DE69614841T2

DE69614841T2 - Verfahren zur Herstellung von Galanthaminderivate durch asymmetrische Reduktion

Info

Publication number: DE69614841T2
Application number: DE69614841T
Authority: DE
Inventors: Conrad Dyer; Raymond Mccague; Marie Paul
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1995-04-06
Filing date: 1996-04-04
Publication date: 2002-04-11
Anticipated expiration: 2016-04-05
Also published as: WO1996031453A1; US6018043A; ES2162042T3; CY2257B1; CA2215518C; DK0819108T3; AU709080B2; PT819108E; CA2215518A1; TW448177B; DE69614841D1; EP0819108B1; EP0819108A1; ATE204840T1; AU5281996A

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereichertem Galanthamin und Derivaten davon durch asymmetrische Induktion.

Hintergrund der Erfindung

Galanthamin und seine Derivate eignen sich zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und verwandter Erkrankungen. Gegenwärtig wird Galanthamin durch Extraktion aus natürlichen Quellen wie Narzissen oder Schneeglöckchen gewonnen. Die Ausbeuten bei diesen Extraktionsverfahren sind niedrig, weshalb das aus natürlichen Quellen erhaltene Galanthamin teuer und knapp ist.
Es ist bekannt, daß man das einzelne Enantiomer Galanthamin (4) durch Racematspaltung und anschließende Reduktion der Enon-Funktion wie unten in Gleichung 1 geziegt aus racemischem Narwedin (3) erhalten kann. Da die Enantiomere von Narwedin (3) über eine reversible Ringöffnung zum Dienon leicht äquilibrieren (racemisieren) und Kristalle von racemischem (3) als Enantiomerenkonglomerat vorliegen, kann man eine dynamische Racematspaltung von (3) vorteilhaft durch Kristallisation mit Mitführen von Kristallen des gewünschten Isomers durchführen; siehe Barton und Kirby, J. Chem. Soc. (C) (1962), S. 806. Im Hinblick auf eine Totalsynthese leidet diese Route jedoch an dem Nachteil, daß racemisches Narwedin selbst nicht leicht verfügbar ist.
Barton beschreibt die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid zur Durchführung der obengenannten Reduktion; dabei wurden jedoch auch beträchtliche Mengen an Epigalanthamin produziert, was unerwünscht ist. Bei der Reduktion von Narwedin unter Meerwein-Ponndorf-Verley-Bedingungen wurde ausschließlich Epigalanthamin erhalten. Später wurde in US-A-5428159 offenbart, daß die erforderliche Umwandlung leicht unter Anwendung von L-Selectride erzielt werden konnte; siehe Brown und Krishnamurthy, JACS (1972), S. 7159. Dieses Reagens ist jedoch teuer und lediglich in Technikum-Mengen erhältlich und somit für eine Herstellung im Großmaßstab ungeeignet; siehe Rittmeyer, Chimica Oggi (1995), S. 51. Die Verwendung von L-Selectride als Reduktionsmittel für Narwedin und Verbindungen vom Narwedin-Typ wird auch in J: Org. Chem. (1994) 59(18): 5463-5465 und J. Heterocycl. Chem. (1995) 32 : 195-198 offenbart.
Im Stand der Technik offenbarte alternative Reagenzien sind entweder ebenso esotherisch wie L- Selectride oder nicht ausreichend diastereoselektiv.

Kurze Darstellung der Erfindung

Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) in enantiomerenangereicherter Form, bei dem man eine Verbindung der Formel (4) unter Verwendung eines asymmetrischen enantiospezifischen Reduktionsmittels reduziert, wobei A¹ = A² = H oder A¹, A² = O; B¹ = B² = H oder B¹, B² = O; Z = H, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Vorstufe davon oder eine abspaltbare Schutzgruppe für Stickstoff, z. B. Acyl oder Alkyloxycarbonyl; Y = H oder ein Substituent; R¹ = C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl; R ein gegebenenfalls vorhandener zusätzlicher Substituent ist; und das Reduktionsmittel ein achirales Reduktionsmittel umfaßt, das mit einem chiralen Additiv modifiziert ist, bereitgestellt. Der aromatische Ring kann gegebenenfalls einen weiteren Substituenten enthalten.
Durch das erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich enantiomerenangereichertes Galanthamin oder ein Derivat davon entweder aus racemischem oder aus enantiomerenangereichertem Narwedin mit einem höheren Enantiomerenüberschuß als bei den Verfahren aus dem Stand der Technik darstellen.

Beschreibung der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren hat zwei Ausführungsformen. Bei der ersten Ausführungsform gelangt man über die kinetische Racematspaltung und Reduktion einer racemischen Enon-Vorstufe wie in unten in Gleichung 2 umrissen zur Zielverbindung. Durch die Verwendung eines asymmetrischen Reduktionsmittels wird nur ein Enantiomer (A) des Enons zum entsprechenden Galanthaminderivat reduziert, während das andere Enantiomer hauptsächlich unumgesetzt bleibt.
Bei einer bevorzugten Variante wird das nicht von dem asymmetrischen Reduktionsmittel reduzierte Ausgangsmaterial durch Racemisierung mit einer Base recycled und dann abermals dem Reduktions/Racematspaltungsverfahren unterworfen. Idealerweise führt man die Umsetzung als dynamische Racematspaltung durch, wobei es während der Reduktion zu einer schnellen Äquilibrierung zwischen den beiden Enantiomeren kommt.
Racemisches Narwedin und Derivate davon lassen sich wie in WO 97/11077 beschrieben darstellen. Ein weiteres bevorzugtes Merkmal der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es jedoch, die asymmetrische Reduktion an einem Produkt aus einer Phenolkupplungsreaktion durchzuführen, da dieses Produkt wahrscheinlich synthetisch leichter als Narwedin selbst zugänglich ist. Aus diese Weise kann man in einer frühen Stufe im Verfahren das gesamte Material in das erforderliche Enatiomer umwandeln, wodurch sich, wie unten in Gleichung 3 gezeigt, eine kürzere Gesamtsynthese ergibt.
Bei einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt das Enon-Ausgangsmaterial bereits enantiomerenangereichert vor und kann die Form von im wesentlichen einem einzelnen Enantiomer annehmen. Das enantiomerenangereicherte Ausgangsmaterial kann man unter Anwendung des von Barton und Kirby umrissenen Verfahrens erhalten; siehe oben.
Bei dieser Ausführungsform werden die diastereofaciale Reaktivität sowohl des Substrats als auch des Reduktionsmittels ausgenutzt - ein Phänomen, das als doppelte Diastereodifferenzierung bezeichnet wird. Somit erhält man, wenn man das für ein bestimmtes Substrat richtige Enatiomer eines Reduktionsmittel wählt, durch das Zusammenspiel ihrer Wirkungen eine sehr hohe Diastereoselektivität. Eine inkorrekte Reduktionsmittelwahl führt zu eine beträchtlich geringeren Selektivität (das Konzept von "passenden" (rnatched) und "unpassenden" (mis-matched) Paaren). Es wurde gefunden, daß das bei der Reduktion von (-)- Narwedin mit einem Reagens komplementärer Chiralität das gebildete (-)-Galanthamin im wesentlichen frei von Epigalanthamin ist (das passende Paar). Reduziert man jedoch mit dem gleichen Reagens (+)-Narwedin, so ist das Produkt eine 1 : 1-Mischung von Galanthamin und Epigalanthamin (das unpassende Paar).
Es wurde entdeckt, daß man bei der Anwendung eines Verafhrens gemäß der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Galanthamin mit einem höheren Enantiomerenüberschuß als das Narwedin-Ausgangsmaterial darstellen kann. Man kann das erfindungsgemäße Verfahren folglich vorteilhaft nach einem herkömmlichen Mitführungsverfahren, z. B. dem von Barton und Kirby beschriebenen, anwenden.
Das Verfahren gemäß der zweiten Ausführungsform kann nach phenolischer Kupplung und anschließender Racemtaspaltung, die das für die Reduktion benötigte Substrat liefert, durchgeführt werden.
Das für die beiden Ausführungsformen benötigte Reduktionsmittel ist notwendigerweise in enantiomerenangereicherter Form bzw. in Form eines im wesentlichen einzelnen Enantiomers. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Komplexe von Aluminiumhydriden, Natriumborhydride, Boranreagenzien oder Hydrierungskatalysatoren mit chiralen Modifikatoren; chirale Hydridreagenzien, z. B. (® und (S)-Alpinhydrid; chirale Boranreagenzien und chirale Hydrierungskatalysatoren. Beispiel für geeignete chirale Modifikatoren sind chirale Aminoalkohole wie z. B. N-Methylephedrin. Bevorzugte Reduktionsmittel sind nicht nur - im Hinblick auf die Umwandlung von im wesentlichen nur einem der beiden Enantiomere - enantiospezifisch sondern auch diastereoselektiv, d. h. sie liefern nur den erforderlichen Diastereomer des allylischen Zielalkohols. Ein besonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist durch N-Methylephedrin und N- Ethyl-2-aminopyridin vormodifiziertes Lithiumaluminiumhydrid.
Obwohl die im erfidnungsgemäßen Verfahren stattfindende Reaktion als Reduktionsreaktion eingestuft wurde, so umfaßt sie natürlich auch Hydrierungsreaktionen.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert. In Beispielen 1 und 2 wird racemisches Narwedin bzw. ein Derivat davon reduziert und in Beispielen 3 und 4 wird enantiomeres Narwedin reduziert.

Beispiel 1. - Darstellung von (-)-(4α,6ß)- 9a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (d. h. (-)- Galanthamin)

Lithiumaluminiumhydrid (1M in Ether, 1,2 ml, 1,20 mmol) wurde in einen 2-Hals-Rundkolben mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß gegeben. (-)-N- Methylephedrin (0,23 g, 1,26 mmol) in Ether (1 ml) wurde zugetropft, und die Lösung wurde eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. N-Ethyl-2-aminopyridin (0,31 g, 2,52 mmol) in Ether (1 ml) wurde zugegeben, und die leuchtend gelbe Lösung wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit festem racemischen Narwedin (0,10 g, 0,35 mmol) versetzt. Die Suspension wurde 3 Stunden lang bei -78ºC gerührt und dan im Verlauf einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit Salzsäure (3M, 2 ml) gequencht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit KOH auf einen pH-Wert von 14 eingestellt. Die restliche Mischung wurde mit Dichlormethan (3 · 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen erhielt man ein orangefarbenes Öl, das einer Flash-Chromatogrphie an Kieselgel in Dichlormethan- Methanol 10 : 1 unterworfen wurde, wodurch man (-)- Galanthamin (50% e.e.) als weißen Feststoff (0,036 g; 36%), rein gemäß NMR, erhielt.

Beispiel 2 (-)-(4α,6ß)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1- brom-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol (d. h. (-)-Bromgalanthamin)

Lithiumaluminiumhydrid (1M in Ether, 3,6 ml, 3,60 mmol) wurde in einen 2-Hals-Rundkolben mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß gegeben. (-)-N- Nlethylephedrin (0,71 g, 3,95 mmol) in Ether (1 ml) wurde zugetropft, und die Lösung wurde eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. N-Ethyl-2-aminopyridin (0,97 g, 2,52 mmol) in Ether (5 ml) wurde zugegeben, und die leuchtend gelbe Lösung wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit festem racemischen Bromnarwedin (0,40 g, 1,09 mmol) versetzt. Die Suspension wurde 3 Stunden lang bei -78ºC gerührt und dann im Verlauf von 20 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit Salzsäure (2M, 10 ml) gequencht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Kaliumcarbonat auf einen pH- Wert von 11 eingestellt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 · 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen erhielt man ein orangefarbenes Öl, das einer Flash-Chromatogrphie an Kieselgel in Dichlormethan- Methanol 10 : 1 unterworfen wurde, wodurch man (-)- Bromgalanthamin (43% e.e.) (53% Ausbeute) erhielt.

Beispiel 3 ("passende" diastereomere Reduktion) (-)- (4α,6ß)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl- 6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (d. h. (-)- Galanthamin)

Bei 0ºC wurde (-)-Narwedin (> 98% ee, 0,1 g) zu Einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (1,2 ml einer 1,0 M Lösung in Ether), (-)-N-Methylephedrin (0,23 g) und N-Ethyl-2-aminopyridin (0,31 g) in Ether gegeben; und die so erhaltene Mischung wurde 4 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Natronlauge (10 ml einer 1,0 M hösung) wurde zugegeben, und das Produkt würde mit Dichlormethan extrahiert. Durch Eindampfen der organischen Phase erhielt man (-)-Galanthamin (> 98% ee, 85% Ausbeute), das gemäß GC/MS-Analyse frei von Epigalanthamin war.

Beispiel 4 ("unpassende" diastereomere Reduktion) (+)- (4ß,6α)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl- 6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (d. h. (+)- Galanthamin)

Lithiumaluminiumhydrid (1M in Ether, 1,2 ml, 1,20 mmol) wurde in einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß versehenen 2-Hals-Rundkolben gegeben. (-)-N-Methylephedrin (0,23 g, 1,26 mmol) in Ether (1 ml) würde zugetropft, und die Lösung wurde eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. N-Ethyl-2-aminopyridin (0,31 g, 2,52 mmol) in Ether (1 ml) wurde zugegeben, und die leuchtend gelbe Lösung wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit festem (+)-Narwedin (97% e.e) (0,10 g, 0,35 mmol) versetzt. Die Suspension wurde auf 0ºC erwärmt, 20 Stunden lang gerührt und dann im Verlauf von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit 2 M Kaliumcarbonatlösung (10 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 · 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Wasser (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen erhielt man ein orangefarbenes Öl, das gemäß NMR und GC-MS Galanthamin und Epigalanthamin in einer 1 : 1-Mischung enthielt. Durch Flash-Chromatogrphie an Kieselgel in Dichlormethan-Methanol 10 : 1 erhielt man (+)-Galanthamin (98% e.e.) (30% Ausbeute) und (+)-Epigalanthamin (95% e.e) (26% Ausbeute).

[changes for Schemes 1-3:

Scheme → Schema
racemate → Racemat
narwedine → Narwedin
Galanthamine → Galanthamin
recycle by racemization → durch Racemieren recyclen
asymmetric reductant → asymmetrisches Reduktionsmittel
no reaction → keine Reaktion
phenolic oxidation → Phenoloxidation
asymmetric reduction → asymmetrische Reduktion
kinetic resolution → kinetische Racematspaltung]

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) in enantiomerenangereicherter Form, bei dem man eine Verbindung der Formel (4) unter Verwendung eines asymmetrischen enantiospezifischen Reduktionsmittels reduziert, wobei A¹ = A² = H oder A¹, A² = O; B¹ = B² = H oder B¹, B² = O; Z = H, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Vorstufe davon oder eine abspaltbare Schutzgruppe für Stickstoff, z. B. Acyl oder Alkylöxycarbonyl; Y = H oder ein Substituent; R¹ = C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl; R ein gegebenenfalls vorhandener zusätzlicher Substituent ist; und das Reduktionsmittel ein achirales Reduktionsmittel umfaßt, das mit einem chiralen Additiv modifiziert ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man eine racemische Verbindung der Formel (4) reduziert.

3. Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Formel (3) in enantiomerenangereicherter Form, ummfassend das Verfahren nach Anspruch 2 mit einer vorhergehenden oxidativen Kupplungsreaktion, durch die man Narwedin oder ein Derivat davon erhält, wobei A¹, A², B¹, B², Z, R¹ und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y für eine Blockierungsgruppe, z. B. Brom oder t-Butyl, steht, und X für H oder eine abspaltbare Schutzgruppe für die Phenolfunktion steht.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem, man das nichtgewünschte Enantiomer der Verbindung (4) in situ racemisiert oder durch Racemisierung recycelt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) in enantiomerenangereicherter Form aus einer Verbindung der Formel (4) in enantiomerenangereicherter Form.

6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) in Form eines einzelnen Enantiomeren aus einer Verbindung der Formel (4) in Form eines einzelnen Enantiomeren.

7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) mit einer (-)-Galanthamin entsprechenden Konfiguration.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Reduktionsmittel ausgewählt ist aus Komplexen von Aluminiumhydriden, Natriumborhydriden, Boranreagentien oder Hydrierungskatalysatoren mit chiralen Modifikationsmitteln; chiralen Hydridreagentien, z. B. (R) - oder (S)-Alpinhydrid; chiralen Boranreagentien; und chiralen Hydrierungskatalysatoren.

9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das Reduktionsmittel ein mit einem chiralen Aminoalkohol, z. B. N-Methylephedrin, modifiziertes Aluminiumhydrid umfaßt.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ = Me, R = H, A¹ = A² = B¹ = B² = H, Z = CHO und Y = Br.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R¹ = Me, R = H, A¹ = A² = B¹ = B² = H, Z = Me und Y = H.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R¹ = Me, R = H, A¹ = A² = B¹ = B² = H, Z = Me, Y = Br.