DE69625379T2 - Salze des n-[4-oxo-2-(1h-tetrazoyl-5-yl)-4h-1-benzopyran-8-yl]-4-(4-phenylbutoxy)benzamids - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft neue Formulierungen pharmakologisch wirksamer Verbindungen, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung bestimmter Störungen.
• N-[4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-8-yl]-4-(4-phenylbutoxy)benzamid, d. h. die Verbindung folgender Struktur
• ist im Stand der Technik als eine Verbindung bekannt, die sich als Leukotrien-Antagonist eignet. In der EP-A-173 516 ist insbesondere offenbart, dass sich die Verbindung zur Behandlung von Asthma eignet. Dieser Verbindungstyp ist jedoch in vielen Lösungsmitteln, die gewöhnlich in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, relativ unlöslich. Dies ist eindeutig ein Nachteil, da die Löslichkeit die Bioverfügbarkeit eines Medikaments beeinträchtigen kann. Somit besteht Bedarf an neuen Formulierungen, die die vorstehenden Probleme nicht aufweisen. Man hat festgestellt, dass bestimmte Salze der vorstehend genannten Verbindung überraschenderweise in bestimmten organischen Lösungsmitteln löslich sind.
• Daher stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Formulierung bereit, die ein Salz einer Verbindung der Formel (I):
• und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Trägergemisch umfasst und dadurch gekennzeichnet ist, dass der Träger ein organisches Lösungsmittel ist, das ein oder mehrere Hydroxygruppen oder Etherbindungen enthält, und die Salzform aus der Gruppe der Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Tris-, Triethanolamin-, Ethylendiamin- oder N-Methylglucaminsalze ausgewählt ist.
• Zu den bevorzugten anorganischen Salzen gehören die Natrium- und Ammoniumsalze.
• Diese Formulierungen der Verbindung der Formel (I) können in der Therapie, insbesondere zur Behandlung von Asthma verwendet werden. Somit stellt die Erfindung auch eine vorliegend beschriebene Formulierung zur Verwendung als therapeutische Substanz bereit, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma.
• Die Salze der Erfindung zeigen eine gegenüber der freien Säure verbesserte Löslichkeit in wässrigen Medien. Die Salze der Erfindung können vorteilhafterweise mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, insbesondere, mit Lösungsmitteln, die eine oder mehrere Hydroxygruppen enthalten, wie Alkohol- und Glykollösungsmitteln, formuliert werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind unter anderem Polyethylenglykole, wie PEG 200 und PEG 400 sowie niedere Alkohole, insbesondere Ethanol und n-Propanol. Verwendet werden können Gemische von zwei oder mehr Lösungsmitteln, einschließlich Gemische von Alkoholen oder Glykolen in Wasser. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen, die eine hervorragende Bioverfügbarkeit zeigen sind diejenigen, die das Ammoniumsalz in PEG 400 enthalten.
• In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung können die Salze der Erfindung mit Polyethylenglykolen bei erhöhter Temperatur formuliert werden und das Gemisch kann dann gekühlt und zur Befüllung von Gelatinekapseln verwendet werden.
• Alternativ können aus der Stammverbindung der Formel (I) und angemessenen Mengen einer neutralisierenden Base, wie Ammoniumcarbonat oder Natriumcarbonat, im Stadium der Formulierung Salze in situ hergestellt werden.
• In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Formulierung, wie hierin beschrieben, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der vorstehend beschriebenen Störungen bereit.
• Eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung, die durch Mischen, geeigneterweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck, hergestellt werden kann, wird üblicherweise für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert und kann somit in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigkeitspräparaten, in Pulverform, Granulatform, Pastillenform, in Form von Pulvern zur Zubereitung, Injektions- oder Infusionslösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen, insbesondere Kapseln, sind im allgemeinen bevorzugt.
• Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können in Einzeldosen vorliegen und übliche in der Pharmazie bekannte Träger enthalten.
• Orale Flüssigpräparate können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder in Form eines Trockenproduktes, das mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung zubereitet wird. Solche Flüssigpräparate können übliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, Emulgatoren, nicht-wässrige Träger (die Speiseöle sein können), Konservierungsmittel und, falls gewünscht, übliche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten.
• Für die parenterale Verabreichung werden Formen von flüssigen Einzeldosen unter Verwendung eines Salzes der Erfindung und eines sterilen Trägers hergestellt. Je nach verwendetem Träger und verwendeter Konzentration kann das Salz in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion gelöst und sterilfiltriert werden, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle abgefüllt und versiegelt wird. Vorteilhafterweise werden Hilfsmittel, wie lokale Anästhetika, Konservierungsmittel und puffernde Mittel in dem Träger gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach Abfüllung in das Fläschchen tiefgefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Vorteilhafterweise enthält die Zusammensetzung zur Erleichterung der gleichförmigen Verteilung der Verbindung ein oberflächenaktives Mittel oder Benetzungsmittel.
• Die Zusammensetzung kann je nach Verabreichungsmethode 0.1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%, aktives Material enthalten.
• Die Dosis der in der Behandlung der vorgenannten Störungen verwendeten Verbindung schwankt üblicherweise mit der Schwere der Störung, dem Gewicht des Patienten, und anderen ähnlichen Faktoren. Als allgemeine Richtlinie liegt eine geeignete Einzeldosis bei 0.05 bis 300 mg, bevorzugter bei 5 bis 75.0 mg; solche Einzeldosen können mehr als einmal pro Tag, beispielweise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
• In dem nachstehenden experimentellen Teil bezieht sich der Ausdruck "Verbindung I" auf die vorliegend erwähnte Verbindung der Formel (I), nämlich N-[4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H- 1-benzopyran-8-yl]-4-(4-phenylbutoxy)benzamid.
Beispiel 1 Herstellung anorganischer Salze
• Einer gerührten Lösung von wasserfreiem Natriumacetat (1.7 g) in Methanol (500 mL) wurde Verbindung 1 (10.0 g) zugesetzt. Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde durch Rotationseindampfung auf etwa 50 ml eingeengt und man ließ das Natriumsalz kristallisieren. Die feuchte Masse wurde filtriert und bei 50ºC getrocknet. Man erhielt das Natriumsalz der Verbindung 1 (9.3 g).
• In ähnlicher Weise wurden die Kalium- und Ammoniumsalze unter Verwendung äquimolarer Kaliumacetat- und Ammoniumacetatmengen hergestellt. Das Molverhältnis von Calciumacetat zu Verbindung 1 betrug im Falle des Calciumsalzes 1 : 2.
Beispiel 2 Herstellung organischer Salze
• Einer gerührten Lösung von N-Methylglucamin (4.0 g) in Methanol (500 mL) wurde Verbindung 1 (10.0 g) zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde durch Rotationsverdampfung auf etwa 100 mL eingeengt und man ließ das Salz kristallisieren. Die feuchte Masse wurde filtriert und bei 50ºC getrocknet. Man erhielt das N- Methylglucaminsalz der Verbindung 1 (7.6 g). Weitere 1.7 g des Produktes wurden durch weitere Konzentration der Mutterlauge erhalten.
• Die Tris (hydroxymethyl)aminomethan-, Triethanolamin- und Ethylendiaminsalze wurden in ähnlicher Weise unter Verwendung äquimolarer Mengen jeder Base hergestellt; eine Ausnahme stellte das Ethylendiaminsalz dar, bei dem das Molverhältnis von Base zu Verbindung 1 1 : 2 betrug.
Charakterisierung der Salze
• Die Salze der Verbindung 1 wurden durch spektroskopische Standardverfahren und Messung physikalischer Parameter charakterisiert. Tabelle 1 gibt eine Zusammenfassung repräsentativer physikalischer Eigenschaften. Tabelle 1 Physikalische Eigenschaften der Salze der Verbindung 1 Beispiel 3 Repräsentative Löslichkeitsdaten Tabelle 2 Löslichkeit der Salze der Verbindung I ausgedrückt in g/l
• Die Wasserlöslichkeit der freien Säure der Verbindung 1 liegt unter 0.01 g/L. Die Salze zeigen verbesserte Wasserlöslichkeit, jedoch ist die Verbesserung begrenzt. Im Gegensatz dazu sind die Salze in weniger polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen und Ethern, signifikant und unerwartet besser löslich. Die pharmazeutisch relevanten Lösungsmittel Ethanol und PEG 400 können in gewissen Fällen Salzlösungen mit Konzentrationen über 10 g/L ergeben (siehe Tabelle 2).
Beispiel 4 In situ Solubilisation
• Obwohl die Salze der Verbindung I in Lösungsmitteln, wie Ethanol, frei löslich sind, wurden bei der Herstellung der Salze in situ weitere Verbesserungen beobachtetet.
Tabelle 3 Löslichkeit der Verbindung 1 in 50% Acetatlösung (0.1 M) und 50% Ethanol
• Salz / Löslichkeit
• Kaliumacetat 12.2
• Ammoniumacetat 11.5
• Natriumacetat 11.0
• Calciumacetat 0.4
• In Gegenwart von Acetatüberschuss sind die in situ gebildeten Salze sogar in einem wässrigen alkoholischen Medium mit einem Wassergehalt von 50% frei löslich. Bei niedrigeren Wassergehalten oder in Abwesenheit von Wasser kann die Löslichkeit weiter verbessert werden. Beispielsweise lies sich durch Verreiben von PEG 200 (30 mL) Natriumacetat (2.5 g) und Verbindung 1 (7.4 g) mit Mörser und Pistill das in situ gebildete Natriumsalz der Verbindung 1 so löslich machen, dass die Konzentration über 200 g/L lag.
• Der Grad der von Lösungsmitteltyp und Pufferkonzentration abhängigen in situ Solubilisation ist in Tabelle 4 dargestellt. In diesen Experimenten wurde das Natriumsalz der Verbindung 1 in Gegenwart unterschiedlicher Natriumphosphatpufferlösungs-Konzentrationen mit 50% Testlösungsmittel hergestellt. Tabelle 4 Löslichkeit der Verbindung 1 in 50% Lösungsmittelsystemen/50% Natriumphosphat (pH 7) bei unterschiedlichen Molariräten
• N/T nicht getestet
• Bei den nicht getesteten Proben wurden keine Werte erhalten, da sich die Lösungsmittel bei diesen Konzentrationen nicht mit der Pufferlösung mischen ließen.
• Die Löslichkeiten organischer Salze der Verbindung 1 unter ähnlichen Bedingungen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5 Löslichkeit der Verbindung I in 50% 0.1 M Salzlösung (pH 7)/50% absolutem Alkohol
• Salz / Löslichkeit (mg/mL)
• Tris 1.6
• Triethanolamin 2.7
• Ethylendiamin 1.7
• Die erhaltenen Löslichkeiten sind niedriger als die für die anorganischen Salze, können aber durch Anheben des pH Wertes des Lösungsmittelsystems signifikant verbessert werden.
Beispiel 5 Probenformulierungen 1. In situ Salzbildung während der Formulierungs-Herstellung
• Die Stammsäure der Verbindung I (4.5 Gewichtsteile) wurde mit wasserfreiem Natriumacetat (1.8 Gewichtsteile) in geschmolzenem Polyethylenglykol (50 Gew.-% PEG 4000 und PEG 400) so lange verrieben, bis man eine Arzneimittelkonzentration von 150 mg/mL erhielt. Die Flüssigkeit wurde in 1 mL Aliquots in Kapseln abgefüllt und man ließ sich den Gehalt beim Kühlen setzen.
2.
• Die Ammonium- oder N-Methylglucaminsalze der Verbindung 1 wurden in PEG 400 in ausreichender Menge gelöst, so dass man eine äquivalente Konzentration der Stammsäure von 5 g/L erhielt.
Beispiel 6 Verbesserte Bioverfügbarkeit von Salzformen
• Nach oraler Verabreichung einer PEG 400 Lösung des N-Methylglucaminsalzes waren die Plasmakonzentrationen der Verbindung 1 variabel, zeigten aber verbesserte Absorption, wobei sich die absolute Bioverfügbarkeit gegenüber der Stammsäure etwa vervierfacht hatte. Nach einer ähnlichen oralen Gabe einer Lösung des Ammoniumsalzes in PEG 400 verzehnfachte sich die absolute Bioverfügbarkeit in etwa. Die pharmakokinetischen Daten (Tabelle 6) zeigten, dass das Ammoniumsalz mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 7% recht gut absorbiert wurde. Tabelle 6 Durchschnittliche pharmakokinetische Parameter ± Standardabweichung der Verbindung 1 in Plasma nach Verabreichung an Ratten
• a Normalisierte Dosis: 3 mg/kg für intravenöse Verabreichung, 80 mg/kg (Säure Äquiv.) für orale Suspensionen und 20 mg/kg (Säure Äquiv.) für orale Lösungen.
• b Ungenügende Anzahl von Punkten zur Bestimmung einer Endratenkonstante im Endbereich des Profils. ;
• c Bioverfügbarkeit basierend auf AUC)-t.

Claims (8)

1. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Salz einer Verbindung der Formel (I)

und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Träger-Gemische, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ein organisches Lösungsmittel ist, das ein oder mehrere Hydroxygruppen oder Etherbindungen enthält und die Salzform ausgewählt aus der Gruppe der Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Tris-, Triethanolamin-, Ethylendiamin- oder N-Methylglucaminsalze ist.

2. Formulierung nach Anspruch 1, in der der Träger ein niederer Alkohol ist.

3. Formulierung nach Anspruch 1 und 2, in der der Träger Ethanol oder n-Propanol ist.

4. Formulierung nach Anspruch 1, in der der Träger Polyethylenglykol ist.

5. Formulierung nach Anspruch 1, in der die Salzform das Ammoniumsalz und der Träger PEG400 ist.

6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur therapeutischen Verwendung.

7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die therapeutische Verwendung die Behandlung oder Prophylaxe von Asthma ist.

8. Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma.