DE69628333T2

DE69628333T2 - Neue substituierte aryl-verbindungen als acetylcholine receptors modulatoren

Info

Publication number: DE69628333T2
Application number: DE69628333T
Authority: DE
Inventors: Michel Jean VERNIER; A. Ian MCDONALD
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1995-11-17
Filing date: 1996-11-14
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2016-11-15
Also published as: EP0874818B1; AU1078297A; JP2000501080A; ATE240942T1; ES2197255T3; CA2237752C; EP0874818A1; WO1997019059A1; JP3969741B2; CA2237752A1; AU717012B2; DE69628333D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, welche durch Förderung der Freisetzung von Neurotransmittern, wie z. B. Acetylcholin, Dopamin und Norepinephrin, die Neurotransmission verstärken. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, welche in der Lage sind, Acetylcholinrezeptoren zu modulieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zum Beispiel zur Behandlung einer Dysfunktion des Zentral- und autonomen Nervensystems (z. B. Demenz, kognitive Störungen, neurogenerative Störungen, extrapyramidale Störungen, krampfhafte Störungen, kardiovaskuläre Störungen, endokrine Störungen, Eßstörungen, Gemütsstörungen und Medikamentenmißbrauch). Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie verschiedene Anwendungen dafür.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Durch Modulation der Neurotransmitterfreisetzung (einschließlich Dopamin, Norepinephrin, Acetylcholin und Serotonin) von verschiedenen Bereichen des Hirns sind Acetylcholinrezeptoren bei der Modulation von neuroendokriner Funktion, Atmung, Gemütsverfassung, motorischer Steuerung und Funktion, Fokus und Aufmerksamkeit, Konzentration, Gedächtnis und Kognition und der Mechanismen des Substanzmißbrauchs beteiligt. Es wurde gezeigt, daß Liganden für Acetylcholinrezeptoren Auswirkungen auf die Aufmerksamkeit, die Kognition, den Appetit, den Substanzmißbrauch, das Gedächtnis, die extrapyramidale Funktion, die kardiovaskuläre Funktion, Schmerz und Gastrointestinalmotilität und -funktion besitzen. Die Verteilung von Acetylcholinrezeptoren, die Nikotin binden, d. h. von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, ist im Gehirn weit verbreitet und umfaßt die Basalganglien, das limbische System, den Hirnkortex und die Kerne des Mittel- und Hinterhirns. In der Peripherie umfaßt die Verteilung die Muskeln, die autonomen Ganglien, den Gastrointestinaltrakt und das kardiovaskuläre System.
Es wurde gezeigt, daß Acetylcholinrezeptoren unter anderem in den Gehirnen von Patienten, die an Alzheimer-Krankheit oder Parkinson-Krankheit, mit Demenz assoziierten Erkrankungen, motorischer Dysfunktion und kognitiver Beeinträchtigung leiden, verringert sind. Solche Korrelationen zwischen Acetylcholinrezeptoren und Nervensystemstörungen legen nahe, daß Verbindungen, die Acetylcholinrezeptoren modulieren, bei vielen menschlichen Nervensystemstörungen nützliche therapeutische Wirkungen besitzen werden. Daher besteht ein fortwährender Bedarf an Verbindungen, welche die Fähigkeit besitzen, die Aktivität von Acetylcholinrezeptoren zu modulieren. Als Reaktion auf einen solchen Bedarf stellt die vorliegende Erfindung eine neue Familie von Verbindungen zur Verfügung, welche Acetylcholinrezeptoren modulieren.
KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung haben wir eine neue Klasse von substituierten Arylverbindungen (die eine Ether-, Ester-, Amid-, Keton- oder Thioether-Funktionalität besitzen) entdeckt, welche die Freisetzung von Liganden fördern, die bei der Neurotransmission beteiligt sind. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Lage, Acetylcholinrezeptoren zu modulieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Lage, ein oder mehrere Acetylcholinrezeptorliganden, z. B. ³H-Nikotin, von Säugetier-Nervenmembran-Bindungsstellen zu verdrängen. Zusätzlich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung in Zellinien auf, welche rekombinante Acetylcholinrezeptoren exprimieren. Es ist daher leicht zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Agonisten, Teilagonisten, Antagonisten oder allosterische Modulatoren von Acetylcholinrezeptoren wirken können. Therapeutische Indikationen für Verbindungen mit Wirkung an Acetylcholinrezeptoren sind u. a. Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie z. B. Alzheimer-Krankheit und andere Erkrankungen, die mit einem Gedächtnisverlust und/oder Demenz (einschließlich AIDS-Demenz) verbunden sind; kognitive Dysfunktion (einschließlich Aufmerksamkeits-, Fokus- und Konzentrationsstörungen), Störungen der extrapyramidalen motorischen Funktion, wie z. B. Parkinson-Krankheit, progressive supramuskuläre Blickpa rese, Huntington-Erkrankung, Gilles-de-1a-Tourette-Syndrom und tardive Dyskinesie; Gemüts- und emotionelle Störungen, wie z. B. Depression, Angst und Psychose; Substanzmißbrauch, einschließlich Entzugserscheinungen und Ersatztherapie; neurokrine Störungen und Fehlsteuerung der Nahrungsaufnahme, einschließlich Bulimie und Anorexie; Störungen oder Nozizeption und Schmerzbekämpfung; autonome Störungen, einschließlich Dysfunktion der Gastrointestinalmotilität und -funktion, wie z. B. Morbus Crohn, Colon irritabile, Diarrhö, Verstopfung, Magensäuresekretion und Geschwüre; Phäochromozytom, kardiovaskuläre Dysfunktion, einschließlich Hypertension und Herzrhythmusstörungen, sowie Komedikationsverwendungen bei operativen Anwendungen.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 veranschaulicht die Wirkung einer Kochsalzinjektion auf die ACh-Freisetzung im Hippokampus. Kochsalzlösung (1,0 ml/kg) wurde subkutan zur Zeit = 0 injiziert, und die Acetylcholinspiegel wurden wie in Beispiel 7 beschrieben gemessen (n = 4 Tiere).
2 veranschaulicht die Acetylcholinfreisetzung im Hippokampus, die durch Nikotin induziert wird. Nikotin (0,4 mg/kg) wurde zur Zeit 0 injiziert, und die Acetylcholinspiegel wurden wie in Beispiel 7 beschrieben gemessen. Die statistische Signifikanz wurde mittels Students-t-Test kontra Kochsalzlösung-Kontrolltiere (* P < 0,05, n = 4 Tiere) ermittelt.
3 veranschaulicht die durch Lobelin induzierte Acetylcholinfreisetzung im Hippokampus. Lobelin (5,0 mg/kg) wurde zur Zeit 0 injiziert, und die Acetylcholinspiegel wurden wie in Beispiel 7 beschrieben gemessen. Die statistische Signifikanz wurde mittels Students-t-Test kontra Kochsalzlösung-Kontrolltiere (* P < 0,05, n = 3 Tiere) ermittelt.
4 veranschaulicht die Acetylcholinfreisetzung im Hippokampus, die durch die Verbindungen der Formel Z (wie hierin nachstehend definiert), bei der A = 4-Hydroxyphenyl ist, B nicht vorhanden ist, D = -S-, E = -CH₂CH₂- und G = 1-Methylpyrrolidino, induziert wird. Diese Verbindung (40 mg/kg) wurde zur Zeit 0 injiziert, und die Acetylcholinspiegel wurden wie in Beispiel 7 beschrieben gemessen. Die statistische Signifikanz wurde mittels Students-t-Test kontra Kochsalzlösung-Kontrolltiere (* P < 0,05, n = 3 Tiere) ermittelt.
5 veranschaulicht die Acetylcholinfreisetzung im Hippokampus, die durch die oben beschriebene Verbindung der Formel Z (geschlossene Quadrate), Mecamylamin und den Dl-Dopamin-Antagonisten SCH22390 (RBI, Inc., Nadick, MA), induziert wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der folgenden Formel Z: A-B-D-E-G (Z) oder Enantiomere, diastereomere Isomere oder Mischungen aus beliebigen zwei oder mehreren davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Verfügung gestellt, wobei:
ist, wobei:
jeder der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder -OR_A, wobei R_A ausgewählt ist aus H, C_1-4-Alkyl oder C_6-14-Aryl und wobei wenigstens einer der Reste R₁, R₂, R₃, R₄, oder R₅ nicht Wasserstoff ist,
B gegebenenfalls vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß, wenn B fehlt und D -O- ist, wenigstens einer der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ oder R₅ nicht Wasserstoff ist, und daß, wenn B vorhanden ist, B ausgewählt ist aus C_1-4-Alkylen, C_3-8-Cycloalkylen, C_2-4-Alkenylen oder C_2-4-Alkinylen,
D ausgewählt ist aus -O-, -C(O)-, -C(O)-O- oder -S-,
E ausgewählt ist aus C_1-4-Alkylen, C_2-4-Alkenylen oder C_2-4-Alkinylen, mit der Maßgabe, daß, wenn irgendeiner der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ oder R₅ Halogen ist und D -O- ist, E dann nicht Methylen ist,
G eine Dialkylaminogruppe mit der Struktur: -N(R^E)(R^F) ist, wobei:
R^E Wasserstoff oder ein C_1-4-Alkyl ist und
R^F Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn G Dialkylamino ist, B fehlt, D -O- ist und E C_1-3-Alkylen ist, dann wenigstens einer der Reste R¹ und R⁵ nicht C_1-4-Alkyl ist, oder
G ein stickstoffhaltiger cyclischer Rest ist mit der Struktur:
wobei:
m 0–2 ist,
n 0–3 ist,
X gegebenenfalls vorhanden ist, und wenn es vorhanden ist, ausgewählt ist aus -O-, -CH₂O-, -S-, -CH₂S-, -S(O)-, -CH₂S(O)-, -S(O)₂-, -CH₂S(O)₂- oder -CH₂NH-, wobei n nicht 0 ist, wenn X nicht vorhanden ist, so daß G ein Aziridino-, Azetidino-, Tetrahydrooxazolo-, Tetrahydrothiazolo-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptano-, 8-Azabicyclo[3.2.1]octano-, 1-Azabicyclo[2.2.2]octanooder 9-Azabicyclo[4.2.1]nonanorest ist, und
R_D ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-4-Cycloalkyl oder R_D fehlt, wenn das Stickstoffatom, an das es gebunden ist, bei der Bildung einer Doppelbindung teilnimmt, mit der Maßgabe, daß, wenn D -S- ist, R_D dann nicht Wasserstoff oder Methyl ist,
mit der Maßgabe, daß:
wenn B nicht vorhanden ist, D -O- ist, E ein C_1-3-Alkylen ist und G ein stickstoffhaltiger cyclischer Rest ist, wobei X nicht vorhanden ist, m und n dann zusammen # 1 sind, und
wenn B nicht vorhanden ist, D -S- ist, E -CH₂CH₂- ist, G ein stickstoffhaltiger cyclischer Rest ist, wobei X nicht vorhan den ist, m null ist, n eins ist und R_D CH, ist und jeder der Reste R₁, R₂, R₄ und R₅ H ist, R₃ dann nicht H, Cl oder tert. -Butyl ist .
So wie hier verwendet, bedeutet "C_1-4-Alkyl" gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste,
"C_1-4-Alkylen" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste (d. h. bivalente Alkylreste, z. B. Methylen),
"C_3-8-Cycloalkylen" bedeutet cyclische ringhaltige bivalente Reste (z. B. Cyclohexylen),
"C_2-4-Alkenylen" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkenylenreste (d. h. bivalente Alkenylreste, z. B. Ethyliden) mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung,
"C_2-4-Alkinylen" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alki- nylenreste (d. h. bivalente Alkinylreste, z. B. Ethinyliden), mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, und
"Halogen" bedeutet Fluorid-, Chlorid-, Bromid- oder Iodid-Reste.
Derzeit bevorzugte Reste für B sind Alkylenketten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in deren Hauptkette.
Es ist derzeit besonders bevorzugt, daß D ausgewählt ist aus -S- oder -C(O)O-.
Derzeit bevorzugte Reste für E sind Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Derzeit bevorzugte Verbindungen sind u. a. diejenigen, bei denen G ein Azetidinorest, Pyrrolidinorest, 1-Methylpyrrolidinorest, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 1-Azabicyclo[2.2.2]octan und 9-Azabicyclo[4.2.1]nonan ist.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u. a. diejenigen, bei denen D -S- ist, A 4-Hydroxyphenyl, 2-Fluor-4-hydroxyphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl ist, B fehlt, E C_1-4-Alkylen ist und G einen Azetidin-, Tetrahydrooxazol-, Tetrahydrothiazol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bildet. Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u. a. diejenigen, bei denen D -S- ist, A 4-Hydroxyphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl ist, B fehlt, E Ethylen ist und G Pyrrolidino oder 1-Methylpyrrolidino ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u. a. diejenigen, bei denen D -C(O)O- ist, A 4-Hydroxyphenyl ist, B Ethylen oder Propylen ist, E Methylen ist und G Pyrrolidino oder 1-Methylpyrrolidino ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind u. a. diejenigen, bei denen D -S- ist, B nicht vorhanden ist, E Ethylen ist, G Pyrrolidino ist und A 2-Methyl-2-hydroxyphenyl ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind u. a. diejenigen, bei denen D -O- ist, B Methylen oder nicht vorhanden ist, E Methylen ist, G Pyrrolidino ist und A 4-Hydroxyphenyl ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind u. a. diejenigen, bei denen D -S- ist, B Methylen oder nicht vorhanden ist, E Methylen ist und A ein R-substituiertes Phenyl ist (wobei R genau wie irgendeiner der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ oder R₄ definiert ist, z. B. 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl).
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind u. a. diejenigen, bei denen D -S- ist, B nicht vorhanden ist, E Methylen ist, A Hydroxyphenyl ist und G 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 1-Azabicyclo[2.2.2]octan oder 9-Azabicyclo( 4 . 2 . 1 ]nonan ist .
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind u. a. diejenigen, bei denen D -S- ist, B nicht vorhanden ist, E -(CH₂)_nist, wobei n 1-4 ist, z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, A 4-Hydroxyphenyl ist und G Dialkylamino (z. B. Dimethylamino), Pyrrolidino, Piperidino, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptano, 8-Azabicyclo[3.2.1]octano, 1-Azabicyclo[2.2.2]octano oder 9 Azabicyclo[4.2.1]nonan ist.
In den folgenden Reaktionsschemata sind A, B, D, E und G jeweils wie oben definiert. Wenn irgendeiner oder mehrere der R-Gruppensubstituenten von A (d. h. R₁, R₂, R₃, R₄ oder R₅) -OH ist, wird es für die Fachleute klar offensichtlich sein, daß diese funktionelle Gruppe die Verwendung von "Schutzgruppen" (z. B. t-Butyldimethylsilyl (t-BDMS), Benzyl (B_n) oder Tetrahydrophenyl (THP)) während der Kupplungsreaktion erfordert, um die Reaktivität der R-Gruppe zu "blockieren". Darüber hinaus kann, wenn G = Pyrrolidin (d. h. R₀=H), ein zusätzlicher Schutzschritt erforderlich sein. Für solche Zwecke können BOC, CBZ und dergleichen eingesetzt werden. Infolgedessen wird eine anschließende Entfernung der Schutzgruppe vor der Analyse erforderlich sein.
Alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel Z: A-B-D-E-G (Z), wie sie hierin oben beschrieben ist, wobei D vorhanden ist und einen Esterverbrückungsrest (d. h. -C(O)-) bedeutet, sind in den Reaktionsschemata I, II und III gezeigt. In Reaktionsschema I sind die Verbindungen der Formel I, bei denen B fehlt oder aus Methylen oder Ethylen ausgewählt ist, im Handel erhältlich und den Fachleuten gut bekannt. Diejenigen Verbindungen, die derzeit nicht erhältlich sind, können aus Ausgangsmaterialien, die den Fachleuten gut bekannt sind, leicht hergestellt werden.
Reaktionsschema I
In Reaktionsschema I werden die Arylsäurechloride der Formel I in wirkungsvoller Weise mit den Primäralkoholverbindungen der Formel II, die gegebenenfalls E tragen, und Dimethylaminopyridin (DMAP) unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid (CH₂Cl₂), Tetrahydrofuran (THF), Ether, Diethylether, Benzol, Toluol und dergleichen, in Kontakt gebracht. Die Verbindungen der Formel II sind im Handel erhältlich oder können aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel Kreug und Reinecke, J. Org.
Chem. 32 : 225 (1967); Eremeev et al., Chem. Heterocycl. Compd. (English Translation) 22: 1039–1044 (1986); Morie et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: 2565–2570 (1994); Habermehl und Ecsy, Heterocycles 7: 1027–1032 (1977); und Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 2577–2580 (1985)). Ähnlich können die Hydroxyderivate von Dialkylaminen oder Azabicycloalkanen anstelle der Verbindungen der Formel II verwendet werden. Die Reaktionsmischungen werden 1 bis 16 Stunden lang gerührt, wobei 4 Stunden bevorzugt sind, bei Reaktionstemperatur innerhalb des Bereichs von –78°C bis Umgebungstemperatur, wobei Umgebungstemperaturen derzeit bevorzugt sind. Die resultierenden Ester (Formel III) werden typischerweise gereinigt, z. B. durch Chromatographie über Silica, und das Endprodukt durch NMR analysiert.
Alternativ können die Verbindungen der Formel III durch die in Reaktionsschema II beschriebene Umesterungsreaktion hergestellt werden.
Reaktionsschema II
In Reaktionsschema II werden Arylester der Formel IV, die gegebenenfalls B enthalten, in wirkungsvoller Weise mit Verbindungen der Formel II, die gegebenenfalls E tragen, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels (z. B. Methylenchlorid oder Benzol) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH) in Kontakt gebracht, um die Esterverbindungen der Formel III zu ergeben. Ähnlich können Hydroxyderivat von Dialkylaminen oder Azabicycloalkanen anstelle von Verbindungen der Formel II verwendet werden. Die Reaktionsmischung wird 8 bis 16 Stunden lang refluxiert (d. h. zum Sieden gebracht), wobei 12 Stunden derzeit bevorzugt sind, und der resultierende Ester wird gereinigt und durch NMR analysiert.
Ferner können die Verbindungen der Formel III aus Arylcarbonsäurederivaten gemäß dem Reaktionsschema III hergestellt werden.
Reaktionsschema III
Die Carbonsäurederivate V, die in Reaktionsschema III eingesetzt werden, sind im Handel erhältlich oder können leicht aus gut bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V werden mit Verbindungen der Formel II in Gegenwart von Triethylamin (TEA), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid (CH₂Cl₂) oder Chloroform und dergleichen, gekuppelt. Ähnlich können Hydroxyderivate von Dialkylaminen oder Azabicycloalkanen anstelle von Verbindungen der Formel II verwendet werden. Die Reaktionsmischungen werden 8 bis 16 Stunden lang gerührt, wobei 12 Stunden bevorzugt sind, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –78°C bis Umgebungstemperatur, wobei Umgebungstemperatur derzeit bevorzugt ist, um die Verbindungen III zu ergeben. Die resultierenden Ester werden typischerweise durch Chromatographie über Silica gereinigt und das Endprodukt durch NMR analysiert.
Das Reaktionsschema IV veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel Z: A-B-D-E-G (Z), wie sie hierin oben beschrieben ist, wobei D ein Thioether ist.
Reaktionsschema IV
In Reaktionsschema IV sind die Sulfhydrylderivate von A und von A, das gegebenenfalls B trägt, (Verbindungen VI) im Handel erhältlich (z. B. Thiophenyl, 4-Hydroxythiophenyl und 2-Phenylethanthiol, Aldrich Chemical Co.) oder können leicht von den Fachleuten durch Auswahl des passenden A-Restes hergestellt werden.
In Reaktionsschema IV werden die Schwefelverbindungen (Verbindungen VI) in wirksamer Weise mit den Chloridderivaten von G, die gegebenenfalls E tragen, in Kontakt gebracht. Die Verbindungen VII sind im Handel erhältlich oder können aus den Fachleuten gut bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden (siehe z. B. Wrobel und Hejchman, Synthesis 5 : 452 (1987) oder Gautier et al., Am. Pharm. Fr. 30 : 715 (1972)), oder alternativ kann das Mesylatderivat der Verbindungen II verwendet werden (hergestellt gemäß Fürst und Koller (1947) Helv. Chim. Acta 30, 1454). Ähnlich können Chlor- oder Mesylatderivate von Dialkylaminen oder Azabicycloalkanen anstelle der Verbindungen der Formel VII verwendet werden. Diese Kupplungsreaktion wird durch eine geeignete Base, wie z. B. Kaliumhydroxid, Natriumethoxid, Kaliumcarbonat und 1,8-Diazatricyclo[5.4.O]undec-7-en (DBU), gefördert. Die derzeit bevorzugte Base zur Verwendung in der Praxis der vorliegenden Erfindung ist Kaliumcarbonat. Die obige erwünschte Reaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und Dimethyformamid (DMF), durchgeführt. Das derzeit bevorzugte Lösungsmittel zur Verwendung in der Praxis der vorliegenden Erfindung ist Dimethylformamid (DMF).
Typischerweise kann die Kupplungsreaktion innerhalb eines breiten Bereichs an Temperaturen durchgeführt werden. Temperaturen im Bereich von etwa 80°C sind derzeit bevorzugt. Die Reaktionszeiten, die zur Durchführung der erwünschten Kupplungsreaktion erforderlich sind, variieren stark, typischerweise fallen sie in den Bereich von 10 Minuten bis etwa 24 Stunden. Bevorzugte Reaktionszeiten fallen in den Bereich von etwa 30 Minuten bis einer Stunde. Die resultierende Schwefelverbindung wird gereinigt und durch NMR analysiert.
Alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, bei denen D ein Keton ist (d. h. -C(O)-), sind in den Reaktionsschemata VII und VIII gezeigt.
Reaktionsschema VII
Wie in Schritt A von Reaktionsschema VII veranschaulicht, sind halogenierte Derivate von A, die gegebenenfalls B tragen, (Verbindungen XI) im Handel erhältlich (z. B. Phenylchlorid, Aldrich Chemical Co.) oder können leicht von den Fachleuten hergestellt werden, und sie werden mit Magnesium in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Ether, Tetrahydrofuran, Benzol und dergleichen, umgesetzt, wobei das entsprechende Grignard-Reagenz (Verbindungen XVI) gebildet wird. Das derzeit bevorzugte Lösungsmittel zur Verwendung in der Praxis der vorliegenden Erfindung ist Tetrahydrofuran. Typischerweise kann diese Reaktion über einen breiten Bereich an Temperaturen durchgeführt werden. Temperaturen im Bereich von etwa 65°C sind derzeit bevorzugt. Die Reaktionszeiten, die zur Durchführung der erwünschten Reaktion notwendig sind, können stark variieren, typischerweise fallen sie in den Bereich von einer Stunde bis etwa 12 Stunden. Bevorzugte Reaktionszeiten fallen in den Bereich von 2 Stunden.
In Schritt B von Reaktionsschema VI kann Verbindung XVII (siehe Schema VII) mit dem Grignard-Reagenz XVI in Kontakt gebracht werden, um die Ketone XVIII zu ergeben (siehe S. Nahm und S. Weinreb, Tet lett 22 : 3815 (1981). Typischerweise kann diese Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Ether und dergleichen, durchgeführt werden. Das derzeit bevorzugte Lösungsmittel zur Verwendung in der Praxis der vorliegenden Erfindung ist Tetrahydrofuran. Typischerweise kann diese Reaktion über einen breiten Bereich an Temperaturen durchgeführt werden. Temperaturen im Bereich von 0°C sind bevorzugt. Die Reaktionszeiten, die zur Durchführung der erwünschten Kupplung notwendig sind, können stark variieren, typischerweise liegen sie im Bereich von einer Stunde. Die resultierenden Produkte werden gereinigt und durch NMR analysiert.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVII ist in Schema VIII dargestellt.
Reaktionsschema VIII
In Schritt A von Reaktionsschema VIII wird Aldehyd XIX mit Triethylphosphonoacetat XX durch eine Wittig-Horner-Reaktion, die den Fachleuten gut bekannt ist, in Kontakt gebracht, um den ungesättigten Ester (Verbindung XXI) zu ergeben.
In Schritt B von Reaktionsschema VIII kann der resultierende ungesättigte Ester (Verbindung XXI) zum entsprechenden gesättigten Ester (Verbindung XVII) reduziert werden, wobei Verfahren angewandt werden, die den Fachleuten gut bekannt sind, wie z. B. die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Wasserstoffdruck, einem Katalysator, wie z. B. PtO₂, und Essigsäure als Lösungsmittel.
In Schritt C des Reaktionsschemas VIII wird der gesättigte Ester (Verbindung XXII) mit N-Methoxy-N-methylamin in Gegenwart von Trimethylaluminium in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, in Kontakt gebracht, um das entsprechende Amid (Verbindung XVII) zu bilden (Levin et al., Synt. Com. 12 : 989 (1982)).
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Syntheseverfahren haben die Fachleute Zugriff auf zahlreiche andere Syntheseverfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können. In der Tat ist die Literatur voll mit Verfahren, die zur Herstellung von Ausgangs- und/oder Zwischenverbindungen verwendet werden können, welche zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (z. B. Verbindungen mit der Formel II, VI, XI, XIV, XVII, XXII und dergleichen) geeignet sind. Solche Ausgangsund/oder Zwischenverbindungen können dann modifiziert werden, zum Beispiel wie es hierin beschrieben ist, so daß die notwendigen Substituenten eingeführt werden, um die Anforderungen von Formel I zu erfüllen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die wie oben beschriebene substituierte Arylverbindungen in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten. Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Abhängigkeit von den Substituenten daran in nichttoxische Säureadditionssalze umgewandelt werden. Daher können die oben beschriebenen Verbindungen (gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern) bei der Herstellung eines Medikaments zur Modulation der Aktivität von Acetylcholinrezeptoren verwendet werden.
Pharmazeutisch annehmbare Träger, die zur Verwendung in der Praxis der vorliegenden Erfindung gedacht sind, sind u. a. Träger, die zur oralen, intravenösen, subkutanen, transkutanen, intramuskulären, intrakutanen, Inhalations- und für ähnliche Verabreichungen geeignet sind. Die Verabreichung in Form von Cremes, Lotionen, Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Sirupen, Elixieren, sterilen wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Pflastern und dergleichen, ist vorgesehen. Ebenfalls vorgesehen ist die Einzeldosisverabreichung, die Verabreichung mit verzögerter Freisetzung (z. B. durch Verwendung von Zeitverzögerungsformulierungen, dosierter Abgabe, sich wiederho- 1ender Verabreichung und kontinuierlicher Zufuhr), die Verabreichung in Kombination mit anderen Wirkstoffen und dergleichen.
Zur Herstellung von oralen Flüssigkeiten sind geeignete Träger u. a. Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und dergleichen, welche gegebenenfalls Additive, wie z. B. Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süß- und Aroma- und Duftstoffe, enthalten.
Zur Herstellung von Fluiden zur parenteralen Verabreichung sind geeignete Träger u. a. sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwäßrige Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, wie z. B. Olivenöl und Maisöl, Gelatine und injizierbare organische Ester, wie z. B. Ethyloleat. Solche Dosisformen können auch Hilfsstoffe, wie z. B. Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel, enthalten. Sie können zum Beispiel durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einarbeitung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen der Zusammensetzungen oder durch Erwärmen der Zusammensetzungen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilem Wasser oder eines anderen sterilen injizierbaren Mediums unmittelbar vor der Verwendung hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls in nichttoxische Säureadditionssalze umgewandelt werden. Solche Salze werden im allgemeinen durch Umsetzung der Verbindungen dieser Erfindung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt. Repräsentative Salze sind u. a. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Methansulfonat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Napsylat und dergleichen. Solche Salze können leicht durch Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verfahren zur Modulation der Aktivität von Acetylcholinrezeptoren zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren umfaßt:
Inkontaktbringen von zellassoziierten Acetylcholinrezeptoren mit einer Konzentration einer wie oben beschriebenen Pyridinverbindung, die ausreicht, um die Aktivität der Acetylcholinrezeptoren zu modulieren.
So wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "Modulation der Aktivität von Acetylcholinrezeptoren" eine Reihe von therapeutischen Anwendungen, wie z. B. die Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderen Störungen, die mit einem Gedächtnisverlust und/oder Demenz (einschließlich AIDS-Demenz) verbunden sind; kognitiver Dysfunktion (einschließlich Aufmerksamkeits-, Fokus- und Konzentrationsstörungen), Störungen der extrapyramidalen motorischen Funktion, wie z. B. Parkinson-Krankheit, progressive supramuskuläre Blickparese, Huntington-Erkrankung, Gilles-de-1a-Tourette-Syndrom und tardive Dyskinesie; Gemüts- und emotionellen Störungen, wie z. B. Depression, Panik, Angst und Psychose; Substanzmißbrauch, einschließlich Entzugserscheinungen und Ersatztherapie; neurokrinen Störungen und Fehlsteuerung der Nahrungsaufnahme, einschließlich Bulimie und Anorexie; Störungen der Nozizeption und Schmerzbekämpfung; autonomen Störungen, einschließlich Dysfunktion der Gastrointestinalmotilität und -funktion, wie z. B. Morbus Crohn, Colon irritabile, Diarrhö, Verstopfung, Magensäuresekretion und Geschwüre; Phäochromozytom und kardiovaskulärer Dysfunktion, einschließlich Hypertension und Herzrhythmusstörungen, Komedikation bei operativen Verfahren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich speziell zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit sowie anderen Arten von Demenz (einschließlich mit AIDS assoziierter Demenz), Parkinson-Krankheit, kognitiver Dysfunktion (einschließlich Aufmerksamkeits-, Fokus- und Konzentrationsstörungen), Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Gemütsstörungen und zur Schmerzbekämpfung. Daher wird die Modulation der Aktivität von Acetylcholinrezeptoren, die an oder in den Zellen eines an irgendeiner der oben beschriebenen Indikationen leidenden Patienten vorhanden sind, eine therapeutische Wirkung erzielen.
So wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "eine wirksame Menge", wenn er in bezug auf Verbindungen der Erfindung verwendet wird, ausreichende Dosen der Verbindung, um genügend hohe zirkulierende Konzentrationen zur Verfügung zu stellen, um dem Empfänger eine nützliche Wirkung zukommen zu lassen. Solche Mengen liegen typischerweise im Bereich von etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag, wobei Mengen im Bereich von etwa 0,05 bis 10 mg/kg/Tag bevorzugt sind.
Die Erfindung wird nun detaillierter mit Bezug auf die folgenden nichtlimitierenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
Synthese von erfindungsgemäßen Esterverbindungen mittels Syntheseschema I
Esterbildung, Verfahren A:
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem Zugabetrichter und einem Rückflußkühler ausgestattet war und mit Argon gespült worden war, wurden Verbindung II, 2 ml/mmol trockenes Methylenchlorid, Triethylamin (1,1 Äquiv.) und eine katalytische Menge Dimethylaminopyridin gegeben. Zu dieser Mischung wurde das Acylchlorid I (1,05 Äquiv.) langsam bei 0°C zugegeben. Man ließ die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen, und die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) überwacht. Nach der Beendigung wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und dreimal mit 3–4 ml/mmol Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit 4–5 ml/mmol Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum (15 mm Hg) eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das mittels Chromatographie auf Silica unter Verwendung eines Gradienten aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel gereinigt wurde.
1-Methyl-2-pyrrolidinmethylphenethylacetat (Verfahren A):
(S)-(-)-1-Methyl-2-pyrrolidinmethanol (2,00 g, 17,4 mmol), Triethylamin (1,93 g, 2,66 ml, 19,1 mmol), Dimethylaminopyridin (0,01 g) und Phenylacetylchlorid (2,81 g, 2,4 ml, 18,2 mmol) wurden 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei 1,01 g (4,32 mmol, 24%) der erwünschten Verbindung erhalten wurden. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃Cl) δ 7,28 (m, 5H), 4,07 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,55 (m, 2H); ¹³C-NMR (75,5 MHz, CD₃Cl) δ 171,5, 133,9, 129,2, 128,4, 126,9, 67,0, 63,6, 57,6, 41,3, 41,2, 28,2, 22,8.
1-Methyl-2-pvrrolidinmethyl-3-phenylpropionat (Verfahren A):
(S)-(-)-1-Methyl-2-pyrrolidinmethanol (2,00 g, 17,4 mmol), Triethylamin (1,93 g, 2,66 ml, 19,1 mmol), Dimethylaminopyridin (0,01 g) und Hydrozimtsäurechlorid (3,06 g, 2,7 ml, 18,2 mmol) wurden 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei 2,16 g (8,73 mmol, 50%) des erwünschten Esters erhalten wurden.
1-Methyl-2-pyrrolidinmethyl-3-phenylpropionat wurde in das Fumaratsalz (1,1 g, 3,03 mmol, 75%) umgewandelt. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,23 (m, 5H), 6,68 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 1H); ¹³C-NMR (75,5 MHz, CD₃OD) δ 174,1, 171,7, 142,2, 136,7, 130,0, 129,9, 127,8, 68,5, 63,2, 58,4, 41,3, 36,8, 32,1, 28,1, 23,5; Schmp. 97–98°C; CHN-Analyse C₁₅H₂₁NO₂ 1,0 (C₄H₄O₄) .
Beispiel 2
Synthese der erfindungsgemäßen Esterverbindungen mittels
Syntheseschema II
1-Methyl-2-pyrrolidinmethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propionat
In einen Zweihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war und mit Stickstoff gespült worden war, wurden (S)-(-)-1-Methyl-2-pyrrolidinmethanol (10,4 g, 3,5 mmol), 3-(4-tert.-Butyldimethylsilylhydroxyphenylpropionsäure-Nhydroxysuccinimidester (1,2 g, 3,18 mmol), eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (0,02 g) und wasserfreies Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang refluxiert, mit Wasser (20 ml) hydrolysiert und mit Methylenchlorid (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit etwa 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum (15 mm Hg) eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silica mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, um 1,13 g reines Material (3,01 mmol, 91%) zu ergeben. Der Alkohol wurde durch 30 minütige Behandlung mit 1,1 Äquiv. Tetrabutylammoniumfluorid in THF bei Raumtemperatur von der Schutzgruppe befreit. Nach der wäßrigen Aufarbeitung wurde das Rohmaterial durch Chromatographie auf Silica unter Verwendung von Chloroform/Methanol (99 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um 0,33 g des erwünschten Esters (1,25 mmol, 95%) zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 1,80 (m, 4H); ¹³C-NMR (75,5 MHz, CD₃OD) δ 173,3, 155,2, 131,2, 129,4, 129,1, 115,6, 115,5, 65,1, 64,2, 57,4, 41,3, 35,9, 29,9, 27,6, 22,3; Schmp. 114-115°C; CHN-Analyse : C₁₅H₂₁N₂₁O₃ .
Beispiel 3
Synthese von erfindungsaemäßen Thioetherverbindungen mittels
Syntheseschema IV
Thioetherbildung (Verfahren B):
In einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgestattet war und mit Argon gespült worden war, wurden 2-(2-Chlorethyl)-1-methylpyrrolidin (1 Äquiv.), Kaliumcarbonat (10 Äquiv.) und trockenes Dimethylformamid (2 ml/mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang auf 70°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 3 ml/mmol einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml/mmol) gegossen. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit 4 ml/mmol Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum (0,01 mm Hg) eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silica unter Verwendung eines Gradienten aus Chloroform und Methanol als Elutionsmittel gereinigt.
2-(2-Phenylthioethyl)-1-methylpyrrolidin (Verfahren B):
2-(2-Chlorethyl)-1-methylpyrrolidin (1,30 g, 0,08 mmol), Thiophenol (1,00 g, 9,08 mmol), Kaliumcarbonat (12,56 g, 90,8 mmol) und DMF (18 ml) wurden vereint, wobei 1,77 g (8,01 mmol, 89%) der erwünschten Verbindung erhalten wurden.
2-(2-Phenylthioethyl)-1-methylpyrrolidin (0,12 g, 0,54 mmol) wurde in das Fumaratsalz (0,17 g, 0,51 mmol, 94%) umgewandelt. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,40 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,21 (m, 3H), 1,8 (m, 2H); ¹³C-NMR (75,5 MHz, CD₃OD) δ 171,5, 136,5, 136,3, 131,1, 130,3, 127,8, 68,8, 57,1, 39,5, 31,2, 30,8, 30,3, 22,4; Schmp. 109–111°C; CHN-Analyse C₁₃H₁₉NS 1,0(C₄H₄O₄).
2-(2-(4-Hvdroxynhenyl)thioethyl]-1-methylpyrrolidin (Verfahren B):
2-(2-Chlorethyl)-1-methylpyrrolidin (2,0 g, 13,5 mmol), 4-Hydroxythiophenol (1,7 g, 13,5 mmol), Kaliumcarbonat (18,7 g, 135,4 mmol) und DMF (26 ml) wurden vereint, wobei 1,42 g (5,98 mmol, 44%) der erwünschten Verbindung erhalten wurden.
2-[2-(4-Hydroxyphenyl)thioethyl]-1-methylpyrrolidin (0,20 g, 0,84 mmol) wurde in das Hydrochloridsalz (0,13 g, 0,47 mmol, 56%) umgewandelt. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,22 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,64 (m, 2H); ¹³C-NMR (75,5 MHz, CD₃OD) δ 159,3, 136,0, 124,8, 117,7, 69,5, 57,7, 40,2, 33,8, 31,6, 30,8, 22,9; Schmp. 144–146°C; CHN-Analyse C₁₃H₁₉NOS.HCl.
2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)thioethyl]-1-methylpyrrolidin (Verfahren B):
2-(2-Chlorethyl)-1-methylpyrrolidin (1,50 g, 10,26 mmol), 3,4-Dichlorbenzolthiol (1,82 g, 10,1 mmol), Kaliumcarbonat (14,03 g, 101,6 mmol) und DMF (20 ml) wurden vereint, wobei 0,46 g (4,34 mmol, 43%) der erwünschten Verbindung erhalten wurden.
2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)thioethyl]-1-methylpyrrolidin (0,46 g, 1,58 mmol) wurde in das Hydrochloridsalz (0,36 g, 1,10 mmol, 69%) umgewandelt. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,45 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 1,78–2,13 (m, 5H); ¹³C-NMR (75,5 MHz, CD₃OD) δ 136,7, 132,9, 131,0, 130,6, 130,2, 128,9, 68,1, 56,3, 38,8, 29,9, 29,7, 29,4, 21,4; Schmp. 115–116°C.
2-[2-(3-Fluor-4-methylphenyl)thioethyl]-1-methylpyrrolidin (Verfahren B):
2-(2-Chlorethyl)-1-methylpyrrolidin (1,4 g, 9,,48 mmol), 3-Fluor-4-methoxythiophenol (1,5 g, 9,48 mmol), Kaliumcarbonat (13,1 g, 94,8 mmol) und DMF (20 ml) wurden vereint, wobei 1,90 g (7,03 mmol, 74%) der erwünschten Verbindung erhalten wurden.
2-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)thioethyl]-1-methylpyrrolidin (0,905 g, 3,36 mmol) wurde in das Fumaratsalz (1,18 g, 3,06 mmol, 91%) umgewandelt. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,12 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,88 (m, 2H); ¹³C-NMR (75,5 MHz, CD₃OD) δ 1,71,11, 153,2 (d, J = 20 Hz), 148,5 (d, J = 10 Hz), 135,9, 129,0 (d, J = 4 Hz), 27,1 (d, J = 6 Hz), 120,0 (d, J = 20 Hz), 114,9 (d, J = 2 Hz), 68,45, 56,7, 56,5, 39,2, 32,36, 30,65, 30,0, 22,1; Schmp. 104–105°C.
2-[2-(2-Chlor-4-hvdroxyphenyl)thioethyl]-1-methylpyrrolidin (Verfahren B):
2-(2-Chlorethyl)-1-methylpyrrolidin (2,85 g, 19,29 mmol), 2-Chlor-4-hydroxythiophenol (3,1 g, 19,29 mmol), Kaliumcarbonat (26,7 g, 192,9 mmol) und DMF (30 ml wurden vereint, wobei 3,2 g (11,77 mmol, 61%) erhalten wurden.
2-[2-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)thioethyl]-1-methylpyrrolidin (0,575 g, 2,12 mmol) wurde in das Fumaratsalz (0,34 g, 0,78 mmol, 37%) umgewandelt. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2 Hz und 7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1,4 H), 3,55 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,75 (m, 1H); ¹³C-NMR (75,5 MHz, CD₃OD) δ 173,3, 161,7, 140,9, 138,7, 138,1, 124,8, 119,9, 118,0, 70,6, 59,0, 41,4, 34,0, 32,7, 32,1, 24,2; Schmp. 134–135°C; CHN-Analyse C₁₃H₁₈ClNOS 1,4(C₄H₄O₄) .
Beispiel 4
Radioliqandenbindung
Die ³H-Nikotinbindung an Ratten-Gehirnhaut wurde gemäß den Modifikationen des Verfahrens von Flyn und Mash (J. Neurochem. 47 : 1948 (1986)) durchgeführt. ³H-Nikotin (80 ci/mmol; New England Nuclear Corporation, Boston, MA) wurde als der Ligand für die Nikotinnisch.-Acetylcholinrezeptor-Bindungsassays verwendet. Alle anderen Reagenzien wurden von der Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) erworben.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250–400 g) wurden getötet und enthauptet, die Gehirne wurden entfernt und der Hirnkortex auf Eis seziert. Synaptische Membrane wurden durch Homogenisierung des Rindengewebes in 20 Volumen eiskaltem modifiziertem Tris-Puffer (50 mM Tris pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM EDTA, 1 mM PMSF) mit einem Polytron (20 Sekunden bei Einstellung 5–6), gefolgt von der Zentrifugation (15 Minuten bei 25000 × g) bei 4°C, herge stellt. Das resultierende Pellet wurden erneut homogenisiert und zweimal zentrifugiert. Das fertige Pellet wurde erneut in eiskaltem Assaypuffer (50 mM Tris pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂) in einer Membrankonzentration, die 1 g Kortex-Naßgewicht pro 10 ml Puffer entsprach, suspendiert. Nach der Proteinbestimmung wurde das fertige Membranpräparat mit Puffer auf 3 mg Protein/ml verdünnt. Dieses Membranpräparat wurde entweder im frischen Zustand oder eingefroren (–70°C) und anschließend getaut verwendet.
Das Bindungsassay wird von Hand unter Verwendung von Platten mit 96 Vertiefungen oder unter Verwendung einer automatisierten Biomek-Arbeitsstation (Beckman Instrument Co.) durchgeführt. ³H-Nikotin wurde in Assaypuffer verdünnt, um eine Endkonzentration von 1,9 nM zu ergeben. Die automatisierte Biomek-Arbeitsstation wurde so programmiert, daß sie automatisch 750 μl Assaypuffer mit ³H-Nikotin, 230 μl Membranpräparat und 20 μl Lösung, welche die betreffende Verbindung in Assaypuffer, DMSO, Ethanol : DMSO (1 : 1) oder passendem Vehikel enthält, zu der Platte mit 96 Vertiefungen zugibt. Atropin wurde zu dem Inkubationspuffer in einer Endkonzentration von 3 μM zugegeben, um die Bindung an muskarinische Acetylcholinrezeptorstellen zu blockieren. Die Platten wurden 60 Minuten lang auf Eis gehalten und die gewebegebundene Radioaktivität von der freien Radioaktivität durch Schnellfiltration in einem Brandel-Harvester auf GF/C-Filtern, die wenigstens 2 Stunden lang in 0,5%igem Polyethylenimin vorgeweicht worden waren, getrennt. Die Filter wurden mit 4 × 2 ml eiskaltem Assaypuffer gewaschen und die Filter in Röhrchen überführt, zu denen 4 ml Szintillationscocktail zugegeben wurden. Die Radioaktivität wurde in einem LS-6500-Beckman-Flüssigszintillationszähler in einem Auto-dpm-Modus gemessen. Die Daten wurden durch log-logit-Transformation oder durch nichtlineare Regressionsanalyse (z. B. durch Verwendung eines GraphPad Prism, das von GraphPad Software, San Diego, CA, erhältlich ist) analysiert, wobei die IC₅₀-Werte erhalten wurden. Die nichtspezifische Bindung wurde durch 10 μM Cytisin definiert.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, ³N-QNB (Chinuclidinylbenzilat; 43 Ci/mmol) aus muskarinischen Acetylcholinrezeptoren in Ratten-Gehirnhaut zu verdrängen, wurde eben falls durch Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens getestet, wobei ³H-Nikotin durch 60 pM ³H-QNB ersetzt wurde und Atropin vom Inkubationspuffer ausgeschlossen wurde.
Die Ergebnisse der ³H-Nikotin-, ³H-Cytisin- und ³H-QNB-Bindungs/Verdrängungs-Assays von mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I Verdränqunq von radiomarkierten Liganden
Wie die IC₅₀-Werte in der Tabelle beweisen, war jede der getesteten Verbindungen in der Lage, Acetylcholinrezeptorliganden aus ihren Bindungsstellen in der Ratten-Gehirnhaut zu verdrängen.
Beispiel 5
Neurotransmitterfreisetzung
Messungen der ³H-Dopamin(³H-DA)-Freisetzung aus Gehirnschnitten der Ratten-Striata wurden gemäß dem Verfahren von Sacaan et al., (J. Pharmacol. Comp. Ther. 224: 224–230 (1995)) durchgeführt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250–300 g) wurden enthauptet und die Striata oder die olfaktorischen Tuberkel rasch auf einer kalten Glasoberfläche seziert. Das Gewebe wurde mit einer McIlwain-Gewebehacke bis zu einer Dicke von 300 μm zerhackt. Nachdem das Gewebe erneut in rechten Winkeln zerhackt wurde, wurde es 10 Minuten lang bei 37°C in oxygeniertem Kreb-Puffer dispergiert und inkubiert. ³H-Dopamin (40 Ci/mmol, NEN-Dupont, Boston, MA) wurde zugegeben (50 nm) und das Gewebe 30 Minuten lang in Kreb-Puffer, der 10 μM Pargylin und 0,5 mM Ascorbinsäure enthielt, inkubiert. Aliquote des zerhackten Gewebes wurden anschließend in die Kammern eines Brandel-Superfusion-Systems überführt, in denen das Gewebe auf Whatman-GF/B-Filterscheiben getragen wurde. Das Gewebe wurde dann mit Puffer bei einer konstanten Fließrate von 0,3 ml/Minute mittels einer Brandel-Peristaltikpumpe superfusionsbehandelt. Das Perfusat wurde in Kunststoff-Szintillationsröhrchen in 3-min-Fraktionen gesammelt und die Radioaktivität durch Szintillationsspektrophotometrie bestimmt. Das Superfusat für die ersten 120 Minuten wurde verworfen. Nachdem zwei Grundlinien-Fraktionen gesammelt worden waren, wurde der Superfusionspuffer auf frischen Puffer mit oder ohne die betreffende Verbindung umgestellt. Am Ende des Versuchs wurden das Filter und das Gewebe entfernt und der Gehalt an radiomarkiertem Neurotransmitter nach der Extraktion in Szintillationsfluid bestimmt. Der fraktionelle Abfluß von radiomarkiertem Neurotransmitter wurde als die Radioaktivitätsmenge in der Perfusatfraktion relativ zur Gesamtmenge im Gewebe bestimmt.
Im wesentlichen durch Nacharbeiten des in dem obigen Abschnitt beschriebenen Verfahrens, wurde auch die Menge an ³H- Norepinephrin (³H-NE) gemessen, die aus Schnitten des Hippokampus, des Thalamus und des präfrontalen Kortex von Ratten, superfusionsbehandelt mit Puffer, der die betreffenden Verbindungen enthält oder nicht enthält, freigesetzt wird.
Die Ergebnisse der Untersuchungen der Wirkungen einer erfindungsgemäßen Verbindung (verglichen mit der Wirkung von Nikotin) auf die Freisetzung von Neurotransmittern von Rattengehirnschnitten sind in Tabelle II angegeben. Die in der Tabelle angegebenen Ergebnisse sind als prozentuale fraktionelle Freisetzung ausgedrückt.
Tabelle II Daten für die ligandenstimulierte Neurotransmitterfreisetzung
Wie in Tabelle II gezeigt, induzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv die Freisetzung von Catecholaminen in verschiedenen Bereichen des Gehirns.
Beispiel 6
Messung der Acetylcholinfreisetzung im Ratten-Hippokampus
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (230–290 g) wurden in einer mit Isofluoran gesättigten Kammer betäubt. Als sie unbeweglich waren, wurden die Ratten in einer stereotaktischen Kopf-Apparatur befestigt, wobei der Schneidestab auf –3,3 mm eingestellt war (Praxinos und Watson, 1986). Ein Mittellinienschnitt wurde auf dem Schädel erstellt, um die darunterliegende Muskelbinde freizulegen. Der Schädel wurde mit iodhaltigem antibakteriellem Präparat gereinigt, und im Schädel wurde ein Loch mit den folgenden Koordinaten erstellt: AP, –3,5 mm und ML, +2,0 mm (Praxinos und Watson, 1986). Eine Edelstahl-Führungskanüle (Small Parts, Inc., Stillwater, FL) wurde auf eine Länge von 2,0 mm zugeschnitten und in das Loch gesteckt. Drei weitere Löcher wurden in den Schädel rund um die Führungskanüle gebohrt, und in diese Löcher wurden kleine Maschinenschrauben gesetzt. Die Führungskanüle und die Schrauben wurden mit Zahnzement gesichert. Eine Blindkanüle wurde in die Führungskanüle gesteckt, um ein Verstopfen zu verhindern. Die Tiere wurden aus dem stereotaktischen Befestigungsrahmen entnommen und 3–7 Tage lang mit freiem Zugang zu Futter und Wasser einzeln gehalten.
Am Versuchstag wurden die Ratten kurz mit Isofluoran betäubt und die Blindkanüle entfernt. Eine Mikrodialysekanüle, die eine Loop-artige Sonde mit einem starren Schaft und einer Molekulargewichtsgrenze von 6000 (ESA Inc, Chelmsfold, MA) mit einer Länge von etwa 2 mm enthält, wurde in die Führungskanüle gesteckt. Unter diesen Bedingungen reichte die Mikrodialysesonde 2 mm unter die Führungskanüle. Das Tier wurde mit einem Geschirr um den Hals in eine Kunststoffschüssel (CMA 120; CMA Microdialysis, Acton, MA, USA) gesetzt. Die Mikrodialysesonde wurde mit einer Spritzenpumpe verbunden, durch die eine Salzlösung, welche der Ionenkonzentration der zerebrospinalen Flüssigkeit entsprach (künstliche ZSF; 145 mM NaCl, 27 mM KCl, 10 mM MgCl₂ und 12 mM CaCl₂; pH 7,4; Moghaddam und Bunney, J. Neurochem, 53, 652–654, 1989), die 100 nM Neostigmin enthält, mit einer Rate von 1,5 μl/Minute gepumpt wurde.
Zwanzig-Minuten-Fraktionen wurden gesammelt und mittels eines Proben-Loops und einem Autoinjektor automatisch injiziert. Die on-Line-Mikrodialyse beinhaltete die folgenden Komponenten: eine CMA/100-Mikrospritzenpumpe, die mit einem CMA/111-Spritzenwähler verbunden war. Die mobile Phase (100 mM Dinatriumhydrogenphosphat; 2,0 mM 1-Octansulfonsäure-Natriumsalz; 0,005% Reagenz MB (ESA Inc., Chelmeford, MA) pH 8,00 mit Phosphorsäure) wurde unter Verwendung einer Modell-580-ESA-Pumpe durch eine polymere Umkehrphasensäule (ACH-3, ESA Inc., 3 μM kugelförmige Teilchen; 3,2 mm × 15 cm) gepumpt. Der Ausfluß aus der Säule wurde durch einen Enzymreaktor geleitet, welcher immobilisierte Acetylcholinesterase und Cholinoxidase (ACH-SPR, ESA Inc.) enthielt. Die HPLC-Säule und der Enzymreaktor wurden in ein Gehäuse mit einer konstanten Temperatur von 35°C gegeben. Das Acetylcholin und das Cholin in den Mikrodialyseproben wurden in Wasserstoffperoxid umgewandelt, welches durch amperometrische Oxidation in einer ESA-Modell-5041-Analysezelle, die eine gläserne Kohlenstoff-Zielelektrode und eine Palladium-Vergleichselektrode enthielt, nachgewiesen wurde. Das Oxidationspotential betrug 250 mV, und das Signal wurde durch einen ESA-Modell-5200-A-Coulochem-Detektor nachgewiesen. Die Retentionszeiten für Cholin und Acetylcholin unter diesen Bedingungen betrugen 4 bzw. 6 Minuten. Die Nachweisgrenze für Acetylcholin lag auf der Säule bei weniger als 100 fmol.
Am Versuchstag wurden 10–12 Fraktionen gesammelt, um die Grundlinien-Acetylcholinfreisetzung zu ermitteln. Nach der Ermittlung der Grundlinie wurden den Ratten die Testverbindung injiziert, und Proben wurden gesammelt, bis die Acetylcholinwerte in den Dialysatproben auf Grundlinienwerte zurückgefallen waren (3–5 Stunden). Die Verbindungen wurden typischerweise in Kochsalzlösung gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von NaOH eingestellt. Als Beispiel für die Ergebnisse, die erhalten werden können, sind die nachstehenden Daten genannt, wobei Ratten eine Verbindung gemäß Formel Z, wobei A = 4-Hydroxyphenyl, B nicht vorhanden ist, D = -S-, E = -CH₂CH₂- und G = 1-Methylpyrrolidino, in einer Dosis von 40 mg/kg in einem Volumen von 0,2 cm³/Ratte injiziert wurde.
Die Wirkungen der verschiedenen Behandlungen auf die Hippokampus-Acetylcholinrezeptoren sind in Tabelle 1 und in den 1-5 gezeigt. Die Abschwächung der Acetylcholinfreisetzung durch Mecamylamin, induziert durch eine Verbindung mit der Formel Z, wobei A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂CH₂- und G = 1-Methylpyrrolidino, spricht dabei für die Beteiligung von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren bei dieser Reaktion.
Tabelle III
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die lokomotorische Aktivität von Ratten wurde durch Anwendung des Verfahrens von O'Neill et al., Psychopharmacology 104: 343–350 (1991), untersucht. Dieses Assay kann verwendet werden, um die Primärwirkung einer Verbindung auf die allgemeine motorische Aktivität zu beurteilen. Eine Abnahme der lokomotorischen Aktivität ist ein Anzeichen für eine mögliche beruhigende Wirkung auf das Tier, wohingegen ein Anstieg der lokomotorischen Aktivität ein Anzeichen für eine stimulierende Wirkung auf das Tier ist.
Die lokomotorische Aktivität von Ratten (männliche Sprague-Dawley-Ratten (Harlan) mit einem Gewicht von 200–250 g) wurde 2 Stunden lang in Photozellenkäfigen unmittelbar nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung gemessen. Vor dem Testtag wurden die Tiere 3 Stunden lang in die Aktivitätskäfige gesetzt, um sie mit der Versuchsumgebung vertraut zu machen. Am Testtag wurden die Tiere in die Photozellenkäfige gesetzt und ihnen anschließend, 1,5 Stunden später, die Verbindung injiziert.
Die Photozellenkäfige waren Standard-Nagerkäfige (30 cm × 20 cm × 40 cm) mit vier, die Längsachse durchquerende Infrarotstrahlen. Die Tiere befanden sich unter keinen Motivationseinschränkungen und konnten sich frei im Käfig bewegen. Die Bewegungen von einem Infrarotstrahl zum anderen (Rundgang) wurden "Kreuzungen" genannt; aufeinanderfolgende Unterbrechungen desselben Strahls (vertikale und andere Bewegungen, wie z. B. Putzen) wurden "allgemeine Aktivität" genannt.
Die Ergebnisse einer solchen Untersuchung sind in Tabelle IV gezeigt. Die Ergebnisse sind als der Prozentsatz der Änderung von den Kontrollwerten (d. h. Kochsalzinjektion) für zwei Zeiträume nach der Injektion angegeben: 0–60 Minuten bzw. 60–120 Minuten.

Claims

Eine Verbindung mit der folgenden Formel Z: A-B-D-E-G (Z) oder Enantiomere, diastereomere Isomere oder Mischungen aus beliebigen zwei oder mehreren davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei:
wobei: jeder der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder -OR_A, wobei R_A ausgewählt ist aus H, C_1-4-Alkyl oder C_6-14-Aryl und wobei wenigstens einer der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ oder R₅ nicht Wasserstoff ist, B gegebenenfalls vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß, wenn B fehlt und D -O- ist, wenigstens einer der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ oder R₅ nicht Wasserstoff ist, und daß, wenn B vorhanden ist, B ausgewählt ist aus C_1-4-Alkylen, C_3-8-Cycloalkylen, C_2-4-Alkenylen oder C_2-4-Alkinylen, D ausgewählt ist aus -O-, -C(O)-, -C(O)-O- oder -S-, ist E ausgewählt ist aus C_1-9-Alkylen, C_2-4-Alkenylen oder C_2-4-Alkinylen, mit der Maßgabe, daß, wenn irgendeiner der Reste R₁, R₂, R₃, R₄ oder R₅ Halogen ist und D -O- ist, E dann nicht Methylen ist, G eine Dialkylaminogruppe mit der Struktur: -N(RE)(Re) ist, wobei: R^E Wasserstoff oder ein C_1-4-Alkyl ist und R^F Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn G Dialkylamino ist, B fehlt, D -Oist und E C_1-3-Alkylen ist, dann wenigstens einer der Reste R¹ und R⁵ nicht C_1-4-Alkyl ist, oder G ein stickstoffhaltiger cyclischer Rest ist mit der Struktur:
wobei: m 0–2 ist, n 0–3 ist, X gegebenenfalls vorhanden ist, und wenn es vorhanden ist, ausgewählt ist aus -O-, -CH₂O-, -S-, -CH₂S-, -S(O)-, -CH₂S(O)-, -S(O)₂-, -CH₂S(O)2- oder -CH₂NH-, wobei n nicht 0 ist, wenn X nicht vorhanden ist, so daß G ein Aziridino, Azetidino, Tetrahydrooxazolo, Tetrahydrothiazolo, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptano, 8-Azabicyclo[3.2.1]octano, 1-Azabicyclo[2.2.2]octano oder 9-Azabicyclo[4.2.1]nonano ist, und R_D ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-4-Cycloalkyl oder R_D fehlt, wenn das Stickstoffatom, an das es gebunden ist, bei der Bildung einer Doppelbindung teilnimmt, mit der Maßgabe, daß, wenn D -S- ist, R_D dann nicht Wasserstoff oder Methyl ist, mit der Maßgabe, daß: wenn B nicht vorhanden ist, D -O- ist, E ein C_1-3-Alkylen ist und G ein stickstoffhaltiger cyclischer Rest ist, wobei X nicht vorhanden ist, m und n dann zusammen ≠ 1 sind, und wenn B nicht vorhanden ist, D -S- ist, E -CH₂CH₂- ist, G ein stickstoffhaltiger cyclischer Rest ist, wobei X nicht vorhanden ist, m null ist, n eins ist und R_D CH₃ ist und jeder der Reste R₁, R₂, R₄ und R₅ H ist, R₃ dann nicht H, Cl oder tert. -Butyl ist .
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei G ein Azetidinorest oder ein 1-Methylazetidinorest ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei G ein Piperidinorest oder ein 1-Methylpiperidinorest ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei A ausgewählt ist aus 4-Hydroxyphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei D ausgewählt ist aus -C(O)O- oder -S-.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei G Pyrrolidino ist, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 3-Fluor-4-methoxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂-, D = -C(O)O-, E = -CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = -CH₂CH₂-, D = -C(O)O-, E = -CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = -CH₂-, D = -S-, E = -CH₂CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 2-Fluor-4-hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 2-Methyl-4-hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -O-, E = -CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = -CH₂-, D = -O-, E = -CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = R-substituiertes Phenyl, wobei R genauso wie irgend einer der Reste R¹, R², R³, R⁴ oder R⁵ definiert ist, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂- und . G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Methoxyphenyl, B = -CH₂-, D = -S-, E = -CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = -CH₂-, D = -S-, E = -CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂- und G = Pyrrolidino, wobei X nicht vorhanden ist, n = 2, m = 0 und R_D Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = nicht vorhanden und G = 1-Methyl-4-piperidino.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂- und G = 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan oder N-Methyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptan.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂- und G = 8-Azabicyclo[3.2.1]octan oder N-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S- , E = -CH₂- und G = 1-Azabicyclo[2.2.2]octan oder N-Methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂- und G = 9-Azabicyclo[4.2.1]nonan oder N-Methyl-9-azabicyclo[4.2.1]nonan.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -CH₂CH₂CH₂- und G = Dimethylamino.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: A = 4-Hydroxyphenyl, B = nicht vorhanden, D = -S-, E = -(CH₂)_n-, wobei n = 1–6, und G = eine Dialkylaminogruppe mit der Struktur: -N(R^E)(R^F) , wobei: R^E Wasserstoff oder ein C_1-4-Alkyl ist und R^F Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 definierte Verbindung zur Verwendung bei einem Verfahren zur Modulierung der Aktivität von Acetylcholin-Rezeptoren, wobei das Verfahren umfaßt: Inkontaktbringen von zellassoziierten Rezeptoren mit einer ausreichenden Konzentration der Verbindung, um die Aktivität der Acetylcholin-Rezeptoren zu modulieren.
Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 zur Verwendung bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Demenz oder Schmerz.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Struktur Z gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel I' unter Esterbildungsbedingungen umfaßt, wobei die Verbindungen II und I' die Strukturen:
besitzen, wobei X = Halogen, OH oder OZ, wobei Z = Alkyl oder Maleimido.