DE69620165T2

DE69620165T2 - Piperazinone als inhibitoren von blutplattchenaggregation

Info

Publication number: DE69620165T2
Application number: DE69620165T
Authority: DE
Inventors: Hideto Fukushi; Toshio Miyawaki; Takehiko Naka; Zen-Ichi Terashita
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-04-26
Filing date: 1996-04-25
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2016-04-26
Also published as: US6020334A; EP0822931A1; US5935963A; EP0822931B1; DE69620165D1; WO1996033982A1; ATE215074T1; AU5514296A; CA2216162A1

Description

Technisches Gebiet

Diese Verbindung bezieht sich auf neue Piperazinone mit einer die Blutplättchenaggregation hemmenden Wirkung, deren unerwünschte Nebenwirkungen gering sind, oder ein Salz davon und auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen der Zelladhäsion, die sie als wirksame Bestandteile enthält.

Stand der Technik

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Piperazinone mit ausgezeichneter Kontroll- oder Hemmwirkung auf die Zelladhäsion und auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für verschiedene Krankheiten.
Als an der Adhäsion an extrazellulärem Substrat tierischer Zellen beteiligte Faktoren sind Fibronectin, Vitronectin, Osteopontin, Kollagen, Thrombospondin, Fibrinogen und von Willebrand-Faktor bekannt. Diese Proteine schließen -Arg- Gly-Asp- als Zellerkennungsstelle ein. Dieses Tripeptid wird von wenigstens einem Protein erkannt, das den Rezeptorintegrinen angehört, die heterodimere Proteine sind, die aus mit zwei Membranen kombinierten Untereinheiten bestehen [Science, 238, 491 (1987)].
Strukturell verwandte Integrinrezeptoren, die die Aminosäuresequenz -Arg-Gly- Asp- erkennen, sind dafür bekannt, daß sie an der extrazellulären Oberfläche Glycoprotein aus Blutplättchen, Endotheliumszellen, Leukozyten, Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten exprimieren. Verbindungen mit der Aminosäuresequenz -Arg-Gly-Asp- werden kompetitiv an die Stelle gebunden, an die intrazelluläre Adhäsionsfaktoren gebunden werden sollen, um dadurch das Binden intrazellulärer Adhäsionsfaktoren zu hemmen. Als derartige Substanzen zum Hemmen der intrazellulären Adhäsion ist zum Beispiel H-Gly-Arg-Gly-Asp- Ser-Pro-OH bekannt.
Wenn Blutgefäße verletzt werden, werden Blutplättchen zum Beispiel mit Endotheliumskollagenen aktiviert, was das Binden von Fibrinogen an Blutplättchen, d. h. die Blutplättchenaggregation, unter Bilden eines Thrombus bewirkt. Die Wechselwirkung zwischen Blutplättchen und Fibrinogen findet über GP IIb/IIIa statt, was ein wichtiges kennzeichnendes Merkmal der Blutplättchenaggregation ist. Die Zelladhäsion hemmende Substanzen können die Blutplättchenaggregation aufgrund von Substanzen hemmen, die eine Blutplättchenaggregation bewirken, wie etwa Thrombin, Epinephrin, ADP und Kollagen.
Daneben wird von die Zelladhäsion hemmenden Substanzen erwartet, daß sie Wirkstoffe zur Unterdrückung der Metastase von Tumorzellen sind (Hemmung der festen Adhäsion an der Stelle, wohin die Tumorzellen gewandert sind).
Lineare oder cyclische, die Aminosäuresequenz -Arg-Gly-Asp- (RGD) enthaltende Peptide sind als die Zelladhäsion hemmende Substanzen bekannt [unter anderem Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 262, 17294 (1987), und ungeprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 174797/1990].
Verbindungen, die kein Peptid sind, mit einer antithrombotischen Wirkung werden auch in der veröffentlichten, ungeprüften, japanischen Patentanmeldung Nr. 264068/1992 und EP-A-505868 offenbart, worin Verbindungen mit 4- bis 7gliedrigem cyclischem Alkylenimino wie etwa ein Pyrrolidinring beziehungsweise Verbindungen mit z. B. einem Piperidinring beschrieben werden. Weiter werden in der EP-A-529 858 Verbindungen mit einem Piperidinonring offenbart, die eine die Zelladhäsion hemmende Wirkung aufweisen. Auch ist von solchen Wirkstoffen wie Aspirin, Heparin und Ticlopidin bekannt, daß sie unerwünschte Nebenwirkungen wie etwa eine Verlängerung der Blutungszeit zeigen. Als bekannte, die Blutplättchenaggregation hemmende Substanzen, die in der Wirkung des Verlängerns der Blutungszeit schwach sind, werden in der japanischen Veröffentlichung von Übersetzungen der internationalen Patentanmeldung Nr. 509551/1994 cyclische Peptidderivate beschrieben.

Offenbarung der Erfindung

Diese vorstehend angeführten, bekannten Peptidderivate sind in der Stärke ihrer Aktivität nicht zufriedenstellend und ihre orale Absorbierbarkeit ist vom praktischen Standpunkt aus nicht befriedigend. Da diese Peptidderivate daneben mit Enzymen einschließlich Aminopeptidase, Carboxypeptidase oder verschiedene Typen Endopeptidase, z. B. Serinprotease, hydrolysiert werden, ist ihre Stabilität in einer diese Enzyme enthaltenden Lösung oder in einem lebenden Körper nicht zufriedenstellend. Für die klinische Anwendung dieser Peptidderivate gibt es daher noch zu lösende Probleme.
Auch bei den Verbindungen, die kein Peptid sind, sind Verbindungen mit antithrombotischer Wirkung mit einer höheren Wirkungsstärke, die verglichen mit den vorstehend angeführten, bekannten Verbindungen mit antithrombotischer Wirkung über einen längeren Zeitraum gehalten werden kann, gesucht worden.
Weiter sind die bekannten, die Blutplättchenaggregation hemmenden Substanzen, die in der Wirkung des Verlängerns der Blutungszeit schwach sind, weit davon entfernt in der Wirkungsdauer der oralen Absorbierbarkeit zufriedenstellend zu sein. Daher ist nach solchen Verbindungen, die eine längere Dauer zeigen und oral verabreicht werden können, gesucht worden.
Die Erfinder haben sorgfältig ausführliche Untersuchungen durchgeführt und waren im Ergebnis beim Synthetisieren einer Verbindung erfolgreich, deren kennzeichnendes Merkmal in der chemischen Struktur darin liegt, daß sie protonenakzeptierende Gruppen jeweils an den Enden von Substituenten in 3- und 4-Stellung des Piperazinrings aufweist, die durch die Formel (I) dargestellt wird
worin A¹ und A² unabhängig eine Protonenakzeptorgruppe sind, die aus
(1) einer Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe ausgewählt ist, die mit C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl; C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkyl; C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl; , das mit Carbamoyloxy, das gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxy oder einer 5gliedrigen, cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer 6gliedrigen, cyclischen Gruppe substituiert ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, substituiert ist; C&sub2;&submin;&sub8;- Alkoxycarbonyl; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylaminocarbonyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyloxy; einer 5gliedrigen, cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer 6gliedrigen, cyclischen Gruppe substituiert ist, die die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei in dem Falle, wo zwei oder mehr Substituenten der Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe vorhanden sind, diese unter Bilden einer 5- oder 6gliedrigen, heterocyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können,
oder A¹ und A² unabhängig die Gruppen
(2) eine Amidoximgruppe, die an dem Sauerstoffatom mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; C&sub2;&submin;&sub5;- Alkanoyl; Benzoyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiocarbonyl; C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxycarbonyl; Benzoyloxycarbonyl; C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryloxycarbonyl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkyloxycarbonyl, das mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiert sein kann; C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylcarbonyl, das mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkinyl substituiert sein kann; Carbamoyl, das mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiert sein kann, substituiert sein kann, oder
(3) eine Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe sind, die mit Oxo; Thioxo; Hydroxy; Amino; Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino; Halogen; Cyan; Azido; gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl; Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl; gegebenenfalls mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl oder gegebenenfalls mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiertem C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkyl substituiert ist,
die in die vorstehend beschriebene Protonenakzeptorgruppe umwandelbar sind, D eine Abstandsgruppe mit einer 2- bis 6-atomigen Kette ist, die gegebenenfalls über ein Heteroatom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring gebunden ist, unter der Annahme, daß der 5- oder 6-gliedrige Ring in Abhängigkeit von seiner Bindungsstelle als 2- oder 3-atomige Kette zählt;
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe ist;
R² ein Wasserstoffatom oder ein Rest einer Gruppe ist, die durch Entfernen von -CH(NH&sub2;)COOH von einer α-Aminosäure gebildet wurde, oder R¹ und R² unter Bilden eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes verbunden sein können;
P eine Abstandsgruppe mit einer 1- bis 10-atomigen Kette ist, die gegebenenfalls über ein Heteroatom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring gebunden ist, unter der Annahme, daß der 5- oder 6-gliedrige Ring in Abhängigkeit von seiner Bindungsstelle als 2- oder 3-atomige Kette zählt;
Y eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; eine C&sub2;&submin;&sub8;- Alkenylgruppe; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die mit einer 5-gliedrigen cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer 6-gliedrigen cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe substituiert ist, die mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup7; 1) eine Hydroxygruppe, 2) eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyloxy- oder Benzyloxygruppe, die mit Hydroxy, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl substituiert sein kann oder 3) eine Gruppe der Formel -OCH(R7a)OCOR&sup8; ist, worin R7a Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe ist und R&sup8; i) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, ii) eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe, iii) eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, iv) eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl substituiert ist, v) eine mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl substituierte C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenylgruppe, vi) gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl, vii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, viii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyloxygruppe, ix) eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxygruppe, x) eine C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxygruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin; &sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl substituiert ist, xi) eine C&sub2;&submin;&sub3;- Alkenyloxygruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl substituiert ist, oder xii) eine gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;- Aryloxygruppe ist,
und n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, und fanden weiter, daß die auf diese Weise synthetisierte Verbindung auf der Grundlage des kennzeichnenden chemischen Strukturmerkmals unerwarteterweise eine starke, andauernde und sicher verabreichbare (d. h. mit schwachen unerwünschten Nebenwirkungen wie etwa Verlängerung der Blutungszeit), die Blutplättchenaggregation hemmende Wirkung besitzt. Auf der Grundlage dieses Befundes wurde die vorliegende Erfindung vollendet.

Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf

(1) die Verbindung (I) oder ein Salz davon,
(2) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin A¹ und A² unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe oder eine in sie umwandelbare Gruppe sind,
(4) eine vorstehend in (I) beschriebene Verbindung, worin A¹ und A² unabhängig (I) eine Amidino- oder Guanidinogruppe, die mit C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder (2) eine Aminogruppe sind, die mit einer Oxadiazolylgruppe substituiert sein kann, die mit Oxo oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert sein kann, das mit Halogen substituiert sein kann,
(5) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin A¹ und A² unabhängig eine unsubstituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe sind,
(6) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin D eine Gruppe der Formel
ist,
(7) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist,
(8) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, die mit Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist,
(9) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin P eine Gruppe der Formel
-Z-B-
ist, worin Z
oder eine Bindung ist, worin jede Bindung an B gebunden sein kann, und B (i)
worin a eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, b eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und c eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, oder (ii) eine Bindung ist, ausgenommen der Fall, wenn Z und B beide eine Bindung sind,
(10) eine vorstehend in (9) beschriebene Verbindung, worin Z
ist, worin jede Bindung an B gebunden sein kann,
(11) eine vorstehend in (9) beschriebene Verbindung, worin B
oder -(CH&sub2;)d- ist, worin d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
(12) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin Y eine Carboxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe ist,
(13) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
(14) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin n 2 oder 3 ist,
(15) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin A¹ und A² unabhängig
1) eine Amidino- oder Guanidinogruppe, die gegebenenfalls mit C&sub2;&submin;&sub8;- Alkoxycarbonyloxy substituiert ist,
2) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit Oxadiazolyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit Oxo oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, oder
3) eine Oxadiazolylgruppe sind, die gegebenenfalls mit Oxo oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist,
D eine Gruppe der Formel
ist,
R¹ ein Wasserstoffatom ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, die mit Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist,
P eine Gruppe der Formel -Z-B- ist, worin Z
eine Bindung oder
ist, und
worin b 0 oder 1 ist und c eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
Y eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup7; 1) eine Hydroxygruppe, 2) eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyloxygruppe ist, die mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl oder 5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl substituiert sein kann, oder
3) eine Gruppe der Formel -OCH(R7a)OCOR&sup8; ist, worin R7a ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und R&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkyloxygruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
(16) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin A¹ und A² unabhängig
1) eine Amidino- oder Guanidinogruppe, die gegebenenfalls mit Methoxycarbonyl substituiert ist, oder
2) eine Aminogruppe sind, die gegebenenfalls mit 5-Oxo-1,2,4-oxodiazol-3-yl oder 5-Trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl substituiert ist,
R¹ ein Wasserstoffatom ist,
R² ein Wasserstoffatom oder p-Methoxybenzyl ist,
Y eine Carboxylgruppe ist und
n 2 oder 3 ist,
(17) eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung, worin A¹ und A² unabhängig eine unsubstituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe sind und R² ein Wasserstoffatom ist,
(18) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung oder ein Salz davon umfaßt,
(19) eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen der Zelladhäsion, die eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung oder ein Salz davon umfaßt,
(20) eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhüten von Angina pectoris, die eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung oder ein Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger umfaßt,
(21) eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhüten von instabiler Angina, die eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung oder ein Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger umfaßt,
(22) eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhüten einer ischämischen Komplikation, eines Wiederverschlusses oder einer Restenose nach perkutaner, transluminaler Koronarangioplastie oder koronarthrombolytischer Therapie, die eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung oder ein Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger umfaßt, und
(23) ein Verfahren zum Herstellen einer vorstehend in (1) beschriebenen Verbindung, die das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin die Symbole wie vorstehend in (1) definiert sind, oder eines reaktionsfähigen Derivats davon oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz davon umfaßt.
In der vorstehenden Formel (I) sind A¹ und A² unabhängig eine Protonenakzeptorgruppe oder eine in eine Protonenakzeptorgruppe umwandelbare Gruppe.
In der vorstehenden Formel (I) bedeutet die Protonenakzeptorgruppe eine Gruppe, die von der betreffenden Gruppe Protonen aufnimmt, und zwar einer Brønsted-Base, die durch eine Gruppe veranschaulicht wird, die ein Stickstoffatom enthält, das positiv geladen sein kann. Spezielle Beispiele der Protonenakzeptorgruppe schließen gegebenenfalls substituierte Amino-, Amidino- und Guanidinogruppen ein. Bevorzugte Beispiele der Protonenakzeptorgruppe schließen unsubstituierte Amino-, Amidino- und Guanidinogruppen oder sekundäre oder tertiäre Aminogruppen (insbesondere Ethylamino) und mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituierte Amidino- oder Guanidinogruppen ein.
Beispiele der Substituenten gegebenenfalls substituierter Amino-, Amidino- und Guanidinogruppen schließen kettenartige oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen wie etwa C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl), C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylgruppen (z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl und sec- Butenyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppen (z. B. Propargyl, Ethinyl, Butinyl und 1-Hexyl), C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylgruppen (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen (z. B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenyl, 2- Indenyl und 2-Anthryl, insbesondere eine Phenylgruppe) und C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;- Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 1- Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4- Phenylbutyl und 5-Phenylpentyl, insbesondere eine Benzylgruppe); C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen (z. B. Methyl), die mit Carbamoyloxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (z. B. N,N-Dimethylaminocarbonyloxy), C&sub2;&submin;&sub5;- Alkanoyloxy- (z. B. Pivaloyloxy) oder einer 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe (z. B. eine 5gliedrige cyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wie etwa 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl und 1H- oder 2H-Tetrazolyl, eine 6gliedrige cyclische Gruppe, vorzugsweise Pyrrolidin-1-yl und Morpholino, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wie etwa 2-, 3- oder 4-Pyridyl, N-Oxido-2-, -3- oder -4-pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-Oxido-2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, Thiomorpholinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, 1,4-Oxazinyl, 1,4-Thiazinyl, 1,3- Thiazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, N-Oxido-3- oder 4-pyridazinyl) substituiert ist; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, n-Hexyloxycarbonyl und n-Octyloxycarbonyl); C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylaminocarbonyl (z. B. n-Hexylaminocarbonyl und n-Octylaminocarbonyl); C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyloxy (z. B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Pentyloxyoxycarbonyloxy, n-Hexyloxycarbonyloxy und n- Octyloxycarbonyloxy, vorzugsweise Methoxycarbonyloxy); und 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppen ein (z. B. eine 5gliedrige cyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wie etwa 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl und 1H- oder 2H-Tetrazolyl, eine 6gliedrige cyclische Gruppe, vorzugsweise z. B. Tetrahydrofuran-2-yl, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wie etwa 2-, 3- oder 4-Pyridyl, N-Oxido-2-, -3- oder -4-pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-Oxido-2-, -4- oder - 5-pyrimidinyl, Thiomorpholinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, 1,4-Oxazinyl, 1,4-Thiazinyl, 1,3-Thiazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, N-Oxido-3- oder -4-pyridazinyl). In dem Fall, wenn es zwei oder mehr Substituenten der Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe gibt, können sie unter Bilden einer 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe (z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Imidazolin) verbunden sein.
Bevorzugte, in Protonenakzeptorgruppen umwandelbare Gruppen schließen Gruppen ein, die sich im lebenden Körper in Protonenakzeptorgruppen umwandeln und ein physiologisch aktives, freies Proton aufnehmen können. Beispiele dieser Gruppen schließen Amidoximgruppen ein, die gegebenenfalls Substituenten am Sauerstoffatom aufweisen (spezielle Beispiele der Substituenten schließen Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl), Acyl (z. B. C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyl (z. B. Pivaloyl) und Benzoyl), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl), Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkylthiocarbonyl (z. B. Methylthiocarbonyl, Ethylthiocarbonyl), Acyloxycarbonyl (z. B. C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxycarbonyl (z. B. Pivaloyloxycarbonyl) und Benzoyloxycarbonyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl) oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl) (spezifische Beispiele der Substituenten schließen Cyan, Nitro, Amino, Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Mono- und Dinieder(C&sub1;&submin;&sub4;alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino), Hydroxy, Amido und Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio) ein), gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;- Arylcarbonylgruppen (z. B. Phenylcarbonyl) (spezifische Beispiele der Substituenten schließen Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl), Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkenyl (z. B. Vinyl, Allyl) oder Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkinyl (z. B. Ethinyl) ein) oder gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppen ein (spezifische Beispiele der Substituenten schließen Cyan, Nitro, Amino, Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Mono- und Dinieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino), Hydroxy, Amido und Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio) und gegebenenfalls substituierte Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppen ein (Beispiele der Substituenten schließen Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Mono- und Dinieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino), Halogen (z. B. Fluor, Brom, Chlor), Cyan, Azido, Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist (z. B. Trifluormethyl), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl), Mono- oder Dinieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;- Arylgruppen (z. B. Phenyl), die gegebenenfalls einen Substituenten aufweisen (spezifische Beispiele der Substituenten schließen Cyan, Nitro, Amino, Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Mono- und Dinieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino), Hydroxy, Amido und Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio) ein) oder C&sub1;&submin;&sub4;-Aralkylgruppen (z. B. Benzyl) mit gegebenenfalls einem Substituenten ein (spezifische Beispiele der Substituenten schließen Cyan, Nitro, Amino Nieder(C1-4)alkoxycarbonyl (z. B. Methylthio, Ethylthio), Nieder(C1-4)alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl), Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Mono- und Dinieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino), Hydroxy, Amido oder Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio) ein) und unter den gegebenenfalls substituierten Oxadiazolyl- oder Thiazolylgruppen sind 1,2,4- Oxadiazol-3-yl- beziehungsweise 1,2,4-Thiadiazol-3-ylgruppen mit gegebenenfalls einem Substituenten bevorzugt. Weiter können in dem Fall, wenn der Substituent Oxo oder Thioxo ist, die Gruppen entweder die Keto- oder Enolform annehmen.
Unter den gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryloxycarbonyl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkyloxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppen, gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppen oder gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkylgruppen als vorstehender Substituent der Amidoxim-, Oxadiazolyl- und Thiadiazolylgruppe sind vorzugsweise die mit Cyan, Nitro, Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxycarbonyl beziehungsweise Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy substituierten bevorzugt.
Unter den gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylcarbonylgruppen als vorstehender Substituent der Amidoximgruppe sind die mit einem Wasserstoffatom oder Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl substituierten bevorzugt.
Spezifischere Beispiele der in Protonenakzeptorgruppen umwandelbaren Gruppen schließen eine 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Oxo-1,2,4-thiadiazol-3-ylgruppe, 5-Thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Thioxo-1,2,4-thiadiazol-3-ylgruppe, 4-Methyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 4-Ethyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 4-Propyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 1,2,4-Oxadiazol- 3-ylgruppe, 5-Ethoxycarbonyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Carbamoyl-1,2,4- oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Cyan-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Trifluormethyl- 1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Amino- 1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Propylamino-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Methylthio-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Azido-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, Amino- (hydroxy)iminogruppe, Amino(methoxycarbonyloxy)iminogruppe, Amino(ethoxycarbonyloxy)iminogruppe, Amino(n-propyloxycarbonyloxy)iminogruppe, Amino- (benzyloxycarbonyloxy)iminogruppe, Amino(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)iminogruppe, Amino(p-nitrophenyloxycarbonyloxy)iminogruppe, Amino(p-nitrobenzoyloxycarbonyloxy)iminogruppe, Amino(methoxy)iminogruppe, Amino(carbamoyloxy)iminogruppe, Amino(methylcarbamoyloxy)iminogruppe, Amino(ethylcarbamoyloxy)iminogruppe, Amino(n-propylcarbamoyloxy)iminogruppe und Amino(n- butylcarbamoyloxy)iminogruppe ein.
Unter diesen sind die 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Oxo-1,2,4-thiadiazol- 3-ylgruppe, 5-Ethoxycarbonyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Cyan-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, 5-Trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, Amino(methoxycarbonyloxy)iminogruppe, Amino(carbonyloxy)iminogruppe, Amino(methylcarbamoyloxy)iminogruppe und Amino(ethylcarbamoyloxy)iminogruppe bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele von A¹ und A² schließen (1) Amidino- und Guanidinogruppen, die mit C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyloxy substituiert sein können, und (2) Aminogruppen ein, die eine Oxadiazolylgruppe sein kann, die mit Oxo oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das mit Halogen substituiert sein, substituiert sein kann, und unsubstituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppen sind bevorzugter.
Weiter kann die Verbindung (I), worin A¹ oder A² eine in eine Protonenakzeptorgruppe umwandelbare Gruppe sind, oder ein Salz davon vorteilhaft als oral verabreichbare Zubereitung verwendet werden.
In der vorstehenden Formel (I) ist D eine Abstandsgruppe mit einer 2- bis 6atomigen Kette, die gegebenenfalls über ein Heteroatom und/oder einen 5- oder 6gliedrigen Ring gebunden ist (vorausgesetzt, daß der 5- oder 6gliedrige Ring in Abhängigkeit von seiner Bindungsstellung als 2- oder 3atomige Kette gezählt wird).
Die Abstandsgruppe D bedeutet ein lineares Zwischenstück zwischen A¹ und
und bedeutet in der vorliegenden Erfindung das Aufweisen eines Zwischenstücks, das von einer Reihe mit 2 bis 6 Atomen dazwischen gebildet wird.
In der vorstehenden Formel (I) schließen Beispiele von Heteroatomen in der Abstandsgruppe mit einer 2- bis 6atomigen Kette (2- bis 6gliedrige Kette), die gegebenenfalls über ein Heteroatom und/oder einen 5- oder 6gliedrigen Ring gebunden ist, N, O und S ein. Weiter kann der 5- oder 6gliedrige Ring ein carbocyclischer oder ein heterocyclischer, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, oder ein gesättigter Ring oder ein ungesättigter Ring wie etwa ein aromatischer Ring sein. Beispiele eines derartigen 5- oder 6gliedrigen Ringes schließen die folgenden ein:
Weiter ist der vorstehend angeführte 5- oder 6gliedrige Ring vorzugsweise einer, der keine Bindung an der Nachbarstellung am Ring aufweist. Der vorstehend angeführte 5- oder 6gliedrige Ring ist vorzugsweise einer, der eine Bindung in der zweiten oder dritten Stellung dazu am Ring aufweist. Selbst wenn der Ring gesättigt oder ungesättigt ist, wird er üblicherweise als 2- oder 3atomige Kette (2- bis 3gliedrige Kette) angesehen und eine Gruppe mit einer 2- bis 6atomigen Kette als D selbst ist bevorzugt. Als das in der durch D dargestellten Abstandsgruppe vorliegende Heteroatom ist vor allem Stickstoff bevorzugt und an eine durch A¹ dargestellte Gruppe, wie etwa eine über eine -NH-Gruppe bestehende Amidinogruppe, gebundenes D ist besonders bevorzugt. Weiter kann der vorstehend angeführte 5- oder 6gliedrige Ring direkt oder über eine durch A¹ dargestellte Gruppe, wie etwa eine Amidinogruppe über die -NH-Gruppe, und weiter über eine durch A¹ dargestellte Gruppe wie etwa eine Amidinogruppe über eine Methylenkette an die benachbarte Amidinogruppe gebunden sein.
Weiter kann D solcherart sein, daß die benachbarte Carbonylgruppe direkt an den vorstehend angeführten 5- oder 6gliedrigen Ring gebunden ist oder über eine Methylenkette gebunden ist oder über ein Heteroatom gebunden ist. Die Methylenkette in D kann mit einer Gruppe der Formel
worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe substituierte Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppe ist und R&sup4; eine gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe substituierte Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder Benzyloxygruppe ist, substituiert sein.
Beispiele von Substituenten der gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe als Substituent der Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppe von R³ oder R&sup4; schließen eine Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl- (z. B. Methyl, Ethyl), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy- (z. B. Methoxy, Ethoxy), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom) und eine Hydroxygruppe ein.
Beispiele der Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppe von R³ oder R&sup4; schließen Methyl und Ethyl ein.
Bevorzugte, typische, durch D dargestellte Gruppen schließen die der Formel
worin h und i jeweils 0 oder 1 sind, m und k jeweils 0, 1 oder 2 sind und E der vorstehend angeführte 5- oder 6gliedrige Ring, insbesondere ein Cyclohexanring, Benzolring, Piperidin oder eine Gruppe der Formel
ist, ein.
Als E ist ein 5- oder 6gliedriger Ring besonders bevorzugt. Weiter sind als h 0 oder 1, als m 0, 1 oder 2 beziehungsweise als k 0 besonders bevorzugt. Unter den durch E dargestellten 5- oder 6gliedrigen Ringen sind ein Benzolring und Cyclohexanring bevorzugt und ein Benzolring ist besonders bevorzugt.
In der vorstehend angeführten Formel (I) sind Gruppen der Formel
worin R³, R&sup4; und m von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, substituierte Gruppen, die sich von Arginin oder Homoarginin ableiten.
Als D sind Gruppen der Formel
(unter anderem, vor allem
und
insbesondere
besonders bevorzugt (bei diesen Gruppen kann jede Bindung an A¹ gebunden sein).
In der vorstehenden Formel (I) ist R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe.
Als durch R¹ dargestellter Kohlenwasserstoff werden kettenartige oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen einschließlich C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppen (z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl), Butenyl, Isobutenyl und sec-Butenyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppen (z. B. Propargyl, Ethinyl, Butinyl und 1-Hexyl), C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppen (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppen (z. B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenyl, 2-Indenyl und 2-Anthryl, insbesondere eine Phenylgruppe) und C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2- Naphthylmethyl, 2-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl und 5-Phenylpentyl, insbesondere die Benzylgruppe) angeführt und als R¹ sind Wasserstoff, Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl oder Benzyl (insbesondere Wasserstoff) bevorzugt.
In der vorstehenden Formel (I) ist R² ein Wasserstoffatom oder der Rest der Gruppe, der durch Entfernen von -CH(NH&sub2;)COOH von einer α-Aminosäure gebildet wird.
Als durch R² dargestellte Gruppe kann jeder Rest der Gruppe angeführt werden, der durch Entfernen von -CH(NH&sub2;)COOH von einer α-Aminosäure gebildet wird. Weiter können R¹ und R² unter Bilden eines 5- oder 6gliedrigen Rings verbunden sein. Bevorzugte Beispiele eines derartigen 5- oder 6gliedrigen Ringes schließen Ringe wie die nachstehend dargestellten ein.
Üblicherweise schließen bevorzugte Beispiele von R² Reste von Gruppen essentieller Aminosäuren ein. Insbesonders bevorzugte Beispiele von R² schließen ein Wasserstoffatom, Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppen, mit einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe substituierte Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkylgruppen, mit einer Hydroxygruppe substituierte Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppen und mit einer Carbamoylgruppe substituierte Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppen ein. Genauer werden Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, sec-Butyl, Isobutyl, Hydroxymethyl, Benzyl, p-Hydroxybenzyl, p-Methoxybenzyl, Carbamoylmethyl und Carbamoylethyl als typische Beispiele angeführt.
Als gegebenenfalls am Benzolring substituierte Substituenten einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe als Substituent der Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkylgruppe des vorstehenden R² werden zum Beispiel Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und sec-Butyl), Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkoxygruppen (z. B. Methoxy und Ethoxy), Halogen (z. B. Chlor, Fluor und Brom) und die Hydroxygruppe angeführt und die Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxygruppe ist bevorzugt.
Als durch R² dargestellte Gruppe oder Atom sind ein Wasserstoffatom oder eine mit einer Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist, substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bevorzugt. p-Hydroxybenzyl, p-Methoxybenzyl oder ein Wasserstoffatom (bevorzugter p-Methoxybenzyl oder Wasserstoffatome, insbesondere ein Wasserstoffatom) sind bevorzugter.
In der vorstehend angeführten Formel (I) ist n eine ganze Zahl von 0 bis 8 (vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3).
In der vorstehenden Formel (I) ist P eine Abstandsgruppe mit einer 1- bis 10- atomigen Kette, die gegebenenfalls über ein Heteroatom und/oder einen 5- oder 6gliedrigen Ring gebunden ist (vorausgesetzt, daß der 5- oder 6gliedrige Ring in Abhängigkeit von seiner Bindungsstellung als 2- oder 3atomige Kette gezählt wird). Die Abstandsgruppe P bedeutet ein lineares Zwischenstück zwischen (CH&sub2;)n und A² und bedeutet in der vorliegenden Erfindung ein Zwischenstück, das von einer Reihe mit 1 bis 10 Atomen gebildet wird. Als Abstandsgruppe mit 1- bis 10atomigen Ketten (1- bis 10gliedrige Kette), die gegebenenfalls über Heteroatome und/oder einen 5- oder 6gliedrigen Ring gebunden sind, wird eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe angeführt, die gegebenenfalls über 1 bis 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Gruppen gebunden ist, die aus
und/oder einem 5- oder 6gliedrigen Ring ausgewählt ist (der 5- oder 6gliedrige Ring kann ein carbocyclischer oder ein heterocyclischer sein, der 1 bis 4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein gesättigter Ring oder ungesättigter wie etwa ein aromatischer Ring sein kann; als carbocyclischer werden zum Beispiel
angeführt und ein Benzolring und Cyclohexanring sind bevorzugt und insbesondere ist ein Benzolring bevorzugt; als heterocyclischer Ring ist eine 5gliedrige, cyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 zum Beispiel aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wie sie durch 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4- Triazolyl und 1H- oder 2H-Tetrazolyl veranschaulicht wird, und eine 6gliedrige, cyclische Gruppe bevorzugt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 zum Beispiel aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wie sie durch 2-, 3- oder 4-Pyridyl, N-Oxido-2-, -3- oder - 4-pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-Oxido-2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, Thiomorpholinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, 1,4-Oxazinyl, 1,4- Thiazinyl, 1,3-Thiazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, 2- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl und N-Oxido-3- oder -4-pyridazinyl veranschaulicht wird, und Piperazin oder Piperidin sind bevorzugt.
Als bevorzugtere Abstandsgruppe mit 1- bis 10atomigen Ketten, die gegebenenfalls über Heteroatome und/oder einen 5- oder 6gliedrigen Ring gebunden sind, wird eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe angeführt, die gegebenenfalls über 1 bis 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Gruppen gebunden ist, die aus
ausgewählt sind.
Weiter ist in der vorstehend angeführten Formel (I) P Gruppen, die zum Beispiel durch die Formel
-Z-B-
dargestellt werden, worin Z eine aus
ausgewählte (jede Bindung kann an B gebunden sein) oder eine Bindung ist und B eine Gruppe
(a und b sind eine ganze Zahl von 0 bis 2 (vorzugsweise 0 oder 1) und c ist eine ganze Zahl von 1 bis 5) oder eine Bindung ist (ausgenommen der Fall, wenn Z und B beide Bindungen sind).
Unter den durch das vorstehende Z dargestellten Gruppen sind die durch
dargestellten bevorzugt (jede der Bindungen kann an B gebunden sein).
Unter den durch das vorstehende B dargestellten Gruppen sind die durch
dargestellten, worin b eine ganze Zahl von 0 bis 2 (vorzugsweise 0 oder 1) ist und d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, bevorzugt. Weitere durch das vorstehende B dargestellte Gruppe schließen
oder -(CH&sub2;)d- ein, worin d eine ganze Zahl 1 oder 4 ist.
Bevorzugte Beispiele der gegebenenfalls amidierten, durch Y dargestellten Carboxylgruppe schließen durch die Formel
dargestellte Gruppen ein, worin R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff, eine Nieder(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Hexyl), eine C&sub2;&submin;&sub8;- Alkenylgruppe (z. B. Allyl, 2-Butenyl und 3-Pentenyl), eine mit einer 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe (z. B. eine 5gliedrige cyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus zum Beispiel einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wie sie durch 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Tetrazolyl veranschaulicht wird, und eine 6gliedrige, cyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus zum Beispiel einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wie sie durch 2-, 3- oder 4-Pyridyl, N-Oxido-2-, -3- oder -4-pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-Oxido-3-, -4- oder -5-pyrimidinyl, Thiomorpholinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, 1,4-Oxazinyl, 1,4-Thiazinyl, 1,3-Thiazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, 2- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl und N-Oxido-3- oder -4-pyridazinyl, vorzugsweise Pyridyl veranschaulicht wird) substituierte Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppe (z. B. Pyridylmethyl) oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe (z. B. Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl) sind und die Arylgruppen in der Aralkylgruppe unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein können, wie sie durch Nitro, Halogen (Chlor, Fluor und Brom), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppen (z. B. Methyl und Ethyl) und Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Ethoxy und Propoxy) veranschaulicht werden.
Bevorzugte Beispiele durch Y dargestellter, gegebenenfalls veresterter Carboxylgruppen schließen Gruppen der Formel
ein, worin R&sup7; 1) eine Hydroxygruppe, 2) eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy- , Alkenyloxy- oder Benzyloxygruppe (z. B. eine Nieder(C&sub1;&submin;&sub8;)alkoxy- (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Nieder(C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;)alkenyloxy- (z. B. Vinyloxy, Allyloxy) oder eine Benzyloxygruppe, die mit einer Hydroxygruppe, gegebenenfalls substituiertem Amino (z. B. Amino, N-Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino (z. B. Methylamino), N,N-Dinieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino (z. B. Dimethylamino), Piperidino und Morpholino), Halogen (z. B. Chlor, Fluor, Brom), Nieder(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy), Nieder(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio), Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl) oder gegebenenfalls substituiertem Dioxolenyl (z. B. 5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) substituiert ist) oder 3) eine Gruppe der Formel -OCH(R7a)OCOR&sup8; ist, worin R7a Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Nieder(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl) oder eine C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) ist und R&sup8; i) eine geradkettige oder verzweigte Nieder(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl), ii) eine Nieder(C&sub2;&submin;&sub8;)alkenylgruppe (z. B. Vinyl, Propenyl, Allyl und Isopropenyl), iii) eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclobutyl), iv) eine Nieder(C&sub1;&submin;&sub3;)alkylgruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder gegebenenfalls substituiertem C&sub6;&submin; &sub1;&sub2;-Aryl wie etwa Phenyl (z. B. Benzyl, p-Chlorbenzyl, Phenethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl) substituiert ist, v) eine Nieder(C&sub2;&submin; &sub3;)alkenylgruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder gegebenenfalls substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl wie etwa Phenyl (z. B. Cinnamyl mit einer Alkenylstruktureinheit wie etwa Vinyl, Propenyl, Allyl oder Isopropenyl) substituiert ist, vi) eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe wie etwa gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe (z. B. Phenyl, p-Tolyl und Naphthyl), vii) eine geradkettige oder verzweigte Nieder(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t- Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy und Neopentyloxy), viii) eine geradkettige oder verzweigte Nieder(C&sub1;&submin;&sub6;)alkenyloxygruppe (z. B. Allyloxy und Isobutenyloxy), ix) eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxygruppe (z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy), x) eine Nieder(C&sub1;&submin;&sub3;)alkoxygruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppen (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder gegebenenfalls substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl wie etwa Phenyl substituiert ist (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy, Cyclopentylmethyloxy und Cyclohexylmethyloxy mit einer Alkoxystruktureinheit wie etwa Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy), xi) eine Nieder(C&sub2;&submin;&sub3;)alkenyloxygruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppen (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl) oder gegebenenfalls substituiertem C&sub6;&submin; &sub1;&sub2;-Aryl wie etwa Phenyl substituiert ist (z. B. Cinnamyloxy mit einer Alkenyloxystruktureinheit wie etwa Vinyloxy, Propenyloxy, Allyloxy oder Isopropenyloxy), xii) eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryloxygruppe wie etwa eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe (z. B. Phenoxy, p- Nitrophenoxy und Naphthoxy) ist.
Wenn in der vorstehenden Formel der Substituent R&sup8; eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe einschließt, wird die C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe durch Phenyl und Naphthyl (vorzugsweise Phenyl) veranschaulicht und als Substituenten der C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe werden zum Beispiel Nitro, Halogen (z. B. Chlor, Fluor und Brom), Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl) und Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy) angeführt und unter diesen wird vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl verwendet.
Bevorzugte Beispiele von Y sind eine Carboxylgruppe und eine Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxycarbonylgruppe (z. B. Carboxyl, Ethoxycarbonyl) und eine Carboxylgruppe ist bevorzugter.
Unter den durch die vorstehend angeführte Formel (I) dargestellten Verbindungen oder ihren Salzen sind die Verbindungen (Ia) der Formel
worin A¹ und A² unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe, eine Amidoximgruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten am Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe sind, R² Wasserstoff, eine Nieder(C&sub1;&submin; &sub4;)alkylgruppe, eine mit einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe substituierte Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppe, eine mit einer Hydroxygruppe substituierte Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppe oder eine mit einer Carbamoylgruppe substituierte Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylgruppe ist, P ein zweiwertiger Kohlenwasserstoff ist, der gegebenenfalls über 1 bis 4 Gruppen gebunden ist, die aus
ausgewählt sind, Y eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, und ihre Salze bevorzugt.
Bevorzugtere Beispiele der vorstehend angeführten Verbindungen (Ia) und ihrer Salze schließen Verbindungen (Ia), worin
A¹ und A² unabhängig eine unsubstituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 1,2,4-Oxadiazol-3-yl- oder 1,2,4-Thiadiazol-3-ylgruppe sind,
R² p-Hydroxybenzyl, p-Methoxybenzyl oder ein Wasserstoffatom ist,
P eine Gruppe der Formel -Z-B- ist, worin Z eine aus
(jede Bindung davon kann an B binden) ausgewählte Gruppe oder eine Bindung ist und
(a und b sind jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 2 (vorzugsweise 0 oder 1) und c ist eine ganze Zahl von 1 bis 5) oder eine Bindung ist (ausgenommen der Fall, wenn Z und B beide eine Bindung sind)],
Y eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
und ihre Salze ein.
Weiterhin bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Verbindungen (Ia) und ihrer Salze schließen Verbindungen (Ia), worin
A¹ und A² unabhängig eine unsubstituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 1,2,4-Oxadiazol-3-yl- oder 1,2,4-Thiadiazol-3-ylgruppe sind,
R² p-Hydroxybenzyl, p-Methoxybenzyl oder ein Wasserstoffatom ist,
P eine Gruppe der Formel -Z-B- ist, worin Z
ist,
B eine Gruppe der Formel
ist (b ist eine ganze Zahl von 0 bis 2 (vorzugsweise 0 oder 1))],
Y eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
oder ihre Salze ein.
Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) und ihrer Salze schließen Verbindungen (I), worin A¹ und A² unabhängig
(1) eine gegebenenfalls mit C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyloxy substituierte Amidino- oder Guanidinogruppe,
(2) eine gegebenenfalls mit Oxadiazolyl, das gegebenenfalls mit Oxo oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist, substituierte Aminogruppe oder
(3) eine Oxadiazolylgruppe ist, die gegebenenfalls mit Oxo oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist,
D eine Gruppe der Formel
ist,
R¹ ein Wasserstoffatom ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, die mit gegebenenfalls mit
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertem Phenyl substituiert ist,
P eine Gruppe der Formel -Z-B- ist,
worin Z
eine Bindung oder
ist, und
worin b 0 oder 1 ist und c eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
Y eine Gruppe der Formel
ist,
worin R&sup7; 1) eine Hydroxygruppe, 2) eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyloxygruppe, die mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl substituiert sein kann, oder 3) eine Gruppe der Formel -OCH(R7a)OCOR&sup8; ist, worin R7a ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und R&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxygruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Bevorzugtere Beispiele der Verbindung (I) und ihrer Salze schließen Verbindungen (I) ein, worin A¹ und A² unabhängig
(1) eine gegebenenfalls mit Methoxycarbonyloxy substituierte Amidino- oder Guanidinogruppe oder
(2) eine gegebenenfalls mit 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl oder 5-Trifluormethyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl substituierte Aminogruppe sind,
R¹ ein Wasserstoffatom ist,
R² ein Wasserstoffatom oder p-Methoxybenzyl ist,
Y eine Carboxylgruppe ist und
n 2 oder 3 ist.
In dem Fall, wenn die Verbindung dieser Erfindung als oral verabreichbares Mittel verwendet wird, schließen erwünschte Beispiele gegebenenfalls veresterter, durch Y dargestellter Carboxylgruppen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Pivaloyloxymethoxycarbonyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)ethoxycarbonyl, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethoxycarbonyl, Acetoxymethyloxycarbonyl, Propionyloxymethoxycarbonyl, n-Butyloxymethoxycarbonyl, Isobutyloxymethoxycarbonyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl, 1- (Acetyloxy)ethoxycarbonyl, 1-(Isobutyloxy)ethoxycarbonyl, 2-(Isobutyloxycarbonyl)-2-propylidenethoxycarbonyl und (3-Phthalidyliden)ethoxycarbonyl ein.
Die Verbindungen dieser Erfindung weisen einen oder mehr asymmetrische Kohlenwasserstoffe im Molekül auf und sowohl die bezüglich dieser asymmetrischen Kohlenstoffe R-konfigurierten als auch S-konfigurierten sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Beispiele der Salze der Verbindungen (I) und (Ia) dieser Erfindung schließen ein pharmazeutisch annehmbares Salz wie etwa anorganische Säuresalze wie etwa das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat und Phosphat, organische Säuresalze wie etwa das Acetat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Maleat, Toluolsulfonat und Methansulfonat, Metallsalze wie etwa das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz und Aluminiumsalz und Salze mit einer Base wie etwa das Triethylaminsalz, Guanidinsalz, Ammoniumsalz, Hydrazinsalz, Chininsalz und Cinchoninsalz ein.
Spezielle Beispiele bevorzugter Verbindungen schließen 4-(4-Amidinobenzoyl)- aminoacetyl-3-[3-(4-amidinobenzoyl)aminopropyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Amidinobenzoyl)aminoacetyl-3-[4-(4-amidinobenzoyl)aminobutyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Amidinobenzoyl)aminoacetyl-3-[2-(4-amidinobenzoyl)aminoethyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Amidinobenzoyl)aminoacetyl-3-(2-(4-amidinophenylaminocarbonyl)ethyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4- (4-Amidinobenzoyl)aminoacetyl-3-[3-(4-amidinophenylaminocarbonyl)propyl]-2- oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Amidinobenzoyl)aminoacetyl-3-[4-(4-amidinophenylaminocarbonyl)butyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Guanidinobenzoyl)aminoacetyl-3-[2-(4-guanidinobenzoylamino)ethyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Guanidinobenzoyl)aminoacetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Guanidinobenzoyl)aminoacetyl-3-[4-(4- guanidinobenzoylamino)butyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[2-(4-guanidinobenzoylamino)ethyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[4-(4- guanidinobenzoylamino)butyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure, 4-[4-(2-Aminoethyl)benzoylamino]acetyl-3-[2-(4-amidinobenzoylamino)ethyl]-2-oxopiperazin- 1-essigsäure, 4-[4-(2-Aminoethyl)benzoylamino]-3-[3-(4-amidinobenzoylamino)- propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure und 4-[4-(2-Aminoethyl)benzoylamino]- acetyl-3-[4-(4-amidinobenzoylamino)butyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure,
(S,S)-[3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)propyl]-4-[3-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(5- trifluormethyl[1, 2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2- oxopiperazin-1-yl]essigsäure,
(S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluoromethyl[1,2,4]oxadiazol-3- ylamino)benzoylamino)propionyl]-2-oxo-3-[3-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]- oxadiazol-3-ylamino]benzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure,
(S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3- ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]- oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure oder
(S,S)-4-[2-(4-Guanidinobenzoyl)amino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4- guanidinobenzoyl)aminopropyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure oder ein Salz davon, bevorzugter
(S)-4-(4-Amidinobenzoyl)aminoacetyl-3-{3-(4-amidinobenzoyl)amino}propyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure,
(S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure,
(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[2-(4-guanidinobenzoylamino)]ethyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure,
(S)-4-[4-(2-Aminoethyl)benzoylamino]acetyl-3-[3-(4-amidinobenzoylamino)]- propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure,
(S,S)-[3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)propyl]-4-[3-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(5- trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2- oxopiperazin-1-yl]essigsäure,
(S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3- ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[3-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]- oxadiazol-3-ylaminobenzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure,
(S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3- ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure oder
(S,S)-4-[2-(4-Guanidinobenzoyl)amino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4- guanidinobenzoyl)aminopropyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure oder ein Salz davon, weiter bevorzugter
(S)-4-(4-Amidinobenzoyl)aminoacetyl-3-{3-(4-amidinobenzoyl)amino}propyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure,
(S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure,
(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[2-(4-guanidinobenzoylamino)]ethyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure oder
(S)-4-[4-(2-Aminoethyl)benzoylamino]acetyl-3-[3-(4-amidinobenzoylamino)]- propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat oder ein Salz davon ein.
Das bevorzugteste Beispiel ist (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4- guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure oder ein Salz davon (ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon), bevorzugter
(S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, insbesondere bevorzugt
(S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid.
Ein weiteres bevorzugtes Beispiel ist auch
4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure oder ein Salz davon.
Die Verbindungen (I) und (Ia) dieser Erfindung können zum Beispiel durch die nachstehend beschriebenen Verfahren und zwar durch Umsetzen einer Verbindung (II) der Formel
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist, oder eines reaktionsfähigen Derivats davon oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (III) der Formel
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist, oder einem Salz davon hergestellt werden.
Beispiele des Salzes der Verbindung (II) oder (III) schließen anorganische Säuresalze wie etwa das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat und Phosphat, organische Säuresalze wie etwa das Acetat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Maleat, Toluolsulfonat und Methansulfonat, Metallsalze wie etwa das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz und Aluminiumsalz und Salze mit einer Base wie etwa das Triethylaminsalz, Guanidinsalz, Ammoniumsalz, Hydrazinsalz, Chininsalz und Cinchoninsalz ein, die pharmazeutisch annehmbare sind.
Beispiele des reaktionsfähigen Derivats der Verbindung (II) schließen Verbindungen (II) der Formel
worin A¹ von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist und W Halogen (vorzugsweise Chlor) ist oder die entsprechenden Säurehalogenide, Azide, aktiven Ester (Ester mit einem Alkohol wie etwa Pentachlorphenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,4-Dinitrophenol, Cyanmethylalkohol, p-Nitrophenol, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und N-Hydroxybenztriazol) ein.
Die Kondensationsreaktion als Verfahren zum Herstellen der Verbindungen (I) und (Ia) dieser Erfindung kann durch eine Reaktion zur Bildung einer Amidbindung bei der herkömmlichen Peptidsynthese, zum Beispiel dem Verfahren unter Verwenden eines aktiven Esters, gemischten Säureanhydrids oder Säurechlorids durchgeführt werden.
Zum Beispiel kann die Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) durch Unterziehen der Verbindung (II) der Kondensation mit einem Phenol wie etwa 2,4,5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol, 2-Nitrophenol oder 4-Nitrophenol oder einer N-Hydroxyverbindung wie etwa N-Succinimid, N- Hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dicarboximid, 1-Hydroxybenztriazol oder N- Hydroxypiperidin in Gegenwart eines Reagenzes wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid unter Umwandeln in einen aktiven Ester derselben, gefolgt von der Kondensation ausgeführt werden. Wahlweise läßt man die Verbindung (II) mit Isobutylchlorformat unter Ergeben eines gemischten Anhydrids reagieren, das anschließend der Kondensation unterzogen wird.
Die Kondensation zwischen der Verbindung (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben und der Verbindung (III) kann auch durch alleiniges Verwenden eines Peptidbildungsreagenzes wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid oder Diethylcyanphosphat ausgeführt werden.
Bei der Kondensationsreaktion liegen die in der Verbindung (II), einem reaktionsfähigen Derivat davon oder der Verbindung (III) vorhandene Amidinogruppe, Guanidinogruppe oder Aminogruppe vorzugsweise als Salz einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Bromwasserstoffsäure) oder mit der tert-Butoxycarbonylgruppe oder Benzyloxycarbonylgruppe geschützt vor.
Bei der Kondensationsreaktion liegt weiter die in der Verbindung (II), einem reaktionsfähigen Derivat davon oder der Verbindung (III) vorhandene Carboxylgruppe wünschenswerterweise als Salz einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Bromwasserstoffsäure) oder mit einer Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert-Butylgruppe geschützt vor.
Bei der Kondensationsreaktion liegt weiter die in der Verbindung (II), einem reaktionsfähigen Derivat davon oder der Verbindung (III) vorhandene Hydroxygruppe wünschenswerterweise als Salz einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Bromwasserstoffsäure) oder mit einer Benzyl- oder tert-Butylgruppe geschützt vor.
Jede vorstehend angeführte Kondensationsreaktion kann durch Zugabe vorzugsweise einer organischen Base (z. B. Triethylamin, N-Methylpiperidin, 4- N,N-Dimethylaminopyridin) oder einer anorganischen Base (Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) gefördert werden. Die Reaktionstemperatur reicht üblicherweise von -20 bis +50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis etwa +30ºC. Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Art der Lösungsmittel (einschließlich des Mischungsverhältnisses im Falle eines Lösungsmittelgemisches) und der Reaktionstemperatur, die üblicherweise von einer Minute bis 72 Stunden, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis 5 Stunden reicht. Beispiele üblicherweise eingesetzter Lösungsmittel schließen Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Chloroform und Methylenchlorid ein und diese können allein oder als Gemisch verwendet werden.
Die Schutzgruppe der in dem Produkt des letzten Verfahrens enthaltenen Carboxylgruppe (Benzylgruppe oder tert-Butylgruppe, die die Schutzgruppe der Carboxylgruppe von Y in der allgemeinen Formel (I) ist) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren entfernt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung mit einer Benzylestergruppe durch Unterziehen der Verbindung der Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie etwa Palladium oder Platin in ein Carbonsäurederivat umgewandelt werden und eine Verbindung mit einer tert- Butylestergruppe kann durch Umsetzen der Verbindung mit einer Säure wie etwa Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in ein Carbonsäurederivat umgewandelt werden.
Die Schutzgruppe der in dem Produkt bei dem letzten Verfahren enthaltenen Aminogruppe (tert-Butoxycarbonylgruppe oder Benzyloxycarbonylgruppe, die die Schutzgruppe der Aminogruppe von X' im nachstehenden Reaktionsschema ist) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren entfernt werden. Die tert-Butoxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Umsetzen der die Gruppe enthaltenden Verbindung mit einer Säure wie etwa Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, Ethylacetat und Dioxan, leicht entfernt werden. Weiter kann die Benzyloxycarbonylgruppe durch Unterziehen der die Gruppe enthaltenden Verbindung der katalytischen Reduktion in Gegenwart eines Metalls wie etwa Platin, Palladium oder Raney- Nickel oder eines Gemisches aus einem derartigen Metall und einem wahlfreien Träger entfernt werden.
Während Salze der Verbindung (I) durch die Reaktion zum Herstellen der Verbindung (I) selbst erhalten werden können, können sie auch nach Bedarf durch Zufügen einer Säure, Alkalie oder Base hergestellt werden.
Die auf diese Weise erhaltene Zielverbindung (I) dieser Erfindung kann aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Extraktion, Einengen, Neutralisation, Filtration, Rekapitalisierung, Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie isoliert werden.
In der Verbindung (I) können wenigstens zwei Stereoisomere vorhanden sein. Diese einzelnen Isomeren oder ein Gemisch davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Es ist auch möglich, diese Isomeren einzeln herzustellen.
Durch Ausführen der Reaktion wie beschrieben unter Verwenden eines einzelnen Isomers der Verbindung (III) kann ein einzelnes optisches Isomer der Verbindung (I) erhalten werden.
Wenn weiter das Produkt ein Gemisch aus zwei oder mehr Isomeren ist, kann es durch ein herkömmliches Trennverfahren, zum Beispiel ein Verfahren zum Bewirken einer Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure (z. B. Camphersulfonsäure, Weinsäure und Dibenzoylweinsäure), einer optisch aktiven Base (z. B. Cinchonin, Cinchonidin, Chinin, Chinidin und α-Methylbenzylamin) oder verschiedene chromatographische Mittel oder fraktionierende Umkristallisation in die entsprechenden Isomeren getrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) in der vorliegenden Erfindung sind an sich bekannte Verbindungen oder können in zu an sich bekannten Verfahren analoger Weise hergestellt werden. Obschon die Verbindung (III) durch ein zu an sich bekannten Verfahren analoges Verfahren hergestellt werden kann, kann sie auch durch im folgenden Reaktionsschema dargestellte Verfahren hergestellt werden.
In den vorstehenden Reaktionsformeln ist R eine Aminoschutzgruppe und steht für eine Benzyloxycarbonylgruppe oder tert-Butoxycarbonylgruppe. X' steht für eine geschützte Aminogruppe (als Schutzgruppe wird zum Beispiel von der Benzyloxycarbonylgruppe und tert-Butoxycarbonylgruppe Gebrauch gemacht), eine geschützte Carboxygruppe (als Schutzgruppe wird zum Beispiel von der Methyl-, Ethyl-, Benzyl- und tert-Butylgruppe Gebrauch gemacht), eine geschützte Hydroxygruppe (als Schutzgruppe wird zum Beispiel von der Benzylgruppe und tert-Butylgruppe Gebrauch gemacht) oder eine geschützte Mercaptogruppe (als Schutzgruppe wird zum Beispiel von der Benzylgruppe und Tritylgruppe Gebrauch gemacht). Y steht für eine geschützte Carboxylgruppe (als Schutzgruppe wird zum Beispiel von der Benzylgruppe oder tert-Butylgruppe Gebrauch gemacht).
Das im vorstehenden Reaktionsschema dargestellte Verfahren zum Herstellen der Verbindung (III) wird genauer erläutert. Die Reaktion zum Erhalten der Verbindung (VI) durch Umsetzen der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) ist eine herkömmliche Alkylierung einer Aminogruppe. Genauer gesagt, läßt man die Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) üblicherweise bei einer von 0 bis 100ºC reichenden Temperatur über einen von etwa 15 Minuten bis 5 Stunden reichenden Zeitraum in Gegenwart einer Base (z. B. eine anorganische Base wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Cesiumfluorid, oder eine organische Base wie etwa Triethylamin, Pyridin oder 4- N,N-Dimethylaminopyridin) unter Ergeben der Verbindung (VI) reagieren. Als Reaktionslösungsmittel wird ein organisches Lösungsmittel wie etwa Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol und Methylenchlorid angeführt.
Die nachfolgende Reaktion des Herstellens der Verbindung (VIII) durch Unterziehen der Verbindung (VI) der Kondensation mit der Verbindung (VII) ist eine herkömmliche Peptidverknüpfungsreaktion, die unter im wesentlichen denselben Reaktionsbedingungen wie denen für die Kondensationsreaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) ausgeführt werden kann.
Die Cyclisierung der Verbindung (VIII) zur Verbindung (IX) ist eine Cyclisierungsreaktion mit einem Säurekatalysator. Als Katalysator wird zum Beispiel von p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und Methansulfonsäure Gebrauch gemacht. Die Verbindung (IX) kann durch Ausführen der Reaktion üblicherweise in einem Lösungsmittel wie etwa Toluol, Benzol, Ethylacetat oder 1,2-Dichlorethan bei einer von 0 bis 100ºC, vorzugsweise von 30 bis 80ºC reichenden Temperatur ausgeführt werden.
Die nachfolgende Reaktion zum Reduzieren der Verbindung (IX) zur Verbindung (X) kann durch katalytische Reduktion unter Verwenden eines Metalls wie etwa Platin, Palladium oder Raney-Nickel oder eines Gemisches davon mit einem wahlfreien Träger als Katalysator oder eine Reduktion mittels eines Metallhydrids, zum Beispiel Natriumborhydrid ausgeführt werden. Die vorstehenden Reaktionen werden üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Dioxan und Ethylacetat) ausgeführt und die Reaktionstemperatur reicht im allgemeinen vorzugsweise von etwa -20 bis etwa 100ºC. Diese Reaktion kann unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck ausgeführt werden. Wenn R eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, verläuft die Reaktion des Entfernens der Schutzgruppe von R gleichzeitig unter Erhalten der Verbindung (XI) ab.
Reaktionen zum Entfernen von Schutzgruppen in (X) zu (XI) und (XVI) zu (III) sind herkömmliche Reaktionen zum Entfernen von Schutzgruppen von Aminogruppen und in dem Fall, wenn R für eine Benzyloxycarbonylgruppe steht, kann die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion unter Verwenden eines Metalls wie etwa Platin, Palladium oder Raney-Nickel oder eines Gemisches des Metalls mit einem wahlfreien Träger als Katalysator entfernt werden. Wenn R weiter für eine tert-Butoxycarbonylgruppe steht, kann die Schutzgruppe leicht durch die Verwendung einer Säure wie etwa Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Dioxan entfernt werden.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung (XI) mit der Verbindung (XII) ist eine Amidbindung-Bildungsreaktion, die im wesentlichen in derselben Weise wie bei der Kondensation der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) ausgeführt werden kann.
Die Reaktion zum Umwandeln der Verbindung (XIII) in die Verbindung (XIV) kann üblicherweise in zwei Schritten, d. h. Entschützen und Kondensation oder Substitutionsreaktion ausgeführt werden. In dem Fall, wenn X' eine geschützte Aminogruppe ist, wird die Aminogruppe unter im wesentlichen denselben Bedingungen wie bei der Umwandlung der Verbindung (X) in die Verbindung (XI) entschützt, die anschließend mit einer entsprechenden Carbonsäure unter im wesentlichen denselben Bedingungen wie bei der Kondensation der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) kondensiert wird oder einer Substitutionsreaktion mit einem entsprechenden Halogenid unter im wesentlichen denselben Bedingungen wie bei den für die Substitutionsreaktion der Verbindung (IV) und der Verbindung (V) eingesetzten unterzogen. Wenn X' eine geschützte Carboxylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch ein an sich bekanntes Verfahren entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe zum Beispiel ein Methyl- oder Ethylester ist, kann sie dadurch entfernt werden, daß man eine Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Dioxan einwirken läßt. Weiter kann eine Verbindung mit einer Benzylestergruppe durch Unterziehen der Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie etwa Palladium und Platin in ein Carbonsäurederivat umgewandelt werden und eine Verbindung mit einer tert-Butylestergruppe kann durch Umsetzen mit einer Säure wie etwa Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in ein Carbonsäurederivat umgewandelt werden. Die so erhaltene Carbonsäure kann durch Kondensieren mit einer entsprechenden Amino- oder Hydroxyverbindung durch das zur Kondensation der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) eingesetzte Verfahren in die Verbindung (XIV) überführt werden.
Bei den vorstehend angeführten Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I) und ihrer Zwischenprodukte können zu den Reaktionen eingesetzte Verbindungen, solange keine unerwünschten Wirkungen hervorgerufen werden, in Form eines Salzes mit zum Beispiel einer anorganischen Base wie etwa Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, einer organischen Base wie etwa Acetat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Maleat, Toluolsulfonat oder Methansulfonat, eines Metallsalzes wie etwa Natriumsalz, Kaliumsalz oder Aluminiumsalz oder eines Salzes mit einer Base wie etwa Triethylaminsalz, Guanidinsalz, Ammoniumsalz, Hydrazinsalz oder Chininsalz vorliegen.
Wenn die Verbindung (I) durch das vorstehend angeführte Herstellungsverfahren in frei Form erhalten wird, kann sie durch ein herkömmliches Verfahren in ein Salz davon umgewandelt werden und wenn die Verbindung (I) als Salz erhalten wird, kann sie durch ein herkömmliches Verfahren in die Verbindung (I) umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) (einschließlich ihrer Hydrate), die sowohl das Binden von Fibrinogen, Fibronectin und von Willebrandt-Faktor an den Fibrinogenrezeptor von Blutplättchen (Glycoprotein IIb/IIIa) als auch dessen Binden und anderer adhäsiver Proteine wie etwa Vitronectin, Kollagen und Laminin an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen verschiedener Typen hemmen, sind von niedriger Toxizität und werden sicher angewandt.
Die Verbindungen dieser Erfindung üben somit einen Einfluß auf Zelle-Zelle- und Zelle-Matrix-Wechselwirkungen aus. Sie verhindern insbesondere die Entwicklung eines Thrombus und können zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen wie etwa Angina pectoris, instabile Angina, akuter Myokardinfarkt, Kawasaki- Krankheit, akutes oder chronisches Herzversagen, transiente ischämische Attacke (TIA), cerebrale Apoplexie, cerebrale ischämische Störung in der akuten Phase einer Gehirnthrombose, Aneurysma dissecans der Aorta, cerebrale Vasospasmen nach subarachnoider Blutung, akutes oder chronisches Nierenversagen (z. B. akutes oder chronisches Nierenversagen aufgrund einer Überagglutinierung wie etwa Schlangengift und Immunopathie), chronische und akute Glomuleronephritis, diabetische Nephropathie und Nervenstörung, nephrotisches Syndrom, Leberkrankheiten, Lungenembolie, Bronchialasthma, Lungenödem, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), arteriosklerotische Obliteration, peripherer Arterienverschluß, Tiefvenenthrombose, Vibrationskrankheit, durch Diabetes mellitus erschwerter peripherer Verschluß, thrombotische Thrombozytenpenie (TTP), disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Sepsis, chirurgischer oder infektiöser Schock, postoperatives und postpartales Trauma, vorzeitige Abtrennung der Plazenta, unverträgliche Bluttransfusion, systemischer Lupus erythematosus, Raynaud-Krankheit, Entzündungen, Arteriosklerose, hämolytisches urämisches Syndrom, symmetrische periphere Nekrose, Wundliegen und Hämorrhoiden bei Säugern einschließlich Menschen (z. B. Maus, Ratte, Meerschweinchen, Hund, Kaninchen und Mensch). Weiter können die Verbindungen (I) dieser Erfindung zum Verhindern einer Thrombose aufgrund einer chirurgischen Herz-Lunge-Bypass- Operation, chirurgischen Pumpoxygenatoroperation, Vorhofflimmern oder Bruch des Hüftgelenks, Ersatz einer Herzklappenprothese, künstlicher Blutgefäße und Organe oder zum Verhindern einer Thrombozytopenie während der künstlichen Dialyse und weiter zur sekundären Prophylaxe des Myokardinfarkts verwendet werden. Das Verhindern einer Thrombozytopenie während der künstlichen Dialyse bedeutet auch das Verhindern einer Gerinnung oder unwaschbaren Blutes im Shunt einer extrakorporalen Dialyse.
Weiter kann die Verbindung (I) dieser Erfindung zur koronarthrombolytischen Therapie (z. B. Verstärken der Wirkung eines thrombolytischen Mittels wie etwa Gewebeplasminogenaktivator (TPA)) und zum Verhindern eines Wiederverschlusses und einer Restenose von Koronararterien nach PTCA (perkutane, transluminale Koronarangioplastie) oder eingesetztem Stent und Atherektomie, zum Verhindern eines Wiederverschlusses und einer Restenose nach chirurgischer Operation für einen Koronararterienbypass, zum Verhindern einer ischämischen Komplikation (z. B. Myokardinfarkt, Tod) nach PTCA oder koronarthrombolytischer Therapie und außer daß Verbindung (I) die Metastase von Tumoren hemmt, kann sie auch als Antitumormittel verwendet werden.
Weiter können in dem Fall, wenn die Verbindung dieser Erfindung zusammen mit einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet wird, deren pharmakologische Wirkungen dieselben oder von denen der Verbindung dieser Erfindung verschieden sind, zwei oder mehr Arten Wirkstoffe in ein und dieselbe pharmazeutische Zubereitung eingearbeitet werden oder diese Bestandteile können zum Zeitpunkt der Verabreichung in ein und dieselbe pharmazeutische Zubereitung (z. B. pulverförmige Zubereitung und Injektion) eingearbeitet werden. Weiterhin können unabhängig formulierte pharmazeutische Zubereitungen an ein und denselben Patienten gleichzeitig oder mit einer wahlfreien Zeitverzögerung verabreicht werden.
Verbindungen der Formel (I) (einschließlich ihrer Hydrate und Salze) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen können oral in Form zum Beispiel von Tabletten, Lacktabletten, zuckerüberzogenen Tabletten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen oder rektal in Form von Suppositorien oder als Spray verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch nicht-oral, zum Beispiel in Form injizierbarer Lösungen ausgeführt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen der vorstehend angeführten Formen können durch entsprechende herkömmliche Verfahren, nötigenfalls unter Verwenden geeigneter Arzneimittelträger formuliert werden.
Zum Herstellen von Tabletten, Lacktabletten, zuckerüberzogenen Tabletten und Gelatinekapseln kann eine aktive Verbindung mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgern gemischt werden. Typische Beispiele derartiger Arzneimittelträger, die für Tabletten, zuckerüberzogene Tabletten und Gelatinekapseln verwendet werden können, schließen Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum und Stearinsäure oder Salze davon ein. Beispiele geeigneter Arzneimittelhilfsstoffe für Weichgelatinekapseln sind Pflanzenöl, Wachs, Fett und halbfestes oder flüssiges Polyol. Bei Weichgelatinekapseln sind jedoch keinerlei Arzneimittelhilfsstoffe notwendig, wenn die kennzeichnenden Eigenschaften der aktiven Verbindung geeignet sind.
Beispiele geeigneter Arzneimittelhilfsstoffe zur Herstellung von Lösungen und sirupösen Zubereitungen sind Wasser, Polyol, Sucrose, Invertzucker und Glucose. Geeignete Beispiele für eine injizierbare Lösung sind Wasser, Alkohol, Polyol, Glycerin und Pflanzenöl.
Geeignete Beispiel für Suppositorien sind natürliches oder gehärtetes Öl, Wachs, Fett und halbfestes oder flüssiges Polyol. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich ein Konservierungsmittel, einen Lösungsvermittler, einen Stabilisator, ein Feuchthaltemittel, einen Emulgator, einen Süßstoff, ein Farbmittel, einen Aromastoff, ein Salz zum Ändern des osmotischen Drucks, einen Puffer, ein Überzugsmittel oder ein Antioxidans enthalten.
Die Dosierung der aktiven Verbindung zum Bekämpfen oder Verhindern der hierin vorstehend angeführten Krankheiten kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken und kann selbstverständlich in jedem besonderen Fall unter Anpassen an die einzelnen Umstände eingestellt werden. Während die Dosis mit den Krankheiten, Symptomen, Patienten und Verabreichungswegen schwankt, ist eine Dosis von etwa 1 bis 500 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg je Tag für einen Erwachsenen (60 kg) angemessen, wenn sie an einen Patienten mit instabiler Angina oder einer ischämischen Komplikation oder koronarem Wiederverschluß oder koronarer Restenose nach PTCA oder thrombolytischer Koronartherapie oral verabreicht wird. Eine Dosis von etwa 0,05 bis 50 mg, vorzugsweise etwa 1 bis 20 mg, die auf ein bis drei Mal verteilt sind, je Tag für einen Erwachsenen (60 kg) beim nicht-oralen Verabreichen an einen Patienten mit transienter, ischämischer Attacke (TIA), instabiler Angina oder ischämischer Komplikation oder koronarem Wiederverschluß oder koronarer Restenose nach PTCA oder thrombolytischer Koronartherapie.

Beste Art und Weise zum Durchführen der Erfindung

Die folgenden Testbeispiele und Ausführungsbeispiele beschreiben die vorliegende Erfindung genauer.

Testbeispiel 1

Bestimmung der Blutplättchenaggregation - In-vitro-Testverfahren Meerschweinchen wurde aus der abdominalen Aorta unter Betäubung mit Pentobarbital (20 mg/kg, i.p.) unter Verwenden von Natriumcitrat als Antigerinnungsmittel (Endkonzentration: 0,315%) Blut abgenommen. Das mit Natriumcitrat ergänzte Blut wurde 10 Minuten bei 950 Upm beziehungsweise 10 Minuten bei 2000 Upm bei Raumtemperatur unter Erhalten blutplättchenreichen Plasmas (PRP) und blutplättchenarmen Plasmas (PPP) zentrifugiert. Die Blutplättchenzahl wurde durch einen automatischen Blutplättchenzähler (Sysmex E2500, Toaiyo-denshi) gezählt. PRP wurde mit PPP unter Einstellen der Zahl der Blutplättchen auf 500 000/pl verdünnt. Die Blutplättchenaggregation wurde wie folgt gemäß dem Verfahren von Born (Nature 194: 927, 1962) mittels eines 8- Kanal-Aggregometers (NBS HEMA TRACER VI, Niko Bioscience Inc.) gemessen: Das PRP (250 uml), dem anschließend 25 ul Testwirkstofflösung zugesetzt wurden, wurde 2 Minuten bei 37ºC inkubiert. Zwei Minuten später 25 ul eines Mittels (ADP) zum Hervorrufen einer Agglutination. Die Wirkung des Testwirkstoffs wurde durch die Hemmrate der maximalen Aggregationsrate der Testgruppe gegenüber der der Kontrollgruppe gezeigt. ADP wurde in der Mindestkonzentration (0,6-1 uM) verwendet, mit der die maximale Aggregation erhalten werden kann.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1

Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation bei Meerschweinchen durch ADP der Verbindungen der Ausführungsbeispiele

A.bsp. Nr. Hemmung der Blutplättchen-aggregation durch ADP, IC&sub5;&sub0; (M)

1 5.2 · 10&supmin;&sup7;
2 3.7 · 10&supmin;&sup8;
5 1.6 · 10&supmin;&sup8;
6 2.0 · 10&supmin;&sup8;
7 1.9 · 10&supmin;&sup8;
8 1.2 · 10&supmin;&sup8;
9 1.8 · 10&supmin;&sup7;
10 2.0 · 10&supmin;&sup7;
11 2.3 · 10&supmin;&sup7;
12 2.5 · 10&supmin;&sup8;
13 1.1 · 10&supmin;&sup7;
15 5.1 · 10&supmin;&sup8;
16 1.4 · 10&supmin;&sup8;
17 2.4 · 10&supmin;&sup7;
18 1.3 · 10&supmin;&sup7;
19 1.8 · 10&supmin;&sup7;
22 3.8 · 10&supmin;&sup6;
23 1.7 · 10&supmin;&sup8;
24 2.5 · 10&supmin;&sup7;
25 5.4 · 10&supmin;&sup8;
26 8.4 · 10&supmin;&sup8;
27 1.8 · 10&supmin;&sup8;
28 1.9 · 10&supmin;&sup8;
30 1.9 · 10&supmin;&sup5;
31 1.9 · 10&supmin;&sup7;
32 5.3 · 10&supmin;&sup8;

Testbeispiel 2

Blutungszeit bei Meerschweinchen und Bestimmung der Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation ex vivo

Testverfahren

A. Tiere: Es wurden männliche Hartley-Meerschweinchen (Körpergewicht: etwa 400 g) eingesetzt. Diese Tiere wurden unter Betäubung mit Pentobarbital mit physiologischer Kochsalzlösung oder in der Lösung gelöstem Rezeptorantagonist in einer Dosis von 10 ul/kg/min kontinuierlich infundiert.
B. Bestimmung der Blutungszeit (BT): Nach der kontinuierlichen Infusion über 90 Minuten wurde an den Oberschenkel jedes Tieres eine Gummimanschette angelegt und mit 40 mmHg beaufschlagt, anschließend wurde mit einem Simplate R (Organon Teknika) eine Schnittwunde zugefügt. Danach wurde im Abstand von jeweils 30 sec das Blut auf einem Filterpapier absorbiert. Die Zeit, bis kein Blut mehr auf dem Filterpapier absorbiert wurde, wurde gemessen. Die Blutungszeit fünf normaler Meerschweinchen war etwa 276 sec.
C. Blutabnahme: Nach 90 Minuten kontinuierlicher Infusion wurde unter Verwenden von Natriumcitrat (Gesamtblut: 3,15% Zitronensäurelösung = 9 : 1 in Volumen) aus der Bauchaorta Blut abgenommen. Das mit Natriumcitrat ergänzte Blut wurde 3 bis 5 Sekunden bei 1000 · g und 20 Minuten bei 1000 · g unter Erhalten blutplättchenreichen Plasmas (PRP) und blutplättchenarmen Plasmas (PPP) zentrifugiert. Das PRP wurde mit PPP unter Einstellen der Blutplättchenzahl auf etwa 400 000/ul verdünnt.
D. Blutplättchenaggregationsversuch: Die Blutplättchenaggregation wurde mittels eines 8-Kanal-Blutplättchenaggregometers vom Photoextinktionstyp (NBS/HEMA TRACER 801, Niko Bioscience) gemessen. PRP (220 ul) wurde in eine mit einem Rührstab ausgestattete Einmalküvette gegeben. Das PRP wurde in das Aggregometer gegeben und zwei Minuten bei 37ºC inkubiert und ihm wurden 20 ul ADP (0,5 bis 1 uM) zugesetzt und die Änderung der Durchlässigkeit wurde aufgezeichnet. Der Unterschied von PRP und PPP bei der Photoextinktion wurde als 100% angenommen und bei den Höchstwerten der Photoextinktion wurden die Aggregationshöchstwerte (%) bestimmt. Die Wirkungen der Wirkstoffe wurden durch Vergleichen der Aggregationshöchstwerte (%) der die Tiere, denen kontinuierlich physiologische Kochsalzlösung infundiert wurde, mit den Tieren bestimmt, denen kontinuierlich ein Rezeptorantagonist infundiert wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Dosierung von Verbindungen der Ausführungsbeispiele bei Meerschweinchen, Blutungszeit und Hemmung der Blutplättchenaggregation ex vivo

Bezugsbeispiel 1

(S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t- butylester-oxalat

In 54,6 ml Aceton wurden (2,2-Dimethoxyethyl)aminoessigsäure-t-butylester (6,0 g, 27,7 mMol) und N-Z-Orn(Boc)-OH (10,0 g, 27,7 mMol) gelöst. Der Lösung wurde bei 15ºC unter Rühren 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (5,6 g, 29,2 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat gelöst und mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben einer blaßgelben, öligen Substanz eingeengt. Diese ölige Substanz und p-Toluolsulfonsäure-1,0-hydrat (1,04 g, 5,46 mMol) wurden in 137 ml Toluol gelöst und die Lösung wurde zwei Stunden bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/2) unter Ergeben von 8,3 g blaßgelber, öliger Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz (8,3 g, 16,5 mMol) wurde in 166 ml Ethylacetat gelöst, ihr wurden 1,7 g 10% Pd-C zugesetzt und das Gemisch wurde anschließend zwei Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde in 16,6 ml Methanol gelöst.
Der Lösung wurde Oxalsäure-2,0-hydrat (2,1 g, 16,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das sich daraus ergebende kristalline Produkt wurde mit Ethylacetat unter Liefern von 5,1 g (66,8%) Titelverbindung als weiße Kristalle gewaschen.
Spezifische optische Drehung: [α]D -29,3º (c = 0,73, H&sub2;O)
Schmp.: 181ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;·(CO&sub2;H)&sub2; (461.511):
Ber.: C, 52.05; H, 7.64; N, 9.10
Gef.: C, 51.98; H, 7.61; N, 9.20.

Bezugsbeispiel 2

(S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester

In einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurde (S)-3-(3- t-Butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester-oxafat (1,6 g, 3,47 mMol) gelöst. Die Lösung wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen und die Extraktlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat und N-Z-Gly-OH (0,87 g, 4,16 mMol) wurden in 16,0 ml Aceton gelöst. Der Lösung wurde bei 15ºC unter Rühren 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,87 g, 4,51 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Ethylacetat) unter Liefern von 1,95 g (100%) Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
IR ν max cm&supmin;¹: 3360, 2970, 2930, 1713, 1650, 1513, 1448, 1363, 1246, 1158, 1045, 964, 848, 744, 695
NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.43(9H,s), 1.46(9H,s), 1.50-2.20(4H,m), 3.02-4.28(10H,m), 4.52-4.80(1H,m) 5.01(1H,dd,J = 8.8,4.6 Hz), 5.13(2H,s), 5.64-5.86(1H,m), 7.37(5H,s)

Ausführungsbeispiel 1

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-(3-aminopropyl)-2-oxopiperazin-1- essigsäure-trifluoracetat

In 13,4 ml Methanol wurde (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester (1,34 g, 2,38 mMol) gelöst. Der Lösung wurden 0,54 g 10% Pd-C zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat und Natriumhydrogencarbonat (0,4 g, 4,76 mMol) wurden in einem Gemisch von 26,8 ml Wasser und 13,4 ml 1,4-Dioxan gelöst. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren 4-Amidinobenzoylchlorid-hydrochlorid (0,68 g, 3,09 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden gerührt, anschließend wurde der pH des Reaktionsgemischs mit 1N HCl auf 4 eingestellt und es wurde zur Trockene eingeengt. Das Konzentrat wurde in 3,75 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mittels CHP- 20-Säulenchromatographie (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) (Wasser) unter Liefern von 1,0 g (63,3%) Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α]D +35,4ºC (c = 0,75, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub5;·2CF&sub3;CO&sub2;H·H&sub2;O (664.515):
Ber.: C, 41.57; H, 4.55; H, 12.65
Gef.: C, 41.86; H, 4.50; Pt, 12.60.

Ausführungsbeispiel 2

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-{3-(4-amidinobenzoyl)amino}propyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

In einem Gemisch aus 5,0 ml Wasser und 2,5 ml 1,4-Dioxan wurden (S)-4-(4- Amidinobenzoylamino)acetyl-3-(3-aminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäuretrifluoracetat (0,5 g, 0,94 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (0,32 g, 3,76 mMol) gelöst. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren 4-Amidinobenzoylchlorid-hydrochlorid (0,22 g, 0,99 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt und sein pH wurde mit 1N HCl auf 4 eingestellt, gefolgt vom Einengen unter vermindertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels CHP-20- Säulenchromatographie (H&sub2;O Right → 5% CH&sub3;CN) unter Liefern von 0,34 g (50,7%) Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α]D +41,9º (c = 0,73, MeOH)
Elementaranylse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub8;O&sub6;·CF&sub3;CO&sub2;H·2H&sub2;O (714.653):
Ber.: C, 48.74; H, 5.22; N, 15.68
Gef.: C, 48.52; H, 5.22; N, 15.57.

Bezugsbeispiel 3

(S)-3-(4-t-Butoxycarbonylaminobutyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylesteroxalat

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von N-Lys(Boc)-OH synthetisiert.
Spezifische optische Drehung: [α]D-29,0º (c = 1,02, DMSO)
Schmp.: 170-172ºC
Elementaranylse für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;·(CO&sub2;H)&sub2; (475.540):
Ber.: C, 53.04; H, 7.84; N, 8.84
Gef.: C, 52.75; H, 7.65; N, 8.66.

Bezugsbeispiel 4

(S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(4-t-butoxycarbonylaminobutyl)-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S)-3-(4-t-Butoxycarbonylaminobutyl)-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester-oxalat synthetisiert.
IR ν max cm&supmin;¹: 3400, 2990, 2945, 1713, 1657, 1520, 1458, 1368, 1253, 1166, 1070, 745, 700
NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.42(9H,s), 1.46(9H,s), 1.18-2.12(6H,m), 2.92-4.28(10H,m), 4.48-4.84(1H,m), 5.02(1H,dd,J = 8.6,4.8 Hz), 5.13(211,s), 5.60-5.88(1H,m) 7.36(5H,s)

Ausführungsbeispiel 3

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-(4-aminobutyl)-2-oxopiperazin-1- essigsäure-trifluoracetat

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S)-[4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3- (4-t-butoxycarbonylaminobutyl)-2-oxopiperazin-1-ylessigsäure-t-butylester synthetisiert.
Spezifische optische Drehung: [α]D +46,8º (c = 1,01, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub5;·1.7CF&sub3;CO&sub2;H·2H&sub2;O (662.394):
Ber.: C, 42.43; H, 5.13; N, 12.69
Gef.: Gg 42.53; H, 4.88; N, 12.78.

Ausführungsbeispiel 4

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-{4-(4-amidinobenzoylamino)butyl}-2- oxopiperazin-1-essigsäure-monotrifluoracetat-monohydrochlorid

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 2 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3- (4-aminobutyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat synthetisiert.
Spezifische optische Drehung: [α]D +44,3º (c = 1,01, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub8;O&sub6;·CF&sub3;CO&sub2;H·HCl·3H&sub2;O (783.157):
Ber.: C, 46.01; H, 5.41; N, 14.31
Gef.: C, 46.23; H, 5.22; N, 14.54.

Bezugsbeispiel 5

(S,S)-4-{2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl}-3-(3-t- butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von N-Z-Tyr(OMe)-OH synthetisiert.
IR ν max cm&supmin;¹: 3360, 2975, 2925, 1710, 1643, 1512, 1448, 1360, 1245, 1152, 1033, 743, 696
NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.41(9H,s), 1.44(5H,s), 1.30-2.10(3H,m), 2.20-2.44(1H,m), 2.80-3.84(10H,m), 3.77(3H,s), 4.23(1H,d,J = 17.2Hz), 4.50-4.85(1H,m), 4.93(1H,dd,J = 6.2,7.0Hz), 5.09(2H,dd,J = 12.0,16.4H2), 5.67(1H,d,J = 8.8 Hz), 6.80(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.09(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.35(5H,s)

Ausführungsbeispiel 5

(S,S)-4-{2-(4-Amidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propionyl}-3-(3- aminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S,S)-4-{2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4- methoxyphenyl)propionyl}-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1- essigsäure-t-butylester synthetisiert.
Spezifische optische Drehung: [α]D +78,2º (c = 0,62, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub6;·CF&sub3;CO&sub2;H·3H&sub2;O (706.672):
Ber.: C, 49.29; H, 5.85; N, 11.89
Gef.: C, 49.53; H, 5.68; N, 11.90.

Ausführungsbeispiel 6

(S,S)-4-{2-(4-Amidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propionyl}-3-{3-(4- amidinobenzoylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 2 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S,S)-4-{2-(4-Amidinobenzoylamino)-3- (4-methoxyphenyl)propionyl}-3-(3-aminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäuretrifluoracetat synthetisiert.
Spezifische optische Drehung: [α]o +52,8º (c = 0,76, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub8;O&sub7;·CF&sub3;CO&sub2;H·3H&sub2;O (852.820):
Ber.: C, 52.11; H, 5.55; N, 13.14
Gef.: C, 52.27; H, 5.50; N, 13.26.

Bezugsbeispiel 6

(S,S)-4-{2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl}-3-(4-t- butoxycarbonylaminobutyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S)-3-(4-t-Butoxycarbonylaminobutyl)-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester-oxalat und N-Z-Tyr(OMe)-OH synthetisiert.
IR ν max cm&supmin;¹: 3345, 2975, 2930, 1712, 1646, 1512, 1447, 1364, 1244, 1155, 1034, 743, 696
NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.43(9H,s), 1.44(9H,s), 1.00-2.45(6H,m), 2.80-3.90(10H,m), 3.78(3H,s), 4.23(1H,d,J = 17.4 Hz), 4.70-5.10(2H,m), 5.10(2H,d,J = 2.4 Hz), 5.74(1H,d,J = 8.8 Hz), 6.81(2H,d,J = 8.6 Hz) 7.10(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.35(5H,s)

Ausführungsbeispiel 7

(S,S)-4-{2-(4-Amidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propionyl}-3-(4- aminobutyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S,S)-[4-{2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4- methoxyphenyl)propionyl}-3-(4-t-butoxycarbonylaminobutyl)-2-oxopiperazin-1- yl]-essigsäure-t-butylester synthetisiert.
Spezifische optische Drehung: [α]D +53,1º (c = 0,64, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub6;O&sub6;·CF&sub3;CO&sub2;H·3H&sub2;O (720.699):
Ber.: C, 50.00; H, 6.01; N, 11.66
Gef.: C, 49.87; H, 5.77; N, 11.45.

Ausführungsbeispiel 8

(S,S)-4-{2-(4-Amidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propionyl}-3-{4-(4- amidinobenzoylamino)butyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 2 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S,S)-4-{2-(4-Amidinobenzoylamino)-3- (4-methoxyphenyl)propionyl}-3-(4-aminobutyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäuretrifluoracetat synthetisiert.
Spezifische optische Drehung: [α]D +54,5º (c = 0,88, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub8;O&sub7;·HCl·6H&sub2;O (843.329):
Ber.: C, 51.27; H, 6.57; N, 13.29
Gef.: C, 51.24; H, 6.37; N, 13.26.

Bezugsbeispiel 7

(S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-{3-(6-t-butoxycarbonylaminohexanoylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure

In 3,0 ml Trifluoressigsäure wurde in Bezugsbeispiel 2 hergestellter (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1- essigsäure-t-butylester (0,6 g, 1,07 mMol) gelöst. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. In 2,1 ml DMF wurde 6-t-Butoxyaminocapronsäure (0,26 g, 1,12 mMol), 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (0,22 g, 1,14 mMol) und 1- Hydroxybenzotriazol (0,15 g, 1,12 mMol) gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde gerührt und ihr wurden 2,1 ml einer DMF-Lösung des vorstehend erhaltenen Konzentrats und Triethylamin (0,3 ml, 2,14 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol/Essigsäure = 20/10/0,6) unter Liefern von 0,42 g (63,3% Ausb.) Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
IR ν max cm&supmin;¹. 3320, 2930, 1643, 1533, 1448, 1203, 1173, 1046
NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.42(9H,s), 1.20-2.09(10H,m), 2.17(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.92-4.20(12H,m), 4.80-4.98(1H, m), 5.11(2H,s), 7.22-7.44(5H,m)

Ausführungsbeispiel 9

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-{3-(6-aminohexanoylamino)propyl}-2- oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

In 8,4 ml Methanol wurde (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-{3-(6-t- butoxycarbonylaminohexanoylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure (0,42 g, 0,68 mMol) gelöst. Der Lösung wurden 0,17 g 10% Pd-C zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat und Natriumhydrogencarbonat (0,18 g, 2,14 mMol) wurden in einem Gemisch aus 8,4 ml Wasser und 4,2 ml 1,4-Dioxan gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 4-Amidinobenzoylchloridhydrochlorid (0,20 g, 093 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, anschließend wurde der pH des Reaktionsgemisches mit 1N HCl auf 4 eingestellt, gefolgt vom Einengen zur Trockene. Das Konzentrat wurde in 4,3 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und mittels CHP-20-Säulenchromatographie (Wasser - 5% CH&sub3;CN) unter Liefern von 0,26 g (55% Ausb.) Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α]D +42,7º (c = 0,99, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub7;O&sub6;·1.1CF&sub3;CO&sub2;H·2H&sub2;O (693.067):
Ber.: C, 47.14; H, 6.12; N, 14.15
Gef.. C, 47.30; H, 5.82; N, 14.40.

Bezugsbeispiel 8

(S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-{3-(5-t-butoxycarbonylaminopentanoylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 7 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von 5-t-Butoxyaminovaleriansäure synthetisiert.
IR ν max cm&supmin;¹: 3370, 2940, 1650, 1533, 1455, 1254, 1170, 1050
NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.42(9H,s), 1.28-2.08(8H,m), 2.18(2H, t, J = 7.0 Hz), 3.03(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.10- 4.20(10H,m), 4.82-5.00(1H,m), 5.11(28,s), 7.22- 7.52(5H,m)

Ausführungsbeispiel 10

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-{3-(5-aminopentanoylamino)propyl}-2- oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 9 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-{3- (5-t-butoxycarbonylaminopentanoylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure synthetisiert.
Spezifische optische Drehung: [α]D +46,0º (c = 1,01, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub7;O&sub6;·CF&sub3;CO&sub2;H·2.5H&sub2;O (676.646):
Ber.: C, 46.15; H, 6.11; N, 14.49
Gef.: C, 46.43; H, 6.15; N, 14.20.

Bezugsbeispiel 9

(S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-{3-(4-t-butoxycarbonylaminobutanoylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 7 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von 4-t-Butoxyaminobuttersäure synthetisiert.
IR ν max cm&supmin;¹: 3350, 2930, 1642, 1530, 1452, 1252, 1170, 1050
NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.42(9H,s), 1.30-2.10(4H,m), 1.73(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.18(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.10-4.20(10H, m), 4.83-4.97(1H,m), 5.11(2H,s), 7.22-7.50(5H,m)

Ausführungsbeispiel 11

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-{3-(4-aminobutanoylamino)propyl}-2- oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 9 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-{3- (4-t-butoxycarbonylaminobutanoylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure synthetisiert.
Spezifische optische Drehung: [α]D +47,9º (c = 1,00, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub7;O&sub6;·1.5CF&sub3;CO&sub2;H·2H&sub2;O (710.623):
Ber: C, 43.95; H, 5.46; N, 13.80
Gef.: C, 44.23; H, 5.63; N, 13.52.

Ausführungsbeispiel 12

(S,S)-4-{2-(4-Amidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propionyl}-3-(4- guanidinobutyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid

In 2,0 ml Trifluoressigsäure wurde (S,S)-4-{2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4- methoxyphenyl)propionyl}-3-(4-t-butoxycarbonylaminobutyl)-2-oxopiperazin-1- essigsäure-t-butylester (0,6 g, 0,86 mMol) gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Eine wäßrige Lösung (5,6 ml) des Konzentrats und Natriumhydrogencarbonat (0,22 g, 2,57 mMol) wurde 5,6 ml einer wäßrigen Lösung von S-Methylisothioharnstoffsulfat (0,48 g, 1,71 mMol) und 2N NaOH (0,86 ml, 1,71 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die sich daraus ergebenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das feste Produkt wurde in 5,8 ml Methanol gelöst, es wurden 0,12 g 10% Pd-C hinzugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels CHP-20- Säulenchromatographie (Wasser → 5% CH&sub3;CN → 10% CH&sub3;CN) unter Liefern von (S,S)-4-{2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl}-3-(4-guanidinobutyl)-2- oxopiperazin-1-essigsäure gereinigt. Dieses Zwischenprodukt (0,16 g, 0,36 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (0,09 g, 1,07 mMol) wurden in einem Gemisch von 3,2 ml Wasser und 1,6 ml 1,4-Dioxan gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 4-Amidinobenzoylchlorid-hydrochlorid (0,10 g, 0,46 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt, anschließend wurde der pH des Reaktionsgemisches auf 4 eingestellt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels CHP-20- Säulenchromatographie (Wasser → 5% CH&sub3;CN) unter Liefern von 0,16 g (27,3% Ausb.) Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α]D +62,7º (c = 0,99, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub8;O6·HCl·3H&sub2;O (685.176):
Ber.: C, 50.84; H, 6.62; N, 16.35
Gef.: C, 50.76; H, 6.47; N, 16.11.

Ausführungsbeispiel 13

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-{3-(4-guanidinobutanoylamino)propyl}- 2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid

In 6,6 ml Trifluoressigsäure wurde (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-{3-(4- t-butoxycarbonylaminobutanoylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure (0,33 g, 0,56 mMol) gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Eine wäßrige Lösung (3,3 ml) des Konzentrats und Natriumhydrogencarbonat (0,14 g, 1,68 mMol) wurden 3,3 ml wäßriger Lösung von S-Methylisothioharnstoffsulfat (0,93 g, 3,35 mMol) und 2N NaOH (1,68 ml, 3,35 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels CHP-20-Säulenchromatographie (H&sub2;O → 5% CH&sub3;CN → 10% CH&sub3;CN → 15% CH&sub3;CN) unter Ergeben von (S)-[4- (Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-{3-(4- guanidinobutylamino)propyl}-2- oxopiperazin-1-yl]-essigsäure gereinigt. Dieses Zwischenprodukt wurde in 6,0 ml Methanol gelöst, es wurden 0,30 g 10% Pd-C hinzugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat und Natriumhydrogencarbonat (0,19 g, 2,23 mMol) wurden in einem Gemisch aus 6,0 ml Wasser und 3,0 ml 1,4-Dioxan gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 4-Amidinobenzoylchloridhydrochlorid (0,16 g, 0,73 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und dessen pH wurde mit 1N HCl auf 4 eingestellt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels CHP-20-Säulenchromatographie (H&sub2;O) unter Liefern von 0,09 g (24,7% Ausb.) Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α]D +48,4º (c = 0,96, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub9;O&sub6;·2HCl·3.5H&sub2;O (681.572):
Ber.. C, 42.29; H, 6.51; N, 18.50
Gef.: C, 42.34; H, 6.59; N, 18.28.

Bezugsbeispiel 10

4-(N-Benzyloxycarbonyl)glycyl-1-t-butoxycarbonylmethyl-2-oxopiperazin-3- essigsäure

In einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Methanol wurden 1,46 g 4-(N- Benzyloxycarbonyl)glycyl-1-t-butoxycarbonylmethyl-2-oxopiperazin-3-essigsäuremethylester gelöst. Der Lösung wurden 190 mg Lithiumhydroxidmonohydrat bei 0ºC im Laufe von fünf Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei derselben Temperatur, anschließend eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung wurde der pH des Reaktionsgemisches auf 7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen von Methanol unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde zum Einstellen des pH auf 3 weiter 5%iges Kaliumhydrogensulfat zugesetzt und es wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck unter Liefern von 1,1 g Titelverbindung als farbloses, öliges Produkt.
NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.452(9H,s), 2.80-4.65(10H,m), 5.10(2H,s), 5.82(1H,m), 6.03(1H,m), 7.33(5H,s)
IR ν max' cm&supmin;¹: 3000, 1730, 1660, 1465, 1370, 1230, 1160.

Bezugsbeispiel 11

3-(4-Amidinophenyl)aminocarbonylmethyl-4-(N-benzyloxycarbonyl)glycyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester

In 5 ml Pyridin wurden 820 mg in Bezugsbeispiel 5 hergestellte 4-(N-Benzyloxycarbonyl)glycyl-1-t-butoxycarbonylmethyl-2-oxopiperazin-3-essigsäure und 370 mg 4-Amidinobenzamidindihydrochlorid gelöst. Der Lösung wurden 370 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Unlösliche wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Ergeben eines rohen Produkts eingeengt, das in 1%iger wäßriger Salzsäurelösung gelöst wurde. Die Lösung wurde der CHP-20-Säulenchromatographie unterzogen. Die mit 5% Acetonitril-Wasser eluierten Fraktionen wurden gesammelt und unter Liefern von 550 mg Titelverbindung als farbloses, pulverförmiges Produkt gefriergetrocknet.
NMR(DMSOd-6) δ: 1.42(9H,s), 2.83-4.44(13H,m), 5.02(2H,s), 7.34(SH,s), 7.78-7.82(48,m), 9.03- 9.25(3H,m)
IR ν max' cm&supmin;¹: 3325, 1730, 1680, 1640, 1480, 1365, 1260, 1155.

Ausführungsbeispiel 14

(S)-4-[N-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl]-3-(4-amidinophenyl)aminocarbonylmethyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure

In 15 ml Methanol wurden 930 mg in Bezugsbeispiel 6 hergestellter 3-(4- Amidinophenyl)aminocarbonylmethyl-4-(N-benzyloxycarbonyl)glycyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester zugesetzt. Der Lösung wurden 100 mg 10% Pd-C zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Ergeben einer öligen Substanz unter verringertem Druck eingeengt. Die ölige Substanz und 350 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 15 ml Dioxan gelöst. Der Lösung wurden unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur 307 mg 4-Amidinobenzoesäure im Laufe von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben eines rohen Produkts eingeengt, das in 5 ml Dichlormethan gelöst wurde. Der Lösung wurden 5 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck unter Ergeben eines rohen Produkts eingeengt, das mittels CHP-20- Säulenchromatographie unter Liefern von 490 mg Titelverbindung als farbloses, pulverförmiges Produkt gereinigt wurde.
Spezifische optische Drehung: [α] = +57,5º (c = 0,9, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub8;O&sub6;·CF&sub3;CO&sub2;H·2.7H&sub2;O:
Ber.: e, 46.41; H, 4.96; N, 16.04
Gef.: C, 46.56; H, 4.80; N, 15.84.

Ausführungsbeispiel 15

(S) -4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid

In 4,9 ml Trifluoressigsäure wurden 0,7 g in Bezugsbeispiel 2 hergestellter (S)-4- Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(3-t-butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und anschließend mehrmals der azeotropen Destillation mit Toluol unterzogen. Der Rückstand wurde der CHP-20-Säulenchromatographie (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) unterzogen. Die mit 20% Acetonitril/Wasser eluierten Fraktionen wurden vereinigt und unter Ergeben von (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(3-amino)propyl-2-oxopiperazin-1- essigsäure als rohes Produkt eingeengt. Dieses rohe Produkt wurde in 12,0 ml Methanol gelöst, es wurden 250 mg 10% Pd-C hinzugefügt und anschließend wurde das Gemisch eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat und 836 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in einem Gemisch aus 7,0 ml 1,4-Dioxan und 14,0 ml Wasser gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 1,27 g 4-Guanidinobenzoesäure-N- hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimidoester-hydrochlorid zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, anschließend wurde der pH des Reaktionsgemisches mit 1N Salzsäure auf 3 bis 4 eingestellt, gefolgt vom Einengen unter vermindertem Druck. Das Konzentrat wurde der CHP-20- Säulenchromatographie (mit 5% CH&sub3;CN/H&sub2;O eluiert) unterzogen. Die zutreffenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Liefern von 0,48 g Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gefriergetrocknet.
Spezifische optische Drehung: [α] = +56,3º (c = 1,017, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub1;&sub0;O&sub6;·1.0HCl·3.5H&sub2;O:
Ber.: C, 46.72; H, 6.10; N, 20.18
Gef.: C, 46.56; H, 6.17; N, 20.05.

Bezugsbeispiel 12

(S)-3-(2-t-Butoxycarbonylamino)ethyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylesteroxalat

In 200 ml Acetonitril wurden 26 g (S)-N²-Benzyloxycarbonyl-N&sup4;-t-butoxycarbonyl-2,4-diaminobutansäure und 15,5 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)glycin-t-butylester gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 19 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere zwei Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Hinterlassen einer öligen Substanz eingeengt, die in Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in 500 ml Toluol gelöst und es wurden 1,4 g p- Toluolsulfonsäure hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 70ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in 500 ml Methanol gelöst und es wurden 10 g 10% Pd-C zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Dem Filtrat wurden 6,4 g Oxalsäure zugesetzt und das Gemisch wurde unter Ergeben eines kristallinen Rohprodukts unter verringertem Druck einggengt. Dieses Rohprodukt wurde unter Liefern von 9,5 g Titelverbindung als farblose Kristalle aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert.
Schmp.: 165-169ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub5;·(CO&sub2;H)&sub2;:
Ber.: C, 51.00; H, 7.43; N, 9.39
Gef.: C, 50.78; H 7.59; r, 9.14.

Bezugsbeispiel 13

(S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(2-t-butoxycarbonylamino)ethyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester

In 20 ml Dichlormethan wurden 900 mg in Bezugsbeispiel 12 hergestelltes (S)-3- (2-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester-oxalat gelöst. Der Suspension wurden 20 ml gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten heftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ihr wurden 420 mg N-Benzyloxycarbonylglycin und 500 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat gelöst und mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Das Konzentrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Ethylacetat : Hexan = 3 : 1) unter Liefern von 1,05 g Titelverbindung als farbloses, öliges Produkt gereinigt.
IR ν max cm&supmin;¹: 3450, 1705, 1655, 1640, 1500, 1450, 1360, 1240, 1160
NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.43(9H,s), 1.46(9H,s), 2.05-2.33(1H,m), 2.73-2.95(1H,m), 3.15-4.20(10H,m), 5.05(1H,dd,J = 3 Hz), 5.13(2H,s), 5.30(1H,brs), 5.83(1H,brs), 7.36(5H,s).

Ausführungsbeispiel 16

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[2-(4-guanidinobenzoylamino)]ethyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid

In 5 ml Trifluoressigsäure wurden 550 mg in Bezugsbeispiel 13 hergestellter (S)- 4-(N-Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(2-t-butoxycarbonylamino)ethyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben einer öligen Substanz eingeengt. Diese ölige Substanz und 400 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 25 ml Dioxan gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 250 mg 4-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf pH 7 eingestellt und ihm wurden 100 mg 10% Pd-C zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Dem Filtrat wurden 30 ml Dioxan und 400 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Dem Gemisch wurden unter heftigem Rühren 230 mg 4-Amidinobenzoesäurehydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf pH 3 eingestellt und unter verringertem Druck auf die Hälfte seines anfänglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels einer CHP-20-Säule (5% Acetonitril/Wasser) unter Liefern von 250 mg Titelverbindung als farbloses, amorphes, festes Produkt gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α] +26,112º (c = 0,450, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub9;O&sub6;·HCl·5H&sub2;O:
Ber.: C, 45.12; H, 6.12; N, 18.21
Gef.: C, 45.61; H, 6.06; N, 18.22.

Bezugsbeispiel 14

(S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-t-butoxycarbonylaminomethyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 1 und 2 wurde die Titelverbindung unter Verwenden von (S)-N²-Benzyloxycarbonyl-N³-t-butoxycarbonyl-2,3-diaminopropansäure hergestellt.
H¹-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.38(9H,s), 1.47(9H,s), 3.19- 4.20(10H,m), 4.90-5.05(2H,m), 5.13(2H,s), 5.82(1H,brs), 7.36(5H,s).

Ausführungsbeispiel 17

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-aminomethyl-2-oxopiperazin-1- essigsäure-dihydrochlorid

Die Titelverbindung wurde als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt durch Unterziehen von in Bezugsbeispiel 14 hergestelltem (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-t-butoxycarbonylaminomethyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t- butylester im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 1 hergestellt.
Spezifische optische Drehung: [α] +44,9º (c = 0,655, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub5;·2HCl·4H&sub2;O:
Ber.: C, 38.14; H, 6.02; N, 15.70
Gef.: C, 38.11; H, 5.65; N, 15.70.

Ausführungsbeispiel 18

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-(4-amidinobenzoylamino)methyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid

In Ausführungsbeispiel 17 hergestelltes (S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3- aminomethyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-dihydrochlorid wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 2 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] -60,2º (c = 0,535, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub8;O&sub6;·HCl·3H&sub2;O:
Ber.: C, 47.89; H, 5.63; N, 17.87
Gef.: C, 47.63; H, 5.36; N, 17.81.

Ausführungsbeispiel 19

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[2-(4-amidinobenzoylamino)]ethyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat
In Bezugsbeispiel 13 hergestellter (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(2-t- butoxycarbonylamino)ethyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 1 und 2 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] +30,299 (c = 0,470, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub8;O&sub6;·CF&sub3;CO&sub2;H·3H&sub2;O:
Ber.: C, 46.80; H, 5.19; N, 15.59
Gef.: C, 46.67; H, 4.99; N, 15.39.

Ausführungsbeispiel 20

(S)-4-(4-Guanidinobenzoylaminv)acetyl-3-[2-(4-guanidinobenzoylamino)]ethyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

In Bezugsbeispiel 13 hergestellter (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(2-t- butoxycarbonylamino)ethyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 15 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] +35,207 (c = 0,650, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub1;&sub0;O&sub6;·CF&sub3;CO&sub2;H·3H&sub2;O:
Ber.: C, 44.92; H, 5.25; N, 18.71
Gef.. C, 44.95; H, 5.54; N, 18.69.

Ausführungsbeispiel 21

(R)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-(3-amino)propyl-2-oxopiperazin-1- essigsäure-trifluoressigsäure

Z-D-Orn(Boc)-OH wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 1, 2 und Ausführungsbeispiel 1 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] -35,6º (c = 0,519, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub5;·2CF&sub3;CO&sub2;H·1.5H&sub2;O:
Ber.: C, 41.02; H, 4.64; N, 12.48
Gef.: C, 41.16; H, 4.47; N, 12.60.

Ausführungsbeispiel 22

(R)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-amidinobenzoylamino)]propyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

In Ausführungsbeispiel 21 erhaltene (R)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-(3- amino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoressigsäure wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 2 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] -41,6º (c = 0,495, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub8;O&sub5;·CF&sub3;CO&sub2;H·4H&sub2;O:
Ber.. C, 46.40; H, 5.51; 14, 14.93
Gef.. C, 46.66; H, 5.20; 11, 14.90.

Ausführungsbeispiel 23

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

In Bezugsbeispiel 2 hergestellter (S)-(4-Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(3-t- butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 18 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] +48,6º (c = 1,017, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub9;O&sub6;·1.1CF&sub3;CO&sub2;H·1.5H&sub2;O:
Ber.: C, 48.00; H, 5.30; N, 16.97
Gef.: C, 47.91; H, 5.11; N, 17.22.

Ausführungsbeispiel 24

(S) 4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-(4-amidinophenylaminocarbonyl)ethyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

(S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-1-t-butoxycarbonylmethyl-2-oxopiperazin- 3-propansäuremethylester wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 10, 11 und Ausführungsbeispiel 14 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] +59,625º (c = 0,360, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub8;O&sub6;·CF&sub3;CO&sub2;H·4H&sub2;O:
Ber.: C, 45.65; H, 5.34; N, 15.21
Gef.: C, 45.70; H, 5.10; N, 14.91.

Ausführungsbeispiel 25

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-(4-amidinomethylbenzoylamino)methyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure-dihydrochlorid

In Bezugsbeispiel 14 hergestellter (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-t- butoxycarbonylaminomethyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester, der aktive N-Hydroxysuccinimidester von 4-Amidinomethylbenzoesäure-hydrochlorid und 4- Amidinobenzoylchlorid-hydrochlorid wurden im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 16 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub6;·2HCl·4.5H&sub2;O:
Ber.. C, 44.32; H, 5.87; N, 15.90
Gef.: C, 44.23; H, 5.74; N, 15.88.

Ausführungsbeispiel 26

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-(4-guanidinomethylbenzoylamino)- methyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-dihydrochlorid

In Bezugsbeispiel 14 hergestellter (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-t- butoxycarbonylaminomethyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester, der aktive N-Hydroxysuccinimidester von 4-Guanidinomethylbenzoesäure-hydrochlorid und 4-Amidinobenzoylchlorid-hydrochlorid wurden im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 16 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] +47,2º (c = 0,553, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub9;O&sub6;·2HCl·3H&sub2;O:
Ber.: C, 45.09; H, 5.67; N, 18.20
Gef.: C, 45.32; H, 5.55; N, 18.10.

Ausführungsbeispiel 27

(S,S)-4-[2-(4-Amidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)]propionyl-3-[3-(6- aminohexanoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

In Bezugsbeispiel 5 hergestellter (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4- methoxyphenyl]propionyl-3-(3-t-butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1- essigsäure-t-butylester wurde im wesentlichen demselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 7 und Ausführungsbeispiel 9 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] +57,3º (c = 0,678, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub5;N&sub7;O&sub7;·CF&sub3;CO&sub2;H·2.5H&sub2;O:
Ber.: C, 51.85; H, 6.34; N, 12.09
Gef.: C, 52.02; H, 6.25; N, 12.04.

Ausführungsbeispiel 28

(S,S)-4-[2-(4-Amidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)]propionyl-3-[4-(2- aminoacetylamino)]butyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

In Bezugsbeispiel 6 hergestellter (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4- methoxyphenyl]propionyl-3-(4-t-butoxycarbonylamino)butyl-2-oxopiperazin-1- essigsäure-t-butylester und N-t-Butoxycarbonylglycin wurden im wesentlichen demselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 7 und Ausführungsbeispiel 9 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] +59,8º (c = 0,644, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub7;O&sub7;·CF&sub3;CO&sub2;H·2.5H&sub2;O:
Ber.: C, 50.00; H, 5.90; N, 12.75
Gef.: C, 49.95; 8, 5.72; N, 12.87.

Bezugsbeispiel 15

4-(Aminohydroxyimino)benzoesäuremethylester

In 200 ml Methanol wurden 16,5 g 4-Cyanbenzoesäuremethylester und 7,2 g Hydroxylaminhydrochlorid gelöst. Der Lösung wurden 8,82 g Natriumhydrogencarbonat bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und ihm wurden 400 ml Wasser zugesetzt. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen, gefolgt vom Trocknen unter verringertem Druck unter Liefern von 16,1 g Titelverbindung als farblose Nadeln.
Schmp.: 170-172ºC
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;:
Ber.: C, 55.67; H, 5.19; N, 14.43
Gef.: C, 55.57; H, 5.22; N, 14.39.

Bezugsbeispiel 16

4-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoesäure

In 30 ml Dioxan wurden 5,83 g in Bezugsbeispiel 15 hergestellter 4-(Aminohydroxyimino)benzoesäuremethylester und 6 g N,N'-Carbonyldiimidazol suspendiert und 30 Minuten bei 110ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt. Das Konzentrat wurde in Wasser gelöst und mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Anschließend wurden die sich daraus ergebenden Kristalle durch Filtration gesammelt und in 60 ml 2N NaOH gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Essigsäure zum Einstellen dessen pH auf 4 zugesetzt. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, gefolgt von der Umkristallisation aus Dimethylformamid/Ethylacetat unter Liefern von 4,3 g Titelverbindung als farbloses, kristallines Produkt.
Schmp.: mindestens 300ºC
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub6;N&sub2;O&sub4;:
Ber.: C, 52.44; H, 2.93; N, 13.59
Gef.: C, 52.14; H, 3.29; N, 13.89.

Ausführungsbeispiel 29

(S)-4-[4-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoylamino]acetyl-3-{3-[4- (2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoylamino]}propyl-2-oxopiperazin- 1-essigsäure-ammoniumsalz

In 50 ml Methanol wurde 1 g in Bezugsbeispiel 2 hergestellter (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(3-t-butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester gelöst. Der Lösung wurden 0,2 g 10% Pd-C zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde in Bezugsbeispiel 16 hergestellte 4-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4- oxadiazol-3-yl)benzoesäure zugefügt. Das Gemisch wurde in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 0,36 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid-hydrochlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (mit Ethylacetat - 25% Methanol/Ethylacetat eluiert) unter Ergeben eines öligen Produkts gereinigt. Dieses Produkt wurde in 6 ml Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in 8 ml Dimethylformamid gelöst und es wurden 1,25 ml Triethylamin zugesetzt. Dem Gemisch wurde eine Dimethylformamidlösung des aus 0,33 g 4-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)benzoesäure, 0,23 g N-Hydroxysuccinimid und 0,42 g Dicyclohexylcarbodiimid hergestellten aktiven Esters zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Wasser gelöst und zum Einstellen des pH auf 4 wurde Essigsäure zugesetzt. Anschließend wurde der sich daraus ergebende Niederschlag durch Filtration gesammelt und in Wasser gelöst. Der Lösung wurde Ammoniakwasser zum Einstellen des pH auf 8 zugesetzt und sie wurde einer XAD-2-Säule ausgesetzt. Die mit 10% Acetonitril/Wasser eluierten Fraktionen wurden vereinigt und unter Liefern von 0,114 g Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gefriergetrocknet.
Spezifische optische Drehung: [α] +49,9º (c = 0,522, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub9;O&sub1;&sub0;·3.5H&sub2;O:
Ber.: C, 47.80; H, 5.26; N, 17.30
Gef.: C, 47.87; H, 5.12; N, 17.81.

Bezugsbeispiel 17

4-Cyanbenzoesäure-t-butylester

In 612 ml Methylenchlorid wurden 45,0 g 4-Cyanbenzoesäure und 3,1 ml konz. Schwefelsäure suspendiert. Der Suspension wurden unter Rühren bei 0ºC 310 ml Isobuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 13 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/l) gereinigt, gefolgt von der Kristallisation aus Methylenchlorid/Petrolether unter Liefern von 43,1 g Titelverbindung als weißes, kristallines Produkt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,61 (9H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,8 Hz)

Bezugsbeispiel 18

4-(Aminohydroxyimino)methylbenzoesäure-t-butylester

In einem Gemisch von 21,2 ml t-Butanol und 2,1 ml Wasser wurden 4,3 g 4- Cyanbenzoesäure-t-butylester, 1,84 g Hydroxylaminhydrochlorid und 2,31 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 80ºC gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, gefolgt von der Kristallisation aus Hexan unter Liefern von 4,41 g Titelverbindung als farblose Nadeln.
Schmp.: 153-155ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;:
Ber.: C, 61.00; H, 6.83; N, 11.86
Gef.: C, 61.03; H, 6.70; N, 11.90.

Bezugsbeispiel 19

4-(Aminomethoxycarbonyloxyiminomethyl)benzoesäure-t-butylester

In 8,46 ml 1,4-Dioxan wurden 1,0 g 4-(Aminohydroxyimino)methylbenzoesäuret-butylester und 292 mg Kaliumcarbonat gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei 0ºC 343 ul Methylchlorformat zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Liefern von 1,22 g Titelverbindung als weißes, kristallines Produkt mit Wasser gewaschen.
Schmp.: 157-159ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;:
Ber.: C, 57.14; H, 6.16; N, 9.52
Gef.: C, 56.98; H, 6.21; N 9.30.

Bezugsbeispiel 20

4-(Aminomethoxycarbonyloxyiminomethyl)benzoesäure-trifluoracetat

In 4,0 ml Trifluoressigsäure wurden 1,0 g 4-(Aminomethoxycarbonyloxyiminomethyl)benzoesäure-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der azeotropen Destillation mit Toluol unter Liefern von 0,80 g Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub5;·CF&sub3;CO&sub2;H(352.2233):
Ber.: C, 40.92; H, 3.15; N, 7.95
Gef.. C, 41.21; H, 2.98; N, 7.96.

Ausführungsbeispiel 30

(S)-4-[4-(Aminomethoxycarbonyloxyiminomethyl)benzoylamino]acetyl-3-{3-[4- (aminomethoxycarbonyloxyiminomethyl)benzoylamino]}propyl-2-oxopiperazin-1- essigsäure

In Bezugsbeispiel 2 hergestellter (S)-(4-Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(3-t- butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester und in Bezugsbeispiel 20 hergestelltes 4-(Aminomethoxycarbonyloxyiminomethyl)benzoesäure-trifluoracetat wurden im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 15 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] +50,5º (c = 1,018, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub8;O&sub1;&sub2;·2H&sub2;O:
Ber.: C, 49.73; H, 5.36; N, 14.97
Gef.: C, 49.54; H, 5.19; N, 14.87.

Ausführungsbeispiel 31

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-{3-[4-(aminomethoxycarbonyloxyiminomethyl)benzoylamino]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid

In Bezugsbeispiel 2 hergestellter (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(3-t- butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester, in Bezugsbeispiel 20 hergestelltes 4-(Aminomethoxycarbonyloxyiminomethyl)benzoesäure-trifluoracetat und 4-Amidinobenzoesäure wurden im wesentlichen demselben Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 16 unter Liefern der Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt unterzogen.
Spezifische optische Drehung: [α] +47,5º (c = 1,00, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub8;O&sub9;·HCl·3H&sub2;O:
Ber.: C, 47.77; H, 5.67; N, 15.37
Gef.: C, 47.51; H, 5.68; N, 15.27.

Bezugsbeispiel 21

(S)-3-[3-(4-Amidinobenzoylamino)]propyl-4-benzyloxycarbonylaminoacetyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure

In 6,8 ml Trifluoressigsäure wurden 1,35 g in Bezugsbeispiel 2 hergestellter (S)- 4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 10 ml Dioxan gelöst. Der Lösung wurden 806 mg Natriumhydrogencarbonat und anschließend 683 mg 4-Amidinobenzoylchlorid-hydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben eines rohen Produkts eingeengt, das mittels einer CHP-20-Säule (mit 20% Acetonitril/Wasser eluiert) unter Liefern von 1,0 g Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt wurde.
Spezifische optische Drehung: [α] +106,6º (c = 0,478, 0,1N HCl)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub7;·2H&sub2;O:
Ber.: C, 55.09; H, 6.16; N, 14.28
Gef.: C, 55.36; H, 6.10; N, 14.35.

Ausführungsbeispiel 32

(S)-4-[4-(2-Aminoethyl)benzoylamino]acetyl-3-[3-(4-amidinobenzoylamino)]- propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat

In 20 ml Methanol wurden 300 mg in Bezugsbeispiel 21 hergestellte (S)-3-[3-(4- Amidinobenzoylamino)]propyl-4-benzyloxycarbonylaminoacetyl-2-oxopiperazin- 1-essigsäure gelöst. Der Lösung wurden 120 mg 10% Pd-C zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Liefern eines öligen Produkts eingeengt, das in 5 ml Dimethylformamid gelöst wurde. Der Lösung wurden 5 ml einer Lösung des aktivierten Esters in Dimethylformamid zugesetzt, der aus 94 mg N-Hydroxysuccinimid und 173 mg 4-(2-t-Butoxycarbonylaminoethyl)benzoesäure in Gegenwart von 167 mg 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid hergestellt wurde. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben eines öligen Produkts eingeengt, das in 7 ml Trifluoressigsäure gelöst wurde. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck unter Ergeben eines rohen Produkts eingeengt, das mittels einer CHP-20- Säule (mit 10% Acetonitril/Wasser eluiert) unter Liefern von 110 mg Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt wurde.
Spezifische optische Drehung: [α] +41,7º (c = 1,018, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub7;O&sub6;·1.1CF&sub3;CO&sub2;H·4H&sub2;O:
Ber.: C, 47.53; H, 5.82; N, 12.85
Gef.. C, 47.64; H, 5.60; N, 12.72.

Ausführungsbeispiel 33

(S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-amidinobenzoylamino)]propyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid

In 5 ml 0,5N Salzsäure wurde 1 g in Ausführungsbeispiel 2 hergestelltes (S)-4- (4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-amidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat gelöst. Die Lösung wurde 5 Minuten bei 0ºC gerührt und man ließ sie auf einer CHP-20-Säule adsorbiert werden. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen, bis das Eluat einen neutralen pH zeigte. Die Säule wurde anschließend der Elution mit 10% Acetonitril/Wasser unterzogen. Fraktionen des Eluats wurden vereinigt und unter Liefern von 0,7 g Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gefriergetrocknet.
Spezifische optische Drehung: +51,3º (c = 1,018, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub8;O&sub6;·HCl·5H&sub2;O:
Ber.: C, 46.92; H, 6.27; N, 16.21
Gef.: C, 47.13; H, 6.14; N, 16.23.

Bezugsbeispiel 22

N-(4-t-Butoxycarbonylphenyl)-N'-ethoxycarbonylthioharnstoff

In 150 ml Isopropylether wurden 13,51 g 4-Aminobenzoesäure-t-butylester gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 9,83 g Ethoxycarbonylisothiocyanat zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt, anschließend wurde der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt, gefolgt von der Umkristallisation aus Isopropylether unter Ergeben von 21,83 g Titelverbindung als farblose Nadeln.
Schmp.: 119-120ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;S:
Ber.: C, 55.54; H, 6.21; N, 8.64
Gef.: C, 55.56; H, 6.06; N, 8.65.

Bezugsbeispiel 23

N-(4-Butoxycarbonylphenyl)-N'-ethoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff

In 80 ml Tetrahydrofuran wurden 21,7 g in Bezugsbeispiel 22 hergestellter N-(4- t-Butoxycarbonylphenyl)-N'-ethoxycarbonylthioharnstoff gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren im Eisbad 2,68 g 60%iges Natriumhydrid in Öl zugesetzt, das zuvor mit Hexan gewaschen worden war. Dem Gemisch wurden tropfenweise eine Lösung von 9,5 g Methyliodid in 30 m) Hexan zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch eine Stunde unter denselben Bedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde aus Hexan unter Ergeben von 20 g Titelverbindung als farblose Nadeln umkristallisiert.
Schmp.: 67-68ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S
Ber.: C, 56.78; H, 6.55; N, 8.28
Gef.: C, 56.63; H, 6.31; N, 8.15.

Bezugsbeispiel 24

3-(4-t-Butoxycarbonylphenylamino)-1,2,4-oxadiazolin-4H-5-on

In 350 ml Methanol wurden 22,8 g N-(4-Butoxycarbonylphenyl)-N'-ethoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff und 14 g Hydroxylaminhydrochlorid gelöst. Der Lösung wurden tropfenweise unter Rühren in einem Eisbad 18 g Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 1N Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck unter Ergeben eines rohen Produkts eingeengt, das aus Ethylacetat - Hexan unter Liefern von 7,8 g Titelverbindung als farblose Prismen umkristallisiert wurde.
Schmp.: 271-272ºC (Zers.)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub4;·1/10H&sub2;O:
Ber.: C, 55.95; H, 5.49; N, 15.06
Gef.: C, 55.81; H, 5.47; N, 15.05.

Bezugsbeispiel 25

3-(4-Carboxyphenylamino)-1,2,4-oxazolin-4H-5-on

In 70 ml 1N NaOH wurden 7,7 g in Bezugsbeispiel 24 hergestelltes 3-(4-t-Butoxycarbonylphenylamino)-1,2,4-oxadiazolin-4H-5-on gelöst. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei 115ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 2N HCl neutralisiert. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Extraktlösung wurde unter verringertem Druck unter Ergeben eines kristallinen Produkts eingeengt, das mit Ethylacetat unter Liefern von 5,36 g Titelverbindung als gelbe Kristalle gewaschen wurde.
Schmp.: 272-273ºC (Zers.)
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub7;N&sub3;O&sub4;
Ber.: C, 47.58; H, 3.40; N, 18.50
Gef.: C, 47.76; H, 3.39; N, 18.57.

Bezugsbeispiel 26

4-Carboxyphenylcyanamid

In 180 ml Tetrahydrofuran wurden 17,12 g 4-Amino-(N-hydroxyimino)methylbenzoesäuremethylester gelöst. Der Lösung wurden 12,12 g Triethylamin zugesetzt. Dem Gemisch wurden im Eisbad tropfenweise 12,65 g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter denselben Bedingungen gerührt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Konzentrat wurde Methanol zugesetzt. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in 100 ml Methanol gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 100 g 12 g Natriumhydroxid enthaltendes Wasser zugefügt. Unter vermindertem Druck wurde Methanol abdestilliert. Dem Rückstand wurden 700 ml Wasser zugesetzt. Dem Gemisch wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 80 ml 4N HCl zugesetzt. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration unter Ergeben von 13,12 g Titelverbindung als farbloses, kristallines Produkt gesammelt.
Schmp.: mindestens 300ºC
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub6;N&sub2;O&sub2;
Ber: C, 59.26; H, 3.73; N, 17.28
Gef.: C, 58.97; H, 3.82; N, 17.04.

Bezugsbeispiel 27

N-(4-Carboxyphenyl)-N'-hydroxyguanidin

In 150 ml Methanol wurden 6,56 g in Bezugsbeispiel 26 hergestelltes 4-Carboxyphenylcyanamid gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 6,1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 8,88 g Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration unter Liefern von 4,45 g Titelverbindung als farbloses kristallines Produkt gesammelt.
Schmp.: 200-202ºC (Zers.)
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub9;N&sub3;O&sub3;
Ber.: C, 48.78; H, 4.71; N, 21.33
Gef.: C, 48.55; H, 4.69; N, 21.09.

Bezugsbeispiel 28

3-(4-Carboxyphenylamino)-5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol

in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 4,0 g in Bezugsbeispiel 27 hergestelltes N-(4- Carboxyphenyl)-N'-hydroxyguanidin gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei 0ºC 6,75 g wasserfreie Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter denselben Bedingungen gerührt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Konzentrat wurde Wasser zugesetzt. Das sich daraus ergebende kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat - Hexan unter Liefern von 3,5 g Titelverbindung als farbloses, kristallines Produkt umkristallisiert.
Schmp.: 244-246ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub6;N&sub3;O&sub3;F&sub3;:
Ber.: C, 43.97; H, 2.21; N; 15.38
Gef.: C, 44.06; H, 2.31; N; 15.28.

Bezugsbeispiel 29

4-t-Butoxycarbonylbenzaldoxim

In 100 ml Methanol wurden 20,5 g 4-Cyanbenzoesäure-t-butylester und 13,9 g Hydroxylamin gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 128 g Triethylamin zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde bei 85ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben eines rohen Produkts eingeengt, das aus Isopropylether unter Liefern von 11,45 g Titelverbindung als farbloses, kristallines Produkt umkristallisiert wurde.
Schmp.: 113-114ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;·1/10H&sub2;O:
Ber.: C, 60.54; H, 6.86; N, 11.77
Gef.: C, 60.77; H, 6.79; N, 11.57.

Bezugsbeispiel 30

4-t-Butoxycarbonylphenylcyanamid

In 150 ml Ethylacetat wurden 16,3 g in Bezugsbeispiel 29 hergestelltes 4-t- Butoxycarbonylbenzaldoxim gelöst. Der Lösung wurden 13,7 ml Triethylamin zugefügt. Dem Gemisch wurden im Eisbad tropfenweise 9,92 g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden unter denselben Bedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck unter Hinterlassen eines öligen Produkts eingeengt. Das ölige Produkt wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 75 ml 2N NaOH zugesetzt, gefolgt von 0,5 Stunden Rühren. Anschließend wurde unter verringertem Druck Tetrahydrofuran abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde mit 2N HCl neutralisiert und anschließend der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde aus Hexan - Isopropylether unter Liefern der Titelverbindung als farblose Kristalle umkristallisiert.
Schmp.: 94-95ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;·1/10H&sub2;O:
Ber.: C, 65.50; H, 6.50; N, 12.73
Gef.: C, 65.51; H, 6.51; N, 12.52.

Bezugsbeispiel 31

N-(4-t-Butoxycarbonylphenyl)-N'-methoxycarbonyloxyguanidin

In 120 ml Methanol wurden 8,72 g in Bezugsbeispiel 30 hergestelltes 4-t- Butoxycarbonylphenylcyanamid und 5,56 g Hydroxylaminhydrochlorid gelöst. Der Lösung wurden bei -25ºC tropfenweise 8,80 g Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Der organischen Schicht wurden bei -10ºC 3,26 g Pyridin und 3,78 g Methylchlorcarbonat zugesetzt. Man ließ die Temperatur des Reaktionsgemisches wieder auf Raumtemperatur kommen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und die organische Schicht wurde unter verringertem Druck unter Ergeben eines rohen Produktes eingeengt. Das rohe Produkt wurde aus Isopropylether unter Liefern von 9,39 g Titelverbindung als farblose Kristalle umkristallisiert.
Schmp.: 122-126ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub5;
Ber.: C, 54.36; H, 6.19; N, 13.58
Gef.: C, 54.29; H, 6.02; N, 13.41.

Bezugsbeispiel 32

N-(4-Carboxyphenyl)-N'-methoxycarbonyloxyguanidin

In 25 ml Trifluoressigsäure wurden 9,2 g in Bezugsbeispiel 31 hergestelltes N-(4- t-Butoxycarbonylphenyl)-N'-methoxycarbonyloxyguanidin gelöst. Die Lösung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und ihm wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Dem Gemisch wurde Natriumhydrogencarbonat zum Einstellen des pH auf 6 zugesetzt. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, gefolgt von der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran- Ethylacetat unter Liefern von 4,53 g Titelverbindung als farbloses, kristallines Produkt.
Schmp.: 174-175ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub5;
Ber.: C, 47.43; H, 4.38; N, 16.59
Gef.: C, 47.17; H, 4.33; N, 16.44.

Ausführungsbeispiel 34

(S)-2-Oxo-4-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoyl]- aminoacetyl-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoyl]- aminopropylpiperazin-1-essigsäure

In 5 ml Trifluoressigsäure wurden 500 mg (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl- 3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck unter Hinterlassen eines öligen Produktes eingeengt, das in 10 ml Methanol gelöst wurde. Der Lösung wurden 10 mg 10% Palladium-Kohle zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen eines rohen Produktes aus (S)-4-Aminoacetyl-3-aminopropyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure eingeengt. Dieses Produkt wurde in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 10 ml Dioxan gelöst. Der Lösung wurden 400 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Nachfolgend wurden 420 mg in Bezugsbeispiel 25 hergestelltes 3-(4-Carboxyphenylamino)-1,2,4-oxadiazolin-4H- 5-on und 250 mg N-Hydroxysuccinimid in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 450 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer öligen Substanz. Diese Substanz wurde in 5 ml Dioxan gelöst und der vorstehend hergestellten Lösung von (S)-4-Aminoacetyl-3- aminopropyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl neutralisiert und anschließend unter Ergeben eines rohen Produktes unter verringertem Druck eingeengt, gefolgt von der Reinigung mittels einer Sephadex LH-20-Säule unter Liefern von 230 mg Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt.
Spezifische optische Drehung: [α] 51,9º (c = 0,27, DMSO)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub0;·H&sub2;O:
Ber.: C, 50.00; H, 4.63; N, 20.11
Gef.: C, 49.79; H, 4.91; N, 19.96.

Ausführungsbeispiel 35

(S)-2-Oxo-4-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoyl]aminoacetyl-3-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoyl]propylpiperazin-1- essigsäure

Unter Verwenden von in Bezugsbeispiel 2 hergestelltem (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäuret-butylester und in Bezugsbeispiel 28 hergestelltem 3-(4-Carboxyphenylamino)- 5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol wurde die Titelverbindung durch im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 34 als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt hergestellt.
Spezifische optische Drehung: [α] 39,7º (c = 0,25, DMSO)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub1;&sub0;O&sub8;F&sub6;·H&sub2;O:
Ber: C, 46.51; H, 3.78; N, 17.45
Gef.. C, 46.44; H, 3.97; N, 17.26.

Ausführungsbeispiel 36

(S)-4-[4-(N-Methoxycarbonyloxyguanidino)benzoylaminoacetyl]-3-[3-(N-methoxycarbonyloxyguanidino)benzoylamino]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure

Durch Einsetzen von in Bezugsbeispiel 2 hergestelltem (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t- butylester und in Bezugsbeispiel 32 hergestelltem N-(4-Carboxyphenyl)-N'-methoxycarbonyloxyguanidin wurde die Titelverbindung durch im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 34 als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt hergestellt.
Spezifische optische Drehung: [α] 31,20º (c = 0,28, DMSO)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub2;·2H&sub2;O:
Ber.: C, 47.51; H, 5.44; N, 17.99
Gef.: C, 47.63; H, 5.71; N, 17.83.

Bezugsbeispiel 33

(S)-4-(N-t-Butoxycarbonylamino)acetyl-3-(3-t-butoxycarbonylamino)propyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure

In 10 ml Trifluoressigsäure wurden 1,5 g (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3- (3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer öligen Substanz eingeengt, die in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 10 ml Dioxan gelöst wurde. Der Lösung wurden 400 mg Natriumhydrogencarbonat und 700 mg Di-t-butyldicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dioxan wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer wäßrigen Lösung abdestilliert, die mit Ethylacetat gewaschen wurde, gefolgt vom Einstellen des pH auf 3 durch die Zugabe von Kaliumhydrogensulfat. Das Reaktionsgemisch wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck unter Hinterlassen von 1,2 g Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 107-109ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub8;
Ber.: C, 53.38; H, 7.68; N, 11.86
Gef.: C, 53.35; H, 7.73; N, 11.95.

Bezugsbeispiel 34

(S)-4-(N-Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(3-benzyloxycarbonylamino)propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure

In 10 ml Trifluoressigsäure wurden 2,0 g (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3- (3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer öligen Substanz eingeengt, die in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 10 ml Dioxan gelöst wurde. Der Lösung wurden 600 mg Natriumhydrogencarbonat und 550 mg Carbobenzoxychlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dioxan wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer wäßrigen Lösung abdestilliert, die mit Ethylacetat gewaschen wurde. Der wäßrigen Lösung wurde Kaliumhydrogencarbonat zum Einstellen des pH auf 3,5 zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Extraktlösung würde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck unter Liefern von 1,5 g Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt eingeengt.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub8;
Ber.: C, 59.99; H, 5.97; N, 10.36
Gef.: C, 60.13; H, 5.87; N, 10.22.

Ausführungsbeispiel 37

(S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäurepivaloyloxymethylester-dihydrochlorid

In 5 ml Dimethylformamid wurden 500 mg in Bezugsbeispiel 34 hergestellte (S)- 4-(N-Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(3-benzyloxycarbonylamino)propyl-2- oxopiperazin-1-essigsäure, 128 mg Kaliumcarbonat und 463 mg Kaliumiodid gelöst. Der Lösung wurden bei Raumtemperatur 420 mg Pivaloyloxymethylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer öligen Substanz eingeengt, die in Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 10%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde in 10 ml Methanol gelöst und es wurden 100 mg 10% Palladium-Kohle hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde unter Hinterlassen einer öligen Substanz eingeengt. Die ölige Substanz wurde in einem Gemisch von jeweils 20 ml Wasser und Dioxan gelöst. Der Lösung wurden 400 mg Natriumhydrogencarbonat und 750 mg 4-Guanidinobenzoesäure-3,5-dioxo-4- azatricyclo[5,2,1,02,6]deca-8-en-4-ylester-hydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dioxan wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer wäßrigen Lösung abdestilliert, der Salzsäure zum Einstellen des pH auf 5 zugesetzt wurde, gefolgt vom Reinigen mittels einer CHP- 20-Säule unter Liefern von 240 mg Titelverbindung als farbloses, pulverförmiges Produkt.
Spezifische optische Drehung: [α] 56,23º (c = 0,27, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub4;N&sub1;&sub0;O&sub8;·2HCl·H&sub2;O:
Ber.: C, 49.56; H, 6.05; N, 17.51
Gef.: C, 49.31; H, 6.33; N, 17.24.

Ausführungsbeispiel 38

(S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester-dihydrochlorid

Durch Einsetzen in Bezugsbeispiel 34 hergestellter (S)-4-(N-Benzyloxycarbonylamino)acetyl-3-(3-benzyloxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure und 1-(Cyclohexloxycarbonyloxy)ethylchlorid wurde die Titelverbindung durch im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 37 als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt hergestellt.
spezifische optische Drehung: [α] 52,5º (c = 0,50, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub8;N&sub1;&sub0;O&sub9;·2HCl·3H&sub2;O:
Ber.: C, 48.49; H, 6.33; N 15.71
Gef.: C, 48.35; H, 6.33; N 15.52.

Ausführungsbeispiel 39

(S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylesterdihydrochlorid

In 5 ml Dimethylformamid wurden 300 mg in Bezugsbeispiel 33 hergestellte (S)- 4-(N-t-Butoxycarbonylamino)acetyl-3-(3-t-butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure und 62 mg Natriumhydrogencarbonat gelöst. Der Lösung wurden 115 mg 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylbromid zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer öligen Substanz eingeengt, die in Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer öligen Substanz. Die ölige Substanz wurde in jeweils 20 ml Wasser und Dioxan gelöst und es wurden 400 mg Natriumhydrogencarbonat und 500 mg 4-Guanidinobenzoesäure-3,5-dioxo-4- azatricyclo[5,2,2,02,6]deca-8-en-4-ylester-hydrochlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dioxan wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer wäßrigen Lösung abdestilliert, der 1N HCl zum Einstellen des pH auf 3,5 zugesetzt wurde, gefolgt vom Reinigen mittels einer CHP-20-Säule unter Liefern von 115 mg Titelverbindung als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt.
Spezifische optische Drehung: [α] 43,7º (c = 1,0, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub1;&sub0;O&sub9;·2HCl·3H&sub2;O:
Ber.: C, 46.10; H, 5.56; N, 16.80
Gef.: C, 46.43; H, 5.41; N, 16.58.

Ausführungsbeispiel 40

(S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäure-2-(isobutyloxycarbonyl)-2-propylidenethylester-ditrifluoracetat

Durch Einsetzen von in Bezugsbeispiel 33 hergestellter (S)-4-(N-t-Butoxycarbonylamino)acetyl-3-(3-t-butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure und 2-(Isobutyloxycarbonyl)-2-propylidenethylbromid wurde die Titelverbindung durch im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 39 als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt hergestellt.
Spezifische optische Drehung: [α] 47,34º (c = 0,48, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub0;N&sub1;&sub0;O&sub8;·2CF&sub3;CO&sub2;H·2H&sub2;O:
Ber.: C, 47.95; H, 5.50; N, 13.64
Gef.: C, 48.05; H, 5.51; N, 13.54.

Ausführungsbeispiel 41

(S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl- 2-oxopiperazin-1-essigsäureethylester-dihydrochlorid

Durch Einsetzen von in Bezugsbeispiel 33 hergestellter (S)-4-(N-t-Butoxycarbonylamino)acetyl-3-(3-t-butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure und Ethyliodid wurde die Titelverbindung durch im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 39 als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt hergestellt.
Spezifische optische Drehung: [α] 49,30º (c = 0,47, H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub1;&sub0;O&sub6;·2HCl·2H&sub2;O:
Ber.: C, 47.61; H, 6.06; N, 19.14
Gef.: C, 47.29; H 6.35; N, 18.88.

Bezugsbeispiel 35

(S,S)-[4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-tert- butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-tert-butylester

(anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)- propionyl]-3-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäuretert-butylester)

In 50 ml Wasser wurden 4,2 g in Bezugsbeispiel 3 hergestelltes (S)-[3-(3-tert- Butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester-oxalat (anderer Name: (S)-3-(3-tert-Butoxycarbonylamino)propyl-2-oxopiperazin-1- essigsäure-tert-butylester-oxalat) gelöst. Der Lösung wurden 2,3 g NaHCO&sub3; zugesetzt. Das Gemisch wurde zweimal der Extraktion mit jeweils einer 50-ml- Portion Dichlormethan unterzogen. Die Extraktlösung wurde getrocknet (NaSO&sub4;), gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Konzentrat wurden 3 g Z- Tyr(OMe)-OH zugesetzt und es wurde in 150 ml Dichlormethan gelöst. Der Lösung wurden 1,92 g WSC zugesetzt und sie wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit 3%iger wäßriger KHSO&sub4;-Lösung und gesättigter, wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (Hexan/AcOEt = 1 : 2 - AcOEt) unter Ergeben von 5,88 g Titelverbindung gereinigt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1.35-2.10(4M,m), 1.41(9H,s), 1.46(9H,s), 2.30(1H,m), 2.80-3.85(7H,m), 3.41(1H,d,J = 17.4 Hz), 3.78(3H,s), 4.24(1H,d,J = 17.4 Hz), 4.75(2H,m), 4.94(1H,t,J = 6.5 Hz), 5.10(2H,q,J = 12.4 Hz), 5.69(1H,d,J = 8.2 Hz), 6.80(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.09(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.35(SH,s).

Bezugsbeispiel 36

(S,S)-[3-(3-Aminopropyl)-4-[2-benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)- propionyl]-2-oxopiperazin-1-yl]]essigsäure

(anderer Name: (S,S)-3-(3-Aminopropyl)-4-[2-benzyloxycarbonylamino-3-(4- methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure]

In 20 ml Toluol wurden 5,7 g in Bezugsbeispiel 35 hergestellter (S,S)-4-[2- Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-tert-butylester (anderer Name: (S,S)-[4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3- (3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-tert-butylester) suspendiert. Die Suspension wurde unter Eiskühlung gerührt und ihr wurden 70 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ihm wurde Toluol zugesetzt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde in 30 ml Wasser gelöst, dessen pH mit konz. wäßrigem Ammoniak auf 5 eingestellt wurde, gefolgt von der Reinigung mittels XAD-2-Säulenchromatographie (Eluieren mit H&sub2;O → 50% CH&sub3;CN Wasser) unter Liefern von 4,3 g Titelverbindung.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.40-2.10(4H,m), 2.32(1H,m), 2.80- 4.00(7H,m), 3.16(1H,d,J = 16.5 Hz), 3.77(3H,s), 4.61- 4.85(2H,m), 4.72(1H,d,J = 16.5 Hz), 5.05(2H,q,J = 12.3 Hz) 6.82(2H,d,J = 8.4 Hz), 7.11(2H,d,J = 8.4 Hz), 7.32(5H,s).

Bezugsbeispiel 37

(S,S)-[4-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3- benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure

(anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)- propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure)

In 100 ml 50%iger wäßriger Dioxanlösung wurden 3,8 g in Bezugsbeispiel 36 hergestellte (S,S)-[3-(3-Aminopropyl)-4-[2-benzyloxycarbonylamino-3-(4- methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure (anderer Name: (S,S)-3-(3-Aminopropyl)-4-[2-benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)- propionyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure) gelöst. Der Lösung wurden 1,52 g NaHCO&sub3; zugefügt und es wurden tropfenweise unter Eiskühlen 1,24 ml Z-Chlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dioxan wurde abdestilliert. Dem Rückstand wurde 3%ige wäßrige KHSO&sub4;-Lösung zum Einstellen des pH auf 2 zugesetzt. Das Gemisch wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Extraktlösung wurde mit gesättigter, wäßriger NaHCO&sub3;- Lösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Konzentrat wurde Ether zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Liefern von 4 g Titelverbindung zweimal dem Dekantieren mit Ether unterzogen.
¹H-NMR(CDCh) δ: 1.40-2.05(4H,m), 2.22(1H,m), 2.75(9H,m), 3.74(3H,s), 4.65-5.20(6H,m), 5.52(1H,t,J = 5.5 Hz), 5.94(1H,d,J = 8.6 Hz), 6.78(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.05(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.31(10H,s).

Bezugsbeispiel 38

(S,S)-[4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3- benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-tert-butylester

(anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)- propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäuretert-butylester)

In 50 ml Dichlormethan wurden 1,7 g in Bezugsbeispiel 37 hergestellte (S,S)-[4- [2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure (anderer Name: (S,S)-4-[2- Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure), 2 ml tert-Butanol und 1,6 g 4-Dimethylaminopyridin gelöst. Der Lösung wurden anschließend 0,6 g WSC zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde abdestilliert und der Rückstand wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und wurde anschließend getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (AcOEt) gereinigt, gefolgt von der Kristallisation aus Ether/Hexan unter Liefern von 1,02 g Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 138-140ºC
Spezifische optische Drehung: [α]δ +49,7º (c = 0,431, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub4;O&sub9; (716.832):
Ber.: C, 65.35; H, 6.75; N, 7.82
Gef.: C, 65.17; H, 6.69; N, 7.91.

Bezugsbeispiel 39

(S,S)-[4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4- guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-hydrochlorid

(anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäurehydrochlorid)

In 50 ml 50%iger wäßriger Dioxanlösung wurden 0,5 g in Bezugsbeispiel 37 hergestellte (S,S)-[3-(3-Aminopropyl)-4-[2-benzyloxycarbonylamino-3-(4- methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure
(anderer Name: (S,S)-[3-(3-Aminopropyl)-4-[2-benzyloxycarbonylamino-3-(4- methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure) gelöst. Der Lösung wurden 0,24 g NaHCO&sub3; zugesetzt und ihr wurden anschließend 0,377 g 4- Guanidinobenzoesäure-3,5-dioxo-4-azatricyclo[5,2,1,02,6]deca-8-en-4-ylesterhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit 1N HCl auf 3 eingestellt, gefolgt vom Abdestillieren des Dioxans. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluieren mit H&sub2;O → 10%ige wäßrige CH&sub3;CN-Lösung → 20%ige wäßrige CH&sub3;CN-Lösung → 50%ige wäßrige CH&sub3;CN-Lösung) unter Liefern von 0,43 g Titelverbindung gereinigt.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.50-2.10(4H,m), 2.45(1H,m), 2.80- 4.25(9H,m), 3.77(3H,s), 4.60-5.00(2H,m), 5.00(2H,s), 6.83(2H,d,J = 8.5 Hz), 7.13(2H,d,J = 8.5 Hz), 7.30(5H,s), 7.35(2H,d,J = 8.5 Hz), 7.92(2H,d,J = 8.5 Hz).

Ausführungsbeispiel 42

(S,S)-[3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)propyl]-4-[3-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(5- trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-hydrochlorid

(anderer Name: (S,S)-3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)propyl]-4-[3-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid)

In 40 ml Methanol wurde in Bezugsbeispiel 39 hergestelltes (S,S)-[4-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-hydrochlorid (anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4- guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid) gelöst. Der Lösung wurden 0,2 g 10% Pd-C zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und in 50 ml 50%iger wäßriger Dioxanlösung gelöst. Der Lösung wurde unter Halten des pH auf der alkalischen Seite tropfenweise eine Dioxanlösung des aus 4-(5-Trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3- ylamino)benzoesäure und Oxazolylchlorid hergestellten Säurechlorids zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit 1N HCl auf 3 eingestellt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (AcOEt : AcOH : H&sub2;O = 8 : 1 : 1) gereinigt und ihm wurde unter Ergeben von 0,17 g Titelverbindung als farbloses, pulverförmiges Produkt Ether zugesetzt.
Spezifische optische Drehung: [α] +42,8º (c = 0,94, DMSO)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub1;&sub0;O&sub8;F&sub3;·HCl·0.1Et&sub2;O (852.649):
Ber.: C, 52.68; H, 5.08; N, 16.43
Gef.: C, 52.62; H, 5.01; N, 16.58.

Bezugsbeispiel 40

(S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3- ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[3-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]- oxadiazol-3-ylaminobenzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure-tert- butylester

(anderer Name: (S,S)-4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]- oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[3-[4-(5-trifluormethyl- [1,2,4]oxadiazol-3-ylaminobenzoylamino]propyl]piperazin-1-essigsäure-tert- butylester)

In 50 ml Methanol wurden 0,54 g in Bezugsbeispiel 38 hergestellter (S,S)-[4-[2- Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-tert-butylester (anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-tert-butylester) gelöst. Der Lösung wurden 0,25 g 10% Pd-C zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden der katalytischen Reduktion unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Dem Konzentrat wurden 0,41 g 4-(5-Trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol- 3-ylamino)benzoesäure und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde in 30 ml Acetonitril gelöst. Der Lösung wurden 0,39 g WSC zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden gerührt. Das Acetonitril wurde abdestilliert und der Rückstand wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Extraktlösung wurde mit 3%iger wäßriger KHSO&sub4;-Lösung und gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (AcOEt) unter Liefern von 0,44 g Titelverbindung gereinigt.
¹H NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.45(9H,s), 1.50-2.10(4H,m), 2.47(1H,m), 2.95-4.20(9H,m), 3.77(3H,s), 4.80- 5.20(2H,m), 6.86(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.20(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.41(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.42(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.72(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.77(2H,d,J = 8.6 Hz).

Ausführungsbeispiel 43

(S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3- ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[3-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]- oxadiazol-3-ylaminobenzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure

(anderer Name: (S,S)-4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]- oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[3-[4-(5-trifluormethyl- [1,2,4]oxadiazol-3-ylaminobenzoylamino]propyl]piperazin-1- essigsäure)

In 6 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlen 0,44 g in Bezugsbeispiel 40 hergestellter (S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]- oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[3-[4-(5-trifluormethyl- [1,2,4]oxadiazol-3-ylaminobenzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure-tert- butylester (anderer Name: (S,S)-4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluormethyl- [1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[3-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylaminobenzoylamino]propyl]piperazin-1-essigsäuretert-butylester) gelöst. Die Lösung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde Toluol zugefügt, das unter vermindertem Druck zweimal zur Trockene eingeengt wurde. Das Konzentrat wurde in einem kleinen Volumen Ethylacetat gelöst. Der Lösung wurde Ether unter Ergeben von 0,38 g Titelverbindung als pulverförmiges Produkt zugesetzt.
Spezifische optische Drehung: [α] +0,7º (c = 1,043, DMSO)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub1;&sub0;O&sub9;F&sub6;·2H&sub2;O·0.2AcOEt (956.419):
Ber.: C, 49.08; H, 4.38; N, 14.64
Gef.: C, 50.17; H, 4.17; N; 14.35.

Bezugsbeispiel 41

(S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3- ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure-tert-butylester

(anderer Name: (S,S)-4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]- oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propyl]piperazin-1-essigsäure-tert- butylester)

In 50 ml Methanol wurden 0,54 g in Bezugsbeispiel 38 hergestellter (S,S)-[4-[2- Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl)essigsäure-tert-butylester (anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-tert-butylester) gelöst. Der Lösung wurden 0,25 g 10% Pd-C zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden der katalytischen Reduktion unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Dem Konzentrat wurden 0,33 g 4-(5-Oxo-4,5- dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt und die Lösung wurde unter Eiskühlen gerührt. Das N,N-Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, dessen pH mit 3%iger wäßriger KHSO&sub4;-Lösung auf 2 eingestellt wurde. Die Lösung wurde der Extraktion mit ein kleines Volumen N,N-Dimethylformamid enthaltendem Ethylacetat unterzogen. Die Extraktlösung wurde mit gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (AcOEt → AcOEt/AcOH/H&sub2;O = 8 : 1 : 1) unter Liefern von 0,52 g Titelverbindung gereinigt.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.44(9H,s), 1.50-2.10(4H,m), 2.48(1H,m), 2.90-4.20(9H,m), 3.75(3H,s), 4.80- 5.20(2H,m), 6.84(2H,d,J = 8.4 Hz), 7.18(2H,d,J = 8.4 Hz), 7.33(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.35(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.71(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.74(2H,d,J = 8.8 Hz).

Ausführungsbeispiel 44

(S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3- ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure

(anderer Name: (S,S)-4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[4-(5-oxo-4,5- dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propyl]piperazin-1-essigsäure)

In 6 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlen 0,62 g in Bezugsbeispiel 41 hergestelltem (S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]- oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure-tert- butylester (anderer Name: (S,S)-4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-oxo-4,5- dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[4-(5-oxo- 4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propyl]piperazin-1-essigsäure-tert-butylester) gelöst. Die Lösung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde zweimal unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Konzentrat wurde in einem kleinen Volumen Methanol gelöst, dem anschließend Ethylacetat unter Liefern von 0,43 g Titelverbindung als pulverförmiges Produkt zugefügt wurde.
Spezifische optische Drehung: [α] +7,5º (c = 0,983, DMSO)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub1;·1.5H&sub2;O·0.5AcOEt (869.846):
Ber.: C, 53.85; H, 5.21; N, 16.10
Gef.: C, 53.71; H, 5.05; N, 15.97.

Bezugsbeispiel 42

(S,S)-[4-[2-[4-(3-Methoxycarbonyloxyguanidino)benzoylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-[4-(3-methoxycarbonyloxyguanidino)benzoyl]amino]- propyl-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-tert-butylester

(weiterer Name: (S,S)-4-[2-[4-(3-Methoxycarbonyloxyguanidino)benzoylamino- 3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-[4-(3-methoxycarbonyloxyguanidino)benzoyl]amino]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-tert-butylester)

In 50 ml Methanol wurden 0,5 g in Bezugsbeispiel 38 hergestellter (S,S)-[4-[2- Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-tert-butylester (anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenylpropionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-tert-butylester) gelöst. Der Lösung wurden 0,25 g 10% Pd-C zugesetzt und das Gemisch wurde zwei Stunden der katalytischen Reduktion unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dem Konzentrat wurden 0,38 g 4-(3- Methoxycarbonyloxyguanidino)benzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt und ihr wurden anschließend 0,21 ml Triethylamin zugesetzt. Dem Gemisch wurden weiter 0,25 g Diethylcyanphosphat zugesetzt, gefolgt von einer Stunde Rühren unter Eiskühlen. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde der Destillation unter verringertem Druck unterzogen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (AcOEt → AcOEt/AcOH/H&sub2;O = 18 : 1 : 1) unter Liefern von 0,51 g Titelverbindung gereinigt.
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.44(9H,s), 1.50-2.10(4H,m), 2.48(1H,m), 2.90-4.20(9H,m), 3.76(311,s), 3.84(6H,s) 4.80-5.20(2H,m), 6.84(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.18(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.33(4H,d,J = 8.6 Hz) 7.67(4H,d,J = 8.6 Hz).

Ausführungsbeispiel 45

(S,S)-[4-[2-[4-(3-Methoxycarbonyloxyguanidino)benzoylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-[4-(3-methoxycarbonyloxyguanidino)benzoyl]- amino]propyl-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure

(anderer Name: (S,S)-4-[2-[4-(3-Methoxycarbonyloxyguanidino)benzoylamino- 3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-[4-(3-methoxycarbonyloxyguanidino)benzoyl]amino]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure)

In 6 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung 0,51 g in Bezugsbeispiel 42 hergestellter (S,S)-[4-[2-[4-(3-Methoxycarbonyloxyguanidino)benzoylamino-3- (4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-[4-(3-methoxycarbonyloxyguanidino)benzoyl]amino]propyl-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-tert-butylester (anderer Name: (S,S)-4-[2-[4-(3-Methoxycarbonyloxyguanidino)benzoylamino-3-(4- methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-[4-(3-methoxycarbonyloxyguanidino)benzoyl]- amino]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure-tert-butylester) gelöst. Die Lösung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Toluol zugesetzt, das zweimal dem Einengen zur Trockene unter vermindertem Druck unterzogen wurde. Das Konzentrat wurde in 50%igem wäßrigem Methanol gelöst und mittels CHP-20-Säulenchromatographie (H&sub2;O → 20%iges wäßriges Methanol → 50%iges wäßriges Methanol → 75%iges wäßriges Methanol) unter Liefern von 0,2 g Titelverbindung als pulverförmiges Produkt gereinigt wurde.
Spezifische optische Drehung: [α] +9,7ºC (c = 1,04, DMSO)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub6;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub3;·0.5H&sub2;O (871.862)
Ber: C.. 53.73; H, 5.43; N, 16.07
Gef.: C, 53.76; H, 5.46; N, 16.09.

Ausführungsbeispiel 46

(S,S)-4-[2-(4-Guanidinobenzoyl)amino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4- guanidinobenzoyl)aminopropyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid

In 5 ml Methanol wurden 250 mg in Bezugsbeispiel 36 hergestellte (S,S)-3-(3- Aminopropyl)-4-[2-benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2- oxopiperazin-1-essigsäure gelöst. Der Lösung wurden 100 mg 10% Pd-C zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Hinterlassen einer öligen Substanz eingeengt. Die ölige Substanz wurde in einem Gemisch von 10 ml Dioxan und 10 ml Wasser gelöst. Der Lösung wurden 210 mg Natriumhydrogencarbonat und 450 mg 4-Guanidinobenzoesäure-3,5-dioxo-4-azatricyclo[5,2,1,02,6]deca-8-en-4- ylester zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit 1N HCl auf 3 eingestellt, anschließend wurde unter verringertem Druck Dioxan abdestilliert. Die restliche wäßrige Lösung wurde einer CHP-20-Säule ausgesetzt. Die mit 10% Acetonitril/Wasser eluierte Fraktion wurde unter Liefern von 130 mg Titelverbindung als amorphes, pulverförmiges Produkt gefriergetrocknet.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub1;&sub0;O&sub7;·2H&sub2;O:
Ber.: C, 53.40; H, 6.02; N, 17.79
Gef.: C, 53.11; H, 5.86; N, 18.06.

Ausführungsbeispiel 47

(S)-[3-[3-(4-Amidinobenzoylamino)propyl]-4-[[4-(iminomethoxycarbonylaminomethyl)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-hydrochlorid

(anderer Name: (S)-3-[3-(4-Amidinobenzoylamino)propyl]-4-[[4-(iminomethoxycarbonylaminomethyl)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäurehydrochlorid)

In einem Gemisch von 1,4-Dioxan (2,0 ml) und H&sub2;O (2,0 ml) wurde in Ausführungsbeispiel 2 hergestelltes (S)-[4-[(4-Amidinobenzoylamino)acetyl]-3- [3-(4-amidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-hydrochlorid (anderer Name: (S)-[4-[(4-Amidinobenzoylamino)acetyl]-3-[3-(4-amidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid) (0,17 g, 0,29 mMol) gelöst. Der Lösung wurde allmählich unter Eiskühlung eine 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,46 ml, 0,91 mMol) zugesetzt. Dem Gemisch wurde anschließend allmählich Chlorkohlensäuremethylester (0,053 ml, 0,69 mMol) zugesetzt und es wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf pH 3 eingestellt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie (CHP-20, H&sub2;O-5%CH&sub3;CNaq-10%CH&sub3;CNaq- 15%CH&sub3;CNaq) gereinigt und mit 1N HCl unter Liefern der Titelverbindung (0,20 g, 91%) als farbloses, pulverförmiges Produkt in das Hydrochlorid überführt.
Spezifische optische Drehung: [α] +49,7º (c = 0,984, MeOH).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub8;O&sub8;·2.0HCl·2.5H&sub2;O·1.0MeOH (772.640):
Ber.: C, 46.64; H, 5.87; N, 14.50
Gef.: C, 46.34; H, 5.62; N, 14.26.

Ausführungsbeispiel 48

(S,S)-[4-[2-[4-(3-Methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]propyl]- 2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-hydrochlorid

(anderer Name: (S,S)-4-[2-[4-(3-Methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3- (4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid)

In einem Gemisch von 1,4-Dioxan (5,2 ml) und H&sub2;O (5,2 ml) wurde in Ausführungsbeispiel 46 hergestellte (S,S)-[4-[2-(4-Guanidinobenzoylamino)-3- (4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure (anderer Name: (S,S)-4-[2-(4-Guanidinobenzoylamino)-3- (4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)propyl]-2- oxopiperazin-1-essigsäure) (0,52 g, 0,73 mMol) gelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (4,35 ml, 8,70 mMol) und Chlorkohlensäuremethylester (0,55 ml, 7,25 mMol) zugefügt, während der pH- Bereich des Reaktionssystems nicht höher als 10 war. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und sein pH wurde mit 1N HCl auf 7 eingestellt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde in H&sub2;O (5,0 ml) gelöst und es wurde unter Eiskühlung Lithiumhydroxid (0,20 g, 4,78 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 0ºC gerührt und ihm wurde 1N HCl zum Einstellen des pH auf 3 zugesetzt, gefolgt vom Einengen unter vermindertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie [(CHP-20, H&sub2;O- 10%CH&sub3;CNaq-15%CH&sub3;CNaq-20%CH&sub3;CNaq-25% CH&sub3;CNaq) und (LH-20, H&sub2;O)] unter Liefern der Titelverbindung (0,28 g, 39%) gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α] +64,4º (c = 1,041, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub6;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub1;·2.0HCl·4.5H&sub2;O (984.845):
Ber.: C, 47.56; H, 5.83; N, 14.22
Gef.: C, 47.40; H, 5.55; N, 14.33.

Bezugsbeispiel 43

(S,S)-[4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3- benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-1-cyclohexyloxycarbonyloxyethylester

(anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-1- cyclohexyloxycarbonyloxyethylester)

In DMF (5,8 ml) wurden (S,S)-[4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]- essigsäure (anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure) (0,58 g, 0,88 mMol) und Triethylamin (0,49 ml, 3,52 mMol) gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur Kohlensäure-1-chlorethylester-cycloheylester (0,73 g, 3,52 mMol) und Kaliumiodid (0,58 g, 3,52 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 38 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Dem Gemisch wurde Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch wurde zur Extraktion geschüttelt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/5) unter Liefern der Titelverbindung (0,43 g, 59%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
IR ν max cm&supmin;¹: 3410, 2930, 1755, 1710, 1645, 1510, 1450, 1240, 1075
NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.10-2.10(14H,m), 1.52(3H,d,J = 5.4 Hz), 2.80-5.20(15H,m), 3.77(3H,s), 5.07(2H,s), 5.09(2H,s), 5.64(1H,d,J = 7.8 Hz), 6.67-6.87(2H,m), 7.08(2H,d,J = 8.4 Hz), 7.33(10H,s).

Ausführungsbeispiel 49

(S,S)-[4-[2-(4-Guanidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4- guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-1-cyclohexyloxycarbonyloxyethylester

(anderer Name: (S,S)-4-[2-(4-Guanidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)- propionyl]-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure- 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethylester)

In Methanol (8,6 ml) wurden in Bezugsbeispiel 43 hergestellter (S,S)-[4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-1-cyclohexyloxycarbonyloxyethylester (anderer Name: (S,S)-4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-1-cyclohexyloxycarbonyloxyethylester) (0,43 g, 0,52 mMol) und Essigsäure (0,062 ml, 1,09 mMol) gelöst. Dieser Lösung wurde 10% Pd-C (0,17 g) hinzugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (4,3 ml) und H&sub2;O (8,6 ml) gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Natriumhydrogencarbonat (0,22 g, 2,59 mMol) und 4-Guanidinbenzoesäure-N-hydroxy-5-norbornen-2,3- dicarboxyimidester (0,43 g, 1,14 mMol) zugesetzt. Eine Stunde später wurde der pH des Reaktionssystems mit 1N HCl auf 3 eingestellt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie [(CHP-20, 10%CH&sub3;CNaq-15%CH&sub3;CNaq-20%CH&sub3;CNaq) und (LH-20, H&sub2;O)] unter Liefern der Titelverbindung (0,073 g, 14%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α] +63,4º (c = 1,009, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub6;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub0;·2.0HCl·3.0H&sub2;O (1011.957):
Ber.: C, 52.22; H, 6.37; N, 13.84
Gef.: C, 52.38; H, 6.07; N, 13.81.

Bezugsbeispiel 44

(S,S)-[3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2-[4-(1,3-dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1- yl]essigsäure-t-butylester

(anderer Name: (S,S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2-[4-(1,3-dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester)

In Methanol (6,6 ml) wurde in Bezugsbeispiel 5 hergestellter (S,S)-[4-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester (anderer Name: (S,S)-4-[2- Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester) (0,66 g, 0,97 mMol) gelöst. Der Lösung wurde 10% Pd-C (0,26 g) zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (6,6 ml) und H&sub2;O (6,6 ml) gelöst. Der Lösung wurden bei Raumtemperatur 4-Guanidinobenzoesäure-N- hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester (0,55 g, 1,45 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (0,12 g, 1,45 mMol) zugesetzt. Eine Stunde später wurde der pH des Reaktionssystems mit 1N HCl eingestellt und das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie (CHP-20, H&sub2;O-5%CH&sub3;CNaq-10%CH&sub3;CNaq- 15%CH&sub3;CNaq-25%CH&sub3;CNaq-30%CH&sub3;CNaq) unter Liefern von (S,S)-[3-(3-t- Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2-(4-guanidinobenzoylamino)-3-(4- methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester (anderer Name: (S,S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2-(4- guanidinobenzoylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1- essigsäure-t-butylester) (0,50 g, 73%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt. Dieses Produkt wurde in 1,4-Dioxan (5,0 ml) gelöst, dem unter Rühren bei 0ºC und Halten des pH des Reaktionssystems bei 10 oder darunter 2N NaOH (2,46 ml, 4,93 mMol) und Chlorkohlensäuremethylester (0,27 ml, 3,52 mMol) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0º gerührt und sein pH wurde mit 1N HCl auf 3 eingestellt, gefolgt vom Schütteln zusammen mit Ethylacetat zur Extraktion. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/10) unter Liefern der Titelverbindung (0,42 g, 72%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
IR ν max cm&supmin;¹ (KBr): 3400, 2970, 1730, 1640, 1510, 1490, 1435, 1362, 1245, 1155, 1025, 948
NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.39(9H,s), 1.46(9H,s), 1.20-1.65(2H,m), 1.65-2.06(2H,m), 2.41-2.64(1H,m), 2.88-4.18(7H,m), 3.46(2H,s), 3.59(1H,d,J = 17.2 Hz), 3.72(3H,s), 3.77(3H,s), 4.08(1H,d,J = 17.2 Hz), 4.78-4.97(1H,m}, 5.11(IH,dd,J = 6.2,9.2 Hz), 6.85(2H,d,J = 8.4 Hz), 7.19(2H,d,J = 8.4 Hz), 7.30(2H,d,J = 3.4 Hz), 7.84(2H,d,J = 8.4 Hz).

Bezugsbeispiel 45

(S,S)-[3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2-[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-yl]- essigsäure-t-butylester

(anderer Name:, (S,S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2-[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester)

In einem Gemisch von Methanol (4,1 ml) und H&sub2;O (0,41 ml) wurde in Bezugsbeispiel 44 hergestellter (S,S)-[3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2- [4-(1,3-dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4- methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester (anderer Name: (S,S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2-[4-(1,3- dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester) (0,41 g, 0,50 mMol) gelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Lithiumhydroxid 1,0 Hydrat (22,9 mg, 0,55 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, gefolgt vom Einstellen des pH mit 1N HCl auf 4. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol = 10/1) unter Liefern der Titelverbindung (0,36 g, 95%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
IR ν max cm&supmin;¹ (KBr): 3400, 2970, 1733, 1640, 1508, 1435, 1360, 1240, 1150
NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.39(9H,s), 1.46(9H,s), 1.20-2.05(4H,m), 2.42-2.64(1H,m), 2.84-4.20(9H,m), 3.68(3H,s), 3.77(3H,s), 4.80-5.00(1H,m), 5.10 : 1H,dd,J = 9.0,6.4 Hz), 6.84(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.18(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.45(2H,d,J = 8.8 Hz), 7.82(2H,d,J = 8.8 Hz).

Ausführungsbeispiel 50

(S,S)-[3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)propyl]-4-[2-[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1- yl]essigsäure-hydrochlorid

(anderer Name: (S,S)-3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)propyl]-4-[2-[4-(3- methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2- oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid)

In Methylenchlorid (2,0 ml) wurde in Bezugsbeispiel 45 hergestellter (S,S)-[3-(3- t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2-[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester (anderer Name: (S,S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[2-[4-(3- methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-2- oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester) (0,35 g, 0,46 mMol) gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (2,0 ml) zugesetzt. Zwei Stunden später wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einem Gemisch von 1,4-Dioxan (3,5 ml) und H&sub2;O (7,0 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 4-Guanidinobenzoesäure-N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester (0,19 g, 0,50 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (0,19 g, 2,28 mMol) zugefügt. Eine Stunde später wurde der pH des Reaktionssystems mit 1N wäßriger Salzsäurelösung auf 2 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie (CHP-20, H&sub2;O- 5%CH&sub3;CNaq-10%CH&sub3;CNaq-15%CH&sub3;CNaq-20%CH&sub3;CNaq-25%CH&sub3;CNaq) gereinigt und mit 1N wäßriger Salzsäurelösung unter Führen zum entsprechenden Hydrochlorid, d. h. der Titelverbindung (0,29 g, 69%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt, verarbeitet.
Spezifische optische Drehung: [α] +69,9º (c = 1,025, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub4;N&sub1;&sub0;O&sub9;·2.0HCl·4.0H&sub2;O (917.801):
Ber.: C, 48.42; H, 5.93; N, 15.26
Gef.: C, 48.30; H, 5.78; N, 15.20.

Ausführungsbeispiel 51

(S)-[4-[[4-(3-Methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-3-(3-[4-(3- methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]propyl]-2-oxopiperazin-1-yl]- essigsäure-hydrochlorid

(anderer Name: (S)-4-[[4-(3-Methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]- 3-[3-[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]propyl]-2-oxopiperazin-1- essigsäure-hydrochlorid)

In einem Gemisch von 1,4-Dioxan (3,0 ml) und H&sub2;O (3,0 ml) wurde in Ausführungsbeispiel 15 hergestelltes (S)-[4-[(4-(- Guanidinobenzoylamino)acetyl]-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2- oxopiperazin-1-yl]essigsäure-hydrochlorid
(anderer Name: (S)-4-[(4-(-Guanidinobenzoylamino)acetyl]-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-hydrochlorid) (0,3 g, 0,51 mMol) gelöst. Der Lösung wurden allmählich unter Rühren bei 0ºC, während der pH bei 10 oder darunter gehalten wurde, 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (2,60 ml, 5,10 mMol) und Chlorkohlensäuremethylester (0,31 ml, 4,00 mMol) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0ºC gerührt und sein pH wurde mit 1 N wäßriger Salzsäurelösung auf 4 eingestellt, gefolgt vom Schütteln zusammen mit Ethylacetat zur Extraktion. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie (CHP- 20, 10%CH&sub3;CNaq-15%CH&sub3;CNaq-20%CH&sub3;CNaq-25%CH&sub3;CNaq-35%CH&sub3;CNaq) unter Ergeben von (S)-[4-[[4-(1,3- Dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-3-[3-[4-(1,3- dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]propyl]-2-oxopiperazin-1- yl]essigsäure (anderer Name: (S)-4-[[4-(1,3-Dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-3-[3-[4-(1,3-dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]- propyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure) (0,26 g, 62%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt. Dieses Produkt (0,26 g, 0,31 mMol) wurde in einem Gemisch von Methanol (2,6 ml) und H&sub2;O (0,26 ml) gelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Lithiumhydroxid 1,0 Hydrat (42 mg, 1,00 mMol) zugesetzt. Eine Stunde später wurde das Reaktionssystem mit 1N wäßriger Salzsäurelösung auf pH 4 eingestellt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie [(CHP-20, 5%CH&sub3;CNaq-10%CH&sub3;CNaq-15%CH&sub3;CNaq-20%CH&sub3;CNaq) und (LH-20, H&sub2;O)] unter Liefern der Titelverbindung (0,13 g, 58%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α] +48,2º (c = 1,043, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub1;&sub0;O&sub1;&sub0;·1.0HCl·3.0H&sub2;O (801.211):
Ber.: C, 46.47; H, 5.66; N, 17.48
Gef.: C, 46.30; H, 5.38; N, 17.35.

Bezugsbeispiel 46

(S)-[3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[(4-guanidinobenzoylamino)acetyl]-2- oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester

(anderer Name: (S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[(4-guanidinobenzoylamino)acetyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester)

In Ethylacetat (7,0 ml) wurde in Bezugsbeispiel 2 hergestellter (S)-[4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-y1]- essigsäure-t-butylester (anderer Name: (S)-4-Benzyloxycarbonylaminoacetyl-3- (3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester) (0,70 g, 1,24 mMol) gelöst. Der Lösung wurde 10% Pd-C (0,21 g) zugesetzt und es wurde eine Stunde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einem Gemisch von 1,4- Dioxan (7,0 ml) und H&sub2;O (7,0 ml) gelöst. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur 4-Guanidinobenzoesäure-N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester (0,56 g, 1,49 mMol) zugefügt. Eine Stunde später wurde das Reaktionssystem mit 1N wäßriger Salzsäurelösung auf pH 4 eingestellt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie (CHP-20, H&sub2;O- 5%CH&sub3;CNaq-10%CH&sub3;CNaq-15%CH&sub3;CNaq-20%CH&sub3;CNaq) unter Liefern der Titelverbindung (0,70 g,n 96%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
IR ν max cm&supmin;¹ (KBr): 3320, 2970, 2920, 1730, 1640, 1560, 1500, 1445, 1360, 1250, 1155
NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.42(9H,s), 1.48(9H,s), 1.02-2.17(4H,m), 2.90-3.20(2H,m), 3.36-4.64(6H,m), 4.00(1H,d,J = 17.5 Hz), 4.12(1H,d,J = 17.5 Hz), 4.82-5.03(1H,m), 7.38(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.97(2H,d,J = 8.6 Hz).

Bezugsbeispiel 47

(S)-[3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[[4-(1,3-dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester

(anderer Name: (S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[[4-(1,3-dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester)

In einem Gemisch von 1,4-Dioxan (7,0 ml) und H&sub2;O (7,0 ml) wurde in Bezugsbeispiel 46 hergestellter (S)-[3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[(4- guanidinobenzoylamino)acetyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester (anderer Name: (S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[(4-guanidinobenzoylamino)acetyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester) (0,70 g, 1,19 mMol) gelöst. Der Lösung wurden allmählich unter Rühren bei 0ºC, während der pH des Reaktionssystems bei 10 oder darunter gehalten wurde, 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (4,20 ml, 8,33 mMol) und Chlorkohlensäuremethylester (0,46 ml, 5,94 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, anschließend wurde das Reaktionssystem mit 1N wäßriger Salzsäurelösung auf pH 4 eingestellt und zusammen mit Ethylacetat zur Extraktion geschüttelt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol = 13/1) unter Liefern der Titelverbindung (0,67 g, 80%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
IR ν max cm&supmin;¹ (KBr): 3380, 2970, 1738, 1640, 1490, 1433, 1362, 1250, 1155
NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.42(9H,s), 1.48(9H,s), 1.30-2.15(4H,m), 2.98-3.20(2H,m), 3.45(3H,s), 3.72(3H,s), 3.34- 4.70(8H,m), 4.85-5.05(1H,m), 7.3(2H,d,J = 8.5 Hz), 7.91(2H,d,J = 8.5 Hz)

Bezugsbeispiel 48

(S)-[3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[[4-(3-methoxycarbonylguanidino)- benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester

(anderer Name: (S)-3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester)

In einem Gemisch von Methanol (6,7 ml) und H&sub2;O (0,67 ml) wurde in Bezugsbeispiel 47 hergestellter (S)-[3-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[[4- (1,3-dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1- yl]essigsäure-t-butylester (anderer Name: (S)-3-(3-t- Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[[4-(1,3- dimethoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1- essigsäure-t-butylester) (0,67 g, 0,95 mMol) gelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung Lithiumhydroxid·1,0 Hydrat (45,8 mg, 1,09 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt und das Reaktionsgemisch wurde mit 1N wäßriger Salzsäurelösung auf pH 4 eingestellt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol = 10/1-5/1) unter Liefern der Titelverbindung (0,44 g, 72%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
IR ν max cm&supmin;¹ (KBr): 3390, 2970, 2925, 1730, 1640, 1525, 1435, 1360, 1240, 1155
NMR(CD&sub3;OD) δ: 1.42(9H,s), 1.47(9H,s), 1.20-2.14(4H,m), 2.96-3.18(2H,m), 3.68(3H,s), 3.98(1H,d,J = 17.4 Hz), 4.12(1H,d,J = 17.4 Hz), 3.22-4.66(6H,m), 4.82-5.04(1H,m), 7.45(2H,d,J = 8.6 Hz), 7.86(2H,d,J = 8.6 Hz).

Ausführungsbeispiel 52

(S)-[3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)propyl]-4-[[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-trifluoracetat

(anderer Name: (S)-3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)propyl]-4-[[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-trifluoracetat)

In Methylenchlorid (4,4 ml) wurde in Bezugsbeispiel 48 hergestellter (S)-[3-(3-t- Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-yl]essigsäure-t-butylester (anderer Name: (S)-3-(3- t-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-[[4-(3-methoxycarbonylguanidino)benzoylamino]acetyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure-t-butylester) (0,44 g, 0,68n mMol) gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (4,4 ml) zugefügt. Eine Stunde später wurde das Reaktionssystem unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einem Gemisch von 1,4- Dioxan (4,4 ml) und H&sub2;O (4,4 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 4-Guanidinobenzoesäure-N-hydroxy-5-norbornen-2,3- dicarboximidester (0,31 g, 0,82 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (0,29 g, 3,40 mMol) zugesetzt. Eine Stunde später wurde das Reaktionssystem mit 1N wäßriger Salzsäurelösung auf pH 2 eingestellt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie [(CHP-20, H&sub2;O- 5%CH&sub3;CNaq-10%CH&sub3;CNaq-15%CH&sub3;CNaq) und (LH-20, H&sub2;O)] unter Liefern der Titelverbindung (0,18 g, 32%) als farbloses, amorphes, pulverförmiges Produkt gereinigt.
Spezifische optische Drehung: [α] +46,9º (c = 0,976, MeOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub1;&sub0;O&sub8;· 0CF&sub3;CO&sub2;H·3.0H&sub2;O (820.737):
Ber.: C, 45.37; H, 5.28; N, 17.07
Gef.: C, 45.42; H, 5.08; N, 16.92.

Industrielle Anwendbarkeit

Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen und Arzneimittel bereit, die bei der Prophylaxe und Therapie verschiedener Krankheiten durch Steuern oder Hemmen der Zelladhäsion wirksam sind. Insbesondere üben die Verbindungen dieser Erfindung verglichen mit dieselbe Aktivität zeigenden, bekannten Substanzen eine Blutplättchenaggregationswirkung ohne merkliche Verlängerung des Blutungszeitraums aus und können als sicherer und langwirkender antithrombotischer Wirkstoff verwendet werden.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin A¹ und A² unabhängig eine Protonenakzeptorgruppe sind, die aus

(I) einer Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe ausgewählt ist, die mit C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl; C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkyl; C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, das mit Carbamoyloxy, das gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxy oder einer 5-gliedrigen, cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer 6-gliedrigen, cyclischen Gruppe substituiert ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, substituiert ist; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylaminocarbonyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyloxy; einer 5-gliedrigen, cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer 6-gliedrigen, cyclischen Gruppe substituiert ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei in dem Falle, wo zwei oder mehr Substituenten der Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe vorhanden sind, diese unter Bilden einer 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können,

oder A¹ und A² unabhängig die Gruppen

(2) eine Amidoximgruppe, die an dem Sauerstoffatom mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; C&sub2;&submin;&sub5;- Alkanoyl; Benzoyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiocarbonyl; C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxycarbonyl; Benzoyloxycarbonyl; C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryloxycarbonyl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkyloxycarbonyl, das mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiert sein kann; C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylcarbonyl, das mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkinyl substituiert sein kann; Carbamoyl, das mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiert sein kann, substituiert sein kann, oder

(3) eine Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe sind, die mit Oxo; Thioxo; Hydroxy; Amino; Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino; Halogen; Cyan; Azido; gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl; Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl; gegebenenfalls mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl oder gegebenenfalls mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiertem C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkyl substituiert ist,

die in die vorstehend beschriebene Protonenakzeptorgruppe umwandelbar sind,

D eine Abstandsgruppe mit einer 2- bis 6-atomigen Kette ist, die gegebenenfalls über ein Heteroatom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring gebunden ist, unter der Annahme, daß der 5- oder 6-gliedrige Ring in Abhängigkeit von seiner Bindungsstelle als 2- oder 3-atomige Kette zählt;

R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe ist;

R² ein Wasserstoffatom oder ein Rest einer Gruppe ist, die durch Entfernen von -CH(NH&sub2;)COOH von einer α-Aminosäure gebildet wurde, oder R¹ und R² unter Bilden eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes verbunden sein können;

P eine Abstandsgruppe mit einer 1- bis 10-atomigen Kette ist, die gegebenenfalls über ein Heteroatom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring gebunden ist, unter der Annahme, daß der 5- oder 6-gliedrige Ring in Abhängigkeit von seiner Bindungsstelle als 2- oder 3-atomige Kette zählt;

Y eine Gruppe der Formel

ist, worin R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; eine C&sub2;&submin;&sub8;- Alkenylgruppe; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die mit einer 5-gliedrigen cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer 6-gliedrigen cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe substituiert ist, die mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel

ist, worin R&sup7; 1) eine Hydroxylgruppe, 2) eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyloxy- oder Benzyloxygruppe, die mit Hydroxyl, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl substituiert sein kann oder 3) eine Gruppe der Formel -OCH(R7a)OCORB, worin R7a Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe ist und R&sup8; i) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, ii) eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe, iii) eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, iv) eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkenylgruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl substituiert ist, v) eine mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl substituierte C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenylgruppe, vi) gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl, vii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, viii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyloxygruppe, ix) eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxygruppe, x) eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl substituiert ist, xi) eine C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyloxygruppe, die mit C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl substituiert ist, oder xii) eine gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;- Aryloxygruppe ist,

und n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, oder ein Salz davon.

2. Verbindung von Anspruch 1, wobei

D eine 2- bis 6-gliedrige Kette ist, die gegebenenfalls über ein Heteroatom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 aus N, O oder S ausgewählte Heteroatome enthält, gebunden ist, unter der Annahme, daß der 5- oder 6- gliedrige carbocyclische Ring oder der 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ring, der 1 bis 4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, in Abhängigkeit von seiner Bindungsstelle als 2- oder 3-atomige Kette zählt;

R² ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die mit Phenyl, das mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, substituiert ist; eine mit Hydroxy substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine mit Carbamoyl substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, oder R¹ und R² unter Bilden von

verbunden sein können und

P eine 1- bis 10-gliedrige, gegebenenfalls über ein Heteroatom und/oder einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 aus N, O oder S ausgewählte Heteroatome enthält, gebundene Kette ist, unter der Annahme, daß der 5- oder 6-gliedrige carbocyclische Ring oder der 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ring, der 1 bis 4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, in Abhängigkeit von seiner Bindungsstelle als 2- oder 3-atomige Kette zählt.

3. Verbindung von Anspruch 1, wobei A¹ und A² eine Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe sind, die mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl; C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das mit gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxy oder einer 5-gliedrigen cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer 6-gliedrigen cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, substituiertem Carbamoyloxy substituiert ist; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl; C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylaminocarbonyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylaminocarbonyl; C&sub2;&submin;&sub8;- Alkoxycarbonyloxy; einer 5-gliedrigen, cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, oder einer 6-gliedrigen, cyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, substituiert sein können, wobei in dem Falle, wo zwei oder mehr Substituenten der Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe vorhanden sind, diese unter Bilden einer 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können.

4. Verbindung von Anspruch 1, wobei A¹ und A² eine Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe sind, die mit Oxo; Thioxo; Hydroxy; Amino; Mono- oder Di-C&sub1;&submin; &sub4;-alkylamino; Halogen; Cyan; Azido; gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl; Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl; gegebenenfalls mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl oder gegebenenfalls mit Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, Hydroxy, Amido oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiertem C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkyl substituiert sind.

5. Verbindung von Anspruch 1, wobei A¹ und A² unabhängig (1) eine Amidino- oder Guanidinogruppe, die mit C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyloxy substituiert sein kann, oder (2) eine Aminogruppe sind, die mit einer Oxadiazolylgruppe substituiert sein kann, die mit Oxo oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert sein kann, das mit Halogen substituiert sein kann.

6. Verbindung von Anspruch 1, worin A¹ und A² unabhängig eine unsubstituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe sind.

7. Verbindung von Anspruch 1, wobei D eine Gruppe der Formel

8. Verbindung von Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist.

9. Verbindung von Anspruch 1, wobei R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe ist, die mit gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertem Phenyl substituiert ist.

10. Verbindung von Anspruch 1, wobei P eine Gruppe der Formel

-Z-B-

ist, worin Z

worin eine der beiden Bindungen an B gebunden sein kann, oder eine Bindung ist und B

(i)

worin a eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, b eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und c eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, oder (ii) eine Bindung ist, wobei der Fall, daß Z und B beide eine Bindung sind, ausgenommen ist.

11. Verbindung von Anspruch 10, wobei Z

ist, worin eine der beiden Bindungen an B gebunden sein kann.

12. Verbindung von Anspruch 10, wobei B

oder -(CH&sub2;)d- ist, worin d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

13. Verbindung von Anspruch 1, wobei Y eine Carboxylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe ist.

14. Verbindung von Anspruch 1, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

15. Verbindung von Anspruch 1, wobei n 2 oder 3 ist.

16. Verbindung von Anspruch 1, wobei A¹ und A² unabhängig

(1) eine gegebenenfalls mit C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyloxy substituierte Amidino- oder Guanidinogruppe,

(2) eine gegebenenfalls mit Oxadiazolyl, das gegebenenfalls mit Oxo oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist, substituierte Aminogruppe oder

(3) eine Oxadiazolylgruppe sind, die gegebenenfalls mit Oxo oder gegebenenfalls mit Halogen substituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist,

D eine Gruppe der Formel

ist,

R¹ ein Wasserstoffatom ist,

R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, die mit gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiertem Phenyl substituiert ist,

P eine Gruppe der Formel -Z-B- ist, worin Z

eine Bindung oder

ist und

B

ist, worin b 0 oder 1

ist und c eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,

Y eine Gruppe der Formel

ist, worin R&sup7; 1) eine Hydroxygruppe, 2) eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyloxygruppe ist, die mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl oder 5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl substituiert sein kann, oder 3) eine Gruppe der Formel -OCH(R7a)OCOR&sup8; ist, worin R7a ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und R&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxygruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

17. Eine Verbindung von Anspruch 1, wobei A¹ und A² unabhängig

(1) eine gegebenenfalls mit Methoxycarbonyloxy substituierte Amidino- oder Guanidinogruppe oder

(2) eine gegebenenfalls mit 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl oder 5-Trifluormethyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl substituierte Aminogruppe sind,

R¹ ein Wasserstoffatom ist,

R² ein Wasserstoffatom oder p-Methoxybenzyl ist,

Y eine Carboxylgruppe ist und

n 2 oder 3 ist.

18. Verbindung von Anspruch 1, wobei A¹ und A² unabhängig eine unsubstituierte Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppe sind und R² ein Wasserstoffatom ist.

19. Verbindung von Anspruch 1, die (S)-4-(4-Amidinobenzoyl)aminoacetyl- 3-{3-(4-amidinobenzoyl)-amino}propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

20. Verbindung von Anspruch 1, die (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)- acetyl-3-[3-(4-guanidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1-essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

21. Verbindung von Anspruch 1, die (S)-4-(4-Amidinobenzoylamino)acetyl-3-[2-(4-guanidinobenzoylamino)]ethyl-2-oxopiperazine-1-essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

22. Verbindung von Anspruch 1, die (S)-4-[4-(2-Aminoethyl)benzoylamino)acetyl-3-[3-(4-amidinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazin-1- essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

23. Verbindung von Anspruch 1, die (S,S)-[3-[3-(4-Guanidinobenzoylamino)propyl]-4-[3-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-trifluormethyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxopiperazin-1-yl]- essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

24. Verbindung von Anspruch 1, die (S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-[4- (5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2- oxo-3-[3-[4-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylaminobenzoylamino]- propyl]piperazin-1-yl]essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

25. Verbindung von Anspruch 1, die (S,S)-[4-[3-(4-Methoxyphenyl)-2- [4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoylamino]propionyl]-2-oxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-ylamino)benzoyl- amino]propyl]piperazin-1-yl]essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

26. Verbindung von Anspruch 1, die (S,S)-4-[2-(4-Guanidinobenzoyl)- amino-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]-3-[3-(4-guanidinobenzoyl)aminopropyl]-2-oxopiperazin-1-essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

27. Verbindung von Anspruch 1, die (S)-4-(4-Guanidinobenzoylamino)- acetyl-3-[3-(4-guandinobenzoylamino)]propyl-2-oxopiperazine-1-essigsäure-hydrochlorid ist.

28. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein Salz davon umfaßt.

29. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen der Zelladhäsion, die eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein Salz davon umfaßt.

30. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln von oder Vorbeugen vor Angina pectoris, die eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger umfaßt.

31. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln von oder Vorbeugen vor instabiler Angina pectoris, die eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger umfaßt.

32. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Vorbeugen vor einer ischämischen Komplikation, einem Neuverschluß oder einer Restenose nach perkutaner, transluminaler Koronarangioplastie oder Koronarthrombolysetherapie, die eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger umfaßt.

33. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines Salzes davon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

34. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines Salzes davon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Hemmen der Zelladhäsion.

35. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines Salzes davon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von oder Vorbeugen vor Angina pectoris.

36. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines Salzes davon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von oder Vorbeugen vor instabiler Angina pectoris.

37. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines Salzes davon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln oder Vorbeugen vor einer ischämischen Komplikation, einem Neuverschluß oder einer Restenose nach perkutaner, transluminaler Koronarangioplastie oder Koronarthrombolysetherapie.

38. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung von Anspruch 1, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines reaktionsfähigen Derivates davon oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz davon umfaßt.