[go: up one dir, main page]

DE69616798T2 - Durch c-2'-hydroxyl-benzyl und n-carbamat geschützte (2r,3s)-3-phenylisoserine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Durch c-2'-hydroxyl-benzyl und n-carbamat geschützte (2r,3s)-3-phenylisoserine und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE69616798T2
DE69616798T2 DE69616798T DE69616798T DE69616798T2 DE 69616798 T2 DE69616798 T2 DE 69616798T2 DE 69616798 T DE69616798 T DE 69616798T DE 69616798 T DE69616798 T DE 69616798T DE 69616798 T2 DE69616798 T2 DE 69616798T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
protected
ethyl ester
cbz
group
phenylisoserine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69616798T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69616798D1 (de
Inventor
C. Chander
J. Sisti
S. Swindell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tapestry Pharmaceuticals Inc
Bryn Mawr College
Original Assignee
Tapestry Pharmaceuticals Inc
Bryn Mawr College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tapestry Pharmaceuticals Inc, Bryn Mawr College filed Critical Tapestry Pharmaceuticals Inc
Publication of DE69616798D1 publication Critical patent/DE69616798D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69616798T2 publication Critical patent/DE69616798T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft die halbsynthetische Herstellung von Taxol unter Verwendung eines geschützten Baccatin III-Grundgerüsts, das mit einer geeignet geschützten Seitenkettensäure verestert wird, um ein Zwischenprodukt herzustellen, das danach acyliert und von den Schutzgruppen befreit werden kann, um Paclitaxel herzustellen.
  • Die in der Literatur als Taxol und neuerdings als "Paclitaxel" bezeichnete chemische Verbindung ist für die chemotherapeutische Behandlung einiger verschiedener Tumorarten zugelassen worden und die klinischen Versuche zeigen, dass Paclitaxel einen breiten Bereich starker anti-leukämischer und Tumor-hemmender Wirkungen aufweisen könnte. Paclitaxel ist ein natürlich vorkommendes Taxan-Diterpenoid der Formel (Formel 1)
  • Das Paclitaxel-Molekül wird in verschiedenen Eibenarten gefunden (Gattung Taxus, Familie Taxaceae), wobei die Konzentration dieser Verbindung sehr niedrig ist. Die Verbindung Paclitaxel beruht natürlich auf dem Baccatin III-Grundgerüst und es gibt eine Vielzahl anderer Taxanverbiridungen wie z. B. Baccatin III, Cephalomanin, 10-Desacetylbaccatin III usw., wobei einige davon in einfacherer Weise in höheren Ausbeuten aus dem Eibenbaum extrahiert werden können.
  • Organische Chemiker haben beträchtliche Zeit und Resourcen investiert, um das Paclitaxel- Molekül zu synthetisieren. Die halbsynthetische Darstellung von Paclitaxel erfordert einen bequemen Zugang zu chiralen, nicht-racemischen Seitenketten und Derivaten, eine reichlich vorhandene natürliche Quelle von Baccatin III oder nahe verwandten Diterpenoid- Substanzen und ein wirksames Mittel, um diese beiden zu verbinden.
  • Die Veresterung dieser beiden Einheiten ist aufgrund der sterisch gehinderten C-13- Hydroxylgruppe von Baccatin III, die in dem konkaven Bereich des halbkugelförmigen Taxan-Grundgerüsts vorliegt, schwierig. Beispielsweise berichteten Greene und Gueritte- Voegelein über eine lediglich 50%ige Umwandlung nach 100 Stunden in einer halbsynthetischen Herstellung von Paclitaxel, vgl. J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917.
  • Ein vielversprechender Weg zur Herstellung signifikanter Mengen der Paclitaxel-Verbindung wurde durch eine halbsynthetische Herstellung von Paclitaxel vorgeschlagen, und zwar durch die Bindung der A-Ring-Seitenkette an die C-13-Position des natürlich vorkommenden Baccatin III-Grundgerüsts, das von verschiedenen, in der Eibe vorkommenden Taxanen abgeleitet ist, vgl. Denis et al., "A Highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol", Journal of the American Chemical Society, Seite 5917 (1988). In diesem Artikel ist die halbsynthetische Herstellung von Paclitaxel aus 10-Desacetylbaccatin III beschrieben
  • Die US-PS 4,924,011, veröffentlicht am 8. Mai 1990 (Denis et al.) mit dem Titel "Process for Preparing Taxol" beschreibt die halbsynthetische Herstellung von Paclitaxel durch Kondensation einer (2R, 3S)-Seitenkettensäure (an C2' mit einer Hydroxylschutzgruppe geschützt) mit einem Baccatin III-Taxan (an C7 mit einer Hydroxylschutzgruppe geschützt). Das Kondensationsprodukt wird dann verarbeitet, um die Hydroxylschutzgruppen zu entfernen. Die Hydroxylschutzgruppe an dem Baccatin III-Grundgerüst ist beispielsweise ein Trimethylsilyl- oder Trialkylsilylrest.
  • Eine alternative halbsynthetische Herstellung von Paclitaxel ist in der US-PS 5,770,745 (entspricht WO-A-94118186) (Swindell et al.) beschrieben. Diese Anmeldung beschreibt die halbsynthetische Herstellung von Paclitaxel aus einem Baccatin III-Grundgerüst, und zwar durch Kondensation mit einer anderen Seitenkette, wobei das C3'-Stickstoffatom als Carbamat geschützt ist. Die A-Ring-Seitenkette ist bei Swindell vorzugsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe (CBZ) geschützt. Nach der Veresterung wird die CBZ- Schutzgruppe entfernt und durch PhCO ersetzt, wodurch Paclitaxel erhalten wird. Dieses Verfahren führte zu höheren Ausbeuten als den von Denis et al. beschriebenen. Bei Swindell et al., US-PS 5,770,745, wurden die bevorzugten Schutzgruppen aus Trichlorethoxymethyl oder Trichlorethoxycarbonyl ausgewählt. Benzyloxymethyl (BOM) wurde jedoch als mögliche Seitenketten-Hydroxylschutzgruppe für die 3-Phenylisoserin-Seitenkette beschrieben. Gemäß den darin beschriebenen Verfahren konnte die BOM-Schutzgruppe jedoch nicht von der stärker sterisch gehinderten C-2'-Hydroxylgruppe in der gebundenen 3-Phenylisoserin- Seitenkette entfernt werden. Aus diesem Grund wurde die Verwendung der BOMgeschützten Seitenkette nicht intensiv untersucht.
  • Die US-PS 4,924,012, veröffentlicht am 8. Mai 1990 (Colin et al.) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Baccatin III- und 10-Desacetylbaccatin III-Derivaten, und zwar durch Kondensation einer Säure mit einem Baccatin III- oder 10-Desacetylbaccatin III-Derivat und anschließendem Entfernen der Schutzgruppen mit Wasserstoff. Im Journal of Organic Chemistry wurde über verschiedene Verfahren zur Herstellung von TAXOTERE® (eingetragen für Rhone-Poulenc Sante) und verwandter Verbindungen berichtet: 1986, 51, 46; 1990, 55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387 und 1993, 58, 255. Auch die US-PS 5,015,744, veröffenlicht am 14. Mai 1991 (Holton), beschreibt eine derartige Synthese:
  • J. Org. Chem. 1994, 59, 1238-1240 beschreibt die Synthese einer Docetaxel-Seitenkette mit einer t-Butoxycarbonylgruppe an dem Stickstoffatom der Seitenkette. Die WO 93/1060 beschreibt neue Taxanderivate und insbesondere Derivate von Docetaxel.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue C-2'-Hydroxyl-Benzyl-geschützte, N-Carbamat-geschützte (2R, 3S)-3-Phenylisoserin-Seitenkette und ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen, welche bei der halbsynthetischen Herstellung von Paclitaxel geeignet sind.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen und nützlichen Verfahrens zur Herstellung einer hydrierbaren, Benzyl-geschützten A-Ring- Seitenkette, die während der halbsynthetischen Herstellung von Paclitaxel in einfacher Weise an ein geschütztes Baccatin III-Grundgerüst gebunden werden kann.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer N-CBZ- geschützten, C-2'-Hydroxyl-Benzyl-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserin-Seitenkette und ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung eines effizienten und kostengünstigen Verfahrens zur Herstellung einer N-CBZ-geschützten, C-2'-Hydroxyl- Benzyl-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserin-Seitenkette.
  • Erfindungsgemäß wird eine chemische Verbindung der Formel
  • worin P&sub1; eine hydrierbare Benzylschutzgruppe und R&sub1; eine olefinische oder aromatische Gruppe oder PhCH&sub2; ist, für die anschließende Bindung an ein geschütztes Baccatin III- Grundgerüst für die halbsynthetische Herstellung von Paclitaxel erzeugt. Erfindungsgemäß ist die P&sub1;-Schutzgruppe an C-2' aus der Gruppe bestehend aus Benzyl und Benzyloxymethyl ausgewählt. Idealerweise ist P&sub1; Benzyloxymethyl und R&sub1; ist PhCH&sub2;.
  • Die vorliegenden Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von CBZ- geschütztem, G-2'-Hydroxyl-Benzyl-geschütztem (2R, 3S)-3-Phenylisoserin. Dieses Verfahren umfasst die Schritte des Umsetzens eines (2R, 3S)-3-Phenyfisoserinethylesters mit Benzylchlorformiat zur Herstellung von N-CBZ-geschütztem (2R, 3S)-3- Phenylisoserinethylester und anschließend Ersetzen des Wasserstoffatoms an C-2' durch eine hydrierbare Benzylschutzgruppe. Wiederum wird die hydrierbare Benzylschutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl und Benzyloxymethyl. Die hydrierbare Benzylschutzgruppe ist vorzugweise die Benzyloxymethylgruppe.
  • Das Herstellungsverfahren umfasst die Umsetzung des N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3- Phenylisoserinethylesters mit einer Base und einem Chlorid der hydrierbaren Benzylschutzgruppe mit entweder einem Alkyllithium-Reagenz oder einer tert-Aminbase. Danach umfasst das Verfahren den Schritt des Verseifens des C-2'-geschützten Ethylesters mit einem Alkalihydroxid wie LiOH. Dieser Schritt des Verseifens kann durch Lösen des C- 2'-geschützten Ethylesters in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser und anschließendem Zugeben des Alkalihydroxids durchgeführt werden.
  • Darüber hinaus wird in diesem Verfahren der Schritt des Schützens der C-2'- Hydroxylgruppe des N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylesters durch Lösen der Verbindung in wasserfreiem THF und Stickstoff und danach Zugeben der Base und anschließend des Chlorids der Benzylschutzgruppe durchgeführt. Dieser Schritt wird vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht mehr als 0ºC durchgeführt. Alternativ wird dieser Schritt des Schützens der C-2'-Hydroxylgruppe durch Lösen des N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylesters in wasserfreiem Methylenchlorid, wobei der Lösung die Base und das Chlorid der hydrierbaren Benzylschutzgruppe zugesetzt werden, durchgeführt. In diesem Fall werden diese Lösung, die Base und das Chlorid unter Rückfluss gehalten.
  • Diese und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung können durch Studieren der nachstehenden detaillierten Beschreibung beispielhafter Ausführungsformen besser verstanden werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen ein chemisches Verfahren zur effizienten Herstellung von Paclitaxel sowie Zwischenprodukten und Vorläufersubstanzen dafür. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die halbsynthetische Herstellung von Paclitaxel durch Veresterung von (geeignet geschützten) 3-Phenylisoserinsäuren, die hydrierbare Benzylschutzgruppen an C-2' aufweisen, mit der C-13-Hydroxylgruppe von 7-O- geschütztem Baccatin III. Insbesondere kommt bei der vorliegenden Erfindung ein Schutz von C-7 durch die Triethylsilylgruppe (TES) zum Einsatz. Das hier beschriebene allgemeine Verfahren umfasst die Herstellung von C-7-TES-Baccatin III, die Herstellung der geeignet geschützten 3-Phenylisoserinsäure mit einer hydrierbaren Benzylschutzgruppe an C-27 die Kondensation dieser beiden Verbindungen und das anschließende Entfernen der Schutzgruppen und die Acylierung des Kondensationsprodukts, um Paclitaxel zu bilden.
    • A. Herstellung von C-7-TES-geschütztem Baccatin III
  • Als Ausgangspunkt der halbsynthetischen Herstellung von Paclitaxel gemäß der beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es notwendig, das Baccatin III-Grundgerüst bereitzustellen, an welches die Paclitaxel-analoge Seitenkette gebunden werden kann. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, dass dieses Grundgerüst in Form des basischen Baccatin III-Grundgerüsts vorliegt, das an C-7 mit einer TES-Schutzgruppe geschützt ist. Insbesondere ist es erwünscht, ein Reaktionszwischenprodukt der Formel Formel 2
  • bereitzustellen.
  • Die Verbindung dieser Formel wird nachstehend als TES-geschütztes Baccatin III bezeichnet und deren Herstellung kann durch die verschiedenen, in der Literatur beschriebenen Wege erfolgen.
  • Ein derartiger Weg ist in Denis et al., "A Highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol", Journal of the American Chemical Society, Seite 5917 (1988) beschrieben. Dabei wird 10-Desacetylbaccatin III zunächst in C-7-TES-geschütztes 10-Desacetylbaccatin III umgewandelt. Anschließend wird das C-7-TES-geschützte 10-Desacetylbaccatin III durch Acylierung der Verbindung an C-10 in C-7-TES-geschütztes Baccatin III umgewandelt. C-7- TES-geschütztes 10-Desacetylbaccatin III wird gemäß nachstehender Reaktion erhalten. Reaktion I
  • Hierbei wird 10-Desacetylbaccatin III mit einem großen Überschuss von TES-Cl und Pyridin umgesetzt, um C-7-TES-geschütztes 10-Desacetylbaccatin III herzustellen. Das Produkt wird dann unter Verwendung eines Überschusses von Acetylchlorid und Pyridin acyliert, wobei C-7-TES-Baccatin III erhalten wird.
  • Alternativ kann C-7-TES-geschütztes Baccatin III gemäß dem in Kant et al., "A Chemo Selective Approach To Functionalize the C-10 Position of 10-deacetylbaccatin III, Synthesis and Biological Properties of Novel C-10 Taxol® Analogs", Tetrahedron Letters, Band 35, Nr. 31, TP5543-5546 (1994) beschriebenen Verfahren effizient hergestellt werden. Wie es in diesem Artikel beschrieben ist, kann C-7-TES-geschütztes C-10 Hydroxybaccatin III gemäß der Reaktion Reaktion II
  • erhalten werden. Hierbei wird Imidazol unter Rühren einer Lösung von 10-Desacetylbaccatin III in Dimethylformamid (DMF) unter Stickstoff zugesetzt. Dann wird Triethylsilylchlorid (TES- Cl) während eines Zeitraums von etwa 5 min tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden gerührt oder auf andere Weise mäßig bewegt, worauf das Gemisch mit Wasser gequencht und mit 2 Portionen von entweder Diethylether oder Methyl-t-butylether extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit vier Portionen Wasser und einer Portion Kochsalzlösung gemischt und gewaschen. Die organische und die wässrige Phase werden dann getrennt und die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein roher Feststoff erhalten wird. Dieser rohe Feststoff wird dann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei C-10-Hydroxy-C-7-TES- Baccatin III erhalten wird.
  • Anschließend wird das C-10-Hydroxy-C-7-TES-Baccatin III acyliert, wobei C-7-TES-Baccatin III gemäß der nachstehenden Reaktion erhalten wird: Reaktion III
  • Das C-10-Hydroxy-C-7-TES-Baccatin III wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und die Lösung wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von weniger als -20ºC abgekühlt. Dann wird tropfenweise n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) zugesetzt und das Gemisch wird bei der verminderten Temperatur etwa 5 min gerührt. Dann wird tropfenweise Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch während eines Zeitraums von 5 min auf 0ºC erwärmt. Dann wird das Gemisch bei dieser Temperatur etwa 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann mit Wasser gequencht und unter vermindertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen wird und einmal mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen wird. Die organische Phase kann dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt werden. Der Rückstand kann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert werden, wobei C-7-TES-Baccatin III als weißer Feststoff erhalten wird. Das ausgewählte Elektrophil ist AcCl. In diesem Artikel wurde eine Ausbeute von 90% angegeben.
  • Alternativ kann das C-7-TES-geschützte Baccatin III natürlich anstelle des vorstehend für die Umwandlung von 10-Desacetylbaccatin III beschriebenen Wegs direkt aus Baccatin III hergestellt werden.
    • B. Herstellung der N-Carbamat-geschützten, C-2'-Hydroxyl-Benzyl-geschützten (2R, 3S)-3- Phenylisoserin-A-Ring-Seitenkette
  • Die zweite für die erfindungsgemäße halbsynthetische Herstellung von Paclitaxel erforderliche Vorläufersubstanz ist die N-Carbamat-geschützte, C-2'-Hydroxyl-Benzyl- geschützte (2R, 3S)-Phenylisoserin-Seitenkette der allgemeinen Formel Formel 3
  • worin R&sub1; eine olefinische oder aromatische Gruppe oder PhCH&sub2; und P&sub1; eine hydrierbare Benzylschutzgruppe ist.
  • Die bevorzugte hydrierbare Benzylschutzgruppe ist eine Benzyloxymethyl (BOM)- Schutzgruppe, obwohl andere hydrierbare Benzylschutzgruppen, einschließlich der Benzylgruppe, als geeignet angesehen werden. Die bevorzugte N-Carbamatschutzgruppe ist die Benzyloxycarbonylgruppe (CBZ). Die Ausgangsverbindung zur Herstellung der gewünschten Seitenkette ist (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester, um N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester gemäß der Reaktion Reaktion IV
  • herzustellen. Hierbei wurde (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester alternativ entweder in gleichen Teilen Diethylether : Wasser oder gleichen Teilen Methyl-t-butylether : Wasser gelöst und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Anschließend wurde der Lösung Natriumcarbonat zugesetzt und Benzylchlorformiat wurde dann Während eines Zeitraums von etwa 5 min zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 1 Stunde bei 0ºC gerührt Nach dem einstündigen Rühren wurde die Lösung in Wasser gegossen und je nach dem mit Methylchlorid oder Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde dann aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert, wobei N-CBZ-geschützter (2R, 3S)-3- Phenylisoserinethylester der Formel Formel 4
  • erhalten wurde. Der N-CBZ-geschützte (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester wurde als nächstes in verschiedener Weise durch die hydrierbare Benzylschutzgruppe geschützt. Beispielsweise ist ein Weg zu der gewünschten hydrierbaren Benzyl-geschützten Seitenkette der folgende: Reaktion V
  • Hierbei wird der CBZ-geschützte (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester unter Stickstoff in wasserfreiem THF gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf eine niedrige Temperatur wie z. B. -40ºC oder -78ºC abgekühlt, worauf ein Alkyllithium-Reagenz zugetropft wird, wie z. B. n-Butyllithium, obwohl es erwünscht ist, dass das Alkyllithium-Reagenz eine geradkettige Alkylgruppe aufweist. In jedem Fall wird die Umsetzung am besten bei einer Temperatur von nicht mehr als 0ºC durchgeführt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 10 min gerührt. Anschließend wurde Benzyloxymethylchlorid (BOM-Cl) tropfenweise während eines Zeitraums von etwa 5 min zugesetzt und das Gemisch etwa 2 bis 5 Stunden bei der niedrigen Temperatur gerührt. Danach wurde die Lösung auf 0ºC erwärmt und mit Wasser gequencht. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird dann in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase kann dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt werden. Der Rückstand kann aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert oder mit Ethylacetat:Hexan chromatographiert werden, wobei die Verbindung Formel 5
  • erhalten wird.
  • Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindung der Formel 5 besteht darin, dass die Verbindung N-CBZ-(2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester in wasserfreiem Methylenchlorid gelöst wird, worauf eine tertiäre Aminbase wie Diisopropylethylamin zusammen mit BOM-Cl zugesetzt wird und das erhaltene Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss gehalten wird. Während dieser Reaktionsweg zu N-CBZ-geschütztem, C-2'-Hydroxyl-geschütztem (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester führen wird, läuft die Umsetzung viel langsamer ab als bei dem vorstehend erläuterten bevorzugten Weg.
  • In jedem Fall kann die erhaltene geschützte (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylesterverbindung der Formel 5 einfach durch die Reaktion Reaktion VI
  • in das N-CBZ-geschützte, C-2'-O-BOM-geschützte (2R, 3S)-Phenylisoserin- Hydroxylzwischenprodukt umgewandelt werden.
  • Hierbei wird der geschützte (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester in Ethanol/Nasser (Verhältnis 8 : 1) gelöst. Der Lösung wird Lithiumhydroxid (oder ein anderes geeignetes Alkalihydroxid) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird etwa 3 Stunden gerührt, um die Verbindung zu verseifen. Das Gemisch wird dann angesäuert (1 N HCl) und mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die als Rückstand erhaltene Säure wird dann zur Verwendung ohne weitere Reinigung isoliert. Dies ergibt die gewünschte Seitenkette der allgemeinen Formel Formel 6
  • Die Benzylgruppe selbst ist ein weiteres Beispiel einer hydrierbaren Benzylschutzgruppe, die anstelle von BOM verwendet werden kann. Die Verbindung der Formel Formel 7
  • wurde daher wie vorstehend angegeben hergestellt, jedoch wurde BOM-Cl in der Reaktion V durch Benzylbromid gemäß der Reaktion Reaktion VII
  • ersetzt. Hierbei wird der CBZ-geschützte (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester unter Stickstoff in wasserfreiem THF gelöst und die Lösung wurde in einem Trockeneis/Acetonbad auf eine niedrige Temperatur wie z. B. -4DºC oder -78ºC abgekühlt, worauf ein Alkyllithium-Reagenz zugetropft wird, wie z. B. n-Butyllithium, obwohl es erwünscht ist, dass das Alkyllithium- Reagenz eine geradkettige Alkylgruppe aufweist. Anschließend wurde Benzylbromid (Bn-Br) tropfenweise während eines Zeitraums von etwa 5 min zugesetzt und das Gemisch etwa 2 bis 5 Stunden bei der niedrigen Temperatur gerührt. Danach wurde die Lösung auf 0ºC erwärmt und mit Wasser gequencht. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird dann in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase kann dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt werden. Der Rückstand kann aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert oder mit Ethylacetat:Hexan chromatographiert werden, wobei die Verbindung der Formel 10 erhalten wird.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel 7 gemäß der Reaktion Reaktion VIII
  • erhalten werden. Hierbei wurde einer gerührten Lösung von NaH in wasserfreiem DMF unter N&sub2; die Verbindung der Formel 4 gelöst in DMF während 5 min zugesetzt. Das Gemisch wurde dann eine halbe Stunde bei 0ºC gerührt. Nach dieser Zeit wurde Benzylbromid (1,1 Äquivalente) tropfenweise während 5 min zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit H&sub2;O gequencht. Danach wurde Diethylether oder Methyl-t-butylether zugesetzt. Die organische Phase wurde dann mit 4 Portionen H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Verbindung der Formel 10 erhalten wurde.
  • Die Verbindung der Formel 7 kann dann in einfacher Weise gemäß dem vorstehend angegebenen Verfahren der Reaktion VI in Formel 8
  • umgewandelt werden.
    • C. Kondensation von C-7-TES-geschütztem Baccatin III und der Seitenkette
  • Die vorstehend mit Formel 6 (oder Formel 8) bezeichnete Seitenkette sowie das C-7-TES- geschützte Baccatin III können nun wiederum durch eine Vielzahl von Wegen kondensiert werden. Beispielsweise kann diese Kondensation in Gegenwart von Diisopropylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin (DMAP) in Toluol bei 80ºC gemäß der Reaktion Reaktion IX
  • durchgeführt werden.
  • Hierbei werden C-7-TES-geschütztes Baccatin III (1 Äquivalent) und die Säureseitenkette der Formel 9 (6 Äquivalente) in Toluol gelöst. Diesem Gemisch werden DMAP (2 Äquivalente) und Diisopropylcarbodiimid (6 Äquivalente) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 3 bis 5 Stunden bei 80ºC erhitzt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass das Diisopropylcarbodiimid durch andere Dialkylcarbodiimide ersetzt werden kann, wobei ein Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) ist. Anschließend wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur 24 Stunden gehalten. Nach dieser Zeit wurde die Lösung filtriert und der Rückstand entweder mit Ethylether oder Methyl-t-butylether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Chlorwasserstoffsäure (5%), Wasser und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde dann in Ethylacetat:Hexan gelöst und durch eine Schicht Kieselgel laufengelassen. Der Eluent wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Verbindung Formel 9
  • erhalten wurde.
    • D. Entfernen der Schutzgruppen und Acylierung zur Bildung von Paclitaxel
  • Die Verbindung der Formel 9 kann nun durch Entfernen der CBZ-Schutzgruppe und Acylieren der Seitenkette, Entfernen der TES-Schutzgruppe und Entfernen der hydrierbaren Benzylschutzgruppe in Paclitaxel umgewandelt werden. Hierbei wurden mehrere zweckmäßige Wege gefunden, obwohl es im Allgemeinen notwendig ist, die TES- Schutzgruppe von C-7 zu entfernen, bevor die hydrierbare Benzylschutzgruppe von C-2' entfernt wird. Wenn die TES-Schutzgruppe nicht zuerst entfernt wird, wird angenommen, dass die hydrierbare Schutzgruppe in einem späteren Verfahrensschritt bestenfalls schwierig zu entfernen ist.
  • In jedem Fall ist der bevorzugte Weg zur Herstellung von Paclitaxel, zuerst die CBZ- Schutzgrupppe gemäß der Reaktion Reaktion X
  • Hierbei wird das gekoppelte Produkt der Formel 9 in Isopropanol gelöst, dem der Pearman- Katalysator zugesetzt wird. Das erhaltene Gemisch wird unter einem Wasserstoffdruck von 1013 hPa (1 atm) 24 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch durch Kieselgur filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand kann dann in Ethylacetat oder Toluol aufgenommen werden und eine tertiäre Aminbase wie z. B. Triethylamin wird zugesetzt. Es wurde tropfenweise Benzoylchlorid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit verdünnter NaHCO&sub3;- Lösung, Wasser und schließlich Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde dann abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die von der CBZ-Gruppe befreite/acylierte Verbindung Formel 10
  • erhalten wurde.
  • Dann wird in der Verbindung der Formel 10 die Schutzgruppe an C-7 gemäß der Reaktion Reaktion XI
  • entfernt.
  • Hierbei wurde die Verbindung der Formel 10 bei 0ºC in Acetonitril (CH&sub3;CN) gelöst. Anschließend wurde Fluorwasserstoffsäure (40%ig, wässrig) zugesetzt und das Gemisch 10 Stunden bei 0ºC gerührt. Danach wird das Gemisch mit Ethylacetat, gesättigter NaHCO&sub3;- Lösung, Wasser und schließlich Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein an C-7 von der Schutzgruppe befreites Produkt der Formel Formel 11
  • erhalten wurde.
  • Schließlich wird in der Verbindung der Formel 11 die hydrierbare Benzyl (BOM)- Schutzgruppe an C-2' entfernt, wodurch die C-2'-Hydroxylgriappe freigesetzt wird, was zu dem gewünschten Paclitaxel führt. Dies wird durch die nachstehende Reaktion erreicht: Reaktion XII
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel 9 zuerst in CH&sub3;CN bei 0ºC gelöst und Fluorwasserstoffsäure (40%ig, wässrig) zugesetzt werden, um die TES-Schutzgruppe an C- 7 zu entfernen. Dies führt zu einer Verbindung der Formel Formel 12
  • Als nächstes kann die CBZ-Schutzgruppe entsprechend der vorstehend beschriebenen Weise entfernt werden. Dabei wird die Verbindung der Formel 15 in Isopropanol gelöst und Pearlman's Katalysator wird zusammen mit Trifluoressigsäure (TFA) (1 Äquivalent) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 4 Tage unter einem Wasserstoffdruck von 276 kPa (40 psi) gehalten. Dadurch wird die CBZ-Schutzgruppe entfernt und die C-2'-BOM-geschützte Paclitaxelverbindung wird als TFA-Salz gebildet. Das Gemisch wurde durch Kieselgur fltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde dem Rückstand eine Base und ein Acylierungsmittel zugesetzt. Insbesondere wurde das TFA-Salz der C-2'-BOM-geschützten Verbindung in Pyridin gelöst und es wurde entweder Benzoylchlorid oder Benzoesäureanhydrid zugesetzt. Das erhaltene Produkt ist: Formel 13
  • Die Verbindung der Formel 13 wird in Isopropylalkohol gelöst und in eine Parr-Flasche eingebracht, worauf Pearlmans Katalysator zugesetzt wird. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 276 kPa (40 psi) hydriert. Danach wurde das Gemisch durch Kieselgur filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand kann dann mit jedweder gewünschten Technik einer Säulenchromatographie unterworfen oder aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert werden, um das Paclitaxel-Endprodukt zu erhalten.

Claims (15)

1. Eine chemische Verbindung der Formel
worin P&sub1; eine hydrierbare Benzylschutzgruppe und R&sub1; eine olefinische Gruppe oder aromatische Gruppe oder PhCH&sub2; ist.
2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, wobei P&sub1; eine Benzyl- oder Benzyloxymethylgruppe ist.
3. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; PhCH&sub2; ist.
4. Chemische Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei P&sub1; eine Benzyl- oder Benzyloxymethylgruppe und R&sub1; PhCH&sub2; ist.
5. . Chemische Verbindung nach Anspruch 4, wobei P&sub1; eine Benzyloxymethylgruppe ist.
6. Ein Verfahren zur Herstellung von CBZ-geschütztem C-2'-hydroxylbenzyl- geschütztem (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester, umfassend die Schritte:
a) Umsetzen von (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester mit Benzylchlorformiat zur Herstellung von N-CBZ-geschütztem (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylester der Formel
und
b) anschließend Ersetzen des Wasserstoffatoms an C-2' durch eine hydrierbare Benzylschutzgruppe.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die hydrierbare Benzylschutzgruppe eine Benzyl- oder Benzyloxymethylgruppe ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei der Schritt des Ersetzens des Wasserstoffatoms an C-2' des N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylesters durch Umsetzen des N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethyiesters mit einer Base und einem Chlorid der hydrierbaren Benzylschutzgruppe erreicht wird, wobei die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyllithiumreagenzien und tertiären Aminbasen, um einen C-2'-geschützten 3-Phenylisoserinethylester zu erzeugen.
9. Ein Verfahren zur Herstellung von CBZ-geschütztem C-2'-hydroxylbenzylgeschütztem (2R, 3S)-3-Phenylisoserin, umfassend die Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 6 bis 8 und anschließend Verseifen des C-2'-geschützten Ethylesters mit einem Alkalihydroxid.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Alkalihydroxid LiOH ist.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei der Schritt des Verseifens des C-2'- geschützten Ethylesters durchgeführt wird durch Lösen des C-2'-geschützten 3- Phenylisoserinethylesters in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser und anschließend Zugeben des Alkalihydroxids zu der erhaltenen Lösung.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei der Schritt des Schützens der C-2'-Hydroxylgruppe des N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylesters durch Lösen des N-CBZ-geschützten (2R, 35)-3-Phenylisoserinethylesters in wasserfreiem THF unten Stickstoff und anschließend durch zunächst Zugeben der Base und danach des Chlorids der Benzylschutzgruppe durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Schritt des Schützens der C-2'- Hydroxylgruppe des N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylesters bei einer Temperatur von nicht mehr als 0ºC durchgeführt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei der Schritt des Schützens der C-2'-Hydroxylgruppe des N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylesters durchgeführt wird durch Lösen des N-CBZ-geschützten (2R, 3S)-3-Phenylisoserinethylesters in wasserfreiem Methylenchlorid und anschließend Zugeben der Base und des Chlorids der hydrierbaren Benzylschutzgruppe zur erhaltenen Lösung.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Lösung, die Base und das Chlorid unter Rückfluss gehalten werden.
DE69616798T 1995-06-07 1996-06-07 Durch c-2'-hydroxyl-benzyl und n-carbamat geschützte (2r,3s)-3-phenylisoserine und verfahren zu deren herstellung Expired - Fee Related DE69616798T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/483,081 US5684175A (en) 1993-02-05 1995-06-07 C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
PCT/US1996/010025 WO1996040624A1 (en) 1995-06-07 1996-06-07 C-2' hydroxyl-benzyl protected, n-carbamate protected (2r,3s)-3-phenylisoserine and production process therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69616798D1 DE69616798D1 (de) 2001-12-13
DE69616798T2 true DE69616798T2 (de) 2002-05-02

Family

ID=23918572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69616798T Expired - Fee Related DE69616798T2 (de) 1995-06-07 1996-06-07 Durch c-2'-hydroxyl-benzyl und n-carbamat geschützte (2r,3s)-3-phenylisoserine und verfahren zu deren herstellung

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5684175A (de)
EP (1) EP0837846B1 (de)
JP (1) JPH11514965A (de)
AT (1) ATE208373T1 (de)
AU (1) AU701509B2 (de)
CA (1) CA2222421C (de)
DE (1) DE69616798T2 (de)
EA (1) EA000679B1 (de)
ES (1) ES2166448T3 (de)
GE (1) GEP19991790B (de)
WO (1) WO1996040624A1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696454B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane.
WO1994018186A1 (en) * 1993-02-05 1994-08-18 Bryn Mawr College Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
US5973170A (en) * 1996-09-25 1999-10-26 Napro Biotherapuetics, Inc. C-7 metal alkoxides of baccatin III
US6448417B1 (en) * 1998-05-01 2002-09-10 Napro Biotherapeutics, Inc. Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from C-7, C-10 di-cbz 10-deacetylbaccatin III
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
US6143902A (en) * 1999-06-21 2000-11-07 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2 hydroxyl protected-N-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine N-imido activated esters and method for production thereof
US6136999A (en) * 1999-06-21 2000-10-24 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2 hydroxyl protected-n-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine substituted phenyl activated esters and method for production thereof
US6358996B1 (en) 2000-06-09 2002-03-19 Napro Biotherapeutics, Inc. Stable isotope labeling of paclitaxel
JP2004528309A (ja) * 2001-03-23 2004-09-16 ナプロ バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 癌治療用分子複合体
US6452025B1 (en) * 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6653501B2 (en) 2001-06-27 2003-11-25 Napro Biotherapeutics, Inc. Chiral resolution method for producing compounds useful in the synthesis of taxanes
NZ590570A (en) * 2005-03-14 2012-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of opioid modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
FR2658513B1 (fr) * 1990-02-21 1994-02-04 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r).
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
FR2680506B1 (fr) * 1991-08-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation.
FR2687151B1 (fr) * 1992-02-07 1994-03-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687150B1 (fr) * 1992-02-07 1995-04-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives du taxane.
WO1994018186A1 (en) * 1993-02-05 1994-08-18 Bryn Mawr College Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11514965A (ja) 1999-12-21
DE69616798D1 (de) 2001-12-13
WO1996040624A1 (en) 1996-12-19
EA199800048A1 (ru) 1998-06-25
ES2166448T3 (es) 2002-04-16
EP0837846A4 (de) 1998-10-07
AU701509B2 (en) 1999-01-28
AU6111296A (en) 1996-12-30
CA2222421C (en) 2008-08-05
ATE208373T1 (de) 2001-11-15
EA000679B1 (ru) 2000-02-28
CA2222421A1 (en) 1996-12-19
EP0837846A1 (de) 1998-04-29
US5684175A (en) 1997-11-04
EP0837846B1 (de) 2001-11-07
GEP19991790B (en) 1999-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69834584T2 (de) Verfahren zur selektiven Derivatisierung von Taxanen
DE69617425T2 (de) Paclitaxelsynthese aus vorläuferverbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE69229916T2 (de) Metallalkoxide
DE69032512T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Taxol
DE69431472T2 (de) Mittels beta-lactamen und ammoniumalkoxiden hergestellte taxane
DE69433715T2 (de) Delta 6,7-Taxol Derivate antineoplastische Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
DE69024757T2 (de) Methode zur Herstellung von Taxol unter Verwendung von Oxazinon
DE69233672T2 (de) Beta-Lactame verwendbar zur Herstellung von substituierten Isoserinestern mit Metallalkoxiden
DE69616798T2 (de) Durch c-2'-hydroxyl-benzyl und n-carbamat geschützte (2r,3s)-3-phenylisoserine und verfahren zu deren herstellung
DE69630230T2 (de) Paclitaxelsynthese aus vorläufervebindungen und verfahren zu deren herstellung
DE60001265T2 (de) Verfahren zu herstellung von taxanen aus 10-desacetylbaccatin iii
DE69714761T2 (de) Zwischenprodukt zur verwendung in der docetaxelsynthese und herstellungsverfahren davon
DE69832202T2 (de) Zwischenprodukt und verfahren zur teilsynthese von paclitaxel und dessen analogen
DE60101784T2 (de) Synthese von wasserlöslischem 9-dihydroplacitaxel derivate aus 9-dihydro-13-acetylbacchatin iii
DE69902757T2 (de) Verahren zur selektiven acylierung von 10-deacetylbaccatin-iii in der c-10 position
US6066749A (en) Method for conversion of C-2'-O-protected-10-hydroxy taxol to c-2'-O-protected taxol:useful intermediates in paclitaxel synthesis
DE69621463T2 (de) Verfahren zum ausgewähltem schutz von baccatinderivaten und ihre verwendung für die synthese von taxanen
DE69918300T2 (de) Verfahren und verwendbare zwischenprodukte für paclitaxel synthese von c-7,c-10 di-cbz baccatin iii
EP0300966B1 (de) Verfahren zur selektiven N-Acylierung von Amino-hydroxamsäurederivaten und darin verwendete Ausgangsstoffe

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee