DE69622415T2

DE69622415T2 - 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin Derivate

Info

Publication number: DE69622415T2
Application number: DE69622415T
Authority: DE
Inventors: Erik Andersen; Rolf Hohlweg; Krogh Joergensen; Otylie Koenigova; Martina Kovandova; Peter Madsen; Frantisek Miksik; Bang Olsen; Zendek Polivka; Alexandra Silhankova; Karel Sindelar
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1995-09-19
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 2003-03-06
Anticipated expiration: 2016-09-13
Also published as: CN1090629C; ATE220674T1; PL186708B1; PT851865E; TW406078B; DE69622415D1; PL325637A1; KR19990063593A; MX9802126A; US5912262A; NO981216D0; US5916901A; AU700784B2; IL123424A; HUP9900079A3; US6017915A; CZ70998A3; JP3499569B2; KR100437561B1; AR004513A1

Description

Bereich der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue N-substituierte Aminoalkohole, Aminosäuren und Säurederivate davon, in denen eine substituierte Alkylkette einen Teil des N-Substituenten bildet oder Salze davon, auf Verfahren zu ihrer Zubereitung, auf Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung für die klinische Behandlung von schmerzhaften, hyperalgesischen und/oder Entzündungszuständen, in denen C-Fasern durch Auslösen neurogener Schmerzen oder Entzündungen eine pathophysiologische Rolle spielen.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung der vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von Insulinresistenz bei nicht Insulin-abhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) oder Alterung, wobei bekanntlich die vorliegenden Verbindungen auf Neuropeptid enthaltende C-Fasern störend einwirken und daher die Sekretion und Zirkulation von Insulin-antagonisierenden Peptiden wie CGRP oder Amylin hemmen.

Hintergrund der Erfindung

Das Nervensystem übt eine tiefgreifende Wirkung auf die inflammatorische Antwort aus. Antidromische Stimulation von sensorischen Nerven führt zu örtlich begrenzter Vasodilatation und erhöhter vaskulärer Permeabilität (Janecso et al. Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151) und eine ähnliche Antwort wird nach Injektion von Peptiden, die bekannt dafür sind, dass sie in sensorischen Nerven vorhanden sind, beobachtet. Aufgrund dieser und anderer Daten ist postuliert worden, dass die von sensorischen Nervendigungen freigesetzten Peptide inflammatorische Antworten in Geweben wie Haut, Gelenk, Harnweg, Auge, Meningen, gastrointestinaler und respiratorischer Trakt vermittelt. Daher könnte die Hemmung der sensorischen Nervenpeptidfreisetzung und/oder -aktivität zweckmäßig bei der Behandlung von z. B. Arthritis, Dermatitis, Rhinitis, Asthma, Cystitis, Gingivitis, Thrombophlebitis, Glaukoma, gastrointestinalen Erkrankungen oder Migräne sein.
Darüber hinaus deuten die starken Wirkungen von CGRP auf Skelettmuskel- Glycogensynthaseaktivität und Muskelglucosemetabolismus, zusammen mit der Vorstellung, dass dieses Peptid von der neuromuskulären Endplatte durch Nervenexzitation freigesetzt wird, darauf hin, dass CGRP mittels Steuerung der phosphorylierten Glucose weg von der Glycogenspeicherung und hin zu dem glycolytischen und oxidativen Stoffwechselwegen eine physiologische Rolle im Skelettmuskelglucosemetabolismus spielen könnte (Rossetti et al. Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Dieses Peptid könnte einen wichtigen physiologischen Modulator der intrazellulären Glucoseverschickung unter physiologischen Bedingungen, wie z. B. Bewegung, darstellen und könnte ferner zu einer verminderten Insulinwirkung und Skelettmuskelglycogensynthase unter pathophysiologischen Bedingungen wie NIDDM oder alterungsassoziierter Fettleibigkeit (Melnyk et al. Obesity Res. 3, 337-344, 1995) beitragen, wobei zirkulierende Plasmaspiegel des CGRP deutlich erhöht sind. Die Hemmung der Freisetzung und/oder der Aktivität des Neuropeptids CGRP könnte daher nützlich bei der Behandlung von Insulinresistenz in Bezug auf Typ 2-Diabetes oder Alterung sein.
In dem US-Patent Nr. 4,383,999 und Nr. 4,514,414 und in EP 236342 sowie in EP 231996 sind einige Derivate von N-(4,4-disubstituiertes-3-Butenyl)azaheterozyklischen Carbonsäuren als Inhibitoren der GABA-Aufnahme beansprucht. In EP 342635 und EP 374801 sind N-substituierte azaheterozyklische Carbonsäuren, in denen eine Oximethergruppe bzw. eine Vinylethergruppe einen Teil des N- Substituenten bilden, als Inhibitoren der GABA-Aufnahme beansprucht. Darüber hinaus sind in WO 9107389 und in WO 9220658 N-substituierte azazyklische Carbonsäuren als GABA-Aufnahmeinhibitoren beansprucht. EP 221572 beansprucht, dass 1-Aryloxyalkylpyridin-3-Carbonsäuren Inhibitoren der GABA- Aufnahme sind.
In DE 28 33 892 werden einige 12H-Dibenz[d,g][1,3,6]dioxozocine-Derivate als lokale Anästhetika oder zur Behandlung von Parkinson beansprucht.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue N-substituierte Aminoalkohole, Aminosäuren und Säurederivate davon der Formel I
bei der R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind; und
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist; und
A C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen ist; und
Y > CH-CH&sub2;-, > C=CH-, > CH-O-, > C=N-, > N-CH&sub2;- ist, wobei nur das unterstrichene Atom an dem Ringsystem teilnimmt; und
Z ausgewählt ist aus
wobei n = 1 oder 2 ist; und
R¹¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; und
R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert ist;
und
R¹³ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist; und
R¹&sup4; -(CH&sub2;)mOH oder -(CH&sub2;)tCOR¹&sup5; ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und t 0 oder 1 ist und wobei R¹&sup5;-OH, NH&sub2;, -NHOH oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist; und
R¹&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder -B-COR¹&sup5; ist, wobei B C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylene, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen oder C&sub2;&submin; &sub6;-Alkynylen ist und R¹&sup5; dasselbe wie oben ist; und
gegebenenfalls eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung ist;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, mit der Voraussetzung, dass falls R¹ oder R² unabhängig von einander Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl sind und Y > N-CH&sub2;- ist, dann R¹&sup6; nicht C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sein kann und ferner dass die Verbindung 2-{4-[3-(12H-Dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1-propyl]-Piperazin- 1-yl}-Ethanol nicht eingeschlossen ist.
Die Verbindungen der Formel I können als geometrische oder optische Isomere existieren und alle Isomere und Gemische davon sind hierin eingeschlossen. Isomere können mittels Standardmethoden, wie chromatografische Techniken oder fraktionaler Kristallisation geeigneter Salze, abgetrennt werden.
Vorzugsweise existieren die Verbindungen der Formel I als einzelne geometrische oder optische Isomere.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze oder - sofern die Carbonsäuregruppe nicht verestert ist - als pharmazeutisch geeignete Metallsalze oder - gegebenenfalls alkylierte - Ammoniumsalze existieren.
Beispiele solcher Salze schließen anorganische und organische Säureadditionssalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat, Lactat, Tartrat, Oxalat oder ähnliche pharmazeutisch geeignete anorganische oder organische Säureadditionssalze ein und beinhalten die pharmazeutisch geeigneten Salze, die im Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) aufgelistet sind, die hierdurch per Referenz eingeschlossen sind.
Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl", wie er hier verwendet wird, alleine oder in Kombination, bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte, gesättigte -Kohlenwasserstoff - Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl und 1,2,2-Trimethylpropyl.
Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy", wie er hier verwendet wird, alleine oder in Kombination, bezieht sich auf einen geraden oder verzweigten monovalenten Substituenten umfassend eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die über einen Ethersauerstoff gebunden ist, wobei er seine freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff hat, und 1 bis 6 Kohlenstoffatome, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy hat.
Der Begriff "Halogen" meint Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Veranschaulichende Beispiele von Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden, schließen ein:
2-Chlor-12-(3-dimethylamin)propyliden-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
2,10-Dichlor-12-(2-dimethylamin)ethoxy-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
2,10-Dichlor-12-(3-dimethylamin)propyl-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
2,10-Dichlor-12-(3-dimethylamin-1-methyl)ethoxy-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
3-Chlor-12-(2-dimethylaminpropyliden)-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
3-Chlor-12-(3-dimethylamin)propyliden-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
3-Chlor-12-(3-dimethylamin-1-methylpropyliden)12H-dibenz[d,g][1,3] dioxocin
2-Fluor-12-(3-dimethylamin)propyliden-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
2-Methyl-12-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden)-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
2-Chlor-12-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden)-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
3-Chlor-12-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden)-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin
1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)propyl)-3-piperidincarbonsäureethylester
1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)propyl)-3-piperidincarbonsäure
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Wie hierin verwendet, beinhaltet der Begriff "Patient" ein beliebiges Säugetier, das von der Behandlung von neurogenen Schmerzen oder Entzündungen oder Insulinresistenz in NIDDM profitieren könnte. Der Begriff bezieht sich insbesondere auf einen humanen Patienten, aber es ist nicht beabsichtigt, darauf beschränkt zu sein.
Es ist gezeigt worden, dass die neuen Verbindungen der Formel I neurogene Entzündungen, die die Freisetzung von Neuropeptiden von peripheren und zentralen sensorischen C-Faserendungen beinhalten, hemmen. Experimentell kann dies in Formalin-induziertem Schmerz- oder Pfotenödem-Tiermodellen gezeigt werden (Wheeler und Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), in denen die neuen Verbindungen der Formel I eine starke hemmende Wirkung zeigen.
Verbindungen der Formel I können zur Behandlung aller schmerzhaften, hyperalgesischen und/oder Entzündungszuständen, in denen C-Fasern eine pathophysiologische Rolle bei der Bewirkung neurogenen Schmerzes oder der Entzündung spielen, eingesetzt werden, d. h.:
akute schmerzhafte Zustände, beispielhaft erläutert durch Migräne, postoperative Schmerzen, Verbrennungen, Prellungen, postherpetische Schmerzen (Zoster) und Schmerzen, die im Allgemeinen mit akuten Entzündungen assoziiert sind; chronische, schmerzhaft und/oder Entzündungszustände, beispielhaft erläutert durch verschiedene Typen von Neuropathie (diabetische, posttraumatische, toxische), Neuralgie, rheumatoide Arthritis, Spondylitis, Gicht, entzündliche Darmerkrankung, Prostatitis, Krebsschmerzen, chronische Kopfschmerzen, Husten, Asthma, chronische Pankreatitis, inflammatorische Hauterkrankungen einschließlich Psoriasis und Autoimmundermatosen, osteoporotische Schmerzen.
Darüber hinaus ist gezeigt worden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I die Glucosetoleranz in diabetischen ob/ob-Mäusen verbessern und dass dies von der verminderten Freisetzung von CGRP aus den peripheren Nervenendigungen resultieren könnte. Daher können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von NIDDM sowie bei alterungsassoziierter Fettleibigkeit eingesetzt werden. Experimentell wurde dies durch subkutane Verabreichung von Glucose in ob/ob-Mäusen mit oder ohne vorherige orale Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I gezeigt.
Die Verbindungen der Formel I können nach dem folgenden Verfahren zubereitet werden:
Eine Verbindung der Formel II, bei der R¹, R², R³, A und Y wie oben definiert sind und W eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, p-Toluolsulfonat oder Mesylat ist, kann mit einer azaheterozyklischen Verbindung der Formel III zur Reaktion gebracht werden, wobei Z wie oben definiert ist. Diese Alkylierungsreaktion kann in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dibutylether, 2-Butanon, Methylethylketon, Ethylacetat, Tetrahydrofuran (THF) oder Toluol in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydrid und eines Katalysators, z. B. eines Alkalimetalliodids, bei einer Temperatur bis zu der Rückflusstemperatur des eingesetzten Lösungsmittels für z. B. 1 bis 120 h durchgeführt werden. Sofern Ester zubereitet wurden, bei denen R¹&sup5; Alkoxy ist, können Verbindungen der Formel I, bei denen R¹&sup5; OH ist, mittels Hydrolyse der Estergruppe, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem Gemisch einer wässerigen Alkalimetallhydroxidlösung und eines Alkohols wie Methanol oder Ethanol zum Beispiel für ungefähr 0,5 bis 6 h zubereitet werden.
Verbindungen der Formel II und III können einfach mittels dem Fachmann allgemein bekannter Verfahren zubereitet werden.
Unter bestimmten Bedingungen kann es erforderlich sein, die in den obigen Verfahren eingesetzten Zwischenprodukte zu schützen, z. B. eine Verbindung der Formel III mit geeigneten Schutzgruppen. Die Carbonsäuregruppe kann, zum Beispiel, verestert sein. Einführung und Entfernen solcher Gruppen ist in "Protective Groups in Organic Chemistry", J. F. W. McOrnie Hrsgb. (New York, 1973) beschrieben.

Pharmakologische Verfahren

I. Formalin-induzierte Schmerz oder Pfotenödeme

Die Werte für in-vivo-Hemmung von Formalin-induziertem Schmerz oder von Ödemen für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Mäusen im Wesentlichen durch das Verfahren von Wheeler-Aceto und Cowan (Agents Action 1991, 34, 265-269) bestimmt.
Ungefähr 20 g NMRI weiblichen Mäusen wurden 20 ul 1% Formalin in die linke hintere Pfote injiziert. Die Tiere wurden auf einen geheizten (31ºC) Tisch gesetzt und die Schmerzreaktion wurde gemessen. Nach 1 h wurden sie getötet und ausgeblutet. Die linke und recht hintere Pfote wurden entfernt und der Gewichtsunterschied zwischen den Pfoten wurde als Anzeige der Ödemantwort der Formalin- injizierten Pfote verwendet.

II. Histamin-induzierte Pfotenödeme

Die Werte für in-vivo-Hemmung von Histamin-induzierten Ödemen wurden für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei Ratten im Wesentlichen wie von Amann et al. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995) beschrieben bestimmt.
Kurz gefasst wurden 250-300 g männliche Sprague-Dawley-Ratten mit Natriumpentobarbital anästhesiert und auf einen auf 32 Grad geheizten Tisch gesetzt. Zehn Minuten später wurde Histamin (50 Mikroliter, 3 mg/ml) in die rechte hintere Pfote injiziert und 20 Minuten später wurde die Pfotenschwellung mittels Wasserplethysmografie (Ugo Basil) bestimmt. Testverbindungen wurden intraperitoneal 15 Minuten vor den Anästhetika verabreicht. TABELLE 1 Hemmung der Histamin-induzierten Ödeme bei 1 mg/kg

III. Verminderte Freisetzung von CGRP

16 Wochen alten, weiblichen ob/ob Mäusen wurde subkutan Glucose (2 g/kg) injiziert. In Zeiten danach wurde die Blutglucose mittels der Glucoseoxidaseverfahren in venösem Blut des Schwanzes bestimmt. Am Ende der Studie wurden die Tiere enthauptet und es wurde das Rumpfblut gesammelt. Immunoreaktives CGRP wurde im Plasma mittels Radioimmungssay bestimmt. Es wurden zwei Gruppen von Tieren verwendet. Die eine Gruppe wurde Vehikel-behandelt, während die andere Gruppe eine Verbindung der Formel I über das Trinkwaser (100 mg/l) für fünf Tage vor dem Test erhielt.
Für die obigen Indikationen wird die Dosierung in Abhängigkeit von der eingesetzten Verbindung der Formel I, dem Modus der Verabreichung und der gewünschten Therapie variieren. Im Allgemeinen werden allerdings zufriedenstellende Ergebnisse mit einer Dosierung von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 1000 mg, vorzugsweise von ungefähr 1 mg bis ungefähr 500 mg der Verbindungen der Formel I, zweckmäßigerweise 1- bis 5-mal täglich gegeben, gegebenenfalls in anhaltender Freisetzungsform (sustained release form) erhalten. Für gewöhnlich umfassen für die orale Verabreichung geeignete Dosierungsformen von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 1000 mg, vorzugsweise von ungefähr 1 mg bis ungefähr 500 mg der Verbindungen der Formel I vermischt mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können in Form eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes verabreicht werden oder, sofern dies möglich ist, als ein Metall- oder ein niedrigeres Alkylammoniumsalz. Solche Salzformen zeigen ungefähr den gleichen Grad der Aktivität wie die Freie Base-Formen.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon und solche Zusammensetzungen enthalten für gewöhnlich einen pharmazeutischen Träger oder ein Verdünnungsmittel. Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen können mittels herkömmlicher Verfahren zubereitet werden und erscheinen in herkömmlichen Formen, zum Beispiel als Kapseln, Tabletten, Lösungen oder Suspensionen.
Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann ein herkömmlicher fester oder flüssiger Träger sein. Beispiele von festen Trägern sind Lactose, Terra alba, Sucrose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akazin, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele von flüssigen Trägern sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
In ähnlicher Weise können der Träger oder das Verdünnungsmittel jederzeit beliebiges Verzögerungsmaterial (delay material), die im Stand der Technik bekannt sind, einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, alleine oder gemischt mit einem Wachs.
Wenn ein fester Träger für die orale Verabreichung eingesetzt wird, kann das Präparat tablettiert werden, in eine harte Gelatinkapsel in Pulver- oder Pelletform gebracht werden oder es kann in Form einer Pastille oder eines Bonbons sein. Die Menge an festem Träger wird weit variieren, aber wird für gewöhnlich von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger eingesetzt wird, kann das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer wässerigen oder nicht- wässerigen flüssigen Suspension oder Lösung, sein.
Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Einheitsdosierungsform abgegeben, umfassend 50-200 mg des aktiven Inhaltsstoffes oder in oder zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger pro Einheitsdosierung.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 1-500 mg/Tag, z. B. etwa 100 mg pro Dosis, wenn sie an Patienten, z. B. Menschen, als ein Arzneimittel verabreicht werden.
Eine typische Tablette, die mittels herkömmlicher Tablettierungsverfahren zubereitet werden kann, enthält

Kern:

Aktive Verbindung (als freie Verbindung 100 mg oder Salz davon)
Kolloidales Silicondioxid (Aerosil®) 1,5 mg
Zellulose, mikrokrist. (Avicel®) 70 mg
Modifiziertes Zellulosegummi (Ac-Di-Sol®) 7,5 mg
Magnesiumstearat

Beschichtung:

HPMC ungefähr 9 mg
*Mywacett® 9-40 T ungefähr 0,9 mg
* Acyliertes Monoglycerid eingesetzt als Weichmacher zur Filmbeschichtung.
Der Weg der Verabreichung kann jeder beliebige Weg sein, der die aktive Verbindung wirksam zu dem geeigneten oder gewünschten Wirkort transportiert, wie oral oder parenteral, z. B. rektal, transdermal, subkutan, intranasal, intramuskulär, topisch, intravenös, intraurethral, ophthalmische Lösung oder eine Salbe, wobei der orale Weg bevorzugt wird.

BEISPIELE

Das Verfahren zur Zubereitung der Verbindungen der Formel I und der Präparate enthaltend diese wird weiter in den folgenden Beispielen veranschaulicht, die allerdings nicht als beschränkend auszulegen sind.
Im Folgenden ist TLC Dünnschichtchromatografie und CDCl&sub3; Deuteriochloroform und DMSO-d&sub6; ein Hexadeuteriodimethylsulfoxid. Die Strukturen der Verbindungen wurden entweder durch Elementaranalyse oder durch NMR bestätigt, wobei charakteristischen Protonen zugeordnete Scheitelpunkte in den Titelverbindungen, wo erforderlich, gezeigt werden. ¹H-NMR-Verschiebungen (δH) werden in Teilchen pro Million (PPM) angegeben. SMP ist der Schmelzpunkt und ist in ºC angegeben und ist nicht korrigiert. Säulenchromatografie wurde unter Einsatz der von W. C. Still et al. J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 Methode auf Merck Silicagel 60 (Art. 9385) durchgeführt. Als Startmaterialien verwendete Verbindungen sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die einfach mittels an sich bekannter Verfahren zubereitet werden können. BEISPIEL 1 1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäurehydrochlorid
2,2'-Dihydroxybenzphenon (10,0 g, 46,7 mmol) und Diiodmethan (13,1 g, 49 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (180 ml) gelöst. Getrocknetes, fein gepulvertes Kaliumcarbonat (9,2 g, 66,7 mmol) wurde zusetzt und das Gemisch wurde auf 105ºC für 16 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser (500 ml) geschüttet. Das Präzipitat wurde mittels Filtration nach 0,5 h gesammelt, mit Wasser auf dem Filter gewaschen und in einem Gemisch von Ethanol (80 ml) und 4 N Natriumhydroxid (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Rückflusstemperatur für 1 h gerührt, gekühlt und mit Wasser (300 ml) verdünnt. Das gebildete kristalline Präzipitat wurde abgefiltert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet, ergebend 12H- Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-2-on als ein Feststoff (9,5 g, 90% Ausbeute).

SMP 93-95ºC.

Eine Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in trockenem Tetrahydrofuran (zubereitet aus Cyclopropylbromid (24,2 g, 0,2 mol), Magnesiumdrehspäne (4,86 g, 0,2 mol) und trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) wurde einer Stickstoffatmosphäre ausgesetzt. Eine Lösung des obigen Ketons (9,05 g, 40 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40ºC für 1,5 h gerührt, gekühlt und einem eiskalten Gemisch von gesättigtem Ammoniumchlorid (400 ml) und Ether (200 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässerige Phase wurde mit Ether (50 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 · 100 ml) und Lauge (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingedampft und mit Toluol (2 · 25 ml) abgestrippt, was 11,2 g 12-Cyclopropyl- 12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-ol liefert.
¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,50 (d, 2H); 0,75 (d, 2H); 2,00 (m, 1H); 5,14 (s, 2H); 6,9-7,4 (m, 6H); 7,81 (d, 2H).
Zu einer Lösung des obigen Alkohols (6,21 g, 22 mmol) in trockenem Dichlormethan (225 ml) wurde Trimethylsilylbromsilan (3,71 g, 24,2 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und in eine eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (75 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde getrennt, mit Eiswasser (2 · 75 ml) und Lauge (75 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 7,95 g von rohem 12-(3-Brom-1-propyliden)-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin lieferte, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Ein Gemisch des obigen rohen Bromids (1,83 g, 5,5 mmol), Ethyl-3- piperidincarboxylat (0,865 g, 5,5 mmol), getrocknetes Kaliumcarbonat (2,28 g, 16,5 mmol), Natriumiodid (0,82 g, 5,5 mmol) und 2-Butanon (25 ml) wurde auf Rückflusstemperatur für 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und durch Zusatz von 2 N Salzsäure sauer gemacht. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und die organische Phase wurde zwei Mal mit Wasser (50 ml) extrahiert. Die kombinierten wässerigen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,5 eingestellt und mit Dichlormethan (2 · 25 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3]- dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäureethylester als Schaum (1,66 g, 74%) lieferte.
Der obige Ester (1,66 g, 4,0 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 2 N Natriumhydroxid (6,6 ml, 13,2 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum eingedampft und der Rest wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt. 1 N Salzsäure (17,6 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde mit Diethylether (25 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 1,1 g der Titelverbindung als Schaum zu liefern, die mit Ethylacetat trituriert wurde, abgefiltert und getrocknet wurde.
SMP 190-92ºC, Zersetzung (Dekomp.)
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub4;, HCl, 0,25 C&sub4;H&sub8;O&sub2;:
C, 65,82%; H, 6,44%; N, 3,20%; Gefunden:
C, 65,76%; H, 6,58%; N, 3,05%. BEISPIEL 2 (R)-1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäurehydrochlorid
Ein Gemisch von 12-(3-Brom-1-propyliden)12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin (7,90 g, 22 mmol, zubereitet wie in Beispiel 1 beschrieben), (R)-3-Piperidincarbonsäureethylester(L)-tartrat (6,60 g, 22 mmol), trockenes Kaliumcarbonat (12,2 g, 88 mmol), Natriumiodid (3,5 g, 22 mmol) und 2-Butanon (100 ml) wurde auf Rückflusstemperatur für 16 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Diethylether (100 ml) und Wasser (100 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und durch Zusatz von 2 N Salzsäure sauer gemacht. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und die organische Phase wurde zwei Mal mit Wasser (50 ml) extrahiert.
Die kombinierten wässrigen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,5 eingestellt und mit Dichlormethan (2 · 25 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand (6,21 g) wurde mittels Chromatografie auf Silicagel unter Einsatz eines Gemisches von Toluol und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um (R)-1-(3-(12H- Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäureethylester als ein Öl (3,96 g, 41%) zu ergeben.
Der obige Ester (3,06 g, 7,5 mmol) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst und 2 N Natriumhydroxid (12,4 ml, 24,8 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,0 h gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum eingedampft und der Rest wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt. Der pH wurde durch Zusatz von 1 N Salzsäure auf 6 eingestellt und die Lösung wurde mit Diethylether (25 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 2,75 g eines Schaums zu ergeben, der in Tetrahydrofuran (75 ml) gelöst wurde. Tropfenweiser Zusatz von überschüssiger Salzsäure in Ether ergab die Titelverbindung als Kristalle, die abgefiltert und getrocknet wurden (2,65 g, 85%).
SMP 227-228ºC, Zersetzung (Dekomp.)
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub4;, HCl:
C, 66,42%; H, 6,30%; N, 3,37%; Gefunden:
C, 66,50%; H, 6,61%; N, 3,14%.

BEISPIEL 3

(R)-1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäureethylesterhydrochlorid

(R)-1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäureethylester (0,86 g, 2,1 mmol, zubereitet wie in Beispiel 2 beschrieben) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und eine 2,6 N Lösung von Salzsäure in Ether (0,97 ml, 2,52 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rest wurde mit Ether (20 ml) behandelt. Das Präzipitat wurde abgefiltert, mit Ether gewaschen und vakuumgetrocknet, um die Titelverbindung als ein Pulver zu ergeben.
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub4;, HCl, 0,5 H&sub2;O:
C, 66,29%; H, 6,90%; N, 3,09%; Gefunden:
C, 65,97%; H, 7,03%; N, 2,87%. BEISPIEL 4 1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäurehydrochlorid
Ein Gemisch von 12-(3-Brom-1-propyliden)-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin (4,0 g, 12 mmol, zubereitet wie in Beispiel 1 beschrieben), 4-Piperidincarbonsäureethylester (1,9 g, 12 mmol), wasserfreies Kaliumcarbonat (5,0 g) und Natriumiodid (0,2 g) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde auf 60-70ºC für 5 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die anorganischen Salze abgefiltert und mit Benzol (40 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde mit zusätzlichem Benzol (120 ml) verdünnt. Die Benzollösung wurde mit Wasser (3 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (4,8 g) wurde mittels Chromatografie auf Silicagel unter Einsatz eines Gemisches aus Benzol und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12- yliden)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäureethylester als ein Öl (2,3 g, 47%) zu ergeben.
Der obige Ester (2,30 g, 5,6 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, eine 20% Lösung von Natriumhydroxid (3,5 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 7 h gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (240 ml) verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure (3 ml) angesäuert. Das Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, abgefiltert und vakuumgetrocknet, was die Titelverbindung (1,8 g, 73 %) ergab.
SMP 239-245ºC.
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub4;, HCl, 0,5 C&sub2;H&sub5;OH:
C, 65,67%; H, 6,66%; Cl, 8,08%; N, 3,19%; Gefunden:
C, 65,51%; H, 6,35%; Cl, 8,78%; N, 3,27%. BEISPIEL 5 (R)-1-(3-(2,10-Dichlor-12H-dibenz[d,g][1,3]-dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3- piperidincarbonsäurehydrochlorid
2,2'-Dihydroxy-5,5'-dichlorbenzphenon (12,1 g, 0,042 mol, zubereitet ähnlich wie im Journal of the American Chemical Society 77, 543 (1955) beschrieben) und Diiodmethan (11,9 g, 0,044 mol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (226 ml) gelöst. Getrocknetes und pulveriges Kaliumcarbonat (8,3 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde auf 105ºC für 5 h erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (220 g) geschüttet. Das Präzipitat wurde nach 0,5 h mittels Filtration gesammelt und in Diethylether (500 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit 5% Natriumhydroxid (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 12 g (96%) 2,10-Dichlor-12H-dibenz[d,g][1,3]-dioxocin-12-on als einen Feststoff ergab.
Zu einer Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in trockenem Tetrahydrofuran (zubereitet aus Cyclopropylbromid (15,7 g, 0,130 mol), Magnesiumdrehspänen (3,15 g, 0,130 mol) und trockenem Tetrahydrofuran (45 ml)), wurde eine Lösung des obigen Ketons (7,65 g, 0,026 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) über 5 Minuten hinweg unter Kühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 38-42ºC für 3 h gerührt, in einem Eisbad gekühlt und eine Mischung von gesättigtem Ammoniumchlorid (260 ml) und Diethylether (130 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde mit Diethylether (35 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 · 70 ml) und Lauge (70 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (140 g) unter Einsatz von Benzol als Eluent gereinigt. Dies ergab 8,75 g (98%) 2,10-Dichlor-12- cyclopropyl-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-ol als einen Feststoff.
Zu einer Lösung des obigen Alkohols (8,75 g, 0,027 mol) in trockenem Dichlormethan (245 ml) wurde Trimethylsilylbromid (4,02 g, 0,026 mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und in eine eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (80 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (2 · 80 ml) und Lauge (80 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dies ergab 9,12 g eines Öls, das mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (250 g) unter Einsatz eines Gemischs von Cyclohexan und Benzol (3 : 1) als Eluent gereinigt wurde. Dies ergab 6,61 g (62%) 2,10-Dichlor-12-(3-brom-1-propyliden)-12H-dibenz [d,g][1,3]dioxocin als ein Öl, welches kristallisierte, nachdem es stehen gelassen wurde.
Ein Gemisch des obigen Bromids (3,0 g, 0,0075 mol), (R)-3-Piperidincarbonsäureethylestertartrat (3,45 g, 0,0112 mol), getrocknetem Kaliumcarbonat (10,35 g, 0,075 mol) und N,N-Dimethylformamid (42 ml) wurde für 12 h auf 60ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (150 ml) und Benzol (75 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (3 · 60 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und vakuuumverdampft. Das Rohöl wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (65 g) unter Einsatz von Chloroform als Eluent gereinigt. Dies ergab 1,44 g (40%) (R)-1-(3-(2,10-Dichlor- 12H-dibenz[d,g][1,3]-dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3- piperidincarbonsäureethylester als ein Öl.
Der obige Ester (1,44 g, 0,003 mol) wurde in Ethanol (25 ml) gelöst und 4 N Natriumhydroxid (3,36 ml, 0,013 mol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht belassen. Konzentrierte Salzsäure (1,68 ml), gefolgt von Dichlormethan (170 ml) wurden zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft. Die Verdampfung wurde mit Dichlormethan (120 ml) und Aceton (20 ml) wiederholt. Der ölige Rückstand wurde in Aceton (10 ml) gelöst, was nach 12 h bei Raumtemperatur 0,54 g (37%) der Titelverbindung als Kristalle eintrug.
¹H NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): δH 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,32 (dd, J = 2,5 Hz und 8,8 Hz, 1H); 7, 26 (dd, J = 2,5 Hz und 8,8 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 5,84 (s, 2H); 2,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,15 (t, J = 7,2 Hz).
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NO&sub2;, HCl, 0,5 C&sub3;H&sub6;O:
C, 57,26%; H, 5,30%; N, 2,73%; Cl, 20,70%; Gefunden:
C, 56,95%; H, 5,31%; N, 2,53%; Cl, 20,75%. BEISPIEL 6 1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3] dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-pyrrolidinessigsäurehydrochlorid
Ein Gemisch von 12-(3-Brom-1-propyliden)-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin (5,00 g, 15 mmol, zubereitet wie in Beispiel 1 beschrieben), Pyrrolidin-3- lyessigsäuremethylesteracetat (3,04 g, 15 mmol), Kaliumcarbonat (6,2 g, 45 mmol) und Kaliumiodid (2,23 g, 13 mmol) in 2-Butanon (70 ml) wurden auf Rückflusstemperatur für 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Wasser (140 ml) und Ether (140 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde für 5 Minuten stark gerührt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand (4,34 g) wurde einer Säulenchromatografie auf Silicagel (100 g) unter Einsatz eines Gemisches von Dichlormethan und Methanol (10 : 1) als Eluent unterzogen. Dies erbrachte 1,05 g 1-(3-(12H- Dibenz[d,g][1,3] dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-pyrrolidinessigsäuremethylester.
Zu einer Lösung des obigen Esters (0,85 g, 2,1 mmol) in Ethanol (16 ml) wurde 20% Natriumhydroxid (1,3 ml) zugesetzt, die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde in Dichlormethan (100 ml) geschüttet, in einem Eisbad gekühlt, mit 2 N Salzsäure angesäuert und für 10 Minuten gerührt. Zusätzliches Wasser wurde zugesetzt (5 ml). Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, teilweise mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum eingedampft. Das Hydrochlorid der Titelverbindung trennte sich als ein amorpher hygroskopischer Feststoff ab (0,64 g, 77%).
SMP 70-90ºC.
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): δH 7,15 (m, 8H); 5,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 5,85 (s, 2H); 3,36-1,51 (bm, 13H).
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub4;, HCl, 0,5 C&sub2;H&sub6;O:
C, 65,67%; H, 6,66%; N, 3,19%; Gefunden:
C, 65,79%; H, 6,59%; N, 3,21%. BEISPIEL 7 1-(3-(2-10-Dichlor-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-pyrrolidinessigsäurehydrochlorid
Ein Gemisch von 2,10-Dichlor-12-(3-brom-1-propyliden)-12H-dibenz[d,g][1,3]- dioxocin (4,0 g, 0,01 mol, zubereitet wie in Beispiel 5 beschrieben), 3-Pyrrolidinessigsäuremethylesteracetat (2,23 g, 0,011 mol), Kaliumcarbonat (4,5 g, 0,0325 mol) und Natriumiodid (1,1 g, 7,3 mmol) in 2-Butanon (60 ml) wurden für 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Aceton verdünnt, gefiltert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (200 g) unter Einsatz eines Gemisches von Chloroform (95%) und Ethanol (5%) als Eluent gereinigt. Dies ergab 0,8 g (17,3%) 1-(3-(2,10-Dichlor-12H-dibenz[d,g][1,3]- dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-pyrrolidinessigsäuremethylester als ein Öl.
Zu dem obigen Ester (0,8 g, 1,78 mmol) in Ethanol (11,6 ml) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0,288 g) in Wasser (1,08 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Konzentrierte Salzsäure (1,08 ml), gefolgt von Dichlormethan (80 ml) wurde zugesetzt. Nach Rühren für 10 Minuten wurde die organische Schicht abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in Aceton (20 ml) gelöst und verdampft. Die Wider-Verdampfung mit Aceton wurde zwei Mal wiederholt. Der Rückstand wurde erneut in Aceton (40 ml) gelöst) und für 4 h bei 0ºC belassen. Dies ergab 300 mg (36%) der Titelverbindung als einen Feststoff.
SMP 183-193ºC, Zersetzung (Dekomp.)
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NO&sub4;, HCl:
C, 56,98%; H, 4,99%; N, 2,89%; Gefunden:
C, 56,92%; H, 5,02%; N, 3,16%. BEISPIEL 8 (R)-1-(2-(12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yloxy)-1-ethyl)-3-piperidincarbonsäureacetat
Zu einer Suspension von 12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-on (9,05 g, 40 mmol) in Ethanol (140 ml) wurde eine Lösung von Natriumborhydrid (0,8 g, 21 mmol) in Wasser (5 ml enthaltend 2 Tropfen von 10% Natriumhydroxid) tropfenweise bei 40ºC zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei 70ºC für 5 h gerührt. Zusätzliches festes Natriumborhydrid (1,0 g, 2,6 mmol) wurde in kleinen Portionen zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf 70ºC für 2 h erhitzt. Die trübe Lösung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Toluol (150 ml) und Wasser (80 ml) wurden zugesetzt, die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Toluol (50 ml) extrahiert. Die kombinierten Toluolextrakte wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (9,03 g), der nachdem er stehen gelassen wurde kristallisierte, wurde mit Cyclohexan trituriert und abgefiltert, und das dadurch erhaltene 12H-Dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-ol wurde in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.

SMP 80-90ºC

Zu einer Lösung des obigen Alkohols (5,0 g, 22 mmol) in Benzol (85 ml) wurde Triethylamin (5,5 g, 54 mmol) zugesetzt und eine Lösung von Methansulfonylchlorid (3,2 g, 28 mmol) in Benzol (25 ml) wurde tropfenweise bei 15-20ºC über 20 Minuten unter Kühlung auf einem kalten Wasserbad zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (35 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (25 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zu dem Restöl (5,8 g) wurden wasserfreies Kaliumcarbonat (8,6 g, 62 mmol) und 2- Bromethanol (13,6 ml, 191 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 17 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt, gefiltert und im Vakuum eingedampft. Festes 12-(2-Bromethoxy)-12H- dibenz[d,g][1,3]dioxocin (5,0 g, 68%), das sich aus dem Rückstand nach Stehenlassen bei Raumtemperatur ausschied, wurde abgefiltert und mit Petroleumether gewaschen.

SMP 112-114ºC

Eine Lösung des obigen Bromids (1,7 g, 5 mmol), (R)-3-Piperidincarbonsäureethylestertartrat (2,1 g, 6,7 mmol) und Kaliumcarbonat (1,1 g, 8 mmol) wurden für 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Anorganische Salze wurden abgefiltert und das Filtrat wurde mit Wasser (130 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 · 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 · 20 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand, rohes (R)-1-(2-(12H-dibenz[d,g][1,3]-dioxocin-12-xyloxy)-1-ethyl)-3-piperidincarbonsäureethylester wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Das obige Ester (1,6 g, 3,9 mmol) wurde in Ethanol (16 ml) gelöst und es wurde 20% Natriumhydroxid (2,1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, in Dichlormethan (320 ml) geschüttet und mit konzentrierter Essigsäure (5,3 ml) angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet über MgSO&sub4; und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Benzol zweifach wieder-verdampft und daraufhin mit Aceton trituriert, um Kristalle der Titelverbindung (0,96 g, 55%) zu ergeben.

SMP 120-28ºC

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;NO&sub7;:
C, 65,00%; H, 6,59%; N, 3,16%. Gefunden:
C, 65,21%; H, 6,70%; N, 3,06%. BEISPIEL 9 (R)-1-(2-(2,10-Dichlor-12H-dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yloxy)1-ethyl)-3- piperidincarbonsäurehydrochlorid
Bis-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)methan (25,0 g, 92,9 mmol) wurde in N,N- Dimethylformamid (350 ml) gelöst und Diiodmethan (7,8 ml, 97,5 mmol) und Kaliumcarbonat (18,6 g, 135 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 105ºC über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser (1200 ml) geschüttet. Ein Präzipitat bildete sich sofort. Nach Rühren für 30 Minuten wurde der Feststoff abgefiltert und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Gemisch (80 : 20) von Ethanol und 4 M Natriumhydroxid suspendiert und das resultierende Gemisch wurde für 1 h auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (600 ml) geschüttet und das Präzipitat abgefiltert. Nach dem Trocknen ergab dies 2,10-Dichlor-12H- dibenz[d,g][1,3]dioxocin (24,8 g, 95%), welches für eine weitere Reaktion ohne Reinigung eingesetzt wurde.
Das obige Dioxocin (7,7 g, 27 mmol) und N-Bromsuccinimid (5,4 g, 30 mmol) wurden in Tetrachlormethan (100 ml) suspendiert. Azobisisobutyronitril (50 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während der ersten 7 h wurden jede zweite Stunde Portionen von weiterem Azobisisobutyronitril (50 mg) zugesetzt. Das Erhitzen wurde über Nacht fortgeführt. Zwei zusätzliche Portionen von Azobisisobutyronitril (50 mg) wurden dann zugesetzt und das Erhitzen auf Rückflusstemperatur wurde insgesamt für 24 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch gefiltert und verdampft. Dichlormethan (10 ml) und Diethylether (15 ml) wurden gesetzt und der Feststoff wurde abgefiltert, was nach Trocknen 12-Brom-2,10-dichlor-12H- dibenz[d,g][1,3]dioxocin (3,37 g, 11%) ergab.
Das obige Bromid (3,37 g, 9,36 mmol) wurde mit 2-Bromethanol (8,0 ml, 110 mmol) und Kaliumcarbonat (3,9 g, 28 mmol) gemischt. Das Gemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (10 ml) wurde zugesetzt, um das Gemisch zu verdünnen, und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf 120ºC für 24 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch verdampft und Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugesetzt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, um ein rohes 12-(2-Bromethoxy-2,10-dichlor-12H- dibenz[d,g][1,3]dioxocin (4,34 g) zu ergeben. Das Produkt wurde für weitere Reaktionen ohne Reinigung eingesetzt.
Die obige Bromethoxyverbindung (4,25 g, 10,5 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (50 ml) suspendiert. (R)-3-Piperidincarbonsäureethylestertartrat (4,1 g, 13,7 mmol) und Kaliumcarbonat (3,2 g, 23 mmol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50ºC über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen und der Filtration wurde Wasser (250 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft. Das Restöl wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (600 ml) unter Einsatz eines Gemischs von Heptan und Ethylacetat (2 : 1) als Eluent gereinigt. Dies ergab (R)-1-(2-(2,10-Dichlor-12H- dibenz[d,g][1,3]dioxocin-12-yloxy)-1-ethyl)-3-piperidincarbonsäureethylester (2,0 g, 40%) als ein Öl.
Der obige Ester (0,78 g, 1,62 mmol), gelöst in einer Lösung von Natriumhydroxid (0,54 g, 13,5 mmol) in Ethanol (40 ml) und Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3,5 h gerührt. Der pH des Gemisches wurde durch Zusatz von 1 N Salzsäure (14 ml) auf 4 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 · 60 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Phasen wurden mit Lauge (75 ml) gewaschen, getrocknet über MgSO&sub4; und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde mit Aceton (10 ml) für 2,5 h gerührt, das feste Produkt wurde abgefiltert und getrocknet, was die Titelverbindung (0,56 g, 71%) ergab.

SMP 218-220ºC.

Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NO&sub5;, HCl:
C, 54,06%; H, 4,95%; N, 2,87%; Gefunden:
C, 53,9%; H, 4,8%; N, 2,6%. BEISPIEL 10 (R)-1-(3-(2-Chlor-12H-dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1-propyl)-3- piperidincarbonsäurehydrochlorid
Eine Suspension von 2-Chlor-12H-dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin (10,65 g, 43 mmol, zubereitet wie im Journal of Molecular Structures, 131, 1985, 131-140 beschrieben) und 3-Chlorpropionylchlorid (6,55 g, 51,6 mmol) in trockenem Toluol (100 ml) wurde auf Rückflusstemperatur für 5 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, was 2-Chlor-12-(3-chlorpropionyl)-12H- dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin (12,9 g, 88%) ergab.
Ein vorgetrockneter Kolben mit Lithiumaluminiumhydrid (3,0 g, 79 mmol), suspendiert in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml), wurde in einem Eisbad gekühlt und konzentrierte Schwefelsäure (3,87 g, 39,5 mmol) wurde tropfenweise in einer Rate zugesetzt, um die Temperatur < 12ºC zu halten. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Eine Lösung des obigen Chlorids (12,8 g, 37,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde mittels vorsichtigem Zusatz von Ethylacetat (100 ml), gefolgt von Wasser (5,7 ml), gequencht. Die Filtration des Gemisches und die Vakuumeindampfung des Filtrats ergaben 2- Chlor-12-(3-chlorpropyl)-12H-dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin als einen Schaum.
Ein Gemisch des obigen rohen Chlorids (1,14 g, 3,5 mmol), (R)-3-Piperidincarbonsäureethylester(L)-tartrat (1,05 g, 3,5 mmol), getrocknetes Kaliumcarbonat (1,94 g, 14 mmol), Natriumiodid (0,53 g, 3,5 mmol) und 2-Butanon (15 ml) wurde auf Rückflusstemperatur für 60 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, das Filtrat mit 2-Butanon (10 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel unter Einsatz eines Gemischs von Ethylacetat und Heptan (1 : 3), enthaltend Triehtylamin (2,5%) als Eluent gereinigt. Dies ergab das Produkt, (R)-1-(3- (2-Chlor-12H-dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäureethylester (0,77 g, 49%) als ein Öl.
Der obige Ester (0,77 g, 1,73 mmol) wurde in Ethanol (7,5 ml) gelöst und 2 N Natriumhydroxid (2,86 ml, 5,71 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Der Ethanol wurde im Vakuum eingedampft und der Rest wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt. Der pH wurde durch Zusatz von 6 N Salzsäure auf 6 eingestellt und die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (3 · 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und 2,5 N Salzsäure in Ether (0,59 ml, 1,47 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Ether (30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde für 3 h gerührt, das Präzipitat wurde abgefiltert und getrocknet, um 0,53 g (68%) der Titelverbindung als ein Pulver zu ergeben.

SMP 177-180ºC.

Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub4;, HCl:
C, 58,28%; H, 5,78%; N, 6,18%; Gefunden:
C, 58,3%; H, 5,9%; N, 6,1%. BEISPIEL 11 1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäurehydrochlorid
N-(2-Hydroxyphenyl)formamid (16,0 g, 130 mmol) wurde in 99,9% Ethanol (65 ml) gelöst. Natriummethoxid (7,0 g, 130 mmol) wurde in 99,9% Ethanol (70 ml) suspendiert und tropfenweise über 30 Minuten zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. 1-Brom-2-chlormethoxybenzol (26,1 g, 118 mmol, Synthese beschrieben in J. Heterocycl. Chem., 11, 1974, 331-337) wurde tropfenweise über 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, für 2 h auf Rücklauftemperatur erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und verdampft. Der Rest wurde in Toluol (500 ml) gelöst und mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung (2 · 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (40 ml) suspendiert, gefiltert und mit Ethanol (3 · 10 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen ergab dies das Produkt N-(2-(2-Bromphenoxymethoxy)phenyl)formamid (14,1 g, 37%).
Das obige Formamid (6,8 g, 21 mmol) wurde in Dowtherm-Kühlmittel (75 ml) suspendiert und Kaliumcarbonat (3,9 g, 28 mmol) gefolgt von Kupfer (1,1 g, 17 mmol) und Kupferbromid (1,5 g, 11 mmol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 180ºC über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch gefiltert und der Filterrückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das Dowtherm-Kühlmittel und das Lösungsmittel wurden abdestilliert und Ethanol (200 ml) dem Rest zugesetzt, was über Nacht belassen wurde. 4 M Natriumhydroxid (14 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur für 1 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch gefiltert und verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) suspendiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 · 75 ml) gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden extrahiert mit Ethylacetat (100 ml). Die kombinierten organischen Extrakte wurden verdampft. Der Rückstand wurde in warmem Cyclohexan (100 ml) suspendiert und unter Rühren abkühlen gelassen. Der präzipitierte Feststoff wurde abgefiltert, wobei nach dem Trocknen das Produkt 12H- Dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin (4,57 g, 50%) erhalten wurde.
Das obige Dioxazocin (4,0 g, 19 mmol) wurde in trockenem N,N- Dimethylformamid (150 ml) gelöst. Natriumhydrid (1,13 g, 28 mmol, 60% Dispersion in Öl) wurde in Portionen zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1-Brom-3-chlorpropan (4,6 ml, 47 mmol) wurde langsam tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weiteres Natriumhydrid (0,56 g, 14 mmol) wurde zugesetzt und das Rühren wurde für 6 h fortgesetzt. Weiteres Natriumhydrid (0,56 g, 14 mmol) wurde zugesetzt und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Ammoniumchlorid (3,2 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Wasser wurde zugesetzt (300 ml) und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 · 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel unter Einsatz eines Gemisches aus Heptan und Ethylacetat (6 : 1) als Eluent gereinigt. Dies ergab das Produkt 12-(3-Chlorpropyl)-12H- dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin (2,18 g, 40%).
Das obige Chlorid (1,0 g, 3,5 mmol) und Kaliumiodid (3,7 g, 22 mmol) in Methylethylketon (110 ml) wurde auf Rückflusstemperatur für 4 h erhitzt. 4- Piperidincarbonsäureethylester (0,8 g, 5,2 mmol) wurde in Methylethylketon (5 ml) gelöst und zugesetzt, gefolgt von Kaliumcarbonat (1,2 g, 8,6 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur für 48 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch gefiltert, der Filterrückstand wurde mit Methylethylketon gewaschen und das Filtrat wurde verdampft. Das Restöl wurde mittels Säulenchromatografie auf Silicagel (500 ml) unter Einsatz von Ethylacetat als Eluent gereinigt. Dies ergab 1-(3-(12H-Dibenz[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1-propyl)-4- piperidincarbonsäureethylester (0,80 g, 57%) als ein Öl.
Der obige Ester (0,50 g, 1,22 mmol) wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (0,24 g, 6 mmol) in Ethanol (30 ml) und Wasser (3 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Der pH des Gemisches wurde durch Zusatz von 1 N Salzsäure (5 ml) auf 3 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 · 40 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Phasen wurden mit Lauge (50 ml) gewaschen, getrocknet über MgSO&sub4; und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Aceton (20 ml) trituriert, das feste Produkt wurde abgefiltert und getrocknet, was die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute (0,52 g) ergab.

SMP 180-187ºC.

Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;, HCl, 1,25 H&sub2;O:
C, 59,85%; H, 6,74%; N, 6,35%; Gefunden:
C, 59,85%; H, 6,60%; N, 6,00%.

Claims

1. Verbindung der Formel I

bei der R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind; und

R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist; und

A C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen ist; und

Y > CH-CH&sub2;&supmin;, > C=CH-, > CH-O-, > C=N-, > N-CH&sub2;- ist, wobei nur das unterstrichene Atom an dem Ringsystem teilnimmt; und

Z ausgewählt ist aus

wobei n gleich 1 oder 2 ist; und

R¹¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; und

R¹² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert ist; und

R¹³ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy ist; und

R¹&sup4; -(CH&sub2;)mOH oder -(CH&sub2;)tCOR¹&sup5; ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und t 0 oder 1 ist und wobei R¹&sup5; -OH, NH&sub2;, -NHOH, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist; und

R¹&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder -B-COR¹&sup5; ist, wobei B C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylen ist und R¹&sup5; dasselbe wie oben ist; und

gegebenenfalls eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung ist;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, mit der Voraussetzung, dass, falls R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl sind und Y > N-CH&sub2;- ist, dann R¹&sup6; nicht C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sein kann und ferner dass die Verbindung 2-{4-[3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)- 1-propyl]-piperazin-1-yl}-ethanol nicht eingeschlossen ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind.

3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der Y > C=CH-, > CH-O- oder > N-CH&sub2;- ist, wobei nur das unterstrichene Atom an dem Ringsystem teilnimmt.

4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der Z ausgewählt ist aus

5. Verbindung nach dem vorhergehenden Anspruch, bei der R¹&sup4; -(CH&sub2;)tCOR¹&sup5; ist, wobei t 0 oder 1 ist und wobei R¹&sup5; -OH ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ausgewählt aus den folgenden:

1-(3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäure;

(R)-1-(3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäure;

(R)-1-(3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäureethylester;

1-(3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure;

(R)-1-(3-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)- 3-piperidincarbonsäure;

1-(3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-pyrrolidinessigsäure;

1-(3-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3- pyrrolidinessigsäure;

(R)-1-(2-(12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocioxocin-12-yloxy)-1-ethyl)-3-piperidincarbonsäure;

(R)-1-(2-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yloxy)-1-ethyl)-3- piperidincarbonsäure;

(R)-1-(3-(2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1-propyl)-3- piperidincarbonsäure;

1-(3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die (R)-1-(3-(12H- Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäure ist.

8. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II

bei der R¹, R², R³, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und W eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, p-Toluolsulphonat oder Mesylat ist, mit einer azaheterocyclischen Verbindung der Formel III

HZ

zur Reaktion gebracht werden kann, wobei Z wie in Anspruch 1 definiert ist.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als ein Arzneimittel.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, einschließlich der Verbindung 2-{4-[3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1- propyl]-piperazin-1-yl}-ethanol, und wobei ferner in Formel I zusätzlich R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl sind und Y > N-CH&sub2;- ist, wenn R¹&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von neurogener Entzündung.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, einschließlich der Verbindung 2-{4-[3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1- propyl]-piperazin-1-yl}-ethanol, und wobei ferner in Formel I zusätzlich R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl sind und Y > N-CH&sub2;- ist, wenn R¹&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Neuropathie.

12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, einschließlich der Verbindung 2-{4-[3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1- propyl]-piperazin-1-yl}-ethanol, und wobei ferner in Formel I zusätzlich R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl sind und Y > N-CH&sub2;- ist, wenn R¹&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von rheumatoider Arthritis.

13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, einschließlich der Verbindung 2-{4-[3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-yl)-1- propyl]-piperazin-1-yl}-ethanol, und wobei ferner in Formel I zusätzlich R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl sind und Y > N-CH&sub2;- ist, wenn R¹&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)).

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, bei der die Verbindung (R)- 1-(3-(12H-Dibenzo [d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäure ist.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend als aktiver Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zum Behandeln von neurogener Entzündung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zum Behandeln von Neuropathie umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zum Behandeln von rheumatoider Arthritis umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.

19. Pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zum Behandeln von nicht- insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, 16, 17, 18 oder 19 umfassend zwischen 0,5 mg und 1000 mg der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 pro Dosiseinheit.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15-20, bei der die Verbindung (R)- 1-(3-(12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yliden)-1- propyl)-3-piperidincarbonsäure ist.