DE69636989T2

DE69636989T2 - Bioaktive lasttragende zusammensetzungen zum knochenverbund

Info

Publication number: DE69636989T2
Application number: DE69636989T
Authority: DE
Inventors: Erik M. Berwyn ERBE
Original assignee: Vita Special Purpose Corp
Current assignee: Orthovita Inc
Priority date: 1995-12-07
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2016-12-07
Also published as: PT874601E; EP0874601A4; JP2000515171A; AU710751B2; US5681872A; EP0874601B1; ATE357193T1; JP3788517B2; AU1329497A; EP0874601A1; DE69636989D1; IL124798A; WO1997020521A1; ES2284175T3; IL124798A0

Description

Diese Erfindung stellt neuartige, bioaktive, lasttragende, härtbare Zusammensetzungen bereit, insbesondere knochenbindende Zusammensetzungen. Gemäß bevorzugter Ausführungsformen werden Glaskeramik-verstärkte Harzmatrix-Komposite bereitgestellt, die sofort zuführbar, formbar und geeignet sind, an Metall, Keramik und natürlichem Knochengewebe zu haften. Bevorzugte Komposite der vorliegenden Erfindung sind fähig, erhebliche Lasten zu tragen, während sie mit natürlichem Knochengewebe hochverträglich bleiben. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für orthopädische und dentale Verwendungen in einer Anzahl von Zusammenhängen geeignet. Neuartige gefüllte Komposite werden eingesetzt, die neuartige anorganische Füllstoffe umfassen. Derartige Füllstoffe umfassen Combeit. Harte, geformte Körper werden auch bereitgestellt.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Bedarf an Biomaterialien für orthopädische und dentale Anwendungen ist mit der Alterung der Weltbevölkerung gestiegen. Ein bedeutender Umfang an Forschung zu Biomaterialien für orthopädische und dentale Verwendungen hat versucht, sich mit den funktionellen Kriterien für orthopädische und dentale Rekonstruktion innerhalb des menschlichen Körpers zu beschäftigen. Die Materialien, die für derartige Verwendungen verfügbar wurden, wurden in den letzten Jahren verbessert. Alle derartigen Materialien müssen jedoch bioverträglich sein und der Grad an Bioverträglichkeit, der von den Materialien, die Kandidaten für eine derartige Verwendung sind, gezeigt wird, ist stets ein Hauptanliegen. Biomaterialien, die für orthopädische und dentale Rekonstruktionen verwendbar sind, müssen Hochfestigkeit aufweisen, müssen geeignet sein, sofort an den Situs der Rekonstruktion befestigt werden zu können, müssen fest an Knochen binden und müssen zu festen, hochelastischen Instandsetzungen führen.
Unter den Materialien, die für orthopädische und dentale restaurative Zwecke verwendet wurden, sind Knochenzemente, die auf Acrylspezies, wie zum Beispiel Polymethylmethacrylat (PMMA), und ähnlichen Zusammensetzungen basieren. Derartige Materialien sind gewöhnlich zur zweckdienlichen Zuführung zur Stelle der Instandsetzung geeignet und können so gebildet werden, dass sie formbar sind und akzeptable Grade an Affinität für Knochengewebe aufweisen. PMMA-Zemente entbehren jedoch Bioaktivität und die Fähigkeit, eine chemische Bindung zum Knochen zu bilden und der Bildung von neuem Knochengewebe. Die Trägheit derartiger Restaurative führt zur kleinsten Bewegung und Ermüdung im Zeitverlauf mit begleitendem aseptischem Lösen. Außerdem kann die Polymerisation von PMMA-basierten Materialien zu erheblicher Exothermität führen, die zu lokalisierter Gewebenekrose und -entzündung führen kann. Darüber hinaus kann rückständiges Methylmethacrylat-Monomer in umgebendes Gewebe gelangen, was zur Entzündung an der Stelle und zum Defekt des Implantats führt. Implantate, die aus PMMA-basierten Materialien gebildet werden, können auch zu Partikeldebris, Entzündung und zum Versagen führen. PMMA-polymere Strukturen sind allgemein zweidimensional und hinsichtlich der Festigkeit eingeschränkt.
Knochenersatzstoffe unter Verwendung von bioaktiven Gläsern und Calciumphosphaten, Kollagen, Mischungen und desgleichen zeigen gute Bioverträglichkeit und führen in einigen Fällen zur Knochengewebebildung und -verbindung. Jedoch entbehren frühere Ersatzstoffmaterialien die gewünschte lasttragende Festigkeit und sind allgemein arbeitstechnisch empfindlich.
Frühere Versuche zur Verbesserung von derartigem Knochenersatzmaterial durch die Entwicklung von selbstabbindenden Calciumphosphat-Zementen sowie Glasionomer-Knochenzementen sind vielversprechend. Beide Materialien können in einigen Fällen bioaktiv sein und beide können eine beträchtliche Festigkeit zeigen. Insbesondere erfreuten sich Glasionomere bei dentalen Anwendungen eines Erfolgs. Jedoch wird die meiste Festigkeit von Glasionomer-Kompositen durch Reagieren eines Fluoraluminiumsilikat-Glases mit einer Polyalken-Polymer-Matrix erzielt. Carboxyl-Funktionalitäten existieren an der Polymer-Hauptkette, deren Funktionalitäten mit Ionen im Oberflächenknochenmaterial Chelate bilden. Die normale Zeit für ein oberflächenaktives Biomaterial zur Bildung einer inneren aktiven Schicht mit innerem Gewebe beträgt von sechs bis acht Wochen. Wenn die Funktion des Materials auf dieser interaktiven Bioschicht beruht als auf seiner inhärenten Festigkeit, kann die erforderliche Reaktionszeit zum vorzeitigen Versagen des Materials führen.
Eine Anzahl von verschiedenen Gläsern, Glaskeramiken und kristallinen Phasenmaterialien wurde verwendet, entweder allein oder zusammen mit polymerisierbaren Acrylspezies und anderen Familien von Polymeren für restaurative Zwecke. Diese schließen Hydroxyapatit, Fluorapatit, Oxyapatit, Wollastonit, Anorthit, Calciumfluorid, Agrellit, Devitrit, Canasit, Phlogopit, Monetit, Brushit, Octocalciumphosphat, Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Cordierit und Berlinit ein. Repräsentative Patente, die derartige Verwendungen beschreiben, schließen U.S.-Patente 3 981 736, 4 652 534, 4 643 982, 4 775 646, 5 236 458, 2 920 971, 5 336 642 und 2 920 971 ein. Zusätzliche Bezugnahmen schließen das Japanische Patent Nr. 87-010939 und das deutsche Patent OS 2 208 236 ein. Andere Bezugnahmen können in W. F. Brown, „Solubilities of Phosphate & Other Sparingly Soluble Compounds," Environmental Phosphorous Handbook, Ch. (Kap.) 10 (1973) gefunden werden. Das Vorangehende stellt eine Offenbarung von, unter anderem, früheren restaurativen Materialien und Verfahren und Zusammensetzungen, die in den Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung eingeschlossen sein können, sowie Verfahren bereit, die als Teil der Erfindung oder ergänzend zur Erfindung eingesetzt werden können.
Zusätzlich zum Vorangehenden wurden auch bestimmte, von Tieren stammende Materialien, einschließlich Koralle und Perlmutt, in Biomaterialien für restaurative Zwecke verwendet.
U.S.-Patent 4 239 113 an Gross et al. berichtet über einen biegbaren, formbaren Acryl-basierten Knochenzement, der mit von 15 bis 75 Gewichts-% eines bioaktiven Glases zusammen mit zwischen 1 und 10 Gewichts-% von glasartigen Mineralfasern verstärkt ist. Die offenbarte Funktion der Glasfüllstoffe und Fasern ist die Übertragung von mechanischer Festigkeit auf die Acrylmatrix, jedoch verringert sich dieser Vorteil, da die Fasern im Zeitverlauf im Körper zerfallen. Die meisten der Probleme, die mit der Verwendung von Polymethylmethacrylat in Verbindung gebracht werden, existieren bei den Materialien, die von Gross offenbart wurden, noch immer.
Vuillemin et al. führten in Arch. Otolygol. Head Neck Surg. Vol (Bd.) 113, S. 836-840 (1987) verschiedene bioaktive Füllstoffe, wie zum Beispiel Tricalciumphosphat und Biokeramik A₂ in Bisphenol-A-Diglycidyl-Methacrylat (BisGMA) ein, das durch die Wirkung von Peroxidsystemen, wie zum Beispiel Benzoylperoxid, das mit Aminen gemischt ist, polymerisierbar ist. Die Verwendung in menschlichen Subjekten zur erfolgreichen Behandlung einer rechten Stirnhöhle und einer supraorbitalen Kante wurde in einem frontobasalen Schädelbruch gezeigt. Beide Beispiele waren jedoch hauptsächlich nichtlasttragend.
Zwei-Komponenten-Harz-Komposite, die sowohl Salicylate als auch Acrylate enthalten, die durch eine Calciumhydroxid-Zement-Reaktion ausgehärtet werden, werden von Walton im U.S.-Patent 4 886 843 beschrieben. Die Verwendung von Calciumhydroxid als einen Füllstoff führt zur Freisetzung von Ca²⁺-Ionen zur Remineralisierung von dentalen Geweben während der Ausfüllung von Zahninstandsetzungen. Es wurde die Haftung an die Zahnstruktur zusammen mit der Aufrechterhaltung von Festigkeit und Durchlässigkeit für die Reaktion des Calciumhydroxid-Füllstoffs gezeigt.
Kokubo et al. offenbaren im U.S.-Patent 5 145 520 eine Pulver-Flüssigkeits-Mischung, die einen bioaktiven Zement ergibt. Feines Glaspulver, das eine Apatit-Wollastonit-Glaskeramik umfasst, wird mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumphosphat zur Reaktion gebracht. Der entstehende, härtende Zement wurde zur Wiederherstellung von Knochen und als ein dentaler restaurativer Zement eingesetzt. Der Zement galt als schnell, zu einem hochfesten Material härtend ohne Wärmebildung während seines Abbindens.
Sugihara et al. offenbaren im U.S.-Patent 5 238 491 ein Pulver-Flüssigkeit-härtendes, dentales Material. Dieses Material verwendet Tricalciumphosphat oder Tetracalciumphosphat als einen Hauptbestandteil zusammen mit einer härtenden Flüssigkeit, die mindestens eine anorganische Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, umfasst. Eine Zugabe von Kollagen wird verwendet, um die Bioverträglichkeit und Bildung von Hydroxyapatit zu unterstützen. Ein offenbartes Ziel ist Bioverträglichkeit zusammen mit chemischer Bindung und Raumausfüllung von angenzendem Gewebe.
Im PCT-Doktument WO 93/16738 beschreiben Yamamuro et al. einen bioaktiven Zement, der von einem bioaktiven, glasgefüllten Harzmatrix-Komposit abstammt. Das Glas ist ein nicht-alkalihaltiges Calciumoxid-Siliciumdioxid-P₂O₅-Magnesiumoxid-Calciumfluorid, das in eine Harzmatrix, Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat, geladen wird, das in zwei getrennten Pasten polymerisiert wird, wobei eine Benzoylperoxid und eine N,N-Dimethyl-p-toluidin enthält. Die Wechselwirkung der Füllstoffe mit dem Harz galt als bedeutend, die zu einer guten physiologischen Umgebung zum Erzielen von bioaktiven Kompositen mit hoher Festigkeit, niedriger Wärmebildung und guter Bindungsfähigkeit führt.
Saito et al., in Biomaterials, Vol (Bd.) 15, No. (Nr.) 2 (1994), verwendeten Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat zusammen mit einem Amin-Peroxid-Katalysator als eine Harzmatrix, die mit Hydroxyapatit-Granulat mit einer durchschnittlichen Größe von ungefähr 2 Mikrometern gefüllt wird. Dieses Material soll eine gute Festigkeit als ein Knochenzement (Druckfestigkeit von 260 MPa) einher mit guter Bioaktivität und Knochenbildung in der Bindung von femoralen Kondylen von Kaninchen nach acht Wochen gezeigt haben. Der Zement soll auch eine niedrige Exothermität der Polymerisation aufgewiesen haben.
Zamora et al. beschreiben in einem Abstract mit dem Titel Bioglass Reinforced Dental Composites: Thermal Mechanical Properties, der für das Treffen der American Chemical Society im Frühling 1995 eingereicht wurde, eine durch Hitze polymerisierte Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat-Matrix, die mit Bioglass^® (nachfolgend beschrieben) verstärkt ist. Es wurde vorgeschlagen, dass die BisGMA-Harzmatrix bedeutend weniger Exothermität von der Polymerisation und Polymethylmethacrylat ergibt.
Tamura et al. offenbaren in Journal of Biomedical Materials Research, Vol. (Bd.) 29, S. 551-559 (1995) die Wirkung der Menge von Füllstoff, der auf einen bioaktiven Knochenzement geladen wird. Apatit-Wollastonit-Glaskeramik-Füllstoff wurde zusammen mit einem Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat-Matrixharz in Gewichtsverhältnissen von 30, 50, 70 und 80 % eingesetzt. Tierstudien sollen gezeigt haben, dass sich die Bioaktivität mit dem bioaktiven Füllstoff erhöhte, jedoch folgten die mechanischen Eigenschaften nicht unbedingt der gleichen Tendenz.
Dickens-Venz et al. berichten in Dent. Mater., Vol. (Bd.) 10, S. 100-106 (1994) über die physikalischen und chemischen Eigenschaften von Harz-verstärkten Calciumphosphat-Zementen.
Meechan et al. offenbaren in British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Vol. (Bd.) 32, S. 91-93 (1994) eine Pilotstudie, in der die Haftung von Komposit-Harzen an Knochen unter Verwendung von gewerblich erhältlichen dentalen Materialien analysiert wurde.
Roemer et al. offenbaren im U.S.-Patent 4 396 476 interpenetrierende Polymernetzwerke in härtbaren Zusammensetzungen für eine Anzahl von Verwendungen, einschließlich dem Füllen von Zähnen und Knochen.
Walkowiak et al. offenbaren im U.S.-Patent 4 369 262 dentale Materialien, die auf gefüllten vernetzten Kunststoffen zusammen mit polymerisierbaren Bindemitteln basieren.
Dart et al. offenbaren im U.S.-Patent 4 110 184 photohärtbare dentale Füllstoffzusammensetzungen, die auf modifizierten, polymerisierbaren gefüllten Acryl-Materialien basieren.
Es wird angenommen, dass Bioglass^® im U.S.-Patent 4 851 046 – Low et al. – beschrieben ist. Low et al. beschreiben ein bioverträgliches Glas, das dem Fachmann als bioaktives 45S5-Glas bekannt ist, insbesondere Partikelgrößenverteilungen zur Unterstützung der Beimischung mit Blut zur Wiederherstellung von periodontalen Defekten. Knochengewebeeinwuchs, peripher zur Wiederherstellung, ist offenbart. Die von Low et al. offenbarten Materialien sind jedoch nicht bedeutend lasttragend.
Schepers et al. offenbaren im U.S.-Patent 5 204 106 verbesserte Verfahren zur Bildung von ossalem Gewebe aus bioaktivem Glas, wie zum Beispiel 45S5-Glas. Entscheidende Partikelgrößen erlauben Osteogenese während der ganzen Instandsetzung. Die offenbarten Zusammensetzungen sind nicht sehr lasttragend.
Während von einer Anzahl an Materialien gezeigt wurde, dass sie für das Füllen von Knochen und für die Verwendung in der restaurativen Zahnmedizin nützlich sind, besteht noch immer ein bedeutender Bedarf an verbesserten Materialien für derartige Verwendungen. Somit verbleibt ein langgehegter Bedarf an restaurativen Zusammensetzungen, die Harzmatrizes zusammen mit bioaktiven Füllstoffen umfassen, die die gewünschte Kombination von Zuführungsviskosität, Abbindebedingungen, Abbindefestigkeit und Bioaktivität, zusammen mit großer Gesamtfestigkeit und Langzeitverträglichkeit mit Knochen und anderem Gewebe aufweisen. Das Ausführen von stabilen, festen, bioverträglichen Instandsetzungen in einer kurzen Zeitspanne, kürzer als die bis zu acht Wochen, die mit früheren Materialien erforderlich sein können, ist auch sehr wünschenswert.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß wird eine härtbare Zusammensetzung bereitgestellt, die Folgendes umfasst:
eine polymerisierbare Matrix; und
anorganischen Füllstoff, wobei mindestens 10 Prozent des genannten Füllstoffs Combeit-Glaskeramik-Partikel mit mindestens etwa 2 Volumenprozenten an Bereichen von Combeit-Krystallit und unregelmäßiger Morphologie umfasst.
Combeit ist ein Mineral mit der chemischen Zusammensetzung von Na₄Ca₃Si₆O₁₆(OH)₂, von dem zuerst 1957 als ein Mineral aus dem belgischen Kongo berichtet wurde. Es wurde nun gefunden, dass der Einsatz von anorganischen Füllstoffen in restaurativen Zusammensetzungen, deren Füllstoffe Krystallite von Combeit in einer erfindungsgemäßen Glaskeramik-Struktur (daher Combeit- Glaskeramik) einschließen, zu besseren orthopädischen und dentalen Instandsetzungen führt.
Bevorzugt ist die Zusammensetzung ein bioverträgliches Restaurativ und die polymerisierbare Matrix umfasst Folgendes:
mindestens ein Acrylmonomer und
mindestens einen Polymerisationskatalysator.
Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer härtbaren Zusammensetzung bereitgestellt, das das Zusammenmischen einer polymerisierbaren Matrix und eines anorganischen Füllstoffs umfasst, wobei mindestens 10 Prozent des genannten Füllstoffs Combeit-Glaskeramik-Partikel mit mindestens etwa 2 Volumenprozenten an Bereichen von Combeit-Krystallit umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung der Erfindung für die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Knocheninstandsetzung geeignet.
Erfindungsgemäß wird weiter ein geformter Körper bereitgestellt, der eine polymerisierte Matrix umfasst, die mit einem organischen Füllstoff gefüllt ist, wobei mindestens 10 % des genannten Füllstoffs Combeit-Glaskeramik mit mindestens 2 Volumen-% an Bereichen von Combeit-Krystallit und unregelmäßiger Morphologie umfasst.
Durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere der folgenden Vorteile erzielt werden:

(i) ein verbessertes Knochen-restauratives Material mit sofortiger physikalischer Festigkeit und Bioverträglichkeit.
(ii) ein lasttragendes, knochenbindendes Komposit-Material zur Verwendung in verschiedenen restaurativen Fällen innerhalb des menschlichen Körpers;
(iii) ein Material mit schneller Haftung an Implantate und Knochengewebe zusammen mit dem Erzielen von elastischen Modulen, die sich nahe am Knochenmodul befinden;
(iv) ein knochenbindendes Komposit, das zu einer aktiven Harz-Calciumoxid-Phosphoroxid-Gelschicht führen kann, die fähig ist, die Belastbarkeit und mechanische Langzeitstabilität der Instandsetzungen, bei denen derartige Materialien eingesetzt werden, zu steigern;
(v) verbesserte Implantatbefestigung in der Zahnmedizin und Orthopädie durch die verbesserte physikalische und physikochemische Beziehung der Materialien der vorliegenden Erfindung, von natürlichem Knochen und Implantatmaterialien;
(vi) bestimmte Arzneimittel in das Komposit hiervon einzubauen, um die Vorteile derartiger Arzneimittel auf die Situs der Instandsetzung unter Einsatz derartiger Materialien zu übertragen;
(vii) Bereitstellung von gehärteten, geformten Körpern aus bioaktivem Material zur orthopädischen und dentalen Verwendung;
(viii) Bereitstellung von Knochenersatzmaterialien und -zementen, die für die sofortige Einbringung zusammen mit gleichzeitiger lasttragender Fähigkeit sowie folgender Bioaktivität, was zur Bildung von natürlichem Knochengewebe führt, geeignet sind.

Die vorliegende Erfindung stellt bereit, dass die Combeit-Glaskeramik, die einige oder alle der Füllstoffe der vorliegenden Erfindung bildet, mindestens etwa 2 Volumen-% an Bereichen von Combeit-Krystallit und unregelmäßiger Morphologie umfassen kann. Höhere Prozentanteile von Combeit sind bevorzugter und Volumenprozentanteile zwischen 5-50 % Combeit sind besonders erwünscht. Es wird eingesehen werden, dass die Combeit-Glaskeramik-Partikel der vorliegenden Erfindung heterogen sind, da sie eine glasige, amorphe Struktur mit Krystalliten oder Bereichen an Kristallinität von Combeit, die durchgehend verteilt sind, umfassen. Es ist bevorzugt, dass diese heterogenen Partikel von Combeit-Glaskeramik Partikelgrößen von größer als 0,1 Mikron aufweisen, wobei etwas größere Größen bevorzugt sind. Partikelgrößen zwischen etwa 0,2 und 300 Mikron sind bevorzugter.
Erfindungsgemäß sind Combeit-Glaskeramik-Partikel mit unregelmäßigen Morphologien außerordentlich bevorzugt, um die vorteilhaften Ergebnisse der Erfindung zu erzielen. Während es vorgeschlagen werden könnte, Combeit-Glaskeramiken mit relativ glatten partikulären Formen bereitzustellen, sind somit derartige regelmäßige Morphologien nicht bevorzugt. Bevorzugte Partikel können zweckdienlich durch die Verfahren zur Herstellung derartiger Combeit-Glaskeramiken, wie in der vorliegenden Erfindung dargelegt, erhalten werden.
Gemäß einiger bevorzugter Ausführungsformen können Gemische von Combeit-Glaskeramiken verwendbar sein. Somit kann eine Anzahl an verschiedenen Combeit-Glaskeramiken hergestellt werden, die verschiedene Eigenschaften aufweisen, wie zum Beispiel die Größe von Combeit-Krystallit, der Prozentanteil von Combeit, Partikelgrößen des Füllstoffs und desgleichen, und die entstehenden Combeit-Glaskeramiken können gemischt werden, um Füllstoffe für restaurative Zusammensetzungen zu bilden. Es ist in einigen Fällen auch bevorzugt, erfindungsgemäße Combeit-Glaskeramik-Füllstoffe mit anderen Füllstoffen, die mit den zu erreichenden Zielen im Einklang stehen, zu vermengen. Somit kann eine große Vielfalt derartiger anderer Füllstoffe eingesetzt werden, solange mindestens 10 Gewichts-% des gesamten anorganischen Füllstoffs der härtbaren Zusammensetzungen der Erfindung Combeit-Glaskeramik umfassen.
Die härtbare Zusammensetzung der Erfindung umfasst auch eine polymerisierbare Matrix. Eine sehr große Anzahl von polymerisierbaren Spezies sind bis jetzt für die Verwendung in der Formulierung von restaurativen Zusammensetzungen von Orthopädie und Zahnmedizin bekannt. Während gefunden wurde, dass bestimmte bevorzugte polymerisierbare Spezies in den härtbaren Zusammensetzungen dieser Erfindung besonders nützlich sind, muss eingesehen werden, dass jedwede der polymerisierbaren Spezies, die dem Durchschnittsfachmann zur Verwendung in Verbindung mit orthopädischer und/oder dentaler Instandsetzung bekannt sind, hierin verwendet werden kann. Es kann insbesondere eine große Vielfalt einer polymerisierbaren Acrylspezies eingesetzt werden, jedoch sind solche, die auf Bisphenol-A, wie zum Beispiel Bisphenol-A-Dimethacrylat und ähnlichen Spezies basieren, bevorzugt. Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat ist besonders für biologische Instandsetzungen aus allen, dem Fachmann bekannten Gründen geeignet und das ist hier bevorzugt.
Katalytische Mittel zum Bewirken einer Polymerisation sind dem Fachmann auch bekannt und jedwede dieser katalytischen Mittel und/oder Systeme können in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Im Allgemeinen haben „durch Hitze aushärtende" und photopolymerisierbare Systeme große Anwendung gefunden. Somit kann eine Anzahl von Peroxiden, wie zum Beispiel Benzylperoxid, in „durch Hitze aushärtenden" Formulierungen verwendet werden und das ist für die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Photopolymerisation ist auch verwendbar, insbesondere Aushärten durch sichtbares Licht. Campherchinon ist ein gut-angesehener Katalysator zum Aushärten mit sichtbarem Licht, insbesondere wenn ihm ein tertiäres Amin beigemischt ist.
Es ist bevorzugt, dass die Materialien der vorliegenden Erfindung zur Zuführung in zweckdienlicher Weise geeignet sind. Exemplarische Verfahren der Zuführung schließen Spritzen, wie zum Beispiel Spritzen, die einen breiten Mund haben, und Spateln ein. Entsprechend sind Viskositäten für die härtbare Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zwischen etwa 5 000 und 75 000 Millipascal-Sekunden (oder Centipoise) bevorzugt. Noch bevorzugter sind Viskositäten zwischen etwa 7 500 und 60 000 Millipascal-Sekunden (oder Centipoise).
Die Zusammensetzungen der Erfindung können in Verfahren zur Instandsetzung von Knochengewebe verwendet werden. Diesbezüglich wird ein Bereich von Knochengewebe, das die Wiederherstellung infolge von Krankheit, Verletzung, gewünschter Umgestaltung oder anderer Ursachen erfordert, chirurgisch vorbereitet und eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird in den Situs zur Wiederherstellung eingebracht. Es wird veranlasst, dass die Zusammensetzung durch entweder Hitze oder Photochemie polymerisiert, die Wunde wird geschlossen und es wird ermöglicht, dass die Instandsetzung verheilt.
Ein Hauptvorteil der Instandsetzung nach der Polymerisation ist, dass sie eine bedeutende, inhärente Festigkeit aufweist, sodass Instandsetzung von lasttragenden Knochensitus durchgeführt werden können. Verbesserte mechanische Eigenschaften des Komposits der genannten Erfindung haben verbesserte statische Ermüdung und Druck- und diametrale Zugfestigkeiten. Während eine Immobilisierung des betroffenen Teils wahrscheinlich noch erforderlich sein wird, ermöglicht die vorliegende Erfindung die Instandsetzung von vielen zusätzlichen Knochenbereichen als vordem. Da die Combeit-Glaskeramik und andere Füllstoffe der vorliegenden Erfindung bioverträglich und tatsächlich bioaktiv sind, tritt weiter Osteogenese auf. Dies führt zur Knocheninfiltration und zum Ersatz der gebildeten CaO-P₂O₅-Oberflächenschicht mit autologem Knochengewebe. Es folgt verbesserte Instandsetzung. Es ist erwähnenswert zu wiederholen, dass angenommen wird, dass sich die Oberfläche dieses Komposits bei Einbringung in physiologische Umgebungen derart verändert, dass eine chemische Bindung zum Knochen und in einigen Fällen zum Weichgewebe resultieren kann. Dies ist ein bedeutender Weggang von kommerziellen PMMA-Zementen und dentalen Restaurativen, einschließlich der heute verwendeten BisGMA-Harze.
Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung von bioaktiven, anorganischen, partikulären Füllstoffen bereit, die Combeit-Glaskeramiken umfassen. Geeignete Minerale werden eine Zeit lang und unter Bedingungen, die zum Erzielen einer wesentlichen Homogenität und zur Bildung einer Schmelze wirksam sind, zusammengeschmolzen. Die Minerale, die zusammengeschmolzen werden, üblicherweise Siliciumdioxid, Natriumoxid, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, werden in einer Menge vermischt, sodass die Combeit-Glaskeramiken, wie hierin erforderlich, erhalten werden. Wenn eine homogene Schmelze erhalten wurde, wird die Schmelze entweder an einem inerten Substrat gekühlt oder in destilliertem Wasser gequencht. Wenn an einem inerten Substrat gekühlt wird, wird die entstehende Platte oder der entstehende Körper von Material anschließend durch Zerstoßen und desgleichen zur Bildung eines partikulären Materials zerkleinert. Wenn in Wasser gequencht wird, bildet die Schmelze eine Fritte, die leicht in Partikel zerbrochen wird. In beiden Fällen werden die Partikel in der Größe, wie es notwendig sein kann, verkleinert und durch Sieben oder anderweitig sortiert. Die Partikel werden dann ausgewählt, bevorzugt getestet, um zu gewährleisten, dass korrekte Größenbereiche, korrekter Combeit-Gehalt und andere Eigenschaften vorliegen, und entweder allein oder vermischt mit verträglichen Materialien zur Bildung von anorganischen Füllstoffen zur Herstellung von bioaktiven restaurativen Zusammensetzungen verwendet. Bis heute hat niemand über die Verwendung dieser einzigartigen Combeit-Glaskeramik als ein bioaktiver Füllstoff berichtet. Außerdem verändert sich die Grundglaszusammensetzung mit dem Anstieg des Combeit-Kristall-Gehalts und wird reaktiver und bioaktiver.
Die Menge von Combeit-Kristall kann in der Probe durch erneutes Erhitzen des Pulvers auf etwas über die Kristallisationstemperatur (Tc), die leicht aus Differential-Thermoanalyse(DTA)-Kurven erhalten wird, erhöht werden. Siehe 6a & 6b.
6a stellt die DTA-Kurve für 50,01 mg von 600-1000 mm (wie gesiebt) Ausgangsglas, das bei 10 °C/min in einer strömenden (50 cc/min) Stickstoff-Atmosphäre erhitzt wird, dar. Die Temperaturskala zeigt, dass die x-Achse und die y-Achse das Maß der freigesetzten oder absorbierten Energie ist, was die Kristallisation des Schmelzens bezeichnet. Die Temperatur, wo der Ansatz (oder der Beginn) der Kristallisation auftritt, wird als Tg bezeichnet und wird durch die übliche Anstiegstangenten-Abschnitts-Methode gefunden. Die Temperatur, wo die maximale Kristallisation auftritt, wird bezeichnet (Tc) und wird ähnlich bestimmt. 6a zeigt die für ein größeres Partikel (600-1000 μm) von Tg = 722 °C und Tc = 760 °C. Während 6b, die das DTA-Spektrum für Glas darstellt, das unter den gleichen Bedingungen wie 6a aufgenommen wurde, eine Tg = 650 °C und Tc = 695 °C ergibt. Jeder Fachmann wird leicht in der Lage sein, die entsprechende Kristallisationstemperatur für jedwede gegebene Partikelgröße zu finden. Die anfängliche Partikelgröße wird die Kristallisationskinetik bewirken, somit werden größere Partikel allgemein längere Zeiten bei etwas höheren Temperaturen benötigen.
Es wird eingesehen werden, dass die Füllstoffe gemäß der vorliegenden Verfahren der Herstellung davon nicht notwendigerweise auf die Verwendung in härtbaren Zusammensetzungen und polymerisierbaren Matrizes beschränkt sind. Derartige Füllstoffe sind eher an sich neuartig und können in jedweder Zusammensetzung entweder zur orthopädischen Instandsetzung, dentalen Instandsetzung oder anderweitig verwendet werden. Somit können derartige Füllstoffe in medizinischen und nichtmedizinischen Artikeln, wie zum Beispiel Golfbällen, verwendet werden, sollte dasselbe erwünscht sein.
Durch die vorliegenden Verfahren werden Füllstoffe unregelmäßige Morphologien haben, eher als glatte Morphologien, deren Erhalt durch einige andere mögliche Techniken erwartet werden würde. Derartige Unregelmäßigkeiten können makroskopisch sein, im gleichen Bereich wie die Partikelgröße, nicht nur mikroskopisch.
Die härtbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in gehärteten, geformten Körpern für eine Anzahl von Verwendungen ausgeführt werden. Somit können orthopädische Vorrichtungen, wie zum Beispiel Verbindungsstücke, Stäbe, Stifte oder Schrauben für orthopädische Chirurgie, Platten, Blätter und eine Anzahl von anderen Formen, durch die Herstellung gemäß der Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, gestaltet werden. Derartige gehärtete Zusammensetzungen können bioaktiv sein und können, bevorzugt in Verbindung mit erfindungsgemäßen härtbaren Zusammensetzungen, in Form von Gelen, Pasten oder Flüssigkeiten in chirurgischen Techniken verwendet werden. Somit können eine Schraube oder ein Stift in einen gebrochenen Knochen auf die gleiche Weise wie Metallschrauben und -stifte gegenwärtig eingeführt werden, unter Verwendung von konventionellen Knochenzementen oder erfindungsgemäßen Restaurativen oder anderweitig eingeführt werden. Die Bioaktivität der vorliegenden härtbaren Materialien wird zur Osteogenese mit vorteilhaften medizinischen oder chirurgischen Ergebnissen führen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1a bzw. 1b stellen das Röntgendiffraktionsspektrum von 45S5, Grundglas, das im Wesentlichen amorph ist, und Combeit-Glaskeramik unter Verwendung von Kupfer K-α bei 35 kV und 20 mA bei einem Schrittinterval von 0,05 ° dar.
2a stellt ein Partikel von Combeit-Glaskeramik gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Ein Combeit-Glaskeramik-Partikel 10 mit durchschnittlicher Abmessung 12 ist in einem Teilschnitt gezeigt. Es ist sichtbar, dass das Partikel einen glasigen, amorphen Bereich 14 umfasst, der zahlreiche Krystallite 16 von Combeit enthält.
2b ist ein vergrößerter Querschnitt der Schnittansicht von 2a. Die amorphen Bereiche 14, die die Krystallite von Combeit 16 enthalten, und eine durchschnittliche Abmessung eines Krystallits 18 sind gezeigt.
3a, 3b, 3c und 3d stellen geformte Artikel dar, die aus den härtbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hergestellt sind. Der in 3a dargestellte Artikel ist ein Stab oder Stift, der in der orthopädischen Chirurgie verwendet werden kann. 3b zeigt ein Wirbelimplantat zur Wirbelsäulenfusion, während 3c eine orthopädische Schraube darstellt. Eine endodontische „Spitze" ist in 3d gezeigt.
4 stellt einen bipolaren Hüftersatz unter Verwendung des Materials der Erfindung dar.
5 stellt ein Fourier-Transformed-Infrared-Spektrogramm (FTIR) von nichtreagiertem Komposit und oberflächenreagierten Kompositen in einer physiologischen in-vitro-Simulation nach 1 und 2 Wochen bei 37 °C in Tris-gepufferter simulierter Körperlösung dar. Die Gegenwart von Ca-Phosphat (Apatit-ähnlich)-Spezies auf der Oberfläche wird durch eine Peakverschiebung von 1250 zu 1150 cm^–1, was auf eine P=O-Streckung hinweist, und das Auftreten der Peaks bei 540 cm^–1 und 600 cm^–1 angezeigt, was auf eine P-O-Spreizung hinweist. Der Beweis der Veränderung der Komposit-Oberfläche wird weiter durch optische Mikroskopie quantifiziert, die eine weißliche Beschichtung auf der Oberfläche zeigt, was auf die Bioaktivität dieses Komposits hinweist.
6a & 6b stellen die Spektren der Differential-Thermoanalyse von 600 bis 1000 μm bzw. < 45 μm Partikeln des in dieser Erfindung verwendeten Grundglases (45S5-Glas) dar. Die Tangenten-Abschnitts-Methode wird leicht durch den Fachmann bei Anstiegsveränderungen angewendet. Diese Methode ergibt die zum Erreichen der Kristallisation erforderliche Temperatur und die erwartete Geschwindigkeit der Kristallbildung.
7 stellt eine schematische Darstellung einer Komposit-Knochen-gebundenen Grenzfläche dar. Das Ausmaß der Calciumphosphat-Reaktionsschicht, die auch gezeigt ist, wird durch die Größe, den Gehalt des bioaktiven Füllstoffs und die Reaktivität der physiologischen Stelle bestimmt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung stellt härtbare restaurative Zusammensetzungen, einschließlich anorganischer Füllstoffe, die als einen Bestandteil Combeit-Glaskeramik haben, bereit. Es wurde gefunden, dass bedeutende Mengen von Combeit in Glaskeramik-Partikeln den restaurativen Zusammensetzungen, einschließlich derartiger Partikeln, höchst vorteilhafte Eigenschaften verleihen. Insbesondere werden gute Bioverträglichkeit, Osteogenese, Radiopazität, Verarbeitbarkeit und andere Eigenschaften durch die Verwendung von Combeit-Glaskeramik als ganzes oder teilweises anorganisches Füllstoffmaterial in härtbaren, restaurativen Zusammensetzungen übertragen.
Combeit, das Na₄Ca₃Si₆O₁₆(OH)₂ ist, wurde 1957 in natürlichen Vorräten im belgischen Kongo entdeckt, wie von Sahama et al. Mineral. Mag. Vol. (Bd.) 31, No. (Nr.) 238, Seite 503 (1957) berichtet wurde. Bis dahin wurde Combeit nicht als ein kommerziell bedeutendes Material betrachtet. Jedoch wurde nun gefunden, dass sich bei der Herstellung von bestimmten anorganischen Materialien, die auf „45S5"-Glas basieren, etwas Combeit bilden kann. Tatsächlich können bei der Herstellung von restaurativer Biogran^®-Zusammensetzung, die ein Füllstoffmaterial, das von der Firma Orthovita von Malvern, PA, verkauft wird, für die Instandsetzung von ossalen Schäden ist, kleine Mengen Combeit während des Herstellungsprozesses gebildet werden. Bis dahin wurde dies als eine Verunreinigung betrachtet und die Gegenwart von 2 Volumen-% oder mehr von Combeit im Biogran-Produkt, wie durch Röntgenspektroskopie gemessen wurde, wurde als ein Qualitätskontrollendefekt und Ursache für die Zurückweisung des Produkts behandelt. 1a & 1b zeigen ein akzeptiertes amorphes Glas bzw. eine nicht-akzeptierte kristalline Glaskeramik, die Combeit enthält.
Jedoch wurde nun gefunden, dass die vorhergehende „Verunreinigung" eigentlich höchst vorteilhaft ist, insbesondere, wenn verursacht wird, dass sie in größeren Mengen vorliegt. Wenn somit Combeit-Krystallite bei der Herstellung von bioaktivem 45S5-Glas gefördert werden, sodass Combeit in Mengen von mindestens etwa 2 Volumen-% und bevorzugt mehr vorliegt, werden vorteilhafte Ergebnisse erhalten. Während man sich nicht an eine Theorie binden will, kann dieser Vorteil teilweise durch die Veränderung der Stöchiometrie des Grundglases und folgende Reaktivität und Bioaktivität auftreten, da die Bildung von Combeit-Kristall die gewählten Ionenverhältnisse erfordert. Der Phosphor(P₂O₅)-Gehalt im restlichen amorphen Gehalt wird zunehmend höher, wenn sich der Combeit-Kristall-Gehalt erhöht. Verbesserte Bioaktivität nach Kristallisation wird a priori nicht erwartet, da bekannte bioaktive Glaskeramiken, wie zum Beispiel A-W Glaskeramik, verringerte Bioaktivität bei erhöhter Kristallisation aus dem Ausgangsglas haben.
Es wird nun angenommen, dass es höchts wünschenswert ist, das Wachsen von Combeit-Krystalliten während der Herstellung von partikulären, anorganischen Füllstoffmaterialien zur Verwendung in biologischen Instandsetzungen zu ermöglichen und dies kann durch Kontrolle der Bedingungen von Zeit und Temperatur der Bildung, Kühlung und optionalen Hitzebehandlung derartiger Stoffe erfolgen.
Erfindungsgemäß wird ein Gemisch von anorganischen Stoffen hergestellt, das die Zusammensetzungen enthält, die zu den gewünschten anorganischen Produkten führen werden. Insbesondere wird die Auswahl von Ausgangsmineralen zur Herstellung der Combeit-Glaskeramiken der vorliegenden Erfindung gewünscht, die die einzelnen Bestandteile des Combeits und des Glasmaterials, das die amorphen, die Combeit-Krystallite umgebenden Bereiche bilden wird, enthalten. Es wird sehr bevorzugt, Minerale einzusetzen, die zu „45S5"-Glas führen, das dem Durchschnittsfachmann an sich bekannt ist. U.S.-Patent 5 204 106 beschreibt ausführlich, wie derartige Gläser aus einzelnen, anorganischen Stoffen hergestellt werden können.
Die Gesamtzusammensetzung von bestimmten bevorzugten, erfindungsgemäßen anorganischen Partikeln, einschließlich des Glasanteils als auch der Krystallite von Combeit, ist wie folgt:
SiO₂ von 40 bis 53 Gewichts-%
Na₂O von 10 bis 32 Gewichts-%
P₂O₅ von 0 bis 12 Gewichts-%; und
CaO von 10 bis 32 Gewichts-%.
Es ist bevorzugter, Partikel mit Gesamtzusammensetzungen gemäß der Folgenden herzustellen:
SiO₂ von 43 bis 48 Gewichts-%
Na₂O von 15 bis 30 Gewichts-%
P₂O₅ von 2 bis 10 Gewichts-%; und
CaO von 15 bis 30 Gewichts-%.
Wie dem Durchschnittsfachmann bekannt ist, hat eine besonders nützliche Gesamtzusammensetzung für die Partikel der vorliegenden Erfindung die Formel:
SiO₂ etwa 45 Gewichts-%
Na₂O etwa 24,5 Gewichts-%
P₂O₅ etwa 6 Gewichts-%; und
CaO etwa 24,5 Gewichts-%.
Dies ist die Zusammensetzung, die üblicherweise als „45S5"-Glas bekannt ist. Dieses „Ausgangs"- oder „Grund"-Glas hat spezielle Eigenschaften, die verändert werden, wenn eine Combeit-Kristallphase abgeschieden wird.
Wie eingesehen werden wird, treten bestimmte chemische Umwandlungen beim Erhitzen der einzelnen Minerale zu einer Schmelze während des Verlaufs der Bildung der Partikel der vorliegenden Erfindung auf. Somit finden bestimmte Oxidations-Reduktions-Reaktionen während des Schmelzens zusammen mit anorganischer Disproportionierung statt, sodass die Gesamtzusammensetzung der Ausgangsstoffe von der der Produktpartikel verschieden sein kann. Um „45S5"-Glas herzustellen, war es üblicherweise bekannt, 33,97 % SiO₂, 30,98 % Na₂CO₃, 26,36 % CaCO₃ und 8,68 % CaHPO₄ einzusetzen; (alle Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen). Es wird eingesehen werden, dass andere Formulierungen auch zu den Produkten der vorliegenden Erfindung führen und alle derartigen Formulierungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Gemäß bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung werden geeignete anorganische Ausgangsstoffe unter Bedingungen der Zeit und Temperatur, die ausreichend sind, um vollständige Disproportionierung und Oxidation/Reduktion, wie erforderlich sein kann, zu bewirken und Homogenität der Schmelze zu erreichen, geschmolzen. Die Schmelze wird dann entweder in eine inerte Form zur Bildung einer Masse gegossen oder in destilliertem Wasser zur Bildung einer Fritte gequencht. In beiden Fällen wird Zerkleinerung entweder durch Zerstoßen, Mahlen oder anderweitig bewirkt und die entstehenden Partikel werden größenmäßig gemessen, mit Hitze behandelt, falls notwendig, um die Kristallisation zu fördern, auf Combeit-Gehalt getestet und entweder als ein anorganischer Füllstoff verwendet oder für eine derartige Verwendung gemischt.
Es wird eingesehen werden, dass während der Herstellung der Füllstoffe der vorliegenden Erfindung Krystallite – kleine Bereiche von Kristallinität – von Combeit aus der Schmelze wachsen. Die entstehenden Partikel bestehen aus amorphen glasigen Bereichen zusammen mit Combeit-Krystalliten, die darin verteilt sind. Derartige Strukturen sind an sich als Glaskeramiken bekannt. Eine Combeit-Glaskeramik ist daher ein glasiges Material mit Krystalliten von Combeit darin. Zum Zweck der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „Combeit-Glaskeramik" die Bedeutung eines Glases mit Krystalliten von Combeit, die darin verteilt sind, haben, dessen Material auch über Eigenschaften verfügt, die sonst mit den Ergebnissen und Zielen, die hierdurch erreicht werden sollen, übereinstimmen. Somit ist es sehr bevorzugt, dass derartige Materialien bioverträglich sind und zur Verwendung als ein anorganischer Füllstoff in härtbaren, restaurativen Materialien für orthopädische und dentale Verwendung geeignet sind.
Es ist möglich, den Gehalt von Combeit-Krystalliten in den erfindungsgemäßen Combeit-Glaskeramiken zu variieren sowie die Krystallit-Größe und andere Eigenschaften zu variieren. Es wird eingesehen werden, dass, wenn Combeit-Krystallite aus dem im Wesentlichen homogenen Stoff der Schmelze wachsen, die verbleibenden glasigen Bereiche in Zusammensetzung, was die Combeit umfassenden Stoffe betrifft, abgereichert werden. Somit könnten in einer Combeit-Glaskeramik die glasigen Bereiche in den Combeit-Krystalliten nicht die gleiche Zusammensetzung haben wie die gesamte Combeit-Glaskeramik. Tatsächlich ist es möglich, dass die chemische Zusammensetzung des glasigen Anteils der Partikel der vorliegenden Erfindung von Ort zu Ort in Abhängigkeit von der relativen Konzentration der Combeit-Kristalle örtlich zu diesen verschiedenen Orten variiert. Es ist daher notwendig, die gesamte chemische Zusammensetzung der Partikel der Erfindung, eher als die Zusammensetzung der glasigen Anteile in lokalisierten Bereichen davon, zu bestimmen. Außerdem hat sich die ursprüngliche Stöchiometrie des Ausgangsglases verändert, was ein neues und anderes Material bildet, gewöhnlich mit messbar verschiedenen Eigenschaften. Jedenfalls ist die Charakterisierung der Partikel bevorzugt, zumindest teilweise, durch was sie funktionieren als aus was sie sind. Derartige Partikel bestehen aus Combeit und glasigen Bereichen und sind höchst bioverträglich. Sie können zu Osteostimulation oder Osteogene führen, wenn sie als ein Teil einer orthopädischen oder dentalen Instandsetzung eingeschlossen sind.
Wie vom Fachmann eingesehen werden wird, ist Kristallisation zur Bildung von erfindungsgemäßer Combeit-Glaskeramik ein Prozess, der Keimbildung und Kristallwachstum einschließt. Diese zwei Parameter sind einem bestimmten System eigen und werden durch die Kinetik von Zeit und Temperatur dieses Systems bestimmt. Somit werden die Zeit- und Temperaturprofile variiert, um den Umfang von Kristallistaion, wie durch V_c, der kristllisierten Volumenfraktion, repräsentiert ist, zusammen mit der Größe der entstehenden Kristalle zu verändern. Eine höhere Temperatur über der maximalen Kristallisationstemperatur T_c wird im Allgemeinen schneller größere Kristalle ergeben, als beim Erhitzen des Stoffs unter T_c. Wie auch vom Durchschnittsfachmann eingesehen werden wird, ist die Verlängerung der Zeit bei Temperatur T_c ein einfacher Weg, die Menge des Kristallgehalts eines gegebenen Stoffs vorhersehbar zu erhöhen. Die Temperatur T_c ist leicht aus der Änderung im Abschnitt der Differential-Thermoanalysenkurve des Stoffs erhältlich, die gemäß der Standardverfahren der Technik aufgenommen wurde. 6a & 6b stellen eine Differential-Thermoanalyse, DTA-Spektren, für unterschiedlich große Partikel dar. Es scheint aus der Größe und Position (Temperatur-Achse) dieser Schemen, dass die Kristallisation wahrscheinlich maximal, in Abhängigkeit von der Partikelgröße, bei 700 bis 800 °C erzielt werden kann. Der Grad der Kristallkeimverteilung wird bis zu einem gewissen Grad durch die Wahl von Rohmaterialien und den Grad der Homogenität beim Prozess bestimmt. Jeder der Keime, um den ein Kristall wachsen kann, erzeugt wahrnehmbare Kristalle, solange die entsprechende chemische Zusammensetzung in der „Nachbarschaft" des Keims verfügbar ist.
Kurz gesagt, liegt es noch gut in der Fähigkeit eines Durchschnittfachmanns, den Kristallgehalt von erfindungsgemäßen Materialien zu variieren und ein derartiger Fachmann wird keine Schwireigkeiten haben, Materialien mit variierendem Gehalt an Krystalliten und Partikel-Krystallit-Größen zu erhalten.
Das gequenchte Glas, nachdem es gekühlt und fragmentiert wurde, kann durch kontrolliertes Erhitzen des Glases über die Übergangstemperatur auf die T_c, die durch den Tangentenabschnitt der Exothermen für den Beginn der Kristallisation, wie durch Differential-Thermoanalyse (siehe 6a & 6b) bestimmt wurde, definiert ist, kristallisiert werden. Diese Temperatur reicht von 660 ° bis 780 °C, in Abhängigkeit von der Erhitzungsgeschwindigkeit und Partikelgröße für diese Zusammensetzung und kann für eine schnellere Kristallisationskinetik auf so hoch wie 1000 °C erhöht werden. Eine bevorzugte Temperatur zur Bildung von Combeit ist 700 °C für 2-4 Stunden.
Mahlen und Klassifizierung des Glasmaterials nach Kristallisation sollte bevorzugt in einem Trockenmühlen-Ansatz erfolgen. Mahlen mit einer Trockenkugelmühle, Prallmühle oder Scheibenmühle sind akzeptable Mittel zur Zerkleinerung. Anfängliches Quenchen zur Bildung einer Fritte durch Wasserabkühlung oder schnelles Abschrecken ist auch verwendbar, unter der Annahme, dass das anschließende Kristallisationsprofil dem unterschiedlichen thermischen Hintergrund angepasst ist.
Bevorzugte bioaktive Glaskeramiken dieser Erfindung brauchen nicht auf der Oberfläche behandelt werden, doch bis zu 100 Gewichts-% des Füllstoffs können silaniert werden. Silanierung kann durch Dispergieren des Pulvers in einem Säureschlamm, z.B. Eisessig, durchgeführt werden, um die Katalyse eines Silan-Kupplungsmittels, wie zum Beispiel (3-Methacryloxypropyltrimethoxysilan) zu bewirken. Bevorzugt wird 1 bis 10 Gewichts-% Silan verwendet.
Die Partikel der vorliegenden Erfindung, die Combeit-Glaskeramik umfassen, haben, wenn sie gemäß der Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, unregelmäßige Morphologien. Somit wird beobachtet werden, dass sie Vorsprünge, Abschüssigkeiten, Risse und andere Unregelmäßigkeiten aufweisen, oder anderweitig als „nicht glatt" wahrgenommen werden. Diese Unregelmäßigkeiten sind insoweit wünschenswert, als dass sie Verbesserungen bei der Packbarkeit der Füllstoffpartikel und Verbesserungen beim Zugang von biologischer Flüssigkeit zum Inneren der Partikel verleihen. Während es möglich sein könnte, Combeit-Glaskeramiken unter bestimmten Umständen durch Techniken, wie zum Beispiel Sol-Gel-Chemie, herzustellen, deren Verfahren zu relativ „glatten" Partikeln führen wird, sind derartige Verfahren und die glatten Partikel, die sie bereitstellen, nicht bevorzugt.
Die Combeit-Glaskeramik-Partikel der vorliegenden Erfindung umfassen bevorzugt mindestens etwa 3 Volumen-% Combeit. Es ist bevorzugter, dass mindestens etwa 5 Volumen-% der Combeit-Glaskeramik Combeit umfassen, wobei mindestens etwa 10 % sogar noch bevorzugter sind. Mengen an Combeit zwischen etwa 5 und 50 Volumen-% und bevorzugt zwischen etwa 10 und 20 Volumen-% sind noch bevorzugter. Es wird eingesehen werden, dass es sehr schwierig ist, den Combeit-Gehalt in Combeit-Glaskeramiken auf einer Gewichtsbasis zu bestimmen. Es ist jedoch möglich, die Volumenzusammensetzung von Combeit in Combeit-Glaskeramiken durch Photomikroskopie unter Verwendung bekannter Techniken genau zu schätzen. Beispielsweise erklärt W. D. Kingery in Introduction to Ceramics, 2nd Ed. (2. Aufl.), S. 528, John Wiley & Sons (1976) einige dieser optischen Techniken. Es wird eingesehen werden, dass ein Querschnitt eines Partikels die einzelnen Combeit-Krystallite an verschiedenen Punkten durchschneiden wird und dass der Schnitt des Combeit-Krystallits an oder nahe ihrer Mittellinie oder an einem Ort von großer Abmessung eine relativ große zweidimensionale Ansicht der Größe dieses Partikels geben wird. Der Schnitt an einer Spitze wird annehmen lassen, dass das Partikel relativ klein ist. Ungeachtet wie eine statistische Analyse der Ergebnisse einer derartigen Bewertung durchgeführt wird, führt sie somit zu einer guten Abschätzung des Volumengehalts von Combeit in Combeit-Glaskeramiken.
Die Konzentration von Combeit in Combeit-Glaskeramiken kann auch durch Röntgendiffraktion bestimmt werden, wie in BD Cullity, Elements of X-ray Diffraction, 2nd Ed. (2. Aufl.), S. 409-419, Addison-Wesley (1978), dargelegt ist. Diese Technik führt auch zu einem Verständnis der Volumenfraktion eines zu untersuchenden Materials, das ein fragliches Element oder eine fragliche Verbindung umfasst. Dies kann auf etlichen Wegen durchgeführt werden, einschließlich externer Standardisierung, direktem Vergleich und durch die Verwendung eines internen Standards. Die Bestimmung der Volumenfraktion von Combeit und erfindungsgemäßen Combeit-Glaskeramiken kann von dem Durchschnittsfachmann unter Anwendung der Ausbildung, Schulung und Erfahrung derartiger Personen bestimmt werden.
1b ist eine Darstellung eines Röntgendiffraktionsspektrums einer erfindungsgemäßen Combeit-Glaskeramik. Die Positionen der Peaks der Röntgendiffraktionskurve entsprechen dem d-Abstand zwischen bekannten Ebenen der Atome oder Indizes, die zur Beschreibung von spezifischen Kristallen verwendet werden. Die Zahl, die die H-, K-, L- oder Millerschen Indizes identifiziert, entspricht den gezählten Ebenen. Mehrere spezifische Ebenen ermöglichen die Bestimmung einer bestimmten Kristallphase. Man stimmt zuerst die Positionen der Peaks in relativen Intensitäten eines zu analysierenden Röntgendiffraktionsspektrums mit einer Reihe von Power-Diffraktions-Indizes ab, die im Allgemeinen zur Identifizierung einer bestimmten Kristallphase berechnet werden. Sobald sie ermittelt wurden, können Berechnungen spezifische Ebenennummern zu spezifischen Peaks auf dem Röntgendiffraktionsmuster zuordnen. Somit sind die ausgeprägtesten Ebenen für Combeit 204, 220, 211, 202 und 113.
Es wird eingesehen, dass die Detektionsgrenze für die Detektion von bestimmten Kristallen in der normalen Röntgendiffraktions-Messausrüstung von 1 bis 2 Gewichts-% beträgt. Somit müssen die Begrenzungen der bestimmten Messausrüstung für relativ kleine Mengen von bestimmten kristallinen Phasen in Materialien immer berücksichtigt werden. Alle vorangehenden Betrachtungen sind dem Durchschnittsfachmann jedoch gut bekannt, der keine Schwierigkeiten haben wird, die Identität und Quantifizierung von Combeit in im Allgemeinen erfindungsgemäßen Materialien aus der vorangehenden Diskussion zu bestimmen. 1a zeigt ein XRD-Muster des amorphen Ausgangsglases vor der Combeit-Kristallisation.
Im Allgemeinen wird eingesehen, dass die Bestimmung von Volumenfraktionen von Combeit in den Partikeln der vorliegenden Erfindung am genauesten durch Querschnitte bestimmt werden kann, wie vorstehend beschrieben. Die Röntgendiffraktionstechnik, auch vorstehend beschrieben, ist sehr zweckdienlich und nützlich, um derartige Volumenfraktionen abzuschätzen.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Combeit-Glaskeramik-Partikel sind derart, dass mindestens etwa 95 Gewichts-% von genannten Partikeln Partikelgrößen von größer als etwa 0,1 Mikron haben. Es ist bevorzugt, dass mindestens 95 % derartiger Partikel Partikelgrößen von größer als etwa 0,2 Mikron haben und dass derartige Partikel Größen von kleiner als etwa 300 Mikron haben. Gemäß bevorzugterer Ausführungsformen haben mindestens 95 % der Partikel Größen von kleiner als etwa 100 Mikron. Es ist noch bevorzugter, dass mindestens 95 % der Partikel Partikelgrößen zwischen etwa 0,2 und 300 Mikron haben, wobei eine Größe zwischen etwa 0,2 und 100 Mikron noch bevorzugter ist. Gemäß anderer bevorzugter Ausführungsformen haben mindestens 95 Gewichts-% der Partikel Partikelgrößen zwischen etwa 0,5 und 50 Mikron.
Die Messung von Partikelgrößen der Combeit-Glaskeramiken der vorliegenden Erfindung kann auf zahlreichen Wegen erfolgen. Für größere Partikelgrößen, solche, die größer als etwa 20 Mikron sind, ist es zweckdienlich und üblich, die Partikelgrößen durch die Verwendung von Sieben zu bestimmen. Die Trennung von Partikeln in Größenbereiche durch die Verwendung von stufenweise feineren Sieben ist gut bekannt und gebräuchlich. Es wird eingesehen, dass eine Verteilung von Partikelgrößen durch diese Methode getrennt werden wird und dass Partikel mit Durchschnittsgrößen, die etwas größer als eine nominale Größe sind, trotzdem durch ein Sieb hindurchgehen können, insbesondere, wenn derartige Partikel unregelmäßig sind, wie es in der vorliegenden Erfindung bevorzugt ist. Dies ist der Fall, da gestreckte Partikel in einer Längsrichtung durch eine Sieböffnung rutschen können. Es wird demgemäß eingesehen werden, dass hierin offenbarte Partikelgrößen aus diesen oder anderen Gründen etwas ungenau sind. Trotzdem wird angenommen, dass der Durchschnittsfachmann keine Schwierigkeiten haben wird, entsprechende Partikelgrößen für irgendeine bestimmte Anwendung, wie es in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung gewünscht sein kann, zu bestimmen.
Für Partikelgrößen, die kleiner als etwa 10 Mikron sind, ist Sieben im Allgemeinen bei der Bereitstellung von Größenbestimmung unproduktiv. Es wird gewöhnlich eher eine Bestimmung von Partikelgrößen durch optische Mittel eingesetzt. Optische Zähler für Partikelgrößen sind gut bekannt und sind leicht erhältlich, z.B. von den Firmen Horiba und MicroTrac. Es bestehen zusätzliche Schwierigkeiten bei der Bestimmung von Partikelgrößen von kleinen Partikeln durch optische Mittel, doch die Lösung von Problemen auf diesem Gebiet liegt gut in der Fähigkeit des Durchschnittsfachmanns.
Erfindungsgemäß wurde zweckdienlicherweise das Erfordernis ausgewählt, dass Partikel „mindestens etwa 95 Gewichts-%" einer bestimmten Größenbeschränkung oder eines bestimmten Größenbereichs haben. Es ist nicht wünschenswert, dass dieser Aspekt der Erfindung streng durch eine Formel eingeschränkt ist, sondern eher durch praktische Anwendbarkeit im Hinblick auf die Ziele, die hiermit erhalten werden sollen.
2a und 2b stellen ein erfindungsgemäßes Combeit-Glaskeramik-Partikel dar. In 2a ist ein Füllstoffpartikel 10 mit einem Schnittteil dargestellt. In dem Schnitt sind Bereiche von amorpher, glasiger Struktur 14 zusammen mit Krystalliten 16 von Combeit, die darin verteilt sind, gezeigt. 2b ist eine Vergrößerung eines Bereichs der Schnittansicht von 2a, die die Combeit-Krystallite in größerem Detail darstellt. Es wird eingesehen werden, dass 2b eine zweidimensionale Ansicht, einen Schnitt, darstellt und dass die verschiedenen Krystallite von Combeit an verschiedenen Punkten geschnitten sein werden. Somit variieren die Abmessungen der Krystallite in Abhängigkeit davon, wo der Schnitt in ihrer Struktur auftritt. Ein Schnitt in der Nähe einer Spitze ergibt eine relativ kleine zweidimensionale Ansicht, während ein Schnitt in der Nähe eines größeren Zugangs zum Auftreten eines großen Partikels führt. Eine durchschnittliche Abmessung eines Krystallits ist durch die Bezugszahl 18 gezeigt. Gleichermaßen ist die durchschnittliche Abmessung 12 des Füllstoffpartikels 10 in 2a gezeigt.
Gemäß bestimmter bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Gemische von Combeit-Glaskeramiken eingesetzt. Somit können Vielzahlen von Combeit-Glaskeramik-Partikeln, z.B. solche mit verschiedenen Combeit-Gehalten, verschiedenen Partikelgrößen, verschiedenen Glaszusammensetzungen und verschiedenen Partikelmorphologien, zusammen gemischt werden, um zu Füllstoffen zu führen, die allgemein verbesserte Eigenschaften besitzen. Gleichermaßen können Combeit-Glaskeramik-Partikel mit anderen anorganischen und möglicherweise organischen Füllstoffmaterialien gemischt werden, um bestimmte zusätzliche, erfindungsgemäße Vorteile zu erhalten. All das, was erforderlich ist, ist, dass mindestens etwa 10 % von in härtbaren Zusammensetzungen hiervon, verwendetem anorganischem Füllstoff erfindungsgemäße Combeit-Glaskeramik umfassen.
Die Pulver, sowohl bioaktive Combeit-Glaskeramik als auch andere Füllstoffe, sind bevorzugt in die Harzkomponente gemischt, um die gewünschten Viskositäts- und Festigkeitsfaktoren zu erreichen. Die Komposite werden leicht mit einem Drehmischer mit geringer Geschwindigkeit und hoher Scherung gemischt. In Abhängigkeit von der endgültigen Füllstoffbeladung kann der Bereich von bevorzugten Viskositätswerten 10 000 bis zu 65 000 Millipascal-Sekunden (mPa s) (oder Centipoise (cps)) betragen. Bevorzugte Bereiche zur Spritzenzuführung sind 18 000 bis 35 000 mPa s (oder cps) und die Bevorzugtesten sind 20 000 bis 30 000 cps. Für Kitt-ähnliche Konsistenz ist der bevorzugte Viskositätsbereich für das Komposit 25 000 bis 55 000 mPa s (oder cps), wobei der bevorzugteste Bereich 35 000 bis 45 000 mPa s (oder cps) ist. Wärmeerzeugung während des Fingerspitzen-Mischens der hochviskosen Pasten kann die extrem hohen Viskositäten reduzieren und den Polymerisationsmechanismus sogar beschleunigen.
Materialien, die als anorganische Füllstoffe in erfindungsgemäßen härtbaren Zusammensetzungen eingeschlossen sein können, schließen Folgende ein: Siliciumdioxid, Quarz, Hydroxyapatit, Fluorapatit, Oxyapatit, Wollastonit, Anorthit, Calciumfluorid, Agrellit, Devitrit, Canasit, Phlogopit, Monetit, Brushit, Octocalciumphosphat, Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Cordierit, Berlinit und Mischungen davon.
Unter den Füllstoffen, die den Combeit-Glaskeramiken der vorliegenden Erfindung beigemischt sein können, sind ein großer Bereich von anorganischen Gläsern, wie zum Beispiel Barium-Aluminium-Silikat-, Lithium-Aluminium-Silikat-, Strontium-, Lanthan-, Tantal- usw. Gläser und ähnliche Stoffe, Siliciumdioxid, insbesondere in Submikron-Größen und auch andere Füllstoffe. Silanierung, die an sich gut bekannt ist, kann auch auf jedweden der Füllstoffe angewendet werden, um die Bindung davon und ihren Einbau in die härtbaren Zusammensetzungen der Erfindung zu verbessern.
Pigmente, Trübungsmittel, Handhabungsmittel und andere Modifizierungen können auch in den vorliegenden Formulierungen eingeschlossen sein und derartige Hilfsmittel sind den Füllstoff-Komponenten gewöhnlich beigemischt. Solange sie mit den Zielen der vorliegenden Erfindung vereinbar sind, steht die Verwendung derartiger Hilfsmittel im Einklang mit der vorliegenden Erfindung und wird hiermit erwogen.
Organische Füllstoffmaterialien, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen all solche im Abschnitt Hintergrund der Erfindung zu dieser Anmeldung und in den darin identifizierten Verweisen Dargelegten zusammen mit jedwedem anderen organischen Material, das im Einklang mit den Zielen dieser Erfindung steht, ein.
Ein bevorzugtes Material zum Einschluss hierin ist ein anorganisches Material, das in der Formel ähnlich zu oder identisch mit Biogran^® ist, das von dem Patentnehmer der vorliegenden Erfindung verkauft wird. Dies hat eine ähnliche Gesamtzusammensetzung wie die Combeit-Glaskeramiken dieser Erfindung, doch zeigt die Gegenwart von nur sehr geringen Mengen von Combeit (weniger als 2 Volumen-%) oder von überhaupt keinem an. Ein derartiges Material kann Combeit-Glaskeramiken und anderen anorganischen und organischen Füllstoffen für gute Wirkungen in Verbindung mit dieser Erfindung beigemischt werden. In einigen Ausführungen ist bevorzugt, partikuläre Füllstoffe, wie zum Beispiel Polyacryl- Partikel, insbesondere BisGMA-Polymere, vernetzte Acrylpolymere, Urethan-modifizierte Polymere und des gleichen, einzusetzen. Gemäß einer Ausführungsform können interpenetrierende Polymernetzwerk (IPN)-Systeme, wie in U.S.-Patent 4 396 476 – Romer et al. beschrieben ist, eingesetzt werden. Es kann nützlich sein, Fasern, Netze und andere strukturelle Elemente gemäß bestimmter Ausführungsformen einzuschließen, solange dieselben nicht vom Geist und beabsichtigten Umfang der vorliegenden Erfindung abweichen.
Die Combeit-Glaskeramik-Füllstoffmaterialien der vorliegenden Erfindung sind an sich neuartig und können auf jedwede Weise, bei der bekannt ist, dass ein anorganischer Füllstoff vordem verwendet wurde, verwendet werden. Derartige Verwendungen schließen nicht nur medizinische und dentale Verwendungen ein, sondern auch industrielle Verwendungen jeder Art. Derartige Füllstoffe können daher in der Polymerverarbeitung, wie zum Beispiel der Formulierung und Herstellung von Golfbällen, gefülltem Kunststoff, verstärkten Zementen, Struktur-, Kunststoffelementen, modifizierten Gummis, Haftmitteln, Farben, Pigmenten, Textilien, und als Trägerstoffe, Schleifmittel, Verflüssigungsmittel, Katalysatoren, und in vielen anderen Systemen verwendet werden.
Eine Hauptverwendung der Füllstoffe der Erfindung, die Combeit-Glaskeramiken umfassen, ist als Teil eines härtbaren Materials zur Verwendung in orthopädischen und dentalen Instandsetzungen. In diesem Zusammenhang wird ein erfindungsgemäßer Füllstoff mit einer polymerisierbaren Matrix gemischt, die ein Polymersystem umfasst, das zur Härtung unter dem Einfluss von Hitze oder photochemischer Energie oder anderweitig in einer kontrollierten Weise fähig ist. Es wird eingesehen werden, dass eine große Vielfalt von Polymerisationssystemen und Materialien zur Verwendung darin in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung zu einem guten Nutzen eingesetzt werden kann und alle derartigen Systeme werden hiermit erwogen.
Polymerisierbare Harze, die zur Verwendung in der praktischen Ausführung von einer oder mehreren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen eine große Reihe von ethylenisch ungesättigten und anderen besonders polymerisierbaren Zusammensetzungen ein. Acryl-Spezies sind geeignet. Bevorzugt sind derartige Harze aus der Klasse von acrylierten Polyestern ausgewählt. Somit sind das Bis-Glycidyl-Methacrylat-Addukt von Bisphenol-A (BisGMA) und seine anderen Acryl-Gegenstücke bevorzugt. Alternativ sind auch die Addukte von 2,2,3- Trimethylhexandiisocyanat mit Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat und anderen Hydroxyacrylacryl-Spezies bevorzugt. Der Durchschnittsfachmann wird einsehen, dass andere acrylierte Polyester auch zur Verwendung geeignet sein können und dass dieselben mit Isocyanaten zur Bildung von Urethanen, die als polymerisierbare Spezies nützlich sind, zur Reaktion gebracht werden können. Somit kann BisGMA mit einem Diisocyanat (oder anderem Isocyanat), wie zum Beispiel Hexamethyldiisocyanat, Phenylendiisocyanat oder einer großen Vielfalt an anderen aliphatischen und aromatischen Diisocyanaten, zur Reaktion gebracht werden, um verwendbare polymerisierbare Spezies bereitzustellen. Wie im U.S.-Patent 4 411 625 offenbart ist, wurde gefunden, dass die Addukte von BisGMA-Hexamethylendiisocyanat für restaurative Zwecke besonders nützlich sind und dieselben können hier verwendet werden.
Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Propylmethacrylat und höhere Methacrylate, Acrylate, Ethacrylate und ähnliche Spezies können als Ganzes oder Teil der polymerisierbaren Stoffe der härtbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Es ist auch möglich, andere Arten von polymerisierbarem Stoff, wie zum Beispiel Epoxid-Verbindungen, Polyurethan-Vorläuferspezies und eine große Menge anderer Stoffe, einzusetzen. Beispielsweise schließen andere Monomere, die bei der Herstellung von härtbaren Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendbar sind, Folgende ein: Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert-Butyloctyl-, Dodecyl-, Cyclohexyl-, Chlormethyl-, Tetrachlorethyl-, Perfluoroctyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, Aminoethyl-, Aminophenyl- und Thiophenyl-, Acrylat, Methacrylat, Ethacrylat, Propacrylat, Butacrylat und Chlormethacrylat, sowie die homologen Monoacrylsäureester von Bisphenol-A, Dihydroxydiphenylsulfon, Dihydroxydiphenylether, Dihydroxybiphenyl, Dihydroxydiphenylsulfoxid und 2,2-Bis(4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)propan. Polymerisierbare Monomere, die zur Unterstützung einer Polymerisationsreaktion fähig sind, wie zum Beispiel das Di-, Tri- und höhere Acrylethylenglycoldimethacrylat, -diethylenglycoldimethacrylat, -trimethylenglycoldimethacrylat, usw.; Trimethylolpropantrimethacrylat, analoge Acrylate und ähnliche Spezies, sind auch verwendbar. Es ist auch möglich, Mischungen von zwei, drei und mehr polymerisierbaren Spezies für eine gute Wirkung einzusetzen.
Es ist bekannt, dass BisGMA-basierte Polymerisationssysteme bei Instandsetzungen innerhalb des menschlichen Körpers besonders nützlich sind. Dies beruht auf zahlreichen, gut bekannten Gründen, einschließlich allgemeiner Bioverträglichkeit, Abwesenheit von bedeutenden Mengen von toxischen Produkten, kompatibler Koeffizienten von thermischer Expansion, einfacher Nutzung, Stabilität und desgleichen. Entsprechend sind derartige Materialien bevorzugt. Bisphenol-A-Glycidyldimethacrylat (BisGMA) ist entweder mit oder ohne comonomere Spezies am bevorzugtesten.
Es ist allgemein notwendig, eine Katalyse für die in den härtbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten, polymerisierbaren Spezies bereitzustellen. Derartige Katalysatoren sind im Allgemeinen zwei Typen, durch Hitze härtende Katalysatoren und Photopolymerisationsinitiatoren. Jeder Typ ist gut bekannt und jedwedes katalytische System, das für die restaurative Verwendung bekannt ist, kann eingesetzt werden, solange dasselbe im Einklang mit den Zielen der Erfindung steht.
Durch Hitze härtende Katalyse wird im Allgemeinen in „Zwei-Pasten"-Systemen eingesetzt. In solch einem Fall wird ein katalytisches System derart eingesetzt, dass, wenn zwei Komponenten der härtbaren Zusammensetzung zusammengemischt werden, die katalytische Wirkung beginnt, was zum Härten führt. Dieses System ist bekannt und kann auf eine große Vielfalt von polymerisierbaren Spezies angewendet werden, einschließlich vieler, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Radikalische Initiatoren, wie zum Beispiel Peroxide, insbesondere Benzoylperoxid (auch Dibenzoylperoxid genannt) sind gebräuchlich, ökonomisch und zweckdienlich. Ein Stabilisator, wie zum Beispiel Butylhydroxytoluol, ist üblich. Der Einsatz von Cokatalysatoren, wie zum Beispiel Dimethyl-p-toluidin, N,N-substituiertes Toluidin und Oxylidin, ist üblich. Im Allgemeinen umfasst eine der Pasten den radikalischen Initiator und Stabilisator, im Allgemeinen ein Peroxid, und die andere Paste den Beschleuniger, wie zum Beispiel ein Amin, bevorzugt Toluidin. Das Aushärten beginnt mit dem Zusammenmischen der zwei Pasten.
Photohärtung ist auch ein nützliches Mittel zum Erzielen des Härtens von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. Somit kann ein Photoinitiationssystem mit den härtbaren Zusammensetzungen eingeschlossen sein und dasselbe zur Aktivierung durch Aussetzung zu aktinischem Licht einer geeigneten Wellenlänge veranlasst werden. Es sind photohärtende Systeme mit sowohl ultraviolettem als auch mit sichtbarem Licht zur Verwendung in restaurativer Chirurgie und Zahnmedizin bekannt und jedwedes derartige System kann hierin eingesetzt werden. Exemplarische Systeme sind in den U.S.-Patenten 4 110 184 – Dart et al., 4 698 373 – Tateosian et al., 4 491 453 – Koblitz et al. und 4 801 528 – Bennett, beschrieben, die unter Bezugnahme hierin eingeschlossen sind, um die Ermöglichung für derartige bekannte Systeme bereitzustellen.
Ein besonders nützliches System setzt Härten mit sichtbarem Licht ein, wobei somit die potentielle Gefahr vermieden wird, die dem Härten mit ultravioletter Strahlung eigen ist. Härten mit sichtbarem Licht wurde auf dem dentalen Gebiet sehr verbessert und dasselbe kann auch auf Instandsetzungen von Knochengewebe angewendet werden. Chinone finden als Klasse großen Nutzen als photochemische Initiatoren für sensibilisierende Systeme für sichtbares Licht, bevorzugt, wenn denselben tertiäre Amine beigemischt werden. Es ist bevorzugt, dass einem Alpha-Diketon (Chinon), wie zum Beispiel Campherchinon oder Biacetyl, ein Amin-Reduktionsmittel, wie zum Beispiel n-Alkyldialkanolamin oder -trialkanolamin, beigemischt wird.
Während die härtbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet sind, dass sie polymerisierbare Spezies zusammen mit Füllstoffen, einschließlich Combeit-Glaskeramik, umfassen, wird eingesehen werden, dass andere Stoffe in derartigen Zusammensetzungen eingeschlossen sein können. Somit können Strahlungstrübungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Handhabungsmittel, Pigmente, verstärkende Materialien, wie zum Beispiel Fasern und desgleichen, und eine große Vielfalt anderer Stoffe eingeschlossen sein, solange die gesamten Ziele der vorliegenden Erfindung erreicht werden.
Der Fachmann wird einsehen, dass die Menge an Füllstoff, die in Verbindung mit den polymerisierbaren Stoffen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, von mehreren Variablen, einschließlich der Identität der polymerisierbaren Harze und der Füllstoffe und der Partikelgrößen der Füllstoffe, abhängen wird. Es wird eingesehen werden, dass für eine gegebene Harzformulierung eine vernünftige Wahl von Füllstofftyp und Füllstoff-Partikelgröße getroffen werden muss, sodass eine geeignete Viskosität, gute Verarbeitbarkeit, leichtes Vermischen und schließlich Bioverträglichkeit erreicht werden.
In der praktischen Ausführung werden lichthärtende, härtbare Zusammensetzungen in einheitlicher Form bereitgestellt, z.B. müssen sie nicht genau vor der Verwendung vermischt werden. Sie werden auf die Stelle zur Instandsetzung aufgetragen und dann sichtbarem Licht einer geeigneten Wellenlänge ausgesetzt, um durch Vermittlung des katalytischen Systems Polymerisation auszulösen. Lichtquellen und Anwendungsverfahren sind dem Durchschnittsfachmann gut bekannt und dieselben können mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Somit wird eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung entweder aus zwei „Pasten" zusammengemischt, wenn ein thermisches Aushärtungssystem ausgewählt wird, oder wird wie bereitgestellt verwendet, wenn ein Photohärtungssystem gewählt wird. Dasselbe wird auf eine vorbereitete Stelle zur Instandsetzung aufgetragen. Das Restaurativ wird dann geglättet oder an der Stelle geformt und es wird ermöglicht, dass das Material entweder im Verlauf der Zeit im Fall eines thermischen aushärtenden Materials oder durch Anwendung von aktinischer Strahlung im Fall eines photohärtenden Materials aushärtet. Nach anfänglicher Polymerisation und nachdem das resultierende Aushärten aufgetreten ist, wird die Instandsetzung relativ fest. Es wird lasttragend sein und fähig sein, unterliegende und überliegende Strukturen innerhalb des somit wiederhergestellten Körperteils zu stützen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von harten, geformten Körpern. Somit können die härtbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geformt sein, zum Beispiel durch konventionelle Kunststoff-verarbeitende Technologie, Formen, Extrusion, Handformen und desgleichen, und die entstehenden geformten Teile können entweder durch die Wirkung von Hitze, photochemischer Energie oder anderweitig gehärtet werden. Es ist somit möglich, eine ganze Menge von geformten Körpern bereitzustellen, die aus den Materialien der Erfindung, die Combeit-Glaskeramik enthalten, geformt sind. Diese geformten Körper können in einer großen Vielfalt von Anwendungen verwendet werden, insbesondere in der Chirurgie und Zahnmedizin, wo gefunden werden wird, dass ihre Eigenschaften von Bioverträglichkeit, osteogener Stimulation und inhärenter Festigkeit vorteilhaft sind.
Beispielsweise können Stifte, Schrauben oder Stäbe aus härtbaren Zusammensetzungen der Erfindung durch konventionelle Extrusion oder Formen formuliert werden und gehärtet werden. Diese Stifte, Schrauben oder Stäbe können dort verwendet werden, wo auch immer in orthopädischer Chirurgie verwendete Stifte, Schrauben oder Stäbe derzeit eingesetzt werden, um für verletzte Gelenke, gebrochene Knochen oder anderweitig Festigkeit und Stabilität bereitzustellen. Bei der Verwendung werden derartige Stifte, Schrauben und Stäbe in eine vorbereitete Stelle eingeführt und an der Stelle zementiert. Jedoch anders als frühere, im Allgemeinen metallische Stifte, und Stäbe sind die Materialien der vorliegenden Erfindung inhärent bioverträglich und tatsächlich osteostimulierend. Dies wird verbessert, wenn der verwendete Zement zur Befestigung des Objektstabs an die Knochenstruktur so ausgewählt wird, dass es auch eine härtbare Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist. Wie eingesehen werden wird, kann es die Einstellung der Viskosität für das Material, das als ein Zement für den Stift, die Schraube oder den Stab dienen soll, zweckdienlich machen, dieses System zur Wiederherstellung von Knochenstruktur zu verwenden. Das Ergebnis ist, dass die gesamte Wiederherstellung unter Verwendung von nur bioverträglichem und tatsächlich osteostimulierendem Material erfolgt; es muss überhaupt kein Metall eingesetzt werden.
Eine weitere Verwendung der gehärteten Materialien der vorliegenden Erfindung kann in der Endodontie gefunden werden. Es ist üblich, „Spitzen" zur Instandsetzung von Wurzelknälen und desgleichen einzusetzen. Derartige Spitzen sind üblicherweise Silber, Guttapercha oder bestimmte andere Materialien. Um einen Wurzelkanal wiederherzustellen, wird der Zugang zum Wurzelkanal eines erkrankten Zahns durch den Zahnschmelz und das Dentin des Zahns erreicht und ein Teil des Nerven-, Knochen- und anderen Gewebes des Wurzelkanals wird durch die Verwendung einer Anzahl von konventionellen Instrumenten entfernt. Die eigentliche Vorbereitung von Wurzelkanälen zur Instandsetzung bildet keinen Teil der vorliegenden Erfindung und alle derartigen Aspekte der Methode werden vom Fachmann gut verstanden.
Ein vorbereiteter Wurzelkanal muss dann gefüllt werden. Üblicherweise wird dies durch Einbringen von Silber- oder Guttapercha-„Spitzen" in den vorbereiteten Kanal und Erwirken, dass dasselbe in dem wiederherzustellenden Raum verdichtet wird, erreicht. Es ist wichtig, dass um das apikale Foramen keine Undichtigkeit wahrgenommen wird oder anschließende Reinfektion auftreten kann. Dieser Prozess kann für den Patienten traumatisch sein und ist in der Praxis schwierig durchführbar.
Erfindungsgemäß können endodontische „Spitzen" unter Verwendung der gehärteten Zusammensetzungen der Erfindung hergestellt werden. Diese können dann in den ausgehöhlten Raum eines Wurzelkanals zusammen mit Mengen von erfindungsgemäßer härtbarer Zusammensetzung eingeführt werden und es kann von denselben erwirkt werden, dass sie in situ aushärten. Im Wesentlichen kann vollständiges Füllen des vorbereiteten Wurzelkanalraums erreicht werden und die osteostimulierende Eigenschaft der vorliegenden Materialien kann zu verbesserter Bioverträglichkeit und Einpassung der Instandsetzung in die Knochenstruktur des Patienten führen, woraus gute Ergebnisse folgen.
3A stellt einen Stab dar, der für orthopädische Instandsetzungen, wie vorstehend beschrieben, verwendbar ist. 3B zeigt einen Platzhalter zum Einschub in den vertebralen Raum während einer Wirbelsäulenfusion. 3C ist eine aus gehärteter Zusammensetzung der Erfindung geformte Schraube, während 3D eine dentale Spitze darstellt.
Komposite der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielfalt von restaurativen und chirurgischen Methoden verwendet werden, einschließlich solcher, die Knochengewebe starken Kräften aussetzen. Ein Beispiel ist die Wiederherstellung oder Fusion von Wirbeln der Wirbelsäule. Ein Kompositmaterial kann in die oder in die Nähe der Wirbelsäule durch Spritzenzuführung eingebracht werden und erwirkt werden, in situ zu polymerisieren. Das entstehende, gehärtete Material stellt lasttragende Stabilität und mikromechanische Bindung zu Wirbeln oder anderem Knochenmaterial bereit. Nach einiger Zeit im Körper verstärkt sich die Gewebe- und Knochenbefestigung durch die biologische interfaciale chemische Bindung, die schließlich eine biologische interfaciale Bindung von Hydroxyapatit zwischen Gewebe, Knochen und dem Komposit bildet.
Gehärtete Materialien, wie zum Beispiel vertebrale Platzhalter aller Größen und Formen, können vorgefertigt werden und es kann erwirkt werden, dass sie außerhalb des Körpers polymerisieren, um die Gestaltungsmerkmale, die für die chirurgische Instandsetzung in vivo notwendig sind, zu maximieren. Beispielsweise kann ein vorgeformter und gehärteter vertebraler Platzhalter in einen vertebralen Raum eingeführt und daran mit Hilfe von erfindungsgemäßem/erfindungsgemäßen Draht, Stäben, Stiften, Schrauben oder Haftmitteln oder anderweitig befestigt werden. Ein aus dem Material der vorliegenden Erfindung vorgefertigter spinaler Käfig bietet die Vertrautheit des Verfahrens, der Stabilität und der Umsetzung zusammen mit autogenem Knochenersatzstoff mit dem Ziel, dass eine Anzahl von flexiblen Anwendungen für spinale und andere derartige Instandsetzungen erreicht werden.
Die Materialien der vorliegenden Erfindung können auch in der Zahnmedizin und Orthopädie in all den Umständen eingesetzt werden, wo derzeit Polymethylmethacrylat eingesetzt wird. Sobald eine Implantationsstelle vorbereitet wurde, kann Spritzenzuführung einer Kompositversion mit niedriger Viskosität der vorliegenden Erfindung zum Füllen der Lücke eingesetzt werden. Falls gewünscht wird, kann ein Implantat in Verbindung mit polymerisierbarem Material der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wobei ein derartiges Implantat entweder Metall, Guttapercha, Keramik, Polymer oder tatsächlich ein erfindungsgemäßes gehärtetes Material ist. Anschließendes Abbinden des polymerisierbaren Materials ergibt eine rohe Instandsetzung, die zum Bearbeiten, zur weiteren restaurativen Anwendung oder anderweitig geeignet ist.
Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Methode ist, dass das implantierte Material nach dem Heilen des Situs der Instandsetzung oder des Implantats beginnen wird, chemisch an der Grenzfläche des Knochengewebes zu haften, wodurch die Festigkeit und Belastbarkeit des Implantatsystems erhöht wird.
Die Materialien der vorliegenden Erfindung sind für die Wiederherstellung von mangelhaften Implantaten, insbesondere bei dentalen Anwendungen, besonders nützlich. Nachdem ein Patient Monate oder Jahre in Therapie verbracht hat, die auf die Stabilisierung eines dentalen Implantats ausgerichtet war, ist sein Versagen psychologisch und physisch katastrophal. Die Verwendung von Kompositmaterialien, wie zum Beispiel solchen der vorliegenden Erfindung, ermöglicht die Entfernung von mangelhaften Implantaten, das erneute Füllen der maxillären oder mandibulären Lücke mit bioaktivem Komposit entweder in spritzbarer oder in spachtelnder Form, gefolgt von sofortigem Ersatz des Implantats. Schnelle Anpassung der Position, Abbinden und desgleichen, zusammen mit minimaler Heilungszeit ist ein reizvolles Merkmal der Erfindung. Es ist auch möglich, ein Implantat, das dabei ist, zu versagen, durch die Anwendung von erfindungsgemäßen Materialien zu stabilisieren. Die Injektion eines erfindungsgemäßen Kompositmaterials ist für diese Anwendung besonders geeignet, da dasselbe zu Geweben, Metall und sich selbst bindet, zusammen mit zahlreichen anderen Kompositmaterialien, wodurch somit eine enorme Flexibilität für derartige Instandsetzungen bereitgestellt wird.
Materialien dieser Erfindung sind auch besonders zur Wiederherstellung von Trümmerbrüchen geeignet. In einem derartigen Fall hat eine traumatische Verletzung zu zerdrücktem oder zersplittertem Knochen geführt und ein nichtlasttragendes Ersatzstoffmaterial würde für seine Wiederherstellung nicht verwendbar sein. Gegenwärtig ist die Verwendung von Metallplatten und -stäben die einzige brauchbare Variante. Die vorliegende Erfindung kann zur Wiederzusammensetzung von Knochenfragmenten eingesetzt werden, da die vorliegenden Materialien für diesen Zweck zu Kitt formuliert werden können. Alternativ können photohärtende Materialien verwendet werden, um in einer kurzen Zeit haftbar gemacht und ausgehärtet zu werden, wodurch somit die Wiederzusammensetzung derartiger Brüche erleichtert wird. Es ist auch möglich, erfindungsgemäße gehärtete Materialien oder traditionelle Metall- oder Keramikknochen, -stifte, -platten und desgleichen für derartige Instandsetzungen einzusetzen. Die rasche lasttragende Fähigkeit der erfindungsgemäßen Materialien einher mit ihrer Bioaktivität verleihen dem vorliegenden System besondere Vorteile.
Ein weiteres Beispiel des Nutzens der Materialien der vorliegenden Erfindung in der Orthopädie, die große Beanspruchungen und verfahrenstechnische Schwierigkeiten einschließt, schließt bipolare(n) Hüftersatz oder -korrektur ein. In einem solchen Fall ist die Implantatbefestigung an der femoralen Stammseite einfach, doch die Anbringung der Hüftgelenkpfanne ist sehr schwierig, insbesondere bei Korrekturfällen. Durch Verwendung von Stiften kann die Hüftgelenkpfanne mit Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erbeutet [sic] werden, um den Knochenverlust der Hüftgelenkpfanne auszugleichen. Sofortige Funktion ist für diese Anwendung entscheidend und die lasttragende Fähigkeit der vorliegenden Materialien zeigt es für eine derartige Verwendung an. Die biologische Bindung der Materialien der vorliegenden Erfindung wird die Festigkeit und Belastbarkeit in derartigen Verfahren verbessern und einer weiteren Aufnahme von existierendem Knochen vorbeugen. Revisionschirurgie für einen mangelhaften biopolaren Hüftersatz ist normalerweise ein Notfall, der zuführbare, flexible und funktionelle Materialien, wie zum Beispiel solche der vorliegenden Erfindung, erfordert.
4 zeigt einen biopolaren Hüftersatz. Der Femur mit kortikalem Knochen 31 und Spongiosaknochen 32 ist mit einer Prothese 34 implantiert, mit dem Komposit der Erfindung 33 an der Stelle zementiert. An der acetabulären Seite ist eine Hüftkopfgelenkverbindungsoberfläche 36 in einen vorbereiteten Hohlraum mit Material der Erfindung 33 zementiert. Eine schwere Polyethylen-Gelenkpfanne 35 wird zur Unterstützung der Gelenkverbindung mit dem Kopf der Prothese verwendet. 3 zeigt einen Platzhalter zum Einschub in einen vertebralen Raum während einer Wirbelsäulenfusion.
Die vorliegende Erfindung ist einzig durch die angefügten Patentansprüche eingeschränkt und der vorgeschlagene Wirkungsmechanismus soll nicht als einschränkend auf irgendeine Weise ausgelegt werden. Es wird jedoch angenommen, dass die Partikel von Combeit-Glaskeramik der Erfindung aufgrund ihrer einzigartigen Struktur und Eigenschaften besonders vorteilhaft für biologische Instandsetzungen sind. Wenn sich Combeit-Krystallite bilden, ist das verbleibende Glas an einigen Elementen abgereichert und in anderen angereichert. Die übrige Glasmatrix ist nach der Combeit-Kristallisation reich an CaO und P₂O₅, was zu einem hohen Grad an bioaktiver Wechselwirkung mit angrenzendem Gewebe führt. Wenn die kristallisierte Volumenfraktion zunimmt, nimmt die Glasphase ab. Das Wesen dieser Auflösung bildet eine mineralreiche Oberfläche auf dem Komposit, die die Interdigitation von umgebendem Knochengewebe ermöglicht. Die schnelle Reaktion von Combeit-Glaskeramik und die Oberflächenmineralisierung des Komposits könnten selbstbegrenzend sein, wodurch die innere Festigkeit des Komposits erhalten bleibt.
Der vorstehend beschriebene Mechanismus ist qualitativ in den FTIR-Schemen in 5 gezeigt und schematisch in 7 dargestellt. Wenn das Komposit in eine physiologische Umgebung in vivo eingebracht wird, reagieren die bioaktiven Combeit-Glaskeramik-Füllstoff-Partikel durch Freisetzung von Ca⁺²- und PO₄ ^–3-Ionen an die Oberfläche des Komposits. Das FTIR in 5 zeigt, wie die Bildung von Apatiten an der Oberfläche bereits nach 1 Woche stattfindet. 7a und 7b stellen die interdigitierte, chemisch gebundene Schicht 42 dar, von der angenommen wird, dass sie sich zwischen dem Komposit 44 und dem Knochengewebe 40 bildet. Die metastabile Calciumphosphat-Oberfläche des Komposits wird Kristallisationskeime bilden und Kristallwachstumsmaterial für das angrenzende Knochenmineral bereitstellen. Nach nur 1 Woche kann an dem Körper eine Calciumphosphat-Keramikoberfläche beobachtet werden, keine Polymerharzoberfläche.
In einigen Fällen könnten Kompositoberflächen am Innenbereich nicht an den biologischen Reaktionen teilnehmen und verhalten sich somit wie ein vollständig verstärktes Komposit. Die Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat (BisGMA)-Harzmatrix kann mit anderen Monomeren, wie zum Beispiel Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA), Diurethandimethacrylat (DUDMA) oder ethoxyliertem Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat (BisEMA), gemischt werden. Die Verarbeitungszeit und Abbindezeit kann leicht mit den Mengen an Amin in einer Komponente A und dem Benzoylperoxid und Butylhydroxytoluol in der anderen eingestellt werden. Die gewünschte durchschnittliche Verarbeitungszeit beträgt 3 bis 6 Minuten mit sofortigem Abbinden danach. Die volle Kompositfestigkeit wird bevorzugt innerhalb von 1,5 bis 2 Stunden erreicht.
Die einzigartigen bioaktiven Knochenersatzstoff-Komposite dieser Erfindung sind zur Implantatbefestigung und -wiederherstellung an wachstumsfähigen Geweben und Knochen aufgrund der Leichtigkeit ihrer Zuführung und Einbringung, niedriger Wärmeerzeugung bei Polymerisation, niedriger Schrumpfung sowie sofortiger Befestigung, Anhaftung und Lasttragung geeignet. Die einzigartige Oberflächenwechselwirkung führt zu einer gebundenen bioaktiven Oberfläche. Von der Synergie zwischen dem Combeit-Glaskeramik-Füllstoff und der Harzmatrix wird angenommen, dass sie eine reaktive knochenbindende Harz-Gel-Schicht bildet, die schließlich zu einer Harz-Hydroxyapatit-Schicht umgewandelt wird. Siehe 7.
Die selbstbegrenzende biologische Reaktion macht die Komposite dieser Erfindung ideal für duales Funktionieren. Somit ist es zumindest auf einer Oberfläche bioaktiv, während es im Inneren als ein strukturelles Komposit funktioniert. Dieses duale Funktionieren der vorliegenden Komposite macht sie für die Wiederherstellung von Knochenbrüchen geeignet, wo sofortige Befestigung und Lasttragung entscheidend sind. Die untere Modulmatrix ermöglicht Formbarkeit und überträgt die Beanspruchung auf den oberen Modulfüllstoff. Der Modul dieser Komposite (5-50 GPa) ist dem von natürlichem Knochen (7-20 GPa) näher als PMMA allein (3-5 GPa) oder Metall (100-200 GPa). Mit einem Elastizitätsmodul, der dem von Knochen vergleichbar ist, wird die schädigende Abschirmung von Beanspruchung vermieden. Die Bruchbelastbarkeit des gesamten Systems wird durch die Bindungsfestigkeit an das Implantat, z.B. Metall- und Keramikoberflächen, und an Knochen verbessert. Die enge Oberflächenhaftung und chemische Bindung eliminiert kleinste Bewegung, aseptisches Lösen und maximiert die Beanspruchungsübertragung für optimale lasttragende Eigenschaften.
Sobald es in Kontakt mit der physiologischen Umgebung ist, reagiert das abgebundene Komposit mit den Körperflüssigkeiten. Die Serum- und physiologischen Flüssigkeiten diffundieren in die durchlässige Struktur des verstärkten Komposits und reagieren mit den bioaktiven Phasen. Ähnlich wie oberflächenaktive Biokeramiken transportieren Reaktantphasen Ca⁺²- und PO₄ ^–3-Ionen zur Oberfläche des Komposits. Aufgrund der Übersättigung der umgebenden Oberflächenflüssigkeit, des leichten Anstiegs des pH und der oberflächenaktiven Silanole und anderen Harzhydroxyle an der Oberfläche wird angenommen, dass die gesamte Oberfläche des Komposits und etwa 10 bis 200 Mikrometer im Komposit mit einer Gelschicht bedeckt ist, die reich an CaO und P₂O₅ ist, wie schematisch in 7 dargestellt ist. Diese diffuse Schicht von Harz-CaO-P₂O₅ bildet den Vorläufer für die Umwandlung zum Knochenmineral Hydroxyapatit. Die Beschaffenheit der Harzmatrix, die Ionenwanderung für Bioaktivität ermöglicht, begünstigt auch die Arzneimittelzuführung aus einem eingeschlossenen Medikament.
In Abhängigkeit von dem Grad der Reaktion des bioaktiven Füllstoffs, der Partikelgröße und der Füllstoffbeladung kann Interdigitation der umgebenden Strukturen auf der teilweise resorbierbaren Oberfläche auftreten. Wenn die Partikelgröße des bioaktiven Füllstoffs relativ groß ist, führt die Reaktion dieses Partikels zu einem großen Kanal für Knochenzellen, Makrophagen und Vaskularisation. Auf einer Mikroskala von bis zu 200 bis 300 Mikrometern kann Interdigitation von wachstumsfähigen knochenbildenden Geweben die Komposit-Oberfläche mit Knochenmineral beschichten. Diese mikromechanisch und chemisch gebundene Grenzfläche ist selbstbegrenzend und festigt, wenn die Grenzfläche zur Bildung vom Knochenmineral Hydroxyapatit kristallisiert. Die Zeit für diese Vorgänge kann bis zu 8 Wochen betragen, doch die Festigkeit des gehärteten Komposits ermöglicht die sofortige Funktion. Verbesserte Bindung an der biologischen Grenzfläche fördert weiter die Verfestigung und Langzeitstabilität.
Bevorzugte Harzsysteme bestehen aus zwei Pasten, A & B. In einer Ausführungsform besteht das Paste-A-Harz aus 40-60 Gewichts-% Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat (BisGMA), 10-45 Gewichts-% Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA), 0-40 Gewichts-% Diurethandimethacrylat (DUDMA), 0,2-3,5 Gewichts-% N,N-Dimethyl-p-toluidin oder anderen N,N-Dialkylanilinen oder N,N-Dialkyltoluidinen und 0-1,5 Gewichts-% Butylhydroxytoluol (BHT) oder anderen Stabilisatoren von freien Radikalen. Paste-B-Harz besteht aus 40-60 Gewichts-% Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat (BisGMA), 10-45 Gewichts-% Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA), 0-40 Gewichts-% Diurethandimethacrylat (DUDMA), 0,1-3,0 Gewichts-% Benzoylperoxid (BPO) oder anderen organischen Peroxiden und 0-2 Gewichts-% Butylhydroxytoluol (BHT) oder anderen Stabilisatoren von freien Radikalen.
Verschiedene Kombinationen von Amin:BPO:BHT werden spezifische Verarbeitungs- und Abbindezeiten ergeben. Innerhalb der vorstehend gegebenen Zusammensetzungsvariablen ergibt das Verhältnis von 2,25:1:0,12 die bevorzugte lange Verarbeitungszeit von 5 Minuten und die langsame Abbindezeit von 8 bis 10 Minuten. Die bevorzugteren 3 Minuten Verarbeitungszeit und 5 bis 7 Minuten Abbindezeit werden mit einem Amin:BPO:BHT-Verhältnis von 2,5:1:0,1 erhalten. Jedes festgelegte Merkmal wird von der Masse des verwendeten Materials, der beim Mischen übertragenen Energie und der Temperatur des Körpers (normalerweise 37 °C) an der Implantatstelle abhängen.
Die Füllstoffmenge von Paste A & B kann von 65 bis 85 Gewichts % des gesamten Füllstoffgehalts variieren, wobei der bevorzugte Gehalt an bioaktiver Glaskeramik (Combeit-Glaskeramik, CGC) von 10 bis 99 Gewichts-% dieses Füllstoffs reicht. Es wird bevorzugt, dass die Partikelgrößenverteilung breit, bimodal oder bevorzugt trimodal ist, die auch kleiner als etwa 300 Mikrometer ist, wobei weniger als 5 Gewichts-% kleiner als 0,1 Mikron an Größe sind.
Spritzbare Pasten mit relativ geringer Viskosität sind am besten zum Füllen von Knochenschäden, zur Wiederherstellung von Brüchen und Implantatbefestigung und -korrektur geeignet. Spritzbare Pasten fließen, um Lücken und Spalten zu füllen, und haften fest an der Oberfläche des Knochens, Gewebes oder Implantats. Fließbarkeit kann für festes Haften und die Beseitigung von kleinster Bewegung, wenn die Implantatsicherung ausgeführt wird, bedeutend sein. das Fehlen von Implantatbewegung kann Entzündung verringern und den Erfolg des Implantatsystems im Zeitablauf bestimmen. Pasten mit höherer Viskosität sind für größere, lasttragende Knochenschäden und leicht zugängliche Bruchstellen wünschenswert. Ein „Kitt" kann manipuliert, geformt und an der Stelle mit sofortiger hoher Fähigkeit zur Festigkeit ausgehärtet werden. Onkologische Knochenschäden sind für höchst beladene, höchst bioaktive Komposite gut geeignet. Die Verwendung von handgemischten Pasten kann auch die Zugabe von Medikamenten, Antibiotika oder Knochenwachstumsfaktoren ermöglichen.
Das entstehende Komposit hat eine durchlässige Oberfläche und ein 3-dimensionales Netzwerk, das den bioaktiven Füllstoffen ermöglicht, mit der physiologischen Umgebung zur Bildung einer interdigitierten, diffusen Grenzflächenschicht, die aus Harz-CaO-P₂O₅ besteht, zu reagieren. Die Schicht ist der Vorläufer zur Knochenmineralhaftung und -bildung. Das mikromechanische Ineinandergreifen von Knochengewebe und der Oberfläche des Komposits festigt, während sich die chemischen Bindungen bilden und im Knochenmineral (HAp) kristallisieren. Der Grad der Interdigitation und die Gelschicht werden durch die Menge von bioaktivem Füllstoff und der Partikelgrößenverteilung dieses Füllstoffs geregelt.
BEISPIEL 1
Combeit-Glaskeramik
Ein Gemisch von 33,9 % Siliciumdioxid, üblicherweise als „candle quartz" bezeichnet, 30,98 % Natriumcarbonat, 26,36 % Calciumcarbonat und 8,68 % Calciumhydrogenphosphat (CaHPO₄) wurde zusammen in einem abgedeckten Platin-Tiegel in einer 1-Kilogramm-Charge in einem Globar^® Schmelzofen unter normaler Atmosphäre bei einer Temperatur zwischen etwa 1200 und 1400 °C für 12 Stunden geschmolzen. Die entstehende homogene Schmelze wurde auf eine vorgeheizte Graphit-Platte gegossen und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Das langsame Abkühlen ermöglichte das Auftreten von signifikanter Oberflächenkristallisation und war deutlich als ein weißer Stoff auf der Oberfläche der Glasplatte sichtbar. Der so gebildete, feste Körper wurde zerstoßen, in einer Kugelmühle zerkleinert und einer Kugelmühle oder einem Backenbrecher und dann Reihen von Sieben zur Bereitstellung von Größentrennung unterzogen.
Die sich ergebende partikuläre Combeit-Glaskeramik bestand aus Partikeln mit unregelmäßigen Morphologien, was die vorstehend beschriebenen, brechenden und zerkleinernden Prozesse beweist. Die Morphologien schließen zerklüftete Ecken, rauhe Vorsprünge, unregelmäßige Abschüssigkeiten und ähnliche Strukturen ein. Combeit-Glaskeramik-Partikel wurden mit 5-10 Volumenprozenten Combeit in Form von mikrokristallinen Bereichen-Krystalliten-, wie durch Röntgendiffraktionsspektroskopie bestimmt wurde, erhalten. Die Menge von Combeit in den gemäß dieses Beispiels hergestellten Combeit-Glaskeramiken kann weiter durch Variieren der Erhitzungszeit bei Tc oder der Temperatur und Zeit, die über Tc gehalten wurde, erhöht werden. Es ist somit möglich, Combeit-Glaskeramiken in partikulärer Form mit Combeit-Zusammensetzungs-Krystalliten, die von 2 Volumen-% bis 70 Volumen-% reichen, herzustellen.
Es wurde gefunden, dass die Gesamtzusammensetzung der Combeit-Glaskeramik-Partikel, die gemäß dieses Verfahrens hergestellt wurden, einschließlich sowohl der amorphen Bereiche als auch der Combeit-Krystallite, 45 Gewichts-% Siliciumdioxid, 24,5 % Natriumoxid, 24,5 Calciumoxid und 6 % P₂O₅ betrug.
BEISPIEL 2
Combeit-Glaskeramik, Frittenverfahren
Ein Gemisch von Siliciumdioxid, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und Calciumhydrogenphosphat von Beispiel 1 wurde wie zuvor geschmolzen. Anstelle zu ermöglichen, dass die Schmelze als ein Körper auf einem Substrat abgekühlt wurde, wurde die Schmelze in destilliertes Wasser gegossen, um eine Fritte zu erhalten. Diese Fritte wurde zerstoßen und erneut für 1-2 Stunden auf 700 °C erhitzt, um zu einer partikulären Combeit-Glaskeramik mit höchst unregelmäßigen Oberflächenmorphologien zu führen. Die Gesamtzusammensetzung der Combeit-Glaskeramik ist die gleiche wie die in dem Produkt von Beispiel 1 Gefundene, jedoch ist die Combeit-Krystallit-Zusammensetzung unterschiedlich. Es ist möglich, die Menge von Combeit in der Combeit-Glaskeramik gemäß dieses Protokolls über Zeit-, Temperaturprofilangleichung zu modifizieren. Die Partikelgrößenbereiche können auch durch konventionelle Mittel selektiert werden. Der Kristallisationsprozess verändert die beginnende glasige Struktur des Ausgangsglases, um eine einzigartige endgültige Glaskeramik zu ergeben.
BEISPIEL 3
Paste-Paste-Restaurativ

Eine Acrylharz-basierte Paste-Paste-Knochenrestaurativzusammensetzung wird hergestellt, einschließlich einer erfindungsgemäßen Combeit-Glaskeramik. Eine erste Komponente wurde hergestellt, die aus Folgenden besteht:

Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat 55 Gewichtsteile	(BisGMA)
Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA)	45 Gewichtsteile
Butylhydroxytoluol (BHT)	0,04 Gewichtsteile
N,N-Dimethyl-p-toluidin (DMEPT)	1,0 Gewichtsteile
Dihydroxyethyl-p-toluidin (DHEPT)	1,5 Gewichtsteile

Ein anorganisches Füllstoffgemisch wird hergestellt, das die folgenden Komponenten umfasst:

Combeit-Glaskeramik mit zwischen 2 und 5 Volumen-% Combeit in einer Partikelgröße von kleiner als etwa 50 Mikron	50 Gewichtsteile
Combeit-Glaskeramik mit zwischen 5 und 50 Volumen-% Combeit in Partikelgrößen von kleiner als etwa 50 Mikron	10 Gewichtsteile
pyrogenes Siliciumdioxid mit Partikelgrößen von kleiner als etwa 1 Mikron und behandelt mit 2 Chlortrimethylsilan	8 Gewichtsteile
Barium-Aluminium-Siliciumdioxid-Glas (erhältlich von Scientific Pharmaceuticals, Inc. unter dem Handelszeichen IF 2324) mit Partikelgrößen von kleiner als 50 Mikron	32 Gewichtsteile

Das vorhergehende anorganische Füllstoffmaterial wird gesiebt, um zu gewährleisten, dass mindestens 95 Gewichts-% des anorganischen, partikulären Füllstoffs in der Größe von kleiner als etwa 50 Mikron vorliegen.
Das Harzgemisch, in der Menge von 35 Gewichts-%, wird mit dem vorstehend beschriebenen Füllstoffgemisch, 65 Gewichts-%, vereinigt und gründlich gemischt, um eine erste Komponente einer zweiteiligen Paste-Restaurativzusammensetzung zu ergeben. Die Viskosität dieser ersten Komponente beträgt ungefähr 15 000 Centipoise.
Eine zweite Komponente der Zwei-Komponenten-Paste-Restaurativzusammensetzung wird aus Harz- und Füllstoffmaterialien wie folgt hergestellt:
Eine Harzzusammensetzung, die die folgenden Stoffe umfasst, wurde zusammengemischt:

Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat 55 Gewichtsteile

Triethylenglycoldimethacrylat 45 Gewichtsteile

Butylhydroxytoluol 0,04 Gewichtsteile

Benzoylperoxid (BPO) 1,0 Gewichtsteile
Diese Harzkomponente, in der Menge von ungefähr 35 Gewichtsprozenten, wurde mit 65 Gewichtsprozenten des vordem beschriebenen Füllstoffgemischs gemischt. Die entstehende zweite Komponente des Zwei-Pasten-Systems hat eine Viskosität von ungefähr 15 000 Centipoise.
Die erste und zweite Komponente durchlaufen, wenn sie zusammengemischt werden, eine Peroxid-katalysierte, thermische Reaktion, um zum Härten der gemischten Zusammensetzung zu führen. Die anfängliche Viskosität der gemischten Stoffe beträgt ungefähr 15 000 Centipoise, eine Viskosität, die zur Zuführung mittels einer Spritze, die einen breiten Mund hat, geeignet ist. Die Verarbeitungszeit beträgt bei 22 °C zwischen etwa 3 und 5 Minuten. Nach dieser Zeit beginnt erhebliches Härten. Das gehärtete Material ist mit Knochengewebe und dentalen Strukturen vollständig verträglich.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels härtet innerhalb von etwa 5 Minuten zu einer lasttragenden, hochfesten Form aus. Das Komposit haftet sofort an Metall, bildet eine feste Bindung, sowie haftet an der Form eines Hohlraums, der gefüllt wird. Das Material ist sehr verformbar, formbar und leicht durch ein Spritzenzuführungssystem zuführbar. Es wird angenommen, dass das Komposit bei Kontakt mit physiologischen Flüssigkeiten und Blutseren darin bioaktiv ist, es wird vermutet, dass dort eine biologische Grenzfläche vorliegt, die sich bildet und schließlich aushärtet.
BEISPIEL 4
Paste-Paste-Restaurativ

Ein Harzformulierung wird aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat	50 Gewichtsteile
Triethylenglycoldimethacrylat	15 Gewichtsteile
Diurethandimethacrylat CAS 411 37-6-4, erhältlich von Rohm Tech als MHOROMER 6661-0	35 Gewichtsteile
Butylhydroxytoluol	0,04 Gewichtsteile
N,N,-Dimethyl-p-toluidin (DMEPT)	0,75 Gewichtsteile
Dihydroxyethyl-p-toluidin (DHEPT)	1,5 Gewichtsteile

Ein anorganisches Füllstoffgemisch wird aus folgenden Materialien hergestellt:

Combeit-Glaskeramik mit zwischen 2 und 5 Volumen-% Combeit und Partikelgrößen von kleiner als etwa 50 Mikron	50 Gewichtsteile
Combeit-Glaskeramik-Partikel mit zwischen 5 und 50 Volumen-% Combeit und Partikelgrößen von kleiner als etwa 50 Mikron	5 Gewichtsteile
Combeit-Glaskeramik mit mehr als 50 Volumen-% Combeit und Partikelgrößen von kleiner als etwa 50 Mikron	5 Gewichtsteile
Silan-behandeltes pyrogenes Siliciumdioxid mit Partikelgrößen von kleiner als 1 Mikron	8 Gewichtsteile
Barium-Aluminium-Silikat-Glas mit Partikelgrößen von kleiner als etwa 50 Mikron	27 Gewichtsteile
Dicalciumphosphat-Dihydrat	5 Gewichtsteile

Das vorhergehende anorganische Füllstoffmaterial wird größenmäßig ausgemessen, um zu gewährleisten, dass mindestens 95 % der Partikel Größen von kleiner als etwa 50 Mikron haben. Eine erste Paste wird aus 65 % von anorganischem Füllstoffgemisch und 35 % der vorhergehenden Harzzusammensetzung hergestellt.

Eine zweite Harzzusammensetzung, die Folgendes umfasst:

Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat	50 Gewichtsteile
Triethylenglycoldimethacrylat	15 Gewichtsteile
Diurethandimethacrylat	35 Gewichtsteile
Butylhydroxytoluol	0,08 Gewichtsteile
Benzoylperoxid	1,0 Gewichtsteile

wird mit dem anorganischen Gemisch dieses Beispiels so vermischt, dass die Harzkomponente 35 % umfasst und die Füllstoffzusammensetzung 65 Gewichts-% des Materials umfasst. Die entstehende Zusammensetzung bildet eine zweite Paste, die zur Katalyse einer Härtungsreaktion fähig ist.

Jede der Pasten hat eine Viskosität von ungefähr 18 000 Millipascal-Sekunden (oder Centipoise) und ist zur Spritzenzuführung geeignet. Wenn das Komposit zusammengemischt wird, hat es bei 22 °C eine Verarbeitungszeit von zwischen etwa 5 und 8 Minuten.
Es wird erwartet, dass die allgemein höhere Kristallinität der Combeit-Glaskeramik dieses Beispiels zu einer etwas langsameren Bioaktivität führt. Die Freisetzung von Calcium- und Phosphat-Ionen wird durch die Zugabe von DCPD, was zu einer leichten Gesamterhöhung der Viskosität des Materials führt, ausgeglichen.
BEISPIEL 5
Paste-Paste-Restaurativ
Ein Harzgemisch wird aus Folgendem hergestellt:

Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat (BisGMA) 45 Gewichtsteile

Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA) 25 Gewichtsteile

Diurethandimethacrylat (DUDMA) 30 Gewichtsteile

Butylhydroxytoluol (BHT) N,N-Dimethyl-p-toluidin (DMEPT) 0,06 Gewichtsteile

Dihydroxyethyl-p-toluidin (DHEPT) 2 Gewichtsteile

Ein Füllstoffgemisch wird aus Folgendem hergestellt:

Combeit-Glaskeramik (2 < 5 Volumen-% Combeit)	50 Gewichtsteile
Combeit-Glaskeramik (5 < 50 Volumen-% Combeit)	5 Gewichtsteile
Combeit-Glaskeramik (> 50 Volumen-% Combeit)	0 Gewichtsteile
Silan-behandeltes pyrogenes Siliciumdioxid (< 1 Mikrometer)	5 Gewichtsteile
Silan-behandeltes BaO-B₂O₃-Al₂O₃-SiO₂-Glas (< 50 Mikrometer)	20 Gewichtsteile
Dicalciumphosphat-Dihydrat (DCPD)	20 Gewichtsteile

Alles des Combeit-Glaskeramik-Pulvers ist in der Größe kleiner als 50 Mikrometer. Eine erste Paste mit 65 Gewichts-% Füllstoffgemisch wird gebildet und es wurde gefunden, dass sie eine geringe Viskosität zur Spritzenzuführung hat.

Ein Harzgemisch für eine zweite Paste wurde aus Folgendem hergestellt:

Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat (BisGMA)	45 Gewichtsteil
Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA)	25 Gewichtsteil
Diurethandimethacrylat (DUDMA)	30 Gewichtsteil
Butylhydroxytoluol (BHT)	0,1 Gewichtsteil
Benzoylperoxid (BPO)	1,0 Gewichtsteil

Der Füllstoff für diese Paste umfasst:

Combeit-Glaskeramik (CGC) (2 < 5 Volumen-% Combeit)	50 Gewichtsteile
CGC (5 < 50 Volumen-% Combeit)	5 Gewichtsteile
CGC (> 50 Volumen-% Combeit)	0 Gewichtsteile
Silan-behandeltes (ST) pyrogenes Siliciumdioxid (< 1 Mikrometer)	5 Gewichtsteile
Silan-behandeltes BaO-B₂O₃-Al₂O₃-SiO₂-Glas (< 50 Mikrometer)	20 Gewichtsteile
Dicalciumphosphat-Dihydrat (DCPD)	20 Gewichtsteile

Alles des Combeit-Glaskeramik-Pulvers ist in der Größe kleiner als 50 Mikrometer, wie durch Sieben gemessen wurde. Der Füllstoffgehalt der zweiten Paste wird auf 65 Gewichts-% für eine Spritze eingestellt. Die Verarbeitungs- und Abbindezeit des vorstehenden Komposits bei Raumtemperatur (22 °C) beträgt 7 bzw. 10 Minuten. Die kristalline Combeit-Glaskeramik-Phase und das DCPD erhöhen die Freisetzung von Ca⁺²- und PO₄ ^–3-Ionen.
BEISPIEL 6
Pulver-Harz-Restaurativ

Ein Harzgemisch wird aus Folgendem hergestellt:

Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat (BisGMA)	45 Gewichtsteile
Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA)	25 Gewichtsteile
Diurethandimethacrylat (DUDMA)	30 Gewichtsteile
Butylhydroxytoluol (BHT) N,N-Dimethyl-p-toluidin (DMEPT)	0,06 Gewichtsteile
Dihydroxyethyl-p-toluidin (DHEPT)	2 Gewichtsteile

Ein Füllstoffgemisch wird aus Folgendem hergestellt:

Combeit-Glaskeramik (2 < 5 Volumen-% Combeit)	50 Gewichtsteile
Combeit-Glaskeramik (5 < 50 Volumen-% Combeit)	25 Gewichtsteile
Combeit-Glaskeramik (> 50 Volumen-% Combeit)	0 Gewichtsteile

Silan-behandeltes pyrogenes Siliciumdioxid (< 1 Mikrometer)	5 Gewichtsteile
Silan-behandeltes BaO-B₂O₃-Al₂O₃-SiO₂- Glas (< 50 Mikrometer)	20 Gewichtsteile
Benzoylperoxid (BPO)	1,0 Gewichtsteile

Alles des Combeit-Glaskeramik-Pulvers, das in der Größe kleiner als 50 Mikrometer ist, wurde in ein Polyethylen-Gefäß gebracht und zum genauen Mischen der Pulver auf eine Walzmühle gebracht. Eine erste Paste mit 65 Gewichts-% Füllstoffgemisch wird gebildet und es wurde gefunden, dass sie eine geringe Viskosität zur Spritzenzuführung hat. Die Abbindezeit der Pulver-Harz-Paste beträgt ungefähr 6 Minuten, wobei die entstehende Masse eine feste Form bildet.
BEISPIELE 7-11
Paste-Paste-Restaurative:
Die folgenden Pastezusammensetzungen (bis zu 73,5 Gew.-% Füllstoff) wurden von Hand vermischt und durch Ausdrücken durch einen zweistufigen statischen Mischer (Courtalds Aerospace, N. J. und Mixpac, Co., Schweiz) gemischt und bei Raumtemperatur (23 °C) in (5 mm × 35 mm) zylindrischen Formen zur Beurteilung von mechanischer Festigkeit abgebunden. ISO 4049 stellte die Test- und mechanischen Standards, denen gefolgt wurde, bereit.
Legende der Tabelle:

%s/tBAS

= silaniertes BaO-B₂O₃-Al₂O₃-SiO₂-Glas (< 20 μm).

%s/tSiO2

= silaniertes pyrogenes Siliciumdioxid (< 1 μm)

%s/tCGC

= silanierte Combeit-Glaskeramik (5 < 50 Volumen-% Combeit)

DTS

= diametrale Zugfestigkeit (MPa)

CS

= Druckfestigkeit (MPa)

FS

= Biegefestigkeit (MPa)

Beispiel 10 enthielt zusätzliches Testen: die Exotherme der Polymerisation wurde durch Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC) gemessen und nur für eine 14-Gramm-Probe auf 55 °C erhöht. Andere Zusammensetzungen, die nicht in der vorstehenden Tabelle aufgelistet sind, wurden mit vergleichbaren Werten (reichen von 46-58 °C) gemessen.
Beschleunigtes Altern als ein Maß der Haltbarkeitsdauer des Komposits wurde durch Altern des Komposits bei 45 °C für 50 Stunden und das Testen der Verarbeitungs- und Abbindezeit sowie der mechanischen Festigkeit durchgeführt. Die akzeptable Abweichung, die bei allen Kompositen auftrat, betrug +/–1 min bei der Verarbeitungs- und Abbindezeit und < 10 % bei der mechanischen Festigkeit.
Die statischen Ermüdungseigenschaften wurden an einem Last-kontrollierten mechanischen Instron-Tester bei Raumtemperatur und einer Zyklusfrequenz von 5 Hz (normal für Gang) gemessen. Es wurde die maximale Last zum Versagen für über 1 Million Zyklen gemessen. Der endgültige Wert für Beispiel 10 war 190 MPA bis zu 1,6 Millionen Zyklen.
Es wurde toxikologische Testung nach ISO 10993 und FDA-Richtlinien am Komposit von Beispiel 7 ausgeführt. Es wurde gefunden, dass das Komposit nicht Bakterien abtötend, nicht fungizid, nicht cytotoxisch (akute systemische Toxizität), nicht reizend (intrakutane Reaktivität), nicht sensibilisierend (Kligman und Meerschweinchen), nicht pyrogen und nicht mutagen ist.
Bioverträglichkeit sollte weiter festgestellt werden, wenn die reaktive Apatit-Oberflächenschicht gebildet wird. Die Bestätigung dieser Apatit-Schichtbildung wurde nach Altern von mehreren der vorstehend aufgelisteten Komposite in Kochsalzlösung oder physiologischen Körperflüssigkeiten in einer Umgebung von 37 °C für verschiedene Zeitspannen beobachtet. Die Oberfläche war visuell und mikroskopisch verändert, von einer Kompositfarbe (hellbraun) zu einem Kreideweiß. FTIR zeigte, dass diese Oberfläche Schwingungsarten aufweist, die für Apatite bezeichnend sind.

Claims

Härtbare Zusammensetzung, die Folgendes umfasst: eine polymerisierbare Matrix; und anorganischen Füllstoff, wobei mindestens 10 Prozent des genannten Füllstoffs Combeit-Glaskeramik-Partikel mit mindestens etwa 2 Volumenprozenten an Bereichen von Combeit-Krystallit und unregelmäßiger Morphologie umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung bioverträgliches Restaurativ ist und die polymerisierbare Matrix Folgendes umfasst: mindestens ein Acrylmonomer und mindestens einen Polymerisationskatalysator.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin Combeit mindestens etwa 3 Volumenprozente von genannter Combeit-Glaskeramik umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin Combeit mindestens etwa 5 Volumenprozente von genannter Combeit-Glaskeramik umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin Combeit mindestens etwa 10 Volumenprozente von genannter Combeit-Glaskeramik umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin Combeit zwischen 5 und 50 Volumenprozente von genannter Combeit-Glaskeramik umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin Combeit zwischen 10 und 20 Volumenprozente von genannter Combeit-Glaskeramik umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin genannte Combeit-Glaskeramik in Form von heterogenen Partikeln vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin mindestens 95 Gewichts-% von genannten Partikeln Partikelgrößen von größer als etwa 0,1 Mikron haben.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin mindestens 95 Gewichts-% von genannten Partikeln Partikelgrößen von größer als etwa 0,2 Mikron haben.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin mindestens 95 Gewichts-% von genannten Partikeln Partikelgrößen von weniger als etwa 300 Mikron haben.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin mindestens 95 Gewichts-% von genannten Partikeln Partikelgrößen von weniger als etwa 100 Mikron haben.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin mindestens 95 Gewichts-% von genannten Partikeln Partikelgrößen zwischen 0,2 und 300 Mikron haben.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin mindestens 95 Gewichts-% von genannten Partikeln Partikelgrößen zwischen 0,2 und 100 Mikron haben.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin mindestens 95 Gewichts-% von genannten Partikeln Partikelgrößen zwischen 0,5 und 50 Mikron haben.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Combeit-Glaskeramik-Füllstoff ein Röntgendiffraktions-Spektrum hat, das im Wesentlichen 1b entspricht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin genannte Combeit-Glaskeramik in Form von heterogenen Partikeln mit einer unregelmäßigen Morphologie vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin genannter Combeit-Glaskeramik-Füllstoff ein Gemisch ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin genannter anorganischer Füllstoff weiter mindestens einen zusätzlichen anorganischen Stoff umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin genannter zusätzlicher anorganischer Stoff Folgendes ist: Hydroxyapatit, Fluorapatit, Oxyapatit, Wollastonit, Anorthit, Calcium, Fluorid, Agrellit, Devitrit, Canasit, Phlogopit, Monetit, Brushit, Octocalciumphosphat, Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Cordierit, Berlinit oder Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin genannte polymerisierbare Matrix Acrylspezies umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin genannte polymerisierbare Matrix ein Bisphenol-A-Dimethacrylat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin genanntes Bisphenol-A-Dimethacrylat ein Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin genanntes Dimethacrylat urethanmodifiziert wurde.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die polymerisierbare Matrix einen durch Hitze polymerisierenden oder photopolymerisierenden Katalysator umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin genannter Katalysator ein Chinon in Beimischung mit einem tertiären Amin umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin genannter Katalysator ein Peroxid umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einer Viskosität, die zum Spateln oder zur Zuführung mittels einer weiten Mundspritze geeignet ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 28 mit einer Viskosität zwischen 5 000 und 75 000 Centipoise.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Bereiche von Combeit Krystallite umfassen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin genannter Combeit-Glaskeramik-Füllstoff Folgendes aufweist: von 40-55 Gewichts-% SiO₂ von 10-32 Gewichts-% Na₂O von 4-12 Gewichts-% P₂O₅ und von 10-32 Gewichts-% CaO.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin genannter Combeit-Glaskeramik-Füllstoff Folgendes aufweist: von 42-48 Gewichts-% SiO₂ von 14-28 Gewichts-% Na₂O von 5-10 Gewichts-% P₂O₅ und von 20-29 Gewichts-% CaO.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin genannter Combeit-Glaskeramik-Füllstoff etwa 45 % SiO₂; 24,5 % Na₂O; 24,5 % CaO und 6 % P₂O₅ aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin Combeit mindestens etwa 2 Volumenprozente der Partikel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 35 in Form eines Gemisches von Partikelgrößen.
Verfahren zur Herstellung einer härtbaren Zusammensetzung, das das Zusammenmischen einer polymerisierbaren Matrix und eines anorganischen Füllstoffs umfasst, wobei mindestens 10 Prozent des genannten Füllstoffs Combeit-Glaskeramik-Partikel mit mindestens etwa 2 Volumenprozenten an Bereichen von Combeit-Krystallit umfasst.
Verfahren nach Anspruch 36, worin genannte Zusammensetzung bioverträgliches Restaurativ ist und die polymerisierbare Matrix Folgendes umfasst: mindestens ein Acrylmonomer und mindestens einen Polymerisationskatalysator.
Verfahren nach Anspruch 37, worin genanntes Acrylmonomer mindestens ein Bisphenol-A-Methacrylat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 37, worin genanntes Acrylmonomer Bisphenol-A-Glycidyl-Dimethacrylat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 36 oder 37, worin Combeit mindestens etwa 3 Volumenprozente von genannter Combeit-Glaskeramik umfasst.
Verfahren nach Anspruch 36 oder 37, worin Combeit mindestens etwa 5 Volumenprozente von genannter Combeit-Glaskeramik umfasst.
Verfahren nach Anspruch 36 oder 37, worin Combeit mindestens etwa 10 Volumenprozente von genannter Combeit-Glaskeramik umfasst.
Verfahren nach Anspruch 36 oder 37, worin Combeit zwischen etwa 5 und 50 Volumenprozente von genannter Combeit-Glaskeramik umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 35, die für die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Knocheninstandsetzung geeignet ist.
Geformter Körper, der eine polymerisierte Matrix umfasst, die mit einem organischen Füllstoff gefüllt ist, wobei mindestens 10 % des genannten Füllstoffs Combeit-Glaskeramik mit mindestens 2 Volumen-% an Bereichen von Combeit-Krystallit und unregelmäßiger Morphologie umfasst.
Geformter Körper nach Anspruch 45 in Form eines orthopädischen Stift-, Schrauben-, Stab-, Platten- oder Verbindungsstück-Elements.
Geformter Körper nach Anspruch 45 in Form einer endodontischen Spitze.
Geformter Körper nach Anspruch 45 in Form einer orthopädischen Vorrichtung.