DE69612843T2

DE69612843T2 - Verfahren und vorrichtung zur gefriertrocknung

Info

Publication number: DE69612843T2
Application number: DE69612843T
Authority: DE
Inventors: Bruce Macmichael; Michael Oughton; Russell Smith
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1995-03-18
Filing date: 1996-03-14
Publication date: 2001-11-15
Anticipated expiration: 2016-03-15
Also published as: JPH11502812A; ATE201262T1; ZA962184B; EP0812411B1; DE69612843D1; ES2158298T3; WO1996029556A1; EP0812411A1; MX9707083A; PT812411E; IL117436A; US5964043A; IL117436A0; GB9505523D0; AU5010296A; BR9607688A; JP4063869B2; DK0812411T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein kontinuierliches oder semikontinuierliches Verfahren zum Durchführen einer Gefriertrocknung von flüssigem Material in Gefäßen und eine Vorrichtung. Dieses Verfahren ist insbesondere vorteilhaft zum Gefriertrocknen von pharmazeutischen Produkten. Gefrier Gefriertrocknung oder Lyophilisation wird im allgemeinen verwendet, um die Stabilität und somit die Aufbewahrungsdauer von Materialien zu erhöhen. Dabei ist es insbesondere dort nützlich, wo ein Material als instabil oder weniger stabil in einer wässrigen Lösung bekannt ist, wie es oftmals der Fall von pharmazeutischen Materialien ist.
In seiner einfachsten Form besteht Gefriertrocknen aus dem Gefrieren des wässrigen Materials in einem Glasfläschchen und dem anschließenden Aussetzen von diesem Material einem Vakuum und einer Trocknung.
Das herkömmliche Verfahren des Gefriertrocknens besteht darin, Magazine voll mit Gefäßen auf abgekühlte Regale in einer abgedichteten Gefriertrocknungskammer zu beschicken. Die Regaltemperatur wird dann reduziert, um das Produkt zu Gefrieren. Am Ende der Gefrierdauer ist das wässrige Material gefroren als ein Pack am Boden des Glasfläschchens. Der Druck in der Kammer wird dann reduziert und gleichzeitig werden die Regale erwärmt, wobei bewirkt wird, dass das gefrorene Wasser sublimiert, wobei ein Gefriergetrockneter Pack in dem Boden des Glasfläschchens zurückgelassen wird (Fig. 4A). Der gesamte Lyophilisationszyklus kann normalerweise 20 bis 60 Stunden dauern, abhängig von dem Produkt und der Größe des Glasfläschchens.
Die Nachteile dieses herkömmlichen Verfahrens sind wie folgt:
a) Die Zeit, die benötigt wird, um ein Produkt Gefrierzutrocknen;
b) das Gefriertrocknungsverfahren ist eher vom Beschickungstyp als kontinuierlich;
c) außer in sehr ausgetüftelten automatischen Anlagen müssen notwendiger Weise Menschen als Bediener vorhanden sein, um die Gestelle der Gefäße in die Gefriertrocknungskammer zu beschicken, was zu einer Verunreinigung des Produkts führen kann;
d) das Verfahren ist energieintensiv, wenn der Energieverbrauch des Reinraums berücksichtigt wird;
e) die Gefriertrocknungsvorrichtung ist sehr teuer und benötigt viel Raum, was notwendiger Weise sehr teuer ist, da er sauber oder steril in einem hohen Standard gehalten werden muss; und
f) die Glasfläschchen werden einer Anzahl von diskontinuierlichen Handhabungsschritten unterworfen, wie einem Hochgeschwindigkeitsabfüllen in Linie, dem Transfer zu Haltetischen, und dem Transfer zu und von dem Gestellen. Diese Handlungen beinhalten der Risiko der Glasfläschchenbeschädigung oder Verunreinigung, erzeugen Partikel in dem Reinraum und verlangen nach einer Überwachung durch einen Bediener.
Das europäische Patent EP-A-0048194 beschreibt ein Verfahren des "Schalengefrierens" von Material, so dass das entstehende lyophilisierte Produkt einen verhältnismäßig dünnen Mantel oder "Schale" in dem Glasfläschchen bildet. Bei diesem Verfahren wird das wässrige Material in einem Glasfläschchen platziert, das dann langsam auf seiner Seite in einem Gefrierbad gedreht wird. Das schalengefrorene Produkt wird dann in eine herkömmliche Lyophilisationskammer beschickt und über einen 6- Stunden-Zyklus getrocknet (Seite 7).
Obwohl dieses Verfahren vermeintlich in einem "schalengefrorenren" Material resultiert, kann die Verteilung jedoch ungleichmäßig sein. Ferner werden verhältnismäßig lange Lyophilisationszeiten nach wie vor verlangt. Das oben stehende Rollverfahren leidet auch an anderen Nachteilen, einschließlich:
a) Es begrenzt die Menge von Flüssigkeit, die in das Glasfläschchen eingebracht werden kann, da über einer bestimmten Grenze einige Flüssigkeit ausströmen würde;
b) es besteht ein Risiko des Überlaufens in jedem Fall während des Rollvorgangs;
c) Rollen in einem flüssigen Kühlmittel kann zur Kontamination durch das Kühlmittel führen;
d) solch ein Rollvorgang kann in einer weniger gleichmäßigen Schale resultieren (was eine längere Trocknungszeit gibt); und
e) ein Rollvorgang kann in einer längeren Gefrierzeit resultieren (verglichen mit der vorliegenden Erfindung).
Das US-Patent Nr. 3952541 beschreibt eine Vorrichtung zum Gefrieren einer wässrigen Lösung oder Suspension, die einen gekühlten Behälter umfasst, der mindestens eine Platte hat, die die Materialien, die gefroren werden sollen, trägt, die auf einer Welle montiert ist, dass sie sich in etwa 10 bis 20 Umdrehungen pro Minute um die Basis des Behälters dreht. Der Behälter kann schräg gestellt justiert werden bei (zum Beispiel) einem 45º-Winkel, und ein Gebläse, das im Inneren der Decke des Behälters montiert ist, bläst kalte Luft um den gekühlten Behälter. Wenn das Produkt gefroren ist, müssen die Glasfläschchen vermutlich in eine getrennte Trocknungskammer transferiert werden, für näherungsweise 11¹/&sub2; Stunden. Der gesamte Lyophilisationszyklus benötigt 12 Stunden und das Produkt, das erhalten wird, hat eine interne konkave Paraboloidform.
Der Nachteil dieses Verfahrens ist, dass die Zeit nach wie vor lang ist (12 Stunden), das Verfahren auf der Beschickungsart bedient werden muss und dass es nicht in der Lage ist, einen großen Durchsatz an Glasfläschchen zu bewältigen. Weiterhin, wenn das gefrorene offene Produkt von dem gekühlten Behälter zu einer Trocknungskammer transferiert wird, muss offensichtlich ein menschlicher Bediener in Kontakt damit treten, und das Produkt muss in einem gefrorenen Zustand gehalten werden, bis es transferiert ist.
Das britische Patent Nr. 784784 beschreibt ein Gefriertrocknungsverfahren, bei dem Gefäße, die flüssiges Material enthalten, einer Zentrifugalkraft unter einem niedrigen Vakuum unterworfen werden. Das niedrige Vakuum bewirkt, dass das Wasser freigesetzt wird und die Wirkung der Zentrifugalkraft hilft, das Bilden von Blasen und Schaum zu unterdrücken, da die Flüssigkeit unter dem reduzierten Druck siedet. Diese beiden Schritte und der Trocknungsschritt beinhalten, dass das Gefäß verletzenden Handlungen unterliegt, die Partikel in dem Reinraum des Verfahrens bewirken können, und beeinträchtigen das Endprodukt.
Die DE-C-96 71 20 bezieht sich auf kontinuierliches Gefriertrocknungsverfahren. Jedes Glasfläschchen wird in einer Führungskapsel transportiert, in der es rasch unter Vakuumbedingungen gedreht wird, damit die Substanz in dem Glasfläschchen gefroren wird. Danach gibt die Führungskapsel das Glasfläschchen in eine Trocknungskammer frei und kehrt zurück, um ein anderes Glasfläschchen aufzunehmen. Die Trocknungskammer setzt sich aus einer Röhre, die mit langen Windungen beheizt ist, zusammen, in der die Glasfläschchen nach unten unter der Wirkung der Schwerkraft in aneinander anstoßender Weise gerollt werden. Nachteile dieses Verfahrens sind jedoch, dass erstens die Glasfläschchen einem sehr verletzungsanfälligen Weg in der Trocknungskammer unterliegen und aneinander stoßen werden, wobei verunreinigende Partikel erzeugt werden und das gefrorene Produkt zerbrochen wird. Zweitens ist der Durchsatz des Verfahrens beschränkt, dahingehend, dass nur ein Glasfläschchen zu einer Zeit in die Trocknungskammer eintreten kann, wenn ein anderes Glasfläschchen sie verlässt. Drittens, da die Führungskapsel kontinuierlich recycelt wird, kann dies zu einer Kontaminationsquelle führen.
In der US-A-3203108 wird Flüssigkeit in einem Glasfläschchen in die Form einer Schale gefroren, indem das Glasfläschchen mit einer hohen Geschwindigkeit gedreht wird. Die Heizung zum Trocknen des Produkts ist jedoch an der Schleuder angebracht. Daher finden sowohl der Gefrier- als auch der Trocknungsschritt innerhalb der gleichen Kammer statt, was den Durchsatz des Verfahrens beschränkt.
In der FR-A-1259207 wird eine Flasche, die eine Flüssigkeit enthält, rasch unter Vakuum gedreht, und die Flüssigkeit wird als eine Schale gefroren. Es gibt keinen Hinweis, wie oder wo das Produkt nachfolgend getrocknet wird.
In der US-A-3195547 wird eine Flasche, die eine Flüssigkeit enthält, rasch in einem Bad einer Gefrierflüssigkeit gedreht, wobei die Flüssigkeit in der Flasche als eine Schale gefroren wird. Es gibt keinen Hinweis, wie oder wo das Produkt nachfolgend getrocknet wird.
Bei der US-A-244512 wird eine Reihe von Behältern mit einer Schalte aus gefrorenem Material in Trocknungskammern aufgenommen, die infrarote Strahlen emittieren, um die Schale des gefrorenen Materials zu trocknen. Die Trocknungskammern sind in einem Trockner untergebracht und das Verfahren ist ein Beschickungsvorgang, dahingehend, dass der gesamte Trockner beschickt nach dem Trocknen und entladen werden muss. Dies beschränkt den Durchsatz des Trockners.
Weitere Gefriertrocknungsverfahren sind in den britischen Patenten Nrn. 1199285 und 1370683 und dem US-Patent Nr. 3769717 beschrieben.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, mindestens einige der vorher erwähnten Nachteile zu umgehen oder zu mildern.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Lyophilisationsverfahren und eine Vorrichtung mit kürzeren Zykluszeiten vorzuschlagen, als bei den vorher erwähnten früheren Verfahren und Vorrichtungen.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Lyophilisationsvorrichtung vorzusehen, die in einem kleineren Raum untergebracht werden kann als die herkömmliche Gefriertrocknungsvorrichtung, und die vorzugsweise auch die Notwendigkeit des Kontakts eines menschlichen Bedieners an kritischen Teilen des Verfahrens eliminiert, so dass die Kontamination des Produkts durch Menschen minimiert wird.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein kontinuierliches oder semikontinuierliches Verfahren zum Durchführen eines Gefriertrocknens von flüssigem Material in einem Gefäß vorgesehen, bei dem die Gefäße an einem Ende des Verfahrens beschickt werden und automatisch durch die verschiedenen Stationen bis zu und einschließlich dem Unterwerfen unter Vakuumtrocknungsbedingungen bewegt werden, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren die Schritte umfasst:
a) Beschicken der Gestelle oder Magazine mit Gefäßen, die gefüllt werden sollen, so dass die Gefäße voneinander beabstandet in individuellen Orten in den Gestellen oder Magazinen gehalten werden;
b) Waschen der Gefäße und Gestelle oder Magazine, wobei die Gefäß in der umgekehrten Position sind, so dass das Waschwasser aus ihnen abfließt;
c) Sterilisieren der Gefäße oder Gestelle oder Magazine;
d) Füllen der Gefäße mit dem flüssigen Material, das gefroren werden soll;
e) Rotieren der Gefäße, die das flüssige Material, das gefroren werden soll, enthalten bei einer Geschwindigkeit die nicht geringer ist als diejenige, die benötigt wird, um die Flüssigkeit in einer Schale von im wesentlichen gleichmäßiger Dicke gegen die inneren Wände des Gefäßes durch die Wirkung der Zentrifugalkraft zu halten, wobei die Flüssigkeit Gefrierbedingungen unterworfen wird, die ausreichend sind, das Material in der Form der Schale zu Gefrieren, wobei die Gefäße aus den Gestellen oder Magazinen entfernt werden und außerhalb der Gestelle oder Magazine rotiert werden, und nach einer vorbestimmten Zeit zum Vervollständigen des Gefrierens das Rotieren gestoppt wird und die Gefäße in die Gestelle oder Magazine zurückgebracht werden; und
f) Bewegen der Gestelle oder Magazine mit den Gefäßen, die das gefrorene Material enthalten, die an individuellen Orten gehalten werden, in und durch eine Vakuumstrocknungskammer, um das gefrorene Material zu trocknen.
Vorzugsweise werden die Glasfläschchen um ihre Achsen gedreht, wobei sie in der im wesentlichen horizontalen Position gehalten werden. Dies hilft beim Erreichen einer gleichmäßigen Verteilung von Flüssigkeit um das Innere der Gefäße.
Die Vorrichtung zum Ausführen des Verfahrens des ersten Aspekts der Erfindung bildet den zweiten Aspekt der Erfindung. Entsprechend wird eine Vorrichtung zum kontinuierlichen oder semikontinuierlichen Gefriertrocknen eines flüssigen Materials, das in einem sterilisierten Gefäß enthalten ist, vorgesehen, in solch einer Weis, dass das flüssige Material eine Schale von im wesentlichen gleichmäßiger Dicke auf den inneren Wänden des Gefäßes bildet, und bei dem die Gefäße, die an einem Ende des Verfahrens beschickt werden, automatisch durch die verschiedenen Stufen bis zu und einschließlich dem Unterwerfen unter Vakuumtrocknungsbedingungen bewegt werden; dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung umfasst: Gestelle oder Magazine, die individuelle Orte zum Platzieren von Gefäßen so umfassen, dass diese getrennt gehalten werden; eine Wascheinrichtung zum Waschen und eine Sterilisiereinrichtung zum Sterilisieren der Gefäße und der Gestelle oder Magazine; drehbare Greifeinrichtungen, die die Gefäße aus den Gestellen oder Magazine n entfernen und die Gefäße zu den Gestellen oder Magazinen zurückbringen und zum Halten eines Gefäßes und Drehen des Gefäßes um seine Längsachse bei einer hohen Geschwindigkeit, so dass das flüssige Material gegen die inneren Wände des Gefäßes durch die Zentrifugalkraft gehalten wird; eine Fülleinrichtung zum Einführen des flüssigen Materials in das Gefäß; eine Gefriereinrichtung zum Gefrieren der Flüssigkeit in der Form einer Schale von im wesentlichen gleichmäßiger Dicke gegen die inneren Wände des Gefäßes; eine Vakuumtrocknungskammer, die Heizeinrichtungen umfasst; und eine Fördereinrichtung zum Bewegen von Magazinen oder Gestellen, die die Gefäße halten, die das gefrorene Material enthalten, in und durch die Vakuumstrocknungskammer, und um nachfolgende Gestelle oder Magazine, die mit Gefäßen beschickt sind, in Position zum Füllen und Gefrieren zu bewegen.
Mit Greifeinrichtung ist eine Einrichtung zum Festhalten des Gefäßes gemeint, solange es um seine Längsachse gedreht wird.
Vorzugsweise ist das flüssige Material wässrig. Mit wässrig sind wässrige Lösungen, eine Suspension oder ähnliches gemeint, vorzugsweise aus pharmazeutischen Produkten, wie Antibiotika, Impfstoffen, organischen, chemischen Medikamenten, Enzymen oder Serum. Die Erfindung kann jedoch zum Gefriertrocknen von Material verwendet werden, das in einem anderen Lösungsmittel als Wasser gelöst oder suspendiert ist.
Mit im wesentlichen gleichmäßiger Dicke der Schale ist gemeint, dass die Dicke weniger als etwa 5% von der durchschnittlichen Dicke vom oberen zum unteren Ende des Gefäßes variiert. Damit soll die mittlere Dicke der Schale, die an dem Mittelpunkt zwischen irgendwelchen lokalen Erhebungen oder Löchern in der Schalenoberfläche, die z. B. durch fluiddynamische Wechselwirkungen zwischen der Flüssigkeit und dem Gefriergas während des Gefriervorgangs hervorgerufen sind, eingeschlossen werden.
Die Erfindung (des ersten und zweiten Aspekts) kann auf große Gefäße mit flüssigem Material angewendet werden, aber vorzugsweise sind die Gefäße Glasfläschchen oder andere solche kleinen Gefäße, wie etwa 10 bis 40 mm im Durchmesser, und eine Vielzahl dieser Glasfläschchen werden gleichzeitig gefüllt und gefroren. Dies ist die Art von Gefäß, das in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird, um mindestens eine Einheitsdosis eines Medikaments zu beinhalten. Das Medikament wird dann mit Wasser wieder gebildet, bevor es an den Patienten verabreicht wird.
Die Gleichmäßigkeit der Schalendicke ist eine Funktion des Winkels des Gefäßes und der Rotationsgeschwindigkeit. Es ist vorzuziehen, das Gefäß bis zu etwa 45º aus der Horizontalen zu drehen, am meisten vorzugsweise in einer im wesentlichen horizontalen Position.
Wenn das flüssige Material in das Gefäß eingeführt wird, wobei es sich gleichzeitig dreht im wesentlichen um die Horizontale (oder bis zu etwa 45º aus der Horizontalen), wird eine Schale mit gefrorenem Produkt erzielt, wobei im wesentlichen kein gefrorenes Produkt an der Basis des Gefäßes ist. Dies scheint das erste Mal zu sein, dass diese Art von Schale erzielt worden ist.
Die Rotationsgeschwindigkeit des Gefäßes sollte geregelt werden, um das flüssige Material in einer Schale auf den inneren Wänden des Gefäßes durch die Wirkung der Zentrifugalkraft zu halten. Wenn die Rotationsgeschwindigkeit zu gering ist, wird das flüssige Material nicht als eine Schale auf den Wänden des Gefäßes gehalten werden. Die Rotationsgeschwindigkeit ist ein Gestaltparameter, abhängig von der Dichte des flüssigen Materials, das gefroren werden soll, und der Größe des Gefäßes, und ist vorzugsweise etwa 2500 bis 3500 Umdrehungen pro Minute. Typischerweise wird sie etwa 3000 Umdrehungen pro Minute für ein Glasfläschchen von etwa 10 bis 40 mm Durchmesser sein.
Es wurde auch herausgefunden, dass wenn das flüssige Material vorteilhafter Weise in das Gefäß eingeführt wird, solange es gleichzeitig unter einem Winkel in oder in der Nähe der Horizontalen rotiert, dann eine größere Menge von Material eingeführt werden kann. Das heißt, wenn eine größere als die normale "Füll"-Menge von Material eingeführt wird, wenn das Gefäß stationär und horizontal ist, wird einiges Material auslaufen. Dies tritt weniger wahrscheinlich auf, wenn das Gefäß beim Füllen gleichzeitig gedreht wird.
Das flüssige Material wird in die Form einer Schale gefroren, indem es Gefrierbedingungen unterworfen wird. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird dies erzielt, indem eine geregelte Strömung von gefrierendem inertem Gas, wie Stickstoff, in das Gefäß eingeführt wird, wobei man gleichzeitig das Gefäß dreht. Die Strömung des Gefriergases wird in dem Sinn kontrolliert, dass wenn es unter einem zu hohen Druck eingeführt wird, es die Schale des flüssigen Materials zerbrechen könnte oder bewirken könnte, dass es überfließt.
Ein Einfüllen von Gefriergas in das Innere des sich drehenden Gefäßes hat den Vorteil des Beschleunigen des Gefrierschritts. Gefriergas könnte jedoch ebenfalls um die Außenseite des Gefäßes zirkuliert werden, aber bei solch einem Verfahren ist es wichtig, die Kontaktpunkte zwischen den Greifeinrichtungen und den äußeren Wänden des Gefäßes zu minimieren, so dass eine Isolierung des flüssigen Materials durch solchen Kontakt minimiert wird.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bietet sich selbst direkt zum Einsatz bei einem kontinuierlichen oder semikontinuierlichen Gefriertrocknungsverfahren an. Bei solch einem Verfahren werden die Gefäße in Gestellen oder Magazinen gehalten und werden automatisch durch die verschiedenen Stufen bewegt, bis zu und einschließlich dem Unterwerfen unter Vakuumtrocknungsbedingungen.
Ein Verfahren zum Gefriertrocknen gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung umfasst vorzugsweise weiter die folgenden Schritte:
h) Verschließen der Gefäße; und
i) Ausladen der Gefäße aus den Gestellen oder Magazinen und optional Versehen der Gefäße mit einem Deckel und Etikett.
In Schritten a) bis c) und optional in Schritten f) bis h) können die Gefäße optional in einer umgekehrten Position gehalten werden, z. B. in den Gestellen oder Magazinen. Die Gefäße müssen umgekehrt in Schritt b) sein, so dass das Waschwasser abfließt. Weiterhin, spart bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, in der die Gefäße durch die Basis gehalten werden und Gas durch ihre offenen Hälse eingeführt wird, die Tatsache, dass die Gefäße bereits umgekehrt in Schritt c) sind, einen zusätzlichen Handhabungsschritt.
Es ist unmittelbar zu verstehen, dass die Gefäße entladen werden können, bevor sie verschlossen werden.
Der Vorteil des Heizens der Gefäße radial nach innen von der Heizeinrichtung ist, dass die Trocknungszykluszeit im großen Maß reduziert ist im Vergleich mit herkömmlichen Trocknungsverfahren. Hier wird die Basis des Gefäßes geheizt, wie auf einem geheizten Regal, und der Wärmetransfer läuft axial nach oben durch die Glaswände des Gefäßes. Dies bewirkt ein Temperaturdifferential entlang der Länge der Gefäßwände, wobei eine "Trocknungsfront" in der Schale von gefrorenem Material hervorgerufen wird. Als eine Folge ist die Trocknungszykluszeit näherungsweise 30 Stunden für packengefrorenes Material im Vergleich zu einer Trocknungszykluszeit in Übereinstimmung mit der Erfindung von 3 Stunden.
Vorzugsweise ist die Heizeinrichtung sehr nahe an der Wand des Gefäßes, wie 5 mm oder weniger, vorteilhafter Weise 3 mm oder weniger. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung (Heizblöcke) ist der Abstand zwischen der Wand des Gefäßes und der Heizeinrichtung etwa 1 mm.
Vorzugsweise erstreckt sich auch die Heizeinrichtung um im wesentlichen den gesamten Umfang des Gefäßes, und vorteilhafter Weise erstreckt sie sich ebenfalls in der gleichen Höhe wie die Schale. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die Heizeinrichtung eine Heizkammer, in der das Gefäß aufgenommen wird.
Da die Trocknungszeit in großem Maß reduziert wird, wird der Durchsatz durch den Vakuumtrockner erhöht. Daher kann eine ähnliche Produktionskapazität erzielt werden mit einem wesentlich kleineren Vakuumtrockner, als mit demjenigen, der herkömmlicher Weise verwendet wird.
Als eine Folge der verringerten Gefrierzeit, die durch die Erfindung erzielt wird, zusammen mit der verringerten Trocknungszeit der Erfindung, kann somit die Produktionskapazität der herkömmlichen Gefriertrocknungsvorrichtung mit einer wesentlich kleineren Vorrichtung gemäß der Erfindung erzielt werden. Tatsächlich kann die Vorrichtung der Erfindung mobil sein, wohingegen eine herkömmliche Gefriertrocknungsvorrichtung viel zu groß und sperrig ist, dass sie mobil sein könnte. Wenn alle Aspekte der Erfindung zusammen verwendet werden, kann ein automatisiertes kontinuierliches oder halbkontinuierliches Verfahren auch gestaltet werden, wobei nur ein minimaler oder kein menschlicher Bedienerkontakt vorhanden ist. In diesem Bezug ist die Fördereinrichtung vorzugsweise die Anordnung von Walzen, die unten stehend beschrieben werden. Das Magazin ist ebenfalls vorzugsweise von der Gestalt, die in dem folgenden Aspekt der Erfindung definiert wird.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist ein Magazin vorgesehen, das ein Tablett umfasst, das eine obere und untere Oberfläche hat und gleichmäßig beabstandete Positionieröffnungen hat, die sich durch das Tablett erstrecken, um die Hälse der Glasfläschchen zu positionieren, wobei jeder Satz von mindestens drei Positionieröffnungen ein Gebiet zwischen ihnen definiert, in dem eine Luftströmungsöffnung ausgeschnitten ist, und eine oder mehrere Anstoßflächen neben jeder Öffnung, die den Umfang der Basis eines Gefäßes um die vertikale Achse der Positionieröffnung abbilden, um einen Positionierflansch zu bilden, auf dem die Gefäße in der stehenden Position positioniert werden können.
Vorzugsweise sind die Positionieröffnungen in Reihen und Spalten angeordnet und jeder Satz von vier Positionieröffnungen definiert im wesentlichen die Ecken eines Quadrats, in dem eine Luftströmungsöffnung vorgesehen ist.
Die Erfindung wird nun beispielhaft unter Bezug auf die folgenden Zeichnungen wie folgt beschrieben:
Fig. 1 ist eine schematische Querschnittsseitenansicht, die die Reihe von Schritten zeigt, die in dem kontinuierlichen Lyophilisationsverfahren der Erfindung durchgeführt werden, einschließlich des Füllens und Gefrierens des wässrigen Materials in einem Glasfläschchen, das in einem Magazin gehalten wird, und dem Trocknen des Materials;
Fig. 2 ist eine schematische Querschnittsseitenansicht, die eine andere Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung zeigt;
Fig. 3 ist eine perspektivische Drauf- und Seitenansicht der Vorrichtung, die schematisch in Fig. 1 gezeigt ist;
Fig. 4A ist eine Querschnittsansicht durch ein Glasfläschchen, das einen herkömmlichen Pack von lyophilisiertem Material an seiner Basis hat;
Fig. 4B ist eine Querschnittsansicht durch ein Glasfläschchen, das eine Schale von lyophilisiertem Material auf den inneren Wänden des Glasfläschchens in Übereinstimmung mit der Erfindung hat;
Fig. 5 ist eine perspektivische Ansicht von oben auf ein Magazin, das in dem Verfahren aus Fig. 1 und 2 verwendet wird;
Fig. 6 ist eine Teilansicht in Draufsicht, die einen Eckenbereich des Magazins, das in Fig. 5 dargestellt ist, zeigt;
Fig. 7 ist eine Querschnittsansicht durch einen Bereich des Magazins aus Fig. 5 und 6, der aber ein Glasfläschchen in Position und einen Querschnitt eines Rollenförderers unter dem Magazin zeigt;
Fig. 8 ist eine perspektivische Ansicht von oben und der Seite einer automatisierten Vorrichtung, die einen automatisierten Arm umfasst, der Greifer trägt zum Durchführen der Füll- und Gefrierschritte D und E, die in Fig. 1 und 2 gezeigt sind (d. h. in der Füll-Schleuder-Gefrier(FSF)- Kammer);
Fig. 9 ist eine Seitenansicht auf den Rollenförderer zum Transportieren der Magazine und Glasfläschchen durch das Verfahren;
Fig. 10 ist eine Draufsicht auf einen Teil der Füll- und Gefriervorrichtung, die in Fig. 8 gezeigt ist;
Fig. 11 ist eine Querschnittsansicht der Greifer, die durch den Arm (nicht gezeigt) getragen werden aus Fig. 8;
Fig. 12 ist eine schematische Seitenansicht des Arms und der Greifer, zeigt jedoch zusätzlich eine Antriebseinrichtung zum Drehen der Greifer;
Fig. 13 ist eine schematische Querschnittsansicht eines Bereichs des Arms und der Greifer;
Fig. 14 ist eine Querschnittsansicht durch ein Glasfläschchen, die eine Düse eingeführt in das Glasfläschchen zeigt;
Fig. 15 ist eine schematische Querschnittsansicht in Längsrichtung der FSF-Kammer, die in Fig. 8 gezeigt ist;
Fig. 16 ist eine andere schematische Draufsicht auf einen Teil der Füll- und Gefriervorrichtung aus Fig. 8, zeigt aber zusätzlich eine Gewichtsüberprüfstation;
Fig. 17 ist eine perspektivische Ansicht von oben und der Seite auf die automatisierte Trocknungsvorrichtung für den Trocknungsschritt (H und I), der in Fig. 1 gezeigt ist;
Fig. 18 ist eine Querschnittsansicht von oben durch einen Bereich eines Heizblocks, der zum Trocknen des gefrorenen Materials in den Glasfläschchen verwendet wird;
Fig. 19 ist eine Querschnittsansicht von oben durch Heizwände, die eine alternative Ausführungsform zu den Blöcken aus Fig. 15 zum Trocknen des gefrorenen Materials in den Glasfläschchen sind; und
Fig. 20 ist eine Draufsicht auf den Trocknungsvakuumstunnel, der die Trocknungsvorrichtung beherbergt.
Bezug nehmend auf das Verfahren aus Fig. 1 und 2 sind die Schritte einer Ausführungsform des Verfahrens und die Vorrichtung der Erfindung wie unten stehend folgt.
Beschickungsschritt (A): Glasfläschchen 1 werden mit der Oberseite nach unten in ein Magazin 2 beschickt, so dass der Hals jedes Glasfläschchens in einer Öffnung 3 des Magazins positioniert wird. Dieser Beschickungsschritt A findet in einer nicht sterilen Umgebung statt und die Glasfläschchen 1 können manuell oder automatisch beschickt werden. Die Glasfläschchen 1 werden durch das gesamte Verfahren in dem Magazin 2 transportiert, das wiederum durch das Verfahren auf Fördereinrichtungen in der Form von Rollenförderern (nicht gezeigt in Fig. 1 und 2, aber in Fig. 7 gezeigt) transportiert wird. Dies ist unterschiedlich zu früheren Gefriertrocknungsverfahren, in denen die Glasfläschchen lose auf Metalltabletts platziert werden. Die besonders gestalteten Magazine 2 sind im größeren Detail in Fig. 5 bis 7 gezeigt.
Waschschritt (B) und Sterilisationsschritt (C): Die Glasfläschchen 1 werden dann sowohl innen als auch außen durch Einspritzung von Waschlösung in die umgedrehten Glasfläschchen 1 durch ihre Hälse gewaschen und durch Sprühen von Waschlösung auf die Außenseite der Glasfläschchen 1. Die Glasfläschchen 1 werden dann durch heiße Luft sterilisiert (Schritt C), indem sie in eine Sterilisationskammer (4 - siehe Fig. 3) geführt werden, in der heiße Luft auf die Glasfläschchen 1 geblasen wird. Die sterilisierten Magazine 2, die voll mit Glasfläschchen 1 sind, werden dann durch die Fördereinrichtung auf einen Füll-Schleuder- Gefrier(FSF)-Abschnitt 5 transportiert, auf dem die Füll (D) und Gefrier (E) Schritte stattfinden. Die Vorrichtung zum Durchführen dieser Schritte ist in größerem Detail in Fig. 8 bis 16 gezeigt.
Füllschritt (D) und Gefrierschritt E: Bei einem Füllen und Gefrieren treten die Glasfläschchen 1 und Magazine 2 in den FSF-Abschnitt 5 ein und können sich auf die FSF innere Temperatur (typischerweise etwa -50ºC) abkühlen. Die Glasfläschchen 1 werden aus den Magazinen 2 entnommen, wobei eine Reihe zu jeder Zeit entnommen wird (oder möglicherweise zwei Reihen zu einer Zeit), wobei diese durch einen Roboterarm (nicht gezeigt in Fig. 1 und 2) aufgenommen werden, der eine Vielzahl von drehbaren Greifeinrichtungen in der Form von Vielfingergreifern 6 trägt. Die Glasfläschchen 1 werden in die Horizontale gedreht und der Roboterarm schwingt 90º zur Seite der FSF-Kammer. Die Glasfläschchen 1 werden rasch gedreht und mit der verlangten Dosis von wässrigem Material gefüllt, insbesondere einem Medikamentenmaterial, wie einem Impfstoff. Optional können die Glasfläschchen erst gefüllt und dann geschleudert werden, aber vorzugsweise findet das Füllen statt, solange die Glasfläschchen 1 gleichzeitig geschleudert werden. Die Rotationsgeschwindigkeit oder das Schleudern sollte bei nicht weniger sein als es verlangt wird, um das wässrige Material in einer Schale 7 von im wesentlichen gleichmäßiger Dicke gegen die inneren Wände des Glasfläschchens 1 zu halten. Die Glasfläschchen 1 werden dann über Düsen bewegt, von denen kaltes Gas (typischerweise Stickstoff bei etwa -150ºC) eingeblasen wird, um das schleudernde, wässrige Material Gefrierbedingungen auszusetzen, die ausreichend sind, um das Material in die Schale 7 zu gefrieren. Die gefrorene Schale (und später die getrocknete Schale) wird von im wesentlichen gleichmäßiger Dicke sein - d. h. die Dicke der Schale, die in irgendeiner Position entlang der Achse des Gefäßes gemessen wird, variiert nicht mehr als etwa 5%, vorausgesetzt, dass die Dicke als der Mittelwert zwischen irgendwelchen Oberflächenspitzen oder Löchern gemessen wird, die von der Fluiddynamik während des Gefriervorgangs resultieren können. Nach einer vorgegebenen Zeit zum Vervollständigen des Gefrierens wird das Schleudern gestoppt und die Glasfläschchen 1 werden in das Magazin 2 zurückgebracht. Die Temperatur des Inneren des Einschlusses wird ausreichend kalt gehalten, so dass die Schalen nicht schmelzen.
Wiegeschritt (F): Solange eine Reihe von Glasfläschchen 1 gefüllt und gefroren wird, werden andere Glasfläschchen 1 gewogen, indem das Magazin 2 über die Gewichtslastzellen (8 - Fig. 1) intermittierend bewegt wird. Dies ermöglicht, dass alle Glasfläschchen 1 vor und nach dem Füllen gewogen werden, um zu überprüfen, dass die korrekte Dosis abgegeben worden ist. Die Gewichtslastzellen 8 sind im größeren Detail in Fig. 16 gezeigt.
Umdrehen der Glasfläschchen (Schritt G): Nach dem Füllen und Gefrieren werden die Glasfläschchen 1 (optional) von der Oberseite nach unten in die korrekte Ausrichtung (siehe Fig. 1) gedreht. Dies wird erzielt, indem die Glasfläschchen 1 (eine Reihe zu einer Zeit) von einem Magazin 2 aufgenommen werden und sie zu dem Magazin davor transferiert werden. Ein Transferarm 9, der ausreichende Greifer für eine Reihe von Glasfläschchen hat, hält die Glasfläschchen 1 um ihre Mitte und dreht sie 180º um eine horizontale Achse quer zur Richtung der Bewegung der Magazine 2. Die Glasfläschchen 1 werden dann in der korrekten Richtung nach oben auf dem Magazin davor 2 freigegeben. Dieser optionale Schritt verlangt, dass stets das Äquivalent an leeren Magazinen in dem Verfahren ist, die am Beginn der Produktion beschickt werden. In dem Verfahren aus Fig. 2 tritt dieser Umkehrschritt nicht auf und die Glasfläschchen werden umgedreht zurück in das Magazin 2 geladen, bevor sie auf den Trocknungsabschnitt des Verfahrens gefördert werden.
Vakuumtunnel - Eintritt Luftschleuse (Schritt H): Wenn das Material in dem Glasfläschchen 1 gefroren worden ist, ist es fertig zum Trocknen. Das Magazin 2 tritt in eine Luftschleusenkamtner 10a zwischen der FSF- Kammer 4 und einer Vakuumstrocknungskammer 11 ein. Die äußere Tür 12a der Luftschleuse 10a schließt sich dann und der Luftdruck wird auf den gleichen wie den der Vakuumkammer 11 reduziert. Die innere Tür 13a öffnet sich dann und das Magazin 2 tritt in die Vakuumkammer 11 ein. Die äußere Tür 12a wird dann, fertig für das nächste Magazin 2, geöffnet.
Die Magazine 2 in dem Vakuumtunnel 11 bewegen sich durch eine Fördereinrichtung in einer intermittierenden Bewegung mit einer vollständigen Magazinlänge zu einer Zeit, typischerweise alle 10 Minuten. Wenn die Magazine 2 zu den neuen Stationen intermittierend bewegt sind, senken sich Heizblöcke 14 über die Glasfläschchen 1 ab. Diese richten Wärme im wesentlichen radial nach innen zu den Glasfläschchen über im wesentlichen die gesamte Oberfläche der Schale von gefrorenem Material 7 und sehen dabei die Energie vor, um das Wasser zu sublimieren und das Material 7 Gefrierzutrocknen. Unmittelbar bevor die Magazine 2 sich intermittierend bewegen, werde die Heizblöcke angehoben in ihre erste Position, damit den Magazinen 2 und den Glasfläschchen ermöglicht wird, darunter durch zu gelangen und sich eine Magazin 2 Länge zu dem nächsten Heizblock 14 zu bewegen. Die Heizblöcke 14 sind jeweils auf eine unterschiedliche Temperatur gesetzt, so dass das Temperaturprofil entsteht, das notwendig ist, um die korrekten Trocknungsbedingungen für das besondere Medikamentenmaterial, das gehandhabt wird, vorzusehen. Das Gefriergetrocknete Schalenmaterial 7, das gemäß der Erfindung hergestellt wird, ist deutlicher in Fig. 4B gezeigt. Das herkömmliche packgetrocknete Produkt ist in Fig. 4A gezeigt.
Am Ende des Vakuumtunnels ist eine zweite Luftschleuse. Diese arbeitet auf eine ähnliche Weise zur Eingangsluftschleuse, was den Glasfläschchen ermöglicht herauszutreten, wobei das Vakuum in dem Haupttunnel aufrecht erhalten bleibt.
Verschließen (Schritt J): Es gibt zwei Optionen zum Verschließen. Eine ist es, das Verschließen in der Auslassluftschleuse 10b durchzuführen. In diesem Fall würden die Stöpsel 15 in die Luftschleuse 10a eintreten, wenn ein Magazin 2 austritt. Die Stöpsel 15 würden in die Glasfläschchen 1 gedrückt werden, bevor die äußere Tür 12b geöffnet wird; dies ermöglicht das Verschließen bei jedem gewünschten Druck und unter jedem gewählten Gas. Die zweite Option ist es, nach der Luftschleuse 10b in einem sterilen Verschließgebiet 16 (siehe Fig. 3) zu verschließen. Eine herkömmliche Ausrüstung könnte hier verwendet werden, aber die Größe des sterilen Gebiets 16 würde sich als eine Folge erhöhen.
Versehen mit Deckel (Schritt K): Das Aufbringen von Deckeln 17 auf die Stöpsel 15 könnte unter Verwendung von Standardausrüstung geschehen und in einem reinen (aber nicht notwendigerweise sterilen) Gebiet durchgeführt werden.
Das gesamte Gefriertrocknungsverfahren wird von einer zentralen Kontrollstation bedient, die genauer in Fig. 3 gezeigt ist.
Fig. 5 bis 7 zeigen ein Magazin 2, das verwendet wird, um die Glasfläschchen 1 durch das gesamte Gefriertrocknungsverfahren zu transportieren. Das Magazin 2 aus Fig. 5 umfasst ein Tablett 18, das eine obere und eine untere Oberfläche hat und das acht Reihen mit acht gleichmäßig beabstandeten Positionieröffnungen 19 hat, die sich durch das Tablett 18 erstrecken, um die Hälse der Glasfläschchen zu positionieren. Jeder Satz von vier Positionieröffnungen 19 definiert die vier Ecken eines Quadrats, indem eine Luftströmungsöffnung 20 ausgeschnitten ist. Eine konkave Anstoßfläche 21 neben jeder Öffnung zeichnet den Umfang der Basis eines Glasfläschchens 1 um die vertikale Achse der Positionieröffnung 19 nach, so dass ein Flansch 22 geformt wird, auf dem das Glasfläschchen 1 in der stehenden Position positioniert werden kann.
Die Glasfläschchen 1 werden bevorzugter Weise in einer umgekehrten Position, wie es in Fig. 7 gezeigt ist, gehalten. Diese Figur zeigt auch, dass die obere Oberfläche des Glasfläschchenhalses vorzugsweise nicht in Kontakt mit dem Magazin 2 ist, so dass jegliche Partikel, die durch Reiben zwischen dem Glasfläschchen 1 und dem Magazin 2 an einem Punkt A produziert werden könnten, das Innere des Glasfläschchens 1 wahrscheinlich nicht kontaminieren.
Das Glasfläschchen 1 wird an seinem Hals am Punkt B gestützt. Diese Gestalt hängt vom Durchmesser des Glasfläschchens 1 ab, der größer ist als der Durchmesser des Halses des Glasfläschchens.
Die Positionieröffnung 19 in dem Magazin 2 ist vorzugsweise durchbrochen, wie es in Fig. 6 gezeigt ist. Die Durchbrechungen 23 ermöglichen, dass Wasser zwischen das Glasfläschchen 1 und das Magazin 2 während des Waschvorgangs gespritzt wird, um jegliche Partikel zu entfernen, die in der Lücke eingeschlossen sein könnten. Die offene Fläche der Luftströmungsöffnung 20 ermöglicht den freien Durchgang von Luft durch das Magazin während der Sterilisation mit heißer Luft und für kalte laminare Luftströmung in dem FSF-Abschhitt 5 (siehe Fig. 15).
Positionierlöcher 24 in Richtung auf die äußere Kante des Magazins sind vorzugsweise vorgesehen zum präzisen Positionieren. Die Löcher sind kreisförmig auf einer Seite und länglich auf der anderen Seite, so dass ein Positionieren ohne Überbestimmung möglich ist.
Wie es genauer in Fig. 8 und 9 gezeigt ist, umfasst die Einrichtung zum Transportieren der Magazine durch das Lyophilisationsverfahren vorzugsweise eine Vielzahl von parallelen Rollen 25, die axial neben beiden Enden von entsprechenden drehbaren Wellen 26 montiert sind, die wiederum zwischen zwei langen parallelen Seitenstützen 27 aufgehängt sind. Unter Bezug auf Fig. 7 hat jede Rolle einen nach außen und um den Umfang sich erstreckenden Flansch 28, auf dem das Magazin ruht und entlangbewegt wird. Auf der drehbaren Welle 26 ist auch neben der Rolle ein gezahntes Antriebszahnrad 29 montiert. Die Unterseite des Magazins 2 hat ein Gestell mit Zähnen 30 zum Eingriff mit den Zähnen des Antriebszahnrads 29 und zum intermittierenden Bewegen des Magazins 2 entlang.
Im gesamten Verfahren wird das Magazin 2 auf einer Reihe von diesen Walzen 25 gelagert, die nicht alle Antriebszähne haben. Weiterhin bewegen sich nicht alle der Antriebszähne zur gleichen Zeit, wobei ein geregeltes intermittierendes Bewegen des Magazins durch das Verfahren gegeben wird. Beispielsweise wird innerhalb der FSF-Kammer 5 das Magazin 2 vorzugsweise intermittierend eine Reihe zu einer Zeit bewegt, typischerweise eine Reihe pro Minute. Es wird außerdem nach vorne und hinten um eine oder zwei Reihen (wie unten stehend beschrieben) über die Gewichtsprüfzellen 8 bewegt. In der Trocknungskammer 11 wird das Magazin 2 jedoch vorzugsweise intermittierend um eine gesamte Magazinlänge zu einer Zeit bewegt, einen Schritt alle acht Minuten, beispielsweise. Daher sind die Rollen in der FSF-Kammer 5 nicht direkt verbunden mit denen in der Trocknungskammer 11. Die Förderrollen sind jedoch synchronisiert, wenn es notwendig ist, um einen glatten Transfer zwischen verschiedenen Rollenabschnitten vorzusehen.
Fig. 9 zeigt eine Seitenansicht der Antriebsrollenanordnung, die Magazine 2 durch das Verfahren transportiert. Insbesondere stellt die Figur die Bewegung von der FSF-Region 5 zu der Luftschleuse 10a und der Vakuumkammer 11 durch die Luftschleusentüren 12a und 13 dar. Um ein Magazin von Gebiet zu Gebiet zu bewegen, muss jeder Satz von Rollen unabhängig angetrieben werden. Die Rollen 25 sind miteinander in Gruppen durch Antriebswellen 31, 32, 33 verbunden und werden durch unabhängige Antriebsmotoren 34, 35 und 36 angetrieben. Jeder Motor 34 bis 36 ist lagegeregelt durch zentrale Software, um die notwendigen Bewegungen vorzusehen und die Bewegung zwischen benachbarten Gruppen während des Magazintransfers von Gruppe zu Gruppe zu synchronisieren.
Der Transfer von Magazin 2 und Glasfläschchen 1 durch das Verfahren auf der bevorzugten Rollenfördereranordnung 25 bis 36 der Erfindung hat eine Anzahl von Vorteilen zur Verwendung insbesondere in einem kontinuierlichen Gefriertrocknungsverfahren. Dies ist insbesondere so im Vergleich mit herkömmlichen Antrieben, die beispielsweise Flachbettförderer, Kettenförderer anderer Fördererarten oder Tabletts, wie sie bei herkömmlichen Gefriertrocknungsanlagen verwendet werden, sein können. Diese sind die folgenden:
1. Es gibt keinen Glasfläschchen-zu-Glasfläschchen-Kontakt. Dies reduziert die Menge der Partikelerzeugung, die durch Reiben hervorgerufen wird, und verringert die Wahrscheinlichkeit eines Glasfläschchenbruchs.
2. Die Magazingestaltung ist für den Wasch- und Sterilisiervorgang sehr offen. Das Waschen ist besser, da die genaue Glasfläschchenposition bekannt ist und somit Waschstrahlen auf Schlüsselstellen des Glasfläschchens gerichtet werden können. Die offenen Räume des Magazins ermöglichen, dass die heiße Luft zur Sterilisation frei durch das Magazin gelangen kann.
3. Die offene Struktur ermöglicht eine gute Luftströmung auch in dem FSF-Gebiet, in dem eine laminare Luftströmung nach unten benötigt wird, um sehr niedrige Partikelniveaus in dem Gebiet der Glasfläschchen aufrecht zu erhalten. Die Gestaltung der Stützrollen ist ebenfalls sauber und einfach und hilft somit bei der Luftströmung.
4. Die Magazine und Rollen selbst bilden eine im großen Maß reduzierte Quelle von Partikeln im Vergleich mit herkömmlichen Förderern, die dazu tendieren, eine große Anzahl von Reiboberflächen zu haben.
5. Da die Magazine vorzugsweise durch das gesamte Verfahren geführt werden (anstatt von kurzen Stücken von Förderern in jedem Abschnitt), ist nur ein Minimum an mechanischer Handhabung der Glasfläschchen vorhanden. Es besteht keine Notwendigkeit für irgendeinen Glasfläschchen- Handhabungsschritt zwischen dem Sterilisator und der FSF-Kammer, beispielsweise, noch zwischen der FSF- und der Trocknungskammer.
6. Da die Magazine vorzugsweise durch das gesamte Verfahren geführt werden (anstatt von kurzen Stücken von Fördetern in jedem Abschnitt), werden sie wiederholt gereinigt, d. h. sie werden gereinigt und sterilisiert auf jedem Weg durch das Verfahren, wohingegen ein Förderer, der nur innerhalb eines Maschinenelements enthalten ist, nicht gereinigt wird und somit möglicherweise eine Glasfläschchen-zu-Glasfläschchen- Verunreinigung hervorrufen könnte.
7. Die Tatsache, dass die Magazine getrennt sind, erlaubt ihnen, dass sie durch die Luftschleusentüren beim Eintritt und beim Ausgang aus dem Tunnel gelangen. Dies ist möglich, da die Luftschleusentüren (Gleittüren) zwischen zwei parallelen Rollen platziert werden können.
8. Da jedes Glasfläschchen an seinem individuellen Ort in dem Magazin platziert ist, können die Glasfläschchen direkt geortet werden, wenn es notwendig ist, z. B. zum Greifen für das FSF-Verfahren, zum Heizen in der Trocknungskammer und zum Verschließen. Ein herkömmlicher Glasfläschchentransport verlangt im allgemeinen einen getrennten Mechanismus zum Ausrichten der Glasfläschchen vor den Handhabungsschritten.
9. Da sich jedes Glasfläschchen an seinem individuellen Ort in dem Magazin befindet, kann es individuell durch das Verfahren für Entwicklungszwecke oder zur Identifikation eines besonderen Glasfläschchens im Fall eines Verfahrensfehlers, wie einem schlechten Füllen, verfolgt werden. Ein Glasfläschchen, das durch das Gewichtsprüfsystem als fehlerhaft identifiziert worden ist, kann daher nachfolgend an irgendeinem passenden Schritt in dem Verfahren wieder gefunden werden.
Unter Bezug auf Fig. 8 werden die Magazine 2 und die Glasfläschchen 1 durch die FSF-Kammer in der Richtung des Pfeils vom rückwärtigen zum vorderen Ende davon und dann in den kontinuierlichen Vakuumstrocknungstunnel (bestehend aus den Luftschleusen 10a, 10b und der Trocknungskammer 11) bewegt.
Ein robotischer Handhaber 37 ist fest in Richtung auf das vordere Ende der FSF-Kammer 5 und entlang des Rollenförderers 25 bis 36 positioniert.
Ein Arm 38, der eine Vielzahl von drehbaren, gleich beabstandeten Greifereinrichtungen 39 trägt, erstreckt sich senkrecht von dem oberen Ende des robotischen Handhabers 37 und wird dadurch kontrolliert.
Eine Füll- 40 und eine Gefrierstation 41 befinden sich beide in der Kammer 5 entlang des Rollenförderers 25 bis 36 und rückseitig des robotischen Handhabers 37. Die Füllstation 40 besteht aus einer Reihe von Nadeldüsen 42, von denen jede einen Anschluss 43 zum Verbinden zur Außenseite der FSF-Kammer zu einem Behälter für das wässrige Material, das lyophilisiert werden soll, hat (44 - siehe Fig. 10). Die Gefrierstation 41 enthält auch eine Reihe von Nadeldüsen 45, die ebenfalls jeweils einen Adapter 46 zum Verbinden zu einer Zufuhr von Gefrierstickstoffgas 44, ebenfalls außerhalb der FSF-Kammer, haben. Die Düsen 45 der Gefrierstation 41 befinden sich direkt unterhalb der Düsen 42 der Füllstation 41, und beide Sätze von Düsen 42, 45 sind auf einem Gehäuse 47 in näherungsweise der gleichen Höhe wie der Arm 38 montiert. Die Füll- und Gasbehälter 44 befinden sich günstiger Weise außerhalb der FSF-Kammer 5, so dass die FSF-Kammer 5 so rein wie möglich gehalten werden kann (siehe Fig. 9). Die Füllnadeln 42 sind mit entweder Heizeinrichtungen oder thermischer Isolation versehen, um zu verhindern, dass das flüssige Material innerhalb der Nadel 42 während des Füllens Gefriert.
Fig. 11 zeigt die drehbare Greifeinrichtung 6 für die Glasfläschchen im Querschnitt. Das Glasfläschchen 1 wird in sich konzentrisch bewegenden Fingern 48 gehalten, die so gestaltet sind, dass sie das Glasfläschchen 1 mit seiner Achse genau konzentrisch mit der Drehachse des Greifers 6 halten. Die Finger 48 sind innerhalb eines äußeren Gehäuses 49 untergebracht und axial innerhalb dieses Gehäuses bewegbar, und haben sich nach außen erstreckende Vorsprünge 50, die verschiebbar aufnehmbar in komplementäre Aussparungen 51 in dem äußeren Gehäuse 49 oder umgekehrt sind. Das Glasfläschchen 1 wird geschleudert, um eine Schale 7 aus dem flüssigen Medikament innerhalb des Glasfläschchens 1 zu erzeugen. Das Glasfläschchen 1 wird dann in eine Position transferiert, die die Gefriergasdüse umgibt, um die Schale 7 zu gefrieren. Dies stellt sicher, dass die gefrorene Schale 7 eine im wesentlichen gleichmäßige Wanddicke hat und eine Verbesserung über das Rollen während des Gefrierens ist. Die Finger 48 werden durch eine Drückstange 52 kontrolliert, die sich axial entlang der Greiferwelle 53 erstreckt, die zwischen der Basis der Finger und einem Flansch 55 verbunden ist. Die Finger werden durch die Bewegung eines Betätigerrahmens 54 geöffnet (der innerhalb des Roboterarms 37 montiert ist), in der Richtung der Pfeile gegen den Flansch 55, wobei sie eine Feder 56 gegen den Flansch 55 und einen zweiten Flansch (nicht gezeigt) komprimieren. In der offenen Position werden die Finger 48 axial aus dem äußeren Gehäuse 49 durch die Drückstange 52 gedrückt, so dass die Vorsprünge 50 in die komplementären Aussparungen 51 gleiten, wodurch den Fingern ermöglicht wird, dass sie sich öffnen. In der geschlossenen Position zieht die Kraft der Feder 56 die Finger 42 axial in das Gehäuse 49 und die Vorsprünge 50 gleiten aus den Aussparungen 51, wobei sie die Finger 48 zum Schließen zwingen, wie mit einem Ring. Diese Anordnung hat den Vorteil, dass im Fall eines Energiefehlers an dem Flanschbetätiger 54 die Finger 48 geschlossen geklemmt bleiben. In der offenen Position stößt der Rahmenbetätiger 54 gegen den Flansch 55, aber in der geschlossenen Position sind sie beabstandet, was eine freie Rotation der gesamten Greifanordnung 6 ermöglicht.
Jede drehbare Greifeinrichtung 6 ist mit einer ausreichenden abgeschrägten Einführung 57 gestaltet, dass selbst ein schlecht geformtes Glasfläschchen 1, das sich schlecht in einem Magazin positioniert befindet, noch glatt in die Greifeinrichtung 6 sich bewegen wird, wenn sie über das Magazin abgesenkt wird.
Fig. 12 zeigt die Antriebsanordnung 58, 59, durch die die Greifeinrichtungen 6 alle gedreht werden. Es ist ein einziger Antriebsmotor 58 vorhanden, der mit jeder Greiferwelle 53 über einen gezahnten Synchronriemen 59 verbunden ist.
Da die FSF-Atmosphäre bei etwa -50ºC ist, ist, wie es genauer in Fig. 13 gezeigt ist, der Roboterarm 37 durch ein äußeres Rohrstück 60 ummantelt, das eine interne Isolation 61 hat. Der Arm 37 wird bei Raumtemperatur gehalten durch ein thermostatisch geregeltes Heizelement 62. Das äußere Rohrstück 60 enthält eine verschiebbare Dichtung 63, dass eine Rotation ermöglicht wird, und der robotischen Handhaber 37 ist mit flexiblen Balgen 64 versehen, dass eine Vertikalbewegung relativ zu dem Magazin 2 ermöglicht wird. Diese Anordnung bedeutet, dass das isolierte äußere Rohrstück 60, 61 eine thermische Isolation zwischen der kalten Atmosphäre und dem verhältnismäßig warmen mechanischen Komponenten des Arms 38 vorsieht.
Das äußere Rohrstück 60 und die Isolation 61 des Arms 37 dienen zumindest zu zwei Zwecken.
1. Um zu ermöglichen, dass der Armmechanismus bei Raumtemperatur arbeitet, wobei der Arm innerhalb der FSF-Umgebung montiert ist.
2. Um die reine FSF-Umgebung von jeglichen Partikeln zu schützen, die durch bewegliche Teile, wie die schleudernden Greiferwellen 53 oder den Antriebsriemen 59 erzeugt werden.
Luft, die innerhalb des Raums vorhanden ist, wird aus dem Raum über eine Luftöffnung 64 entnommen und benötigt nicht irgendwelche Gebläse zum Entnehmen, da der Raum positiv unter Druck gesetzt ist. Diese Entnahme bewirkt eine verhältnismäßig hohe Luftgeschwindigkeit in der engen Öffnung 65 zwischen den Schleudergreifeinrichtungen 6 und dem äußeren Armgehäuse 60, was dazu führt, irgendwelche Partikel, die in der Nähe der Greifereinrichtung 6 erzeugt sind, zusammen mit irgendwelchen Partikeln, die innerhalb der inneren Atmosphäre des Roboterarms 37 erzeugt sind, in Richtung auf die Luftöffnung 64 zu bringen und somit weg von dem reinen Gebiet der Glasfläschchen 1.
Bei einem Füll-, Schleuder-, Gefrierzyklus wird der Arm 37 vertikal von einer ersten Position, in der sich die Greifeinrichtungen 6 senkrecht zu dem Rollenförderer 25 bis 36 befinden und beabstandet über den Glasfläschchen 1, die darauf transportiert werden, abgesenkt, und einer zweiten Position, in der jede Greifeinrichtung 6 die Basis eines Glasfläschchens 1 ergreift. Typischerweise wird eine Reihe von Glasfläschchen 1 simultan aus dem Magazin 2 entfernt. Der Arm 37 wird dann in die erste Position angehoben und um 90º in eine dritte Position gedreht, in der die Greifeinrichtungen im wesentlichen parallel zu dem Rollenförderer 25 bis 36 sind und die Glasfläschchen 1 im wesentlichen horizontal gehalten werden. Der Arm 37 schwingt dann um 90º in eine horizontale Ebene vor der Fülleinrichtung, so dass eine Düse 42 der Füllstation 40 sich nach innen durch den Hals eines entsprechenden Glasfläschchens 1 erstreckt. Die Glasfläschchen werden dann bei einer hohen Geschwindigkeit von etwa 3000 rpm gedreht, und eine abgemessene Dosis von wässrigem Material wird gleichzeitig in das Glasfläschchen 1 eingespritzt, wodurch bewirkt wird, dass das Material in einer Schale 7 gegen die inneren Wände des Glasfläschchens 1 durch die Wirkung der Zentrifugalkraft gehalten wird. Die Glasfläschchen 1 werden dann aus den Düsen 42 der Füllstation 40 zurückgezogen und der Arm 38 wird zur Höhe der Gefrierstation 41 abgesenkt und in Richtung auf sie bewegt, so dass die Düsen 45 davon in die Glasfläschchen 1 eingeführt werden und ein kontrollierter Strahl von kaltem Stickstoffgas (typischerweise mit einer Temperatur von etwa -50ºC) wird in das Glasfläschchen I eingeführt, wobei es gleichzeitig rotiert, so dass das wässrige Material in eine Schale 7 gegen die inneren Wände des Glasfläschchens 1 gefroren wird. Nach einer vorbestimmten Zeit zum Ermöglichen des Gefrierens (typischerweise zwischen 30 bis 50 Sekunden) wird die Rotation gestoppt und die Glasfläschchen werden zu dem Magazin 2 zurückgeführt.
Ein Hauptvorteil, der von der sehr kurzen Gefrierzykluszeit abzuleiten ist, ist, dass die Durchsatzkapazität einer herkömmlichen Gefriertrocknungsvorrichtung in einer wesentlich kleineren Größe einer Vorrichtung untergebracht werden kann. Als ein Ergebnis kann das Verfahren leichter automatisiert werden und kontinuierlich sein, wobei menschliche Bediener aus dem Verfahren ausgeschlossen werden und somit die Sterilität des Verfahrens maximiert wird. Um dies zu erreichen, muss das Innere der Verfahrenslinie von dem Äußeren durch "Trenntechnologie" getrennt sein. Dies verlangt sowohl eine Schranke gegen den Eintritt von Schmutz oder Bakterien und bedeutet auch intern, so dass die Kammer 4 automatisch gereinigt und sterilisiert werden kann - d. h. sie muss gereinigt werden, wenn sie geschlossen abgedichtet ist und muss abgedichtet während der gesamten Produktion einer Charge bleiben. Daher ist vorzugsweise das gesamte Gefriertrocknungsverfahren der Erfindung hinsichtlich einer zuverlässigen mechanischen Handhabung gestaltet. Das heißt, wenn ein Glasfläschchen 1 fallen gelassen wird oder während des Verfahrens bricht, dann ist es äußerst schwierig, das Verfahren fortzusetzen, ohne dass ein Bediener in den isolaierten Raum geht, um ihn aufzuräumen. Wenn dies notwendig ist, ist die Sterilität verloren, das Produkt in dem Gebiet muss entsorgt werden und der Vorgang zum Reinigen und Sterilisieren muss wiederholt werden, bevor die Produktion fortgesetzt werden kann. Dies wäre eine zeitraubende und teure Verzögerung, und somit sind zuverlässige Mechanismen wichtig.
Fig. 15 zeigt, wie eine sterile Barriere in dem FSF-Gebiet angeordnet ist. Die Figur ist ein Querschnitt der Produktionslinie, wobei in die Richtung des Produktionsflusses gesehen wird. Die Barriere selbst 66 ist als eine dicke Wand gezeigt, aufgrund der Notwendigkeit zur thermischen Isolation (interne Temperatur kann -50ºC sein). Das interne Gas wird umgewälzt durch ein Gebläse 67 in der Richtung der verschiedenen Pfeile. Wenn die Luft durch den Filter gelangt ("HEPA"-Filter) 68, werden feine Partikel und Mikroorganismen entfernt und die Strömung wird auch geglättet, so dass die Strömung in dem Gebiet unterhalb des Filters 68 nach unten laminal ist. Die Strömung nach unten von sauberer Luft stellt sicher, dass der Füllvorgang und die wartenden Glasfläschchen 1 in sauberer Luft sind und dass jegliche Partikel, die in diesen oder anderen Regionen fallen, nach unten transportiert werden und die Glasfläschchen rein sind.
Das Einspritzen des Gefriergases um die Schale zu bilden, ist genauer in Fig. 14 gezeigt. Vorzugsweise hat die Gefrierdüse 45 eine Vielzahl von Öffnungen 69 entlang ihrer Länge, durch die das Gefriergas eingespritzt wird.
Die im wesentlichen horizontale Ausrichtung des Glasfläschchens 1 mildert das Problem des Erzeugens einer parabolischen Oberfläche an der Schale und hilft, eine Schale von im wesentlichen gleichmäßiger Dicke zu bilden. Die Rate des Wärmetransfers vom Gas zum Produkt wird erhöht, indem die Temperaturdifferenz erhöht wird (durch Verwenden kälteren Gases) und indem die relative Geschwindigkeit zwischen Gas und Flüssigkeit erhöht wird. Eine sehr hohe Gasgeschwindigkeit wird jedoch die Flüssigkeitsschale brechen und eine ungleichmäßig gefrorene Gestalt hervorrufen. Das Muster von Öffnungen 69 in der Seite der Düse 45 (Fig. 14) mildert dieses Problem, indem jegliche lokalen Spitzen in der Gasgeschwindigkeit reduziert werden.
Da das Glasfläschchen 1 gleichzeitig geschleudert und gefüllt werden kann, ist es möglich, das Glasfläschchen über die Grenze zu füllen, bei der das wässrige Material über den Hals austreten würde, wenn die Glasfläschchen nicht geschleudert würden. Für empfindliche Medikamente kann es vorteilhaft sein, das Abfüllen bei einer geringeren Rotationsgeschwindigkeit als das Gefrieren durchzuführen, um die Wirkung der Scherung zu minimieren.
Es ist vorteilhaft, jedes Glasfläschchen 1 wiegen zu können, so dass das Gewicht des abgefüllten Produkts in jedem Glasfläschchen überprüft werden kann und Verfahrensabweichungen notiert und korrigiert werden können. Dies bedeutet beispielsweise, dass, wenn eine der Füllpumpen dazu tendierte, leicht weniger als das Zielfüllgewicht abzufüllen, die Pumpe dann justiert werden könnte, um das Füllgewicht unter Kontrolle zu halten. Jeder Totalfüllfehler, beispielsweise hervorgerufen durch ein Blockieren, würde sofort erkannt werden.
Die Wiegezellen 8 befinden sich in dem FSF-Gebiet 5 unter einer Reihe von Glasfläschchen neben dem Roboterarm 37 (Fig. 16). Die Wiegezellen 8 sind auf einem Rahmen 8a montiert, so dass, wenn der Rahmen 8a angehoben wird, dann alle Glasfläschchen 1 in der Reihe durch die Wiegezellen 8 frei von dem Magazin 2 angehoben werden und ihre individuellen Gewichte bestimmt werden können. Die Richtung der intermittierenden Magazinbewegung ist durch den Pfeil gezeigt.
Die Sequenz des Füllens und Wiegens ist wie folgt:
Reihe 1 wird schrittweise über die Wiegezellen bewegt und gewogen, leer.
Der robotische Arm 38 nimmt dann Reihe 1, schleudert und füllt sie und gefriert sie.
Während dieser Zeit bewegt sich das Magazin 2, so dass Reihe 2 über die Wiegezellen 8 schrittweise bewegt wird und gewogen wird, leer.
Reihe 1 wird dann zu dem Magazin 2 zurückgebracht.
Der robotische Arm 38 nimmt dann Reihe 2, schleudert und füllt sie und gefriert sie.
Während dieser Zeit bewegt sich das Magazin 2 so, dass Reihe 3 über die Wiegezellen 8 intermittierend bewegt wird und gewogen wird, leer, und dann wird Reihe 1 über die Wiegezellen 8 intermittierend bewegt und gewogen, voll.
Reihe 2 wird dann zu dem Magazin 2 zurückgebracht.
Der robotische Arm 38 nimmt dann Reihe 3, schleudert und füllt sie und gefriert sie.
Während dieser Zeit bewegt sich das Magazin, so dass Reihe 4 über die Wiegezellen 8 intermittierend bewegt wird und gewogen wird, leer, und dann wird Reihe 2 intermittierend über die Wiegezellen 8 bewegt und wird gewogen, voll.
Reihe 3 wird dann zu dem Magazin 2 zurückgebracht. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis alle Glasfläschchen 1 in dem Magazin 2 gewogen und gefüllt sind. Das nächste Magazin 2 wird dann intermittierend vorwärts bewegt.
Es ist vorzuziehen, dass jedes Glasfläschchen 1 vor und nach dem Füllen gewogen wird, wie es beschrieben ist, da die Differenz zwischen Füllgewichten, die erfasst werden muss, geringer ist als die wahrscheinliche Differenz in Glasfläschchengewicht 1. Vorzugsweise wird jedes Glasfläschchen auch jedes Mal auf der gleichen Wiegezelle 8 gewogen, so dass Variationen zwischen den Wiegezellen 8 keine Wirkung auf die Genauigkeit der Messung haben.
Trocknen (Schritt I): Die Vorrichtung zum Trocknen des schalengefrorenen Materials 7 ist genauer in Fig. 17 bis 20 gezeigt. Die Glasfläschchen 1 werden durch den Vakuumtunnel 10a, 10b, 11 von hinten nach vorne geführt. Der Vakuumtunnel 10a, 10b, 11 umfasst eine gedichtete Vakuumtrocknungskammer 11 und Luftschleusenkammern 10a, 10b am rückwärtigen und vorderen Ende der Trocknungskammer 11. Jede Luftschleuse 10a, 10b hat eine innere (13a, 13b) und äußere (12a, 12b) Tür. Das Magazin 2 tritt in die vorderen Luftschleuse 10a zwischen der FSF-Kammer 5 und einer Vakuumtrocknungskammer 11 ein. Die äußere Tür 12a der ersten Luftschleuse 10a schließt sich dann und der Luftdruck wird auf den gleichen, wie in den Vakuumtrocknungskammern 11 reduziert. Die innere Tür 13a der vorderen Luftschleuse 10a öffnet sich dann und das Magazin 2 tritt in die Vakuumtrocknungskammer 11 ein. Die innere Tür 13a wird dann geschlossen, die äußere Tür 12a der vorderen Luftschleuse 10a öffnet sich dann fertig für das nächste Magazin 2.
Eine Fördereinrichtung (nicht gezeigt), vorzugsweise von der gleichen Rollenfördereranordnung 25 bis 36 wie in der FSF-Kammer 5 ist zum Bewegen der Magazine 2 der Glasfläschchen 1 durch den Vakuumtunnel 10a, 10b, 11 vorgesehen. Eine Serie von Heizblöcken 70 ist entlang der Länge der Vakuumkammer 11 über der Fördereinrichtung 25 bis 36 und den Magazinen 2 beabstandet. Wie es deutlicher in Fig. 18 gezeigt ist (die die Draufsicht auf einen Bereich eines Heizblocks 70 und Glasfläschchen zeigt), umfassen die Heizblöcke 70 eine Vielzahl von röhrenförmigen Heizkammern 71, die der Anzahl der Glasfläschchen 1 in jedem Magazin entsprechen. Jede Kammer 71 wird durch eine röhrenförmige Wand 72 definiert, die sich in eine Höhe gerade über der Oberseite des Glasfläschchens 1 erstreckt, und die Heizkammer 71 ist optional mit einer Oberseite 72 versehen, die optional eine Öffnung 73 haben kann, die mit der Trocknungskammer 11 in Verbindung steht, um Wasserdampf aus der Kammer 71 frei zu geben (Fig. 1). In der Ausführungsform aus Fig. 2 ist keine Öffnung in der Oberseite jeder Heizkammer 71 vorhanden, aber das Glasfläschchen 1 ist umgedreht und Wasserdampf tritt durch die Positionieröffnung 3 des Magazins 2 aus. Das untere Ende jeder Heizkammer ist offen, um das Glasfläschchen 1 aufzunehmen. Die Heizblöcke 70 sind vertikal bewegbar von einer ersten Position über den Magazinen 2 zu einer zweiten Position, in der sie so abgesenkt sind, dass die Basis des Heizblocks 70 auf der oberen Oberfläche des Magazins 2 ruht oder in der Nähe von ihr ruht, so dass jedes Glasfläschchen 1 gut in eine Heizkammer 71 passt. In der Ausführungsform aus Fig. 18 ist ein kleiner Raum frei gelassen zwischen dem Körper jedes Glasfläschchens 1 und den inneren Wänden 72 der entsprechenden Heizkammer 71. In dieser Position kann Wärme radial nach innen aus dem Heizblock zu dem gefrorenen Schalenmaterial 7 über eine wesentliche Fläche der Schale 7 in der Richtung der Pfeile strömen (Fig. 18). Die Wärme wird durch Strahlung und Leitung und Konvektion durch das verbleibende Gas transferiert, das in der (Vakuum)- Heizkammer 71 vorhanden ist. Der Vakuumraum zwischen der Heizkammerwand 72 und dem Körper des Glasfläschchens ist dahingehend wichtig, dass er eine Wirkung darauf hat, wie effizient Wärme zu der Schale 7 des Materials transferiert wird. Vorzugsweise ist der Abstand der Heizwand und des Glasfläschchens 1 etwa 5 mm oder weniger, weiter vorzugsweise etwa 3 mm oder weniger. In der gezeigten Ausführungsform ist der kurze Abstand etwa 1 mm.
Der Heizblock 70 ist aus einem guten thermisch leitfähigen Material konstruiert. Aluminium beispielsweise ist geeignet, vorausgesetzt es ist behandelt, um das Erzeugen von Partikeln, die durch Oberflächenoxidation, beispielsweise durch Anodisieren, erzeugt werden, zu verhindern. Die Temperatur des Heizblocks 70 kann durch den Durchgang von Heizfluid durch ein Element oder eine Leitung 73, die daran angebracht ist, oder eine Leitung 73, die durch den Heizblock 70 läuft, aufrecht erhalten werden.
Obwohl der Heizblock 70 Wärme in die Glasfläschchen 1 abgibt, wird es manchmal nötig sein, dass der Block 70 gekühlt wird, um die korrekte Temperatur aufrecht zu erhalten (wenn z. B. der Wärmegewinn von der Umgebung an dem Block 70 größer ist als der Wärmeverlust von dem Block 70 zu den Glasfläschchen 1). (Ein Kühlen wird auch am Beginn einer Charge benötigt). Aus diesem Grund werden die Blöcke 70 durch ein Fluid kontrolliert, das erwärmt oder gekühlt werden kann und nicht nur durch ein elektrisches Heizelement. Insbesondere können während des primären Trocknens die Glasfläschchen 1 bei -50ºC und die Heizblöcke bei -20ºC sein.
Fig. 19 zeigt eine alternative Heizeinrichtung zu den Heizblöcken 70 aus Fig. 18. In dieser Ausführungsform sind lange Heizwände 74 vorgesehen, die parallel entlang jeder Seite von und nach unten zur Mitte (longitudinal) der Fördereinrichtung 25 bis 36 laufen, auf der die Magazine 2 ruhen. Jede Wand 74 hat näherungsweise die gleiche Höhe wie die Glasfläschchen 1, wenn sie auf dem Magazin 2 ruhen. Wie bei den Heizblöcken werden die Heizwände vorzugsweise durch Zirkulieren einer thermischen Flüssigkeit durch ein Element 73 kontrolliert, das durch die Wände 74 läuft oder daran angebracht ist. Die Wände 74 bestehen aus getrennten Abschnitten, deren Temperatur progressiv entlang der Vakuumkammer 11 in der Richtung des großen Pfeils ansteigt, so dass die Temperatur, die durch das gefrorene Schalenmaterial 7 in jedem Glasfläschchen 1 erfahren wird, progressiv ansteigt, wenn es axial entlang der Trocknungskammer läuft. Der thermische Weg zum Wärmetransfer ist wiederum radial nach innen (wie gezeigt durch die Pfeile) von den Heizwänden zu der Schale gefrorenen Materials 3 über ein wesentliches Gebiet der Schale, wobei die Schale 7 viel schneller getrocknet wird als bei früheren Verfahren auf dem Gebiet. Wiederum ist der Wärmetransfer eine Kombination von Leitung oder Konvektion und Strahlung in dem Vakuumraum zwischen den Heizwänden 74 und dem Glasfläschchen 1. Wie vorher, ist der Abstand zwischen den Heizwänden 74 und dem Körper der Glasfläschchen vorzugsweise 5 mm oder weniger, weiter vorzugsweise etwa 3 mm oder weniger. Der Unterschied zwischen den Heizausführungsformen der Fig. 16 und 17 ist, dass das Glasfläschchen 1 zwischen zwei Heizwänden 74 durchgeführt wird anstatt in einer Heizkammer 70 aufgenommen zu werden. Als eine Folge ist es nicht länger nötig, die Heizblöcke anzuheben, um den Glasfläschchen 1 zu erlauben, sich zu bewegen, und daher führt die Ausführungsform aus Fig. 19 selbst zu einer weiter vereinfachten Gestalt. Der Nachteil ist jedoch der längere thermische Weg und der weniger effiziente Wärmetransfer von den Heizwänden 74 zu der Schale 7. Durch Einschließen des Glasfläschchens im wesentlichen durch die Heizeinrichtung, wie mit der Heizkammer 71 des Heizblocks 7, wird eine kürzere Trocknungszeit erreicht.
Sowohl bei dem Heizblock 70 als auch den Heizwänden 74, da die Heizer individuell temperaturgeregelt sind, wird das Produkt, das entlang des Tunnels geführt wird, einem Trocknungszyklus ausgesetzt, wie z. B.: 1 Stunde bei -25ºC, ¹/&sub2; Stunde bei +5ºC, ¹/&sub2; Stunde bei +5ºC, ¹/&sub2; Stunde bei +40ºC und ¹/&sub2; Stunde bei +40ºC.
Fig. 20 zeigt in der Draufsicht die Anordnung von Vakuumpumpen und Kondensatoren auf der Seite der Vakuumkammer 11 und den Luftschleusen 10a, 10b. Es ist eine getrennte Vakuumpumpe 75 und ein Kondensator 76 für jede Luftschleuse 10a, 10b vorhanden, und eine Vielzahl von Vakuumpumpen 75 sind entlang der Länge des Tunnels angebracht. Das Vakuum wird progressiv stärker entlang der Länge des Tunnels 10a, 10b, 11, wenn das Produkt progressiv trockner wird. Trennende Türen 77 können daher an Zwischenpositionen in dem Tunnel vorgesehen sein, um ein Gefäß abzutrennen, wenn herausgefunden ist, dass das Produkt empfindlich auf den Grad des Vakuums ist, das während des sekundären Trocknens aufgebracht wird.
Die Kondensatoren 76 werden progressiv mit Eis bedeckt, wenn mehr Produkt entlang des Tunnels geführt wird. Zum Zweck des Entfrostens kann das Produkt im Verlauf unterbrochen werden, aber vorzugsweise sollte ein Überschuss an Kondensatorkapazität vorhanden sein, so dass jeder Kondensator 76 durch das Ventil 78 zum Entfrosten getrennt werden kann, wonach er wieder zurück in Dienst gestellt werden kann, ohne Unterbrechung der Produktion.
In beiden der veranschaulichten Ausführungsformen (Fig. 18 und 19) der Heizeinrichtung (d. h. Benutzen der Heizblöcke 70 und Heizwände 74) wird die Wärme radial nach innen von der Heizeinrichtung zu dem gefrorenen Schalenmaterial in jedem Glasfläschchen geführt. Als ein Ergebnis wird das Produkt viel schneller getrocknet als bei der herkömmlichen Trocknungsvorrichtung, bei der das Glasfläschchen auf einem geheizten Regal ruht (und somit nur die Basis direkt erwärmt wird). In diesem Fall wird Wärme axial nach oben von der Basis durch die Glaswände geführt was einen Temperaturgradient hervorruft, der die Zeit erhöht, die benötigt wird, um die Schale 7 zu trocknen. Weiterhin ist aufgrund der wirkungsvollen Wärmetransferbedingungen der Trocknungsvorgang und die Vorrichtung der Erfindung weniger Energie verbrauchend als die früheren Verfahren.

Claims

1. Kontinuierliches oder halbkontinuierliches Verfahren zum Durchführen von Gefriertrocknen von flüssigem Material in einem Gefäß (1), wobei die Gefäße (1) an einem Ende des Verfahrens beschickt werden und automatisch durch die verschiedenen Schritte zu Vakuumstrocknungskonditionen bewegt werden und diesen unterworfen werden, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren die Schritte umfasst:

(a) Beschicken von Gestellen oder Magazinen (2) mit Gefäßen (1), die gefüllt werden sollen, so dass die Gefäße (1) in individuellen Orten in den Gestellen oder Magazinen (2) getrennt gehalten werden;

(b) Waschen der Gefäße (1) und Gestelle oder Magazine (2), wobei die Gefäße (1) in der umgedrehten Position sind, so dass das Waschwasser daraus abfließt;

(c) Sterilisieren der Gefäße (1) und Gestelle oder Magazine (2);

(d) Füllen der Gefäße (1) mit dem flüssigen Material, das gefroren werden soll;

(e) Rotieren der Gefäße (1), die das flüssige Material enthalten, das gefroren werden soll, mit einer Geschwindigkeit, die nicht geringer ist als diejenige, die benötigt wird, um die Flüssigkeit in einer Schale (7) mit im wesentlichen gleichmäßiger Dicke gegen die innere Wand des Gefäßes (1) durch die Wirkung der Zentrifugalkraft zu halten, während die Flüssigkeit Frierbedingungen unterworfen wird, die ausreichend sind, um das Material in die Form der Schale (7) zu frieren, wobei die Gefäße aus den Gestellen oder Magazinen entfernt werden und entfernt von den Gestellen oder Magazinen gedreht werden und nach einer vorbestimmten Zeit zum Vervollständigen des Frierens die Rotation gestoppt wird und die Gefäße in die Gestelle oder Magazine zurückgestellt werden; und

(f) Bewegen des Gestells oder Magazins (2) mit den Gefäßen (1), die das gefrorene Material enthalten, und in individuellen Orten gehalten werden, in und durch eine Vakuumtrocknungskammer, um das gefrorene Material zu trocknen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das flüssige Material in jedes Gefäß (1) eingeführt wird, wobei sich das Gefäß (1) gleichzeitig dreht, und die Drehung während des Frierens aufrecht erhalten wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei jedes Gefäß (1) um seine Achse gedreht wird, während es in einer im wesentlichen horizontalen Position gehalten wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das flüssige Material ein wässriges Medikament ist und jedes Gefäß ein Glasfläschchen (1) von etwa 10 bis 40 mm Durchmesser ist und mindestens eine Einheitsdosis Medikament enthält.

5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Frieren durch Einspritzen eines Friergases in jedes Gefäß erzielt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Gas Stickstoffgas bei etwa - 50ºC ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Frierzykluszeit 40 bis 90 Sekunden ist.

8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Rotationsgeschwindigkeit jedes Gefäßes etwa 2500 bis etwa 3500 U/Min ist.

9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, weiter umfassend einen Wiegeschritt (F), indem jedes Gefäß (1) leer gewogen wird, wobei es in dem Magazin oder Gestell ist, und dann wieder gewogen wird, nachdem das flüssige Material gefroren worden ist, um zu überprüfen, ob die korrekte Dosis in dem Gefäß (1) vorhanden ist.

10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei innerhalb der Vakuumstrocknungskammer Wärme radial nach innen von einer Heizeinrichtung (14) über ein wesentliches Oberflächengebiet der Schale des gefrorenen Materials (7) aufgebracht wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Abstand zwischen der Heizeinrichtung (14) und der Schale aus gefrorenem Material (7) 5 mm oder weniger ist.

12. Verfahren nach einem der vorstehende Ansprüche, wobei die Gefäße (1) gewaschen werden, indem Waschwasser nach oben durch die Gestelle oder Magazine (2) eingespritzt wird und nach innen durch den Hals des umgedrehten Gefäßes (1)

13. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Gefäße (1) mit der Oberseite nach unten auf dem Gestell oder Magazin (2) in Schritt a) beschickt werden und dann nachfolgend gewaschen und sterilisiert werden in dieser umgedrehten Position in Übereinstimmung mit Schritten b) und c).

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die umgedrehten Gefäße (1) mit der Oberseite nach unten in dem Gestell oder Magazin (2) nach den Füll- und Frierschritten d) und e) platziert werden und dann in der richtigen Richtung nach oben auf ein Magazin (2) gedreht werden, bevor sie dem Vakuumstrocknungsschritt unterworfen werden.

15. Vorrichtung zum kontinuierlichen oder halbkontinuierlichen Gefriertrocknen eines flüssigen Materials, das in einem sterilisierten Gefäß (1) enthalten ist, in solch einer Weise, dass das flüssige Material eine Schale (7) von im wesentlichen gleichmäßiger Dicke auf den inneren Wänden des Gefäßes (1) bildet und bei dem die Gefäße (1), die an einem Ende des Verfahrens beschickt werden, automatisch durch die verschiedenen Schritte bis zu Vakuumstrocknungszuständen bewegt werden und diesen unterworfen werden; dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung umfasst: Gestelle oder Magazine (2), die einzelne Orte zum Platzieren der Gefäße (1) umfassen, so dass diese getrennt gehalten werden; eine Wascheinrichtung zum Waschen und eine Sterilisiereinrichtung zum Sterilisieren der Gefäße (1) und der Gefäße oder Magazine (2); drehbare Greifeinrichtungen (6) zum Entfernen der Gefäße aus den Gestellen oder Magazinen und zum Zurückbringen der Gefäße in die Gestelle oder Magazine und zum Halten eines Gefäßes (1) und Drehen des Gefäßes um seine Längsachse mit einer hohen Geschwindigkeit, so dass das flüssige Material gegen die inneren Wände des Gefäßes (1) durch die Zentrifugalkraft gehalten wird; eine Fülleinrichtung (42, 43) zum Einführen des flüssigen Materials in das Gefäß (1); eine Friereinrichtung (45, 46) zum Frieren des flüssigen Materials in der Form einer Schale (7) von im wesentlichen gleichmäßiger Dicke gegen die inneren Wände des Gefäßes (1); eine Vakuumstrocknungskammer (11), die eine Heizeinrichtung enthält; und Fördereinrichtungen (25 bis 36), um Magazine oder Gestelle (2), die die Gefäße (1) halten, die das gefrorene Material enthalten, in und durch die Vakuumstrocknungskammer (11) zu bewegen und um nachfolgende Gestelle oder Magazine (2), die mit den Gefäßen (2) beschickt sind, in die Position zum Füllen und Frieren zu bewegen.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei die Einrichtung zum Frieren der Flüssigkeit eine Düse (45) ist, die mit einem Verbinder (46) zusammenwirkt, um zu einer Friergaszuführung zu verbinden, und die so gestaltet ist, dass sie durch den Hals jedes Gefäßes (1) eingeführt wird, während das Gefäß sich dreht, um das Friergas in das Gefäß (1) einzuführen.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, wobei jede Frierdüse (45) mit einer Vielzahl von Öffnungen (69) versehen ist, die entlang ihrer Länge laufen und durch die das Friergas eingespritzt wird.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei die Fülleinrichtung eine Düse (42) ist, die mit einem Verbinder (43) zusammenwirkt, um zu der Flüssigkeitszufuhr (44) anzuschließen, und die so gestaltet ist, dass sie durch den Hals des Gefäßes (1) eingeführt wird, um Flüssigkeit in das Gefäß (1) einzuführen.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, die weiter einen bewegbaren Arm (38) umfasst, der sich an der Seite und neben der Fördereinrichtung (25 bis 36) und der Fülleinrichtung (42, 43) und der Friereinrichtung (45, 46) befindet, wobei der Arm (38) eine Vielzahl von drehbaren Greifeinrichtungen (6) hat, die mit gleichem Abstand entlang seiner Länge angebracht sind, und der geeignet ist, eine Vielzahl von Gefäßen (1), die in den Greifeinrichtungen (6) gehalten werden, zwischen der Fördereinrichtung (25 bis 36) und der Fülleinrichtung (42, 43) und Friereinrichtung (45, 46) zu bewegen.

20. Vorrichtung nach Anspruch 19, wobei der Arm (38) vertikal von einer ersten Position, in der die Greifeinrichtungen (6) im wesentlichen senkrecht zu der Fördereinrichtung (25 bis 36) und über ihr beabstandet sind, zu einer zweiten Position näherungsweise eine Gefäßlänge von der Fördereinrichtung entfernt bewegt werden, so dass die Gefäße (1) ergriffen werden, und einer dritten Position neben der Füll- (42, 43) und Friereinrichtung (45, 46) bereit zum Füllen und Frieren des Gefäßes (1).

21. Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei ein robotischer Betätiger (37), zusammenwirkend mit dem Arm (38) verbunden ist, um ihn zu steuern und zu bewegen, wobei der Betätiger fest an der Seite und neben der Fördereinrichtung (25 bis 36) und der Füll- (42, 43) und Friereinrichtung (45, 46) angebracht ist, so dass der Arm (38) um im wesentlichen 90º in einer im wesentlichen horizontalen Ebene zwischen der ersten Position, in der der Arm (38) und die drehbare Greifeinrichtung (6) im wesentlichen senkrecht zu der Fördereinrichtung (25 bis 36) sind, und einer dritten Position, in der der Arm (38) und die Greifeinrichtung (6) im wesentlichen parallel zu der Fördereinrichtung (25 bis 36) und an der Seite der Fördereinrichtung (25 bis 36) und benachbart zu der Füll- und Friereinrichtung fertig zum Füllen und Frieren sind, schwingen kann.

22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 21, wobei die drehbare Greifeinrichtung (6) umfasst: eine Antriebswelle (53), ein äußeres Gehäuse (49), Finger (48), die mit einer Basis verbunden sind und axial bewegbar in und aus dem Gehäuse (49) sind, eine elastische Einrichtung (55), Vorsprünge (50), die sich nach außen von der äußeren Wand der Finger erstrecken oder Vertiefungen, die in der äußeren Wand der Finger vorgesehen sind und verschiebbar in komplementären Aussparungen (51) oder Vorsprüngen in der inneren Wand des Gehäuses (49) aufnehmbar sind, so dass die Finger (48) axial nach außen aus dem Gehäuse (49) gegen die Kraft der elastischen Einrichtung (55) bewegt werden und die Vorsprünge in den Aussparungen aufgenommen werden, wobei den Fingern erlaubt wird, ein Gefäß (1) zu öffnen und frei zu geben, und die nach innen in das Gehäuse (4) durch die Kraft der elastischen Einrichtung (55) bewegt werden, wobei die Vorsprünge (50) und Aussparungen (61) außer Eingriff gelangen und dadurch die Finger (48) dazu bringen, sich um ein Gefäß (1) zu schließen.

23. Vorrichtung nach Ansprüchen 21 oder 22, wobei die Greifeinrichtung (6) mit einer Antriebswelle (53) versehen ist, sie weiter mit einer drehbaren Antriebseinrichtung versehen ist, die einen Antriebsmotor (58) und einen Antriebsriemen (59) umfasst, wobei sich der Antriebsriemen (59) um die Antriebswelle (53) und den Antriebsmotor (48) erstreckt, um die Greifeinrichtung (6) zu drehen.

24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 23, wobei die Fördereinrichtung (25 bis 36) parallele seitliche Stützelemente (27) umfasst;

eine Vielzahl von parallelen Wellen (26), die zwischen den Stützelementen aufgehängt sind;

drehbare Walzen (25), die auf den Wellen montiert sind, um die Gestelle oder Magazine zu stützen;

und eine Antriebseinrichtung (29), um die Gestelle oder Magazine (2) entlang der Walzen zu bewegen.

25. Vorrichtung nach Anspruch 24, wobei die Antriebseinrichtung ein drehbares Zahnrad (29) ist, das auf speziellen Wellen (26) durchwegs in der Fördereinrichtung montiert ist, so dass die Basis des Gestells oder Magazins (2) ergriffen wird, die auf den Walzen ruht, und sie entlang der Fördereinrichtung bewegt wird.

26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, wobei das Magazin (2) ein Tablett (18) umfasst, das eine obere und eine untere Oberfläche hat und gleich beabstandete Platzieröffnungen (19) hat, die sich durch das Tablett (18) erstrecken, um die Hälse der Gefäße zu platzieren, wobei jeder Satz von mindestens drei Positionieröffnungen (19) eine Fläche zwischen ihm definiert, in der eine Luftströmungsöffnung (20) ausgeschnitten ist, und eine oder mehrere Widerlager (21) neben jeder Öffnung, die den Umfang der Basis eines Gefäßes (1) um die vertikale Achse der Positionieröffnung (19) fühlen, so dass ein Positionierflansch (22) geformt wird, auf dem das Gefäß (1) in der stehenden Position positioniert werden kann.

27. Vorrichtung nach Anspruch 25, wobei Zähne auf der Unterseite des Gestells oder Magazins zum Eingriff mit dem Zahnrad gemäss Anspruch 24 vorgesehen sind.

28. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 27, wobei die Heizeinrichtung (14) innerhalb der Vakuumtrocknungskammer (11) gestaltet ist, dass sie Wärme radial nach innen von der Heizeinrichtung (14) zu der Schale mit gefrorenem Material (7) richtet.

29. Vorrichtung nach Anspruch 28, wobei die Heizeinrichtung (14) ein Heizblock (70) ist, der mindestens eine Heizkammer (62) hat, die ein Gefäß aufnimmt und die sich im wesentlichen um den gesamten Umfang eines Gefäßes erstreckt, wobei die innere Wand/die inneren Wände der Heizeinrichtung Wärme radial nach innen zu der Schale gefrorenen Materials (7) emittiert/emittieren.

30. Vorrichtung nach Ansprüchen 28 oder 29, wobei die Heizeinrichtung (14) eine Reihe von Heizblöcken (70), jeder mit unterschiedlichen Temperaturen und voneinander entlang der Länge der Vakuumkammer beabstandet umfasst, so dass, wenn Gestelle oder Magazine mit den Gefäßen (1) entlang der Kammer (11) durch die Fördereinrichtung (25 bis 36) bewegt werden, die Gefäße durch aufeinanderfolgende Heizblöcke (7) mit einer ansteigenden Temperatur erwärmt werden, so dass dabei die Schale gefrorenen Materials (7) getrocknet wird.

31. Vorrichtung nach Anspruch 30, wobei die Heizeinrichtung (14) parallele beheizte Wände (74) sind, die sich im wesentlichen entlang der Länge der Fördereinrichtung (25 bis 36) erstrecken und Wärme radial nach innen zu der Schale gefrorenen Materials (7) richten, so dass die Schale des Materials (7) getrocknet wird, wenn sich das Gestell oder die Magazine mit den Gefäßen (1) entlang der Fördereinrichtung (25 bis 36) zwischen den beheizten Wänden (74) bewegen.

32. Vorrichtung nach Anspruch 28 bis 31, wobei die Heizeinrichtung (70, 74) Leitungen hat, die durch sie laufen oder Elemente (73), die an ihr angebracht sind, die eine Flüssigkeit führen, um die Wärme der Heizeinrichtung zu steuern.

33. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 28 bis 32, wobei die Wände der Heizeinrichtung (14) in einem Abstand von 5 mm oder weniger von den Wänden des Gefäßes (1) während des Trocknungszyklus sind.