrochlorid langsam über eine Dauer von 20 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei -30ºC für weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (1 · 200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was das Rohprodukt ergab. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, 1 : 1 Ethylacetat : Hexan) wurden 3,25 g N-(3- Methylpent-1-yn-3-yl)-6-amino-5-chlornicotinamid als weißer Feststoff erhalten.
  • In einen 100 ml Drei-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Zuführungstrichter, wurde 1 g (3,97 mmol) des vorangehenden N-(3- Methylpent-1-yn-3-yl)-6-amino-5-chlornicotinamids in 70 ml Methylenchlorid suspendiert. Das resultierende Gemisch wurde auf -50ºC gekühlt und wasserfreies Hydrogenchlorid wurde in das Gemisch eingeblasen, bis alles in Lösung ging. Anschließend wurden 4,8 ml (0,86 M, 4,08 mmol) einer kalten Chlorlösung in Methylenchlorid sehr langsam mittels einer Injektionsspritze hinzugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig angeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch bei -50ºC für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur sich erwärmen und das Lösungsmittel wurde dann aus dem Rohreaktionsgemisch mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was 1,55 g eines Feststoffs (2-(6-Amino-5-chlornicotinam-3-yl)- 4-ethyl-4-methyl-5-chlormethylenyloxazolinhydrochlorid) ergab, der als solcher in dem nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • Die vorangehenden 1,55 g von 2-(6-Amino-5-chlornicotinam-3-yl)-4-ethyl-4-methyl-5- chlormethylenyloxazolinhydrochlorid wurden in 15,9 ml Tetrahydrofuran, 1,99 ml Wasser und 0,44 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wurde auf 55ºC erwärmt und bei dieser Temperatur für 3 Stunden gerührt. Das Rohreaktionsgemisch wurde gekühlt und in ein Gemisch von 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die Phasen trennten sich und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat (1 · 10 ml), Wasser (2 · 10 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, was das Rohprodukt als ein Öl ergab. Kristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Ethylether ergab 0,85 des erwarteten N-(3- Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-6-amino-5-chlornicotinamids.
  • Die Verbindung von Beispiel 13 (N-(3-Chlor-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-6-amino-5- chlornicotinamidhydrochlorid) wurde aus Verbindung 12 durch Lösen der Verbindung von Anspruch 12 in Hydroxyethylether, Einblasen von trockenem Chlorwasserstoffgas, Ausfiltrieren und anschließendem Trocknen des resultierenden Präzipitats hergestellt.
  • Die Zusammensetzungen einer jeden der jeweiligen Verbindungen von Beispielen 1-13 sind unten in TABELLE 1 zusammengefaßt. TABELLE 1
  • worin: R&sub1; CH&sub3; ist; R&sub2; CH&sub2;CH&sub3; ist; Z Cl ist; Y H ist und R&sub3;, R&sub4; A und X, wie unten dargestellt, sind.
  • Darüberhinaus hat Verbindung 14, hergestellt wie oben beschrieben, die Struktur gemäß Formel VIIa, worin R&sub1; Methyl ist und R&sub2; Ethyl ist.
  • Die Daten der kernmagnetischen Resonanz für die in den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen werden unten angegeben. TABELLE 2
  • * bs: broad singlet (Breit-Singulett); d: doublet (Dublett), dd: double of doublets (Doppel- Dublett), t: triplet (Triplett), q: quartet (Quartett), m: multiplet (Multiplett); s: singlet (Singulett).
    • Beispiel 14
  • Die Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer fungiziden Aktivität gegen Pilzerkrankungen verursacht durch Phytophthora infestans, Botrytis cinerea, Pseudoperonospora cubensis, Plasmopara viticola, Piricularia oryzae und Erysiphe graminis, gemäß den unten angegebenen Verfahren untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
  • Tomaten-Kraut- und -Knollenfäule (Tomato Late Blight, TLB)
  • Sporensuspensionen, erhalten von 1-2 Wochen alten Phytophthora infestans-Kulturen, gewachsen auf V8-Juice Agar, wurden für die Beimpfung von ungefähr zwei Wochen alten Tomatenstecklingen verwendet. Ein Zerstäuber wurde für die Aufbringung der Sporen auf das fungizid-behandelte Blattwerk eingesetzt. Die Pflanzen wurden in einer Feuchtigkeitskammer bei 100% relativer Luftfeuchte für 24 Stunden gehalten und dann in eine Kammer mit kontrollierter Temperatur für 5 Tage bei 20ºC gegeben, damit sich die Krankheit entwickeln konnte. Die Auswertungen des Krankheitsbildes wurden als "prozentuale Krankheitskontrolle" aufgenommen, d. h. die relative Wirksamkeit der Testverbindung im Vergleich zu keiner Behandlung, wobei 100% Krankheitskontrolle anzeigt, daß keine Krankheitssymptome auf den Pflanzen beobachtet wurden.
  • Botrytis-Grauschimmel auf Tomate (Botrytis Gray Mould on Tomato, BOT)
  • Verschiedene Stämme von Botrytis cinerea wurden auf Kartoffel-Dextroseagar für Testzwecke gehalten. Sporensuspensionen von mindestens zwei Stämmen wurden für die Beimpfung der Pflanzen verwendet. Eine Dextroselösung wurde verwendet, um die Sporen von sporulierenden Kulturen zu waschen. Die vereinigte Sporensuspension wurde mit einem Zerstäuber aufgebracht. Im Anschluß an die Beimpfung wurden die Pflanzen in eine Kammer mit kontrollierter Temperatur bei 20ºC mit 100% relativer Luftfeuchte für 5-7 Tage zwecks Entwicklung des Krankheitsbildes gegeben. Die Auswertungen des Krankheitsbildes wurden als prozentuale Krankheitskontrolle aufgenommen, gemäß der oben für Tomaten-Kraut- und -Knollenfäule beschriebenen Methode.
  • Gurkenmehltau (Cucumber Downy Mildew, CDM)
  • Kulturen von Pseudoperonospora cubensis wurden auf Bush Champion-Gurken gehalten. Sporensuspensionen wurden durch Waschen infizierter Blätter zwecks Gewinnung des Inokulums erhalten. Ein Zerstäuber wurde für die Aufbringung einer Sporensuspension auf die unteren Blätter der Gurkenpflanzen verwendet. Nach der Beimpfung wurden die Pflanzen in einer Feuchtigkeitskammer bei 100% relativer Luftfeuchte für 24 Stunden gehalten und dann in eine Kammer mit kontrollierter Temperatur bei 20ºC gegeben. Die Auswertungen des Krankheitsbildes wurden 7 Tage nach der Beimpfung durchgeführt und als prozentuale Krankheitskontrolle aufgenommen, gemäß der oben für Tomaten-Kraut- und -Knollenfäule beschriebenen Methode.
  • Rebenmehltau (Grape Downy Mildew, GDM)
  • Kulturen von Plasmopara viticola wurden auf aus Gewebekultur erhaltenen Rebenstecklingen gehalten. Blätter mit sporulierendem Mehltau wurden in Wasser gewaschen, um die gewünschte Sporenkonzentration zu erhalten. Ein Zerstäuber wurde für die Aufbringung einer Sporensuspension auf die unteren Blätter der Reben verwendet. Die Pflanzen wurden in einer Feuchtigkeitskammer bei 100% relativer Luftfeuchte für 24 Stunden gehalten und dann in eine Kammer mit kontrollierter Temperatur bei 20ºC für 7-8 Tage zwecks Entwicklung des Krankheitsbildes gegeben. Die Auswertungen des Krankheitsbildes wurden 7 Tage nach der Beimpfung durchgeführt und als prozentuale Krankheitskontrolle aufgenommen, gemäß der oben für Tomaten-Kraut- und -Knollenfäule beschriebenen Methode.
  • Reisbrand (Rice Blast, RB)
  • Piricularia oryzae wurde auf Kartoffel-Dextroseagar für Testzwecke gehalten. Sporensuspensionen wurden für die Beimpfung von Nato-Reispflanzen durch Sprühen der Blätter und Stämme mit einer Luftbürste, bis ein gleichmäßiger Film des Inoculums auf den Blättern beobachtet wurde, verwendet. Die beimpfien Pflanzen wurden in einer Feuchtigskeitskammer bei 100% relativer Luftfeuchte (75ºF bis 85ºF) 24 Stunden gehalten, dann in eine Gewächshausumgebung für 7-8 Tage zwecks Entwicklung des Krankheitsbildes gegeben. Die Auswertungen des Krankheitsbildes wurden als prozentuale Krankheitskontrolle aufgenommen, gemäß der oben für Tomaten-Kraut- und -Knollenfäule beschriebenen Methode.
  • Weizenmehltau (Wheat Powdery Mildew, WPM)
  • Erysiphe graminis (f. sp. Tritici) wurde auf Pennol-Weizenkeimlingen in einem Raum mit kontrollierter Temperatur bei 65ºF bis 75ºF kultiviert. Mehltausporen wurden aus den Kulturpflanzen auf Pennol-Weizenkeimlinge geschüttelt, welche zuvor mit der fungiziden Verbindung besprüht worden waren. Die beimpften Keimlinge wurden in einem Raum mit kontrollierter Temperaturbei 65ºF bis 75ºF für 8-10 Tage zwecks Entwicklung des Krankheitsbildes gehalten. Die Auswertungen des Krankheitsbildes wurden als prozentuale Krankheitskontrolle aufgenommen, gemäß der oben für Tomaten-Kraut- und -Knollenfäule beschriebenen Methode. TABELLE 3 WIRKSAMKEIT DER TESTVERBINDUNGEN GEGEN PILZE!!RKRANKUNGEN
  • Es ist auch gefunden worden, daß saure Salze der Formel IX biozide Aktivität besitzen.
  • worin HA eine organische oder anorganische Säure ist und R&sub1;, R&sub2;, X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I, wie hier beschrieben, haben.
  • Besonders bevorzugt wird, wenn R&sub1; Methyl ist; R&sub2; Ethyl ist und Y Chlor ist und X und Z Wasserstoff sind.
  • Der Begriff organische oder anorganische Säure schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf, HCl, H&sub2;SO&sub4;, HSO&sub3;, HClO&sub4;, HBr. Besonders bevorzugt werden als Säure starke Säuren, wie HCl und H&sub2;SO&sub4;.
  • Die sauren Salze der vorliegenden Erfindung werden auf einfache Weise durch den unten gezeigten Prozeß hergestellt.
  • Die oben beschriebenen sauren Salzverbindungen sind wirksam in der Kontrolle eines lebenden Organismus gemäß der Erfindung durch Inkontaktbringen des Organismus mit der sauren Salzverbindung in einer Menge, die wirksam ist, um den Organismus zu kontrollieren. Jede in der Technik bekannte Technik kann eingesetzt werden, um die saure Salzverbindung in einer Weise zu verbreiten, um den erwünschten Kontakt mit dem zu kontrollierenden Organismus zu erreichen. Sprühen und Räuchern bzw. Begasen sind hier typische Techniken.
  • Im allgemeinen kann ein Ort, der durch Verunreinigung durch Mikroorganismen betroffen ist, durch Einbauen des sauren Salzes in einer wirksamen Menge in den Ort, um den Mikroorganismus zu kontrollieren, geschützt werden. Kontamination soll bedeuten, daß jeder Angriff durch Mikroorganismen, der zu chemischem oder physikalischem Versagen oder Verfall des Ortes, sowie zu Wachstum der Mikroorganismen innerhalb des Ortes mit oder ohne einen nachteiligen Begleiteffekt führt, eingeschlossen ist. Die erforderliche Konzentration des sauren Salzes wird von dem zu schützenden Medium, den zu kontrollierenden Mikroorganismen und den bestimmten anzuwendenden sauren Salzverbindungen abhängen. Typischerweise wird in einem flüssigen Medium hervorragende Kontrolle erreicht, wenn saure Salze im Bereich von 0,1 bis 10000 parts per million (ppm) oder 0,00001 bis 1% Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Mediums, eingebaut werden.
  • Als biozid aktive Verbindungen sind die sauren Salze geeignet für die Kontrolle von lebenden Organismen. Aus diesem Grund sind sie besonders wirksame Bakterizide, Algizide, Fungizide und schleimverhütende Mittel. Als Verbindungen, die das Wachstum von Bakterien, Pilzen und Algen inhibieren, werden die sauren Salze in den Ort, in dem die Kontrolle erwünscht ist, gegeben. Typische Verwendungen für diese Verbindungen schließen beliebige wäßrige Medien, wie Wasserkühlsysteme, Swimmingpools, PapierzellstofFprozesse, wäßrige Polymerdispersionen, Teile auf Wasserbasis und ähnliches ein. Darüberhinaus können diese Verbindungen und die sauren Salze enthaltenden Zusammensetzungen als Textil- und Lederkonservierungsmittel, kosmetische Konservierungsmittel, Seifenzusätze, Metallverarbeitungsfluide, wie Schneidöle, und als Konservierungsmittel für verschiedene Materialien, wie Kraftstoffe, eingesetzt werden
    • Beispiel 15 - Antimikrobielle Testdaten
  • Das Spektrum der antimikrobiellen Aktivität und der Einfluß des anionischen oberflächenaktiven Mittels auf die antimikrobielle Aktivität von Verbindung 14 dieser Erfindung wurde in Minimal- Hemmkonzentrations (minimum inhibitory concentration, MIC)-Tests bestimmt. MICs wurden durch zweifache Verdünnungsreihen von Verbindung 14 in Minimal-Salzmedium (M9G), Trypticase Soy Broth (TSB) oder Trypticase Soy Broth und anionisches oberflächenaktives Mittel (TSB + anionic surfactant, AOS) bestimmt. Der Test wurde unter Verwendung einer Stocklösung oder -dispersion der Testverbindung, typischerweise in einer Konzentration von 1 Gew.-%, hergestellt in Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Ein Volumen der Stocklösung wurde in Kulturmedien dispergiert, um eine anfängliche Ausgangstestkonzentration von 500 parts per million (ppm) aktiver Wirkstoff zu liefern.
  • Im Rahmen der Herstellung von zweifachen Verdünnungsreihen der Testverbindung erhielt jedes Gefäß in den Verdünnungsreihen, außer dem ersten Gefäß, ein gleiches Volumen von verbindungsfreiem Broth. Das erste Gefäß enthielt das zweifache Volumen an Broth mit der Startkonzentration der Testverbindung. Eine Hälfte des Broth aus dem ersten Gefäß wurde in das zweite Gefäß überführt. Nachdem es gemischt wurde, wurde eine Hälfte des resultierenden Volumens aus dem zweiten Gefäß entfernt und in das dritte Gefäß überführt. Der gesamte Zyklus wurde ausreichend oft wiederholt, um eine Reihe von Konzentrationen zu ergeben, die 500, 250, 125, 63, 31, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5 bzw. 0,25 ppm Wirkstoff ausmacht.
  • Jedes Gefäß wurde dann mit einer Zellsuspension des entsprechenden Testorganismus inokuliert. Bakterien und Pilze wurden auf Agarschrägen (agar slants) kultiviert. Sowohl Bakterien als auch Pilze wurden für eine Zeit unter einer Temperatur kultiviert, die für die zu testende Spezies geeignet waren. Am Ende der Wachstumsperiode wurden die Schrägen (slants) mit Phosphatpuffer gewaschen und die Zellsuspensionen wurden bei 4ºC gelagert. Die Zell/Sporensuspension wurde durch Kontrollieren der Inkubationszeit, der Temperatur und des Volumens des Verdünnungsmittels standardisiert. Die Suspension wurde dann für die Beimpfung der Gefäße, die verschiedene Konzentrationen von Verbindungen 14 enthielten, verwendet.
  • Die Gefäße wurden dann bei 30ºC für 48 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Gefäße hinsichtlich des Wachstums/kein Wachstum untersucht. Die MIC ist definiert als die niedrigste Konzentration der Verbindung, die in vollständiger Hemmung des Wachstums des Testorganismus resultiert.
  • Verbindung 14 (Formel IX A = Cl, R&sub1; = Methyl, R&sub2; = Ethyl, Y = Cl und X = Z = H) wurde gegen Aspergillus niger, Rhodotorula rubra, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa getestet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 bereitgestellt. Tabelle 4 Minimale Hemmkonzentration (ppm)
    • Beispiel 16
  • Die fungizide Aktivität von Verbindung 14 gegen die phytopathogenen Pilze wurde gemäß den in Beispiel 22 des U. S. -Patents Nr. 5,254,584 beschriebenen Verfahren untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. TABELLE 5 Minimale Hemmkonzentration (ppm)

Claims (14)

1. Eine Verbindung der Formel:
worin A N oder C-R&sub5; ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von R&sub1; und R&sub2; nicht H ist;
R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander H, Halo, Cyano, (C&sub1;-C6)Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;- C&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxyl, Nitro, Carboxcyl, -NR&sub6;R&sub7;, -CR&sub8;=NOR&sub9;, NHCOOR&sub8; oder -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; -NR&sub6;R&sub7; ist;
R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbonyl sind;
R&sub8; H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist;
R&sub9; H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylcarbonyl ist;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl sind;
X, Y und Z unabhängig voneinander H, Halo, Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;- C&sub6;)Alkylsulfonyloxy sind, vorausgesetzt daß mindestens einer der Reste von X, Y und Z Halo, Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist;
und agronomisch annehmbare Salze davon.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin A C-R&sub5; ist.
3. Die Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; und R&sub2; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind.
4. Die Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub1; Methyl ist und R&sub2; Ethyl ist.
5. Die Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander H, CH=NOCH&sub3;, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo, Nitro, Cyano oder -NR&sub6;R&sub7; sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; NR&sub6;R&sub7; ist, und worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander H oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sind.
6. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sub6; und R&sub7; jeweils H sind.
7. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin X und Y jeweils H sind und Z Halo ist.
8. Die Verbindung nach Anspruch 5, worin A -CR&sub5; ist, R&sub1; Methyl ist, R&sub2; Ethyl ist, R&sub3; und R&sub5; jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo, CH=NOCH&sub3; oder Nitro sind, R&sub4; NH&sub2; ist, X und Y jeweils H sind und Z Chlor ist.
9. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin A N ist, R&sub1; Methyl ist, R&sub2; Ethyl ist, R&sub3; H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo, CH=NOCH&sub3; oder Nitro ist, R&sub4; NH&sub2; oder CH=NOCH&sub3; ist, X und Y jeweils H sind und Z Chlor ist.
10. Eine fungizide Zusammensetzung, umfassend einen agronomisch wirksamen Träger und eine fungizid wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1.
11. Ein Verfahren zur Kontrolle phytopathogener Pilze, umfassend das Aufbringen einer fungizid wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 auf Pflanzenblätter, Pflanzensaatgut oder ein Wachstumsmedium.
12. Das Säuresalz der Formel
worin HA eine organische oder anorganische Säure ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von R&sub1; und R&sub2; nicht H ist; und
X, Y und Z unabhängig voneinander H, Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von X, Y und Z Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist.
13. Ein Verfahren zur Kontrolle phytopathogener Pilze, umfassend das Aufbringen auf Pflanzenblätter, Pflanzensaatgut oder ein Wachstumsmedium einer fungizid wirksamen Menge des Säuresalzes der Formel
worin HA eine organische oder anorganische Säure ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von R&sub1; und R&sub2; nicht H ist; und
X, Y und Z unabhängig voneinander H, Halo, Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;- C&sub6;)Alkylsulfonyloxy sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von X, Y und Z Halo, Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist;
14. Ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Bakterien, Pilzen oder Algen an einem von Kontamination durch Bakterien, Pilze oder Algen betroffenen Ort, umfassend die Zugabe einer wirksamen Menge des Säuresalzes der Formel
zu den Orten der Bakterien Pilze oder Algen, worin HA eine organische oder anorganische Säure ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halo(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von R&sub1; und R&sub2; nicht H ist; und
X, Y und Z unabhängig voneinander H, Halo, Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;- C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste von X, Y und Z Halo, Cyano, Thiocyano, Isothiocyano oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyloxy ist.
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