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DE69603615T2 - Nk-1 rezeptor antagonisten in neurogener entzündung in gen-therapie - Google Patents

Nk-1 rezeptor antagonisten in neurogener entzündung in gen-therapie

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DE69603615T2
DE69603615T2 DE69603615T DE69603615T DE69603615T2 DE 69603615 T2 DE69603615 T2 DE 69603615T2 DE 69603615 T DE69603615 T DE 69603615T DE 69603615 T DE69603615 T DE 69603615T DE 69603615 T2 DE69603615 T2 DE 69603615T2
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DE
Germany
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methoxybenzylamino
phenylpiperidine
diphenylmethyl
azabicyclo
octane
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Hans Hess
John Lowe
Giovanni Piedimonte
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von NK-1-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhütung oder Behandlung der neurogenen Entzündung im Zusammenhang mit der Verwendung viraler Vektoren in der Gentherapie.
  • Die Verabreichung von Vektoren, die in der Gentherapie verwendbare Konstrukte tragen, stand im Zusammenhang mit der Induktion einer neurogenen Entzündungsreaktion. Diese neurogenen Reaktion wird hervorgerufen durch die lokale Freisetzung von Substanz P und anderer Peptid-Neurotransmitter aus marklosen C-Fasern um Tubuli-Mikrogefäßen herum. Die Anmelder der vorliegenden Erfindung sind der Ansicht, daß Antagonisten des NK-1-Rezeptors, durch die Substanz P und andere Tachykinine ihre biologischen Antworten vermitteln, diese Entzündung hemmen und damit therapeutisch nützlich sind. Das Kontrollieren der neurogenen entzündlichen Reaktion, beispielsweise in den Tubuli nach Inhalieren von Adenovirusvektor, wird die nachfolgende Verfolgung des gentherapeutischen Protokolls ermöglichen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhütung oder Behandlung der neurogenen Entzündung, die durch die Verabreichung viraler Vektoren in der Gentherapie an einen Vertreter der Mammalia, einschließlich der Mensch, hervorgerufenen oder potenziert wird, welcher NK-1-Rezeptor-Antagonist bei der Verhütung oder Behandlung einer derartigen neurogenen Entzündung wirksam ist.
  • Eine speziellere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die vorgenannte Verwendung, bei der die neurogene Entzündung, die verhütet oder behandelt wird, eine solche ist, die durch die Verabreichung von adenoviralen Vektoren in der Gentherapie hervorgerufenen oder potenziert wird.
  • Eine andere speziellere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die vorgenannte Verwendung, bei der die neurogene Entzündung, die verhütet oder behandelt wird, die pulmonale Entzündung und Ödem sind, die hervorgerufen oder potenziert werden durch endotracheale Inokulation mit einem adenoviralen Vektor, der ein genetisches Konstrukt transportiert, das in der Gentherapie verwendet wird.
  • Eine andere speziellere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die unmittelbar vorstehend beschriebene Ausführungsform, bei der das genetische Konstrukt das Gen zum Korrigieren des fehlerhaften Chloridionen-Transportstückes in Patienten mit Mukoviszidose aufweist.
  • Weitere speziellere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen die vorgenannten Anwendungen, bei denen der NK-1-Rezeptor-Antagonist ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:
  • (2S,3S)-3-(5-tert.Butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyphenyl)piperidin;
  • (2S,3S)-3-(2-Isopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino- 2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(2-Ethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2- phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2- phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(5-tert.-Butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino- 2-phenylpiperidin;
  • 2-(Diphenylmethyl)-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-3-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzyl]- amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(5-tert.-Butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino- 2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(2-Isopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino- 2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(2-Difluormethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-2-Phenyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxybenzyl)]- aminopiperidine;
  • (2S,3S)-2-Phenyl-3-(2-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidin;
  • cis-3-(2-Chlorbenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-(2-Trifluormethylbenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(2-fluorphenyl)-piperidin;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(2-chlorphenyl)-piperidine;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(2-methylphenyl)-piperidin;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-piperidine;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-fluorphenyl)-piperidin;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-chlorphenyl)-piperidin;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-methylphenyl)-piperidine;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(4-fluorphenyl)-piperidin;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-thienyl)-piperidine;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylazacyclo-hEP-A-tan;
  • 3-(2-Methoxybenzylamino)-4-methyl-2-phenylpiperidin;
  • 3-(2-Methoxybenzylamino)-5-methyl-2-phenylpiperidine;
  • (2S,3S)-1-(5-Carboethoxypent-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-(6-Hydroxy-hex-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-(4-Hydroxy-4-phenylbut-1-yl)-3-(2-metboxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-(4-Oxo-4-phenylbut-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-(5, 6-Dihydroxyhex-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-(5-Fluor-2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobut-1-yl]-3-(2- methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxybut-1-yl]-3-(2- methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-(2-Methoxy-5-methylbenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-(4-Benzamidobut-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-(2-Methoxynaphth-1-ylmethylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzylamino)-1-(5-N-methyl-carboxamidopent-1-yl)-2-phenylpiperidine;
  • (2S,3S)-1-(4-Cyanobut-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2- phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-[4-(2-Naphthamido)but-1-yl]-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-(5-Benzamidopent-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-1-(5-Aminopent-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)- 2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(5-Chlor-2-methoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine;
  • (2S,3S)-3-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine;
  • cis-3-(3,5-Difluor-2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-(4,5-Difluor-2-methoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine;
  • cis-3-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-1-[4-(4-fluorphenyl)- 4-oxobut-1-yl]-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-(5-Chlor-2-methoxybenzylamino)-1-(5,6-dihydroxyhex-1-yl)-2-phenylpiperidine;
  • cis-1-(5,6-Dihydroxyhex-1-yl)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • cis-2-Phenyl-3-[2-(prop-2-yloxy)benzylamino]piperidin;
  • cis-3-(2,5-Dimethoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyphenyl)piperidin-Hydrochlorid;
  • cis-3-(5-Chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyphenyl)piperidin-Dihydrochlorid;
  • cis-3-(5-Chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-chlorphenyl)piperidin-Dihydrochlorid;
  • 3-(2-Methoxybenzylamino)-2,4-diphenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
  • cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpyrrolidin;
  • (2S,3S)-3-(5-Ethyl-2-methoxybenzyl)amino-2-phenyl-piperidin;
  • (2S,3S)-3-(5-n-Butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-phenyl-piperidin;
  • (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-n-propylbenzyl)amino-2-phenyl-piperidin;
  • (2S,3S)-3-(5-Isopropyl-2-methoxybenzyl)amino-2-phenyl-piperidin;
  • (2S,3S)-3-(5-sec.-Butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
  • (2S,3S)-3-(5-tert.-2 methoxybenzyl)amino-2-phenyl-piperidin;
  • (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-phenylbenzyl)amino-2-phenyl-piperidin;
  • 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-methoxy-3-((2S,3 S)-2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-methylamid;
  • N-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-N-[4-methoxy-3-((2S,3S)-2- phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-methansulfonamid;
  • {5-[(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)methylamino]-2-methoxybenzyl}-((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl)amin;
  • {5-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl-amino)-2-methoxybenzyl}- ((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl-amin;
  • 4,5-Dimethylthiazol-2-sulfonsäuremethyl-[3-((2S,3S)-2- phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)-4-trifluormethoxyphenyl]-amid;
  • 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-isopropoxy-3- ((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-methylamid;
  • 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-isopropoxy-3- ((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]- isopropylamid;
  • 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-methoxy-3-((2S,3S)- 2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-isopropylamid;
  • 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-methoxy-3-((2S,3S)- 2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-isobutylamid;
  • 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-isopropoxy-3- ((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-isobutylamid;
  • (2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-tert.Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-Methyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-Ethyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-sec.Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(5-tert.butyl-2-methoxybenzyl)amino-1-azabicyclo[2.2.2]octan;
  • (2S,3S)-N-[5-(1-Cyano-1-methylethyl)-2-methoxybenzyl]- 2-phenylpiperidin-3-amin;
  • (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl-2-phenylpiperidin-3-amin;
  • (2S,3S)-2-Phenyl-N-[5-[2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzyl]piperidin-3-amin;
  • (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)benzyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-(5-isopropenyl-2-methoxybenzyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxybenzyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
  • (3R,4S,5S,6S)-N,N-Diethyl-5-(isopropyl-2-methoxybenzylamino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid;
  • (3R,4S,5S,6S)-N,N-Diethyl-5-(2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-2-methylthiobenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-benzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Ethyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-sec.Butyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-Methyl-methansulfonylamino-2- methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)- 6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)- 6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Dimethylamino-2-methoxybenzylamino)- 6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,55,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylbenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Ethyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-sec.Butyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-Methylmethansulfonylamino-2- methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,45,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Dimethylamino-2-methoxybenzylamino)- 6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
  • sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze der vorgenannten Verbindungen.
    • Detaillierte Beschreibung
  • Die folgenden Fundstellen beziehen sich gemeinsam auf Chinuclidin-, Piperidin-, Ethylendiamin-, Pyrrolidin- und Azanorbornan-Derivate und verwandte Verbindungen, die eine Aktivität als NK-1-Rezeptor-Antagonisten zeigen und die in Kombination mit einem bis vier aktiven Bestandteilen entsprechend der vorstehenden Beschreibung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sowie in Verfahren zur Herstellung derselben:
  • US-P-5 162 339, erteilt am 11. November, 1992; US-P-5 232 929, erteilt am 31. August, 1993; WO-A-92/20676, veröffentlicht am 26. November, 1992; WO-A-93/00331, veröffentlicht am 7. Januar, 1993; WO-A-92/21677, veröffentlicht am 10. Dezember, 1992; WO-A-93/00330, veröffentlicht am 7. Januar, 1993; WO- A-93/06099, veröffentlicht am 1. April, 1993; WO-A-93/10073, veröffentlicht am 27. Mai, 1993; WO-A-92/06079, veröffentlicht am 16. April, 1992; WO-A-92/12151, veröffentlicht am 23. Juli, 1992; WO-A-92/15585, veröffentlicht am 17. September 17,1992; WO-A-93/10073, veröffentlicht am 27. Mai, 1993; WO-A-93/19064, veröffentlicht am 30. September, 1993; WO-A- 94/08997, veröffentlicht am 28. April, 1994; WO-A-94/04496, veröffentlicht am 3. März, 1994; WO-A-94/13663, veröffentlicht am 23. Juni, 1994; WO-A-94/20500, veröffentlicht am 15. September, 1994; PCT/IB94/00221, die die Vereinigten Staaten angibt und angemeldet wurde am 18. Juli, 1994; PCT/JP94/OO781, die die Vereinigten Staaten angibt und angemeldet wurde am 13. Mai, 1994; PCT/JP94/O1O92, die die Vereinigten Staaten angibt und angemeldet wurde am 5. Juli, 1994; und die PCT/JP94/01514, die die Vereinigten Staaten angibt und angemeldet wurde am 13. September, 1994. Alle vorgenannten World Patent Applications benennen die Vereinigten Staaten, wo sie weiterverfolgt werden.
  • Die in der Zusammenfassung der Erfindung aufgelisteten speziellen NK-1-Rezeptor-Antagonisten können nach Verfahren hergestellt werden, die in den vorgenannten Patentschriften und in der Fachliteratur beschrieben wurden.
  • Andere NK-1-Rezeptor-Antagonisten, die in den Kombinationstherapien der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, wurden in den folgenden Fundstellen beschrieben:
  • EP-A-499 313, veröffentlicht am 19. August, 1992; EP- A-520 555, veröffentlicht am 30. Dezember, 1992; EP-A- 522,808, veröffentlicht am 13. Januar, 1993; EP-A-528 495, veröffentlicht am 24. Februar, 1993; die Internationalen Patentanmeldungen nach PCT WO-A-93/14084, veröffentlicht am 22. Juli, 1993; WO-A-93/01169, veröffentlicht am 21. Januar, 1993; WO-A-93/01165, veröffentlicht am 21. Januar, 1993; WO-A-93/01159, veröffentlicht am 21. Januar, 1993; WO-A- 92/20661, veröffentlicht am 26. November, 1992; EP-A- 517,589, veröffentlicht am 12. Dezember, 1992; EP-A- 428,434, veröffentlicht am 22. Mai, 1991; EP-A-360 390, veröffentlicht am 28. März, 1990; WO-A-95/04042, veröffentlicht am 9. Februar, 1995; WO-A-95/08549, veröffentlicht am 30. März, 1995; WO-A- 95/19344, veröffentlicht am 20. Juli, 1995; WO-A-95/23810, veröffentlicht am 8. September, 1995; und die WO-A-95/20575, veröffentlicht am 3. August, 1995.
  • Allgemein wird der NK-1-Rezeptor bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung an einen erwachsenen Menschen in einer Menge im Bereich von etwa 0,07 bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten täglich in einer Einzeldosis oder in Teilmengen vorzugsweise etwa 0,36 bis etwa 4,3 mg/kg verabreicht. Nichtsdestoweniger treten Schwankungen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Species eines Tieres und vom individuellen Ansprechen auf ein solches Medikament und in Abhängigkeit von der Art der gewählten Formulierung und der Zeitdauer sowie dem Intervall auf, in der eine derartige Verabreichung vorgenommen wird. In einigen Fällen können Dosismengen unterhalb der unteren Grenze des vorgenannten Bereichs mehr als angemessen sein, während in anderen Fällen noch größere Dosismengen eingesetzt werden können, ohne irgendeine schädliche Nebenwirkung unter der Voraussetzung hervorzurufen, daß derartige größere Dosismengen zuerst in mehrere kleine Dosismengen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
  • Die NK-1-Rezeptor-Antagonisten und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, die in der Vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können und deren Verfahren werden nachfolgend auch bezeichnet als "therapeutische Mittel". Therapeutische Mittel können entweder auf dem oralen oder parenteralen Weg verabreicht werden.
  • Therapeutische Mittel können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden auf beiden vorgenannten Wegen verabreicht werden, wobei einer derartige Verabreichung in einer einzelnen Dosis oder in mehrfachen Dosismengen erfolgen kann. Spezieller können die neuartigen erfindungsgemäßen therapeutische Mittel in einer großen Vielzahl verschiedener Darreichungsformen verabreicht werden, d. h. sie lassen sich mit zahlreichen, pharmazeutisch zulässigen inerten Trägern kombinieren, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lutschpastillen, Hustenbonbons, Hartbonbons, Suppositorien, wäßrigen Suspensionen, injektionsfähigen Lösungen, Elixieren, Hustensäften und dgl. Derartige Träger schließen feste Streckmittel und Füllstoffe ein, sterile wäßrige Mittel, zahlreiche nichttoxische organische Lösemittel, usw. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt werden und/oder mit Geschmackstoffen versetzt werden. Im allgemeinen liegen die therapeutischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Darreichungsformen bei Konzentrationen im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vor.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die Arzneimittelträger, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, mit verschiedenen Tablettenzerfallhilfsmitteln eingesetzt werden, wie beispielsweise Stärke (und vorzugsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Tapioka- Stärke), Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, gemeinsam mit Granulationsbindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatine und Gummi arabicum. Zusätzlich können oftmals für Tablettierungszwecke Gleitmittel, wie beispiels weise Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum sehr nützlich sein. In Gelatinekapseln können auch feste Zusammensetzungen als Füllstoffe eingesetzt werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker einschließen sowie hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn für die orale Verabreichung wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere angestrebt werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Geschmackstoffen, Farbmitteln oder Farbstoffen kombiniert werden und nach Erfordernis Emulgiermittel und/oder Suspendiermittel gemeinsam mit Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycin und verschiedene Kombinationen davon.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen eines therapeutischen Mittels entweder in Sesamöl oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol eingesetzt werden. Die wäßrigen Lösungen sollten erforderlichenfalls ausreichend gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isoton gemacht werden. Diese wäßrigen Lösungen sind für die Zwecke der intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für die Aufgaben der intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Zubereitung unter sterilen Bedingungen all dieser Lösungen läßt sich mühelos nach den für den Fachmann auf dem Gebiet bekannten pharmazeutischen Standardverfahren ausführen. Die Zubereitung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen läßt sich mühelos nach den für den Fachmann auf dem Gebiet bekannten pharmazeutischen Standardverfahren ausführen.
  • Die Aktivität bestimmter therapeutischer Mittel als Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten kann anhand ihrer Fähigkeit zur Hemmung des Bindens von Substanz P an ihren Rezeptorstellen in Rinder-Caudatagewebe unter Einsatz von radioaktiven Liganden bestimmen, um die Tachykinin-Rezeptoren mit Hilfe der Autoradiographie sichtbar zu machen.
  • Die Substanz P-antagonisierende Wirkung der hierin beschriebenen Verbindungen kann nach Standardassay-Prozeduren bewertet werden, die von M. A. Cascieri et al. Im Journal of Biological Chemistry, Bd. 258, S. 5158 (1983) beschrieben wurden. Diese Methode umfaßt in wesentlichen die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die benötigt wird, um die Menge der radiomarkierten Substanz P- Liganden an ihren Rezeptorstellen in den genannten isolierten Geweben um 50% zu verringern, wodurch für jede der zu testenden Verbindungen charakteristische IC&sub5;&sub0;-Werte erhalten werden.
  • Bei diesem Vorgehen wird Rinder-Caudatagewebe aus einem Gefrierer bei -70ºC entnommen und in 50 Vol. (Masse/Volumen) eines eiskalten 50 mM Tris (d. h. Trimethamin, bei dem es sich um 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol handelt)- Hydrochlorid-Puffer mit einem PH-Wert von 7,7 homogenisiert. Das Homogenat wird bei 30.000 · g für eine Dauer von 20 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird erneut suspendiert in 50 Vol. Tris-Puffer, erneut homogenisiert und dann bei 30.000 · g für eine weitere Dauer von 20 Minuten erneut zentrifugiert. Das Pellet wird sodann erneut in 40 Vol. eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH 7,7), der 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 4 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml Leupeptin, 2 ug Chymostatin und 200 ug/ml Rinderserumalbumin enthält, suspendiert. Mit diesem Schritt ist die Herstellung des Gewebepräparats beendet.
  • Danach wird in folgender Weise die Prozedur der Radioliganden-Bindung ausgeführt, d. h. durch Einleiten der Reaktion über Zugabe von 100 ul der Test-Verbindung, die auf eine Konzentration von 1 uM gebracht wird, gefolgt von der Zugabe von 100 ul radioaktivem Liganden, der auf eine Endkonzentration von 0,5 mM gebracht wird, und abschliessender Zugabe von 800 ul des vorstehend beschriebenen Gewebepräparats. Damit beträgt das Endvolumen 1,0 ml, wonach das Reaktionsgemisch vortexiert und bei Raumtemperatur (etwa 20ºC) für eine Dauer von 20 Minuten inkubiert wird. Die Röhrchen werden sodann unter Verwendung eines Zell-Havesters filtriert und die Glasfaserfilter (Whatman GF/B) vier mal mit 50 mM Tris-Puffer (pH 7, 7) gewaschen, wobei die Filter zuvor für eine Dauer von zwei Stunden vor dem Filtrations schritt eingeweicht wurden. Sodann wird die Radioaktivität in einem Beta-Zählwerk bei 53% Zählwirkungsgrad bestimmt und die IC&sub5;&sub0;-Werte unter Anwendung der Standardmethoden der Statistik berechnet.
  • Die folgende Untersuchung wurde ausgeführt, um zu bestimmen, ob die übermäßige Entzündungsreaktion im Zusammenhang mit der endotrachealen Verabreichung Ad5CMVLacZ durch selektiven Antagonismus von Substanz P (NK-1)-Rezeptor verhütet werden kann. Es erhielten weibliche pathogenfreie Fischer F344-Ratten mit einem Gewicht von 220 ... 287 Gramm und einem Alter von 12-14 Wochen unter Natriumpentobarbital- Anaesthesie eine lokalisierte endotracheale Inokulation mit 100 ul Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS), die 3 · 10¹² Partikel/ml Ad5CMVLacZ enthielt, ein Adenovirus-Typ 5 Vektor, der in den Regionen E1 und E 3 des Viralgenoms fehlerhaft war und das LacZ-Transgen enthielt, und zwar unter Kontrolle des unmittelbaren frühen CMV("Cytomegalo- Virus", auch bezeichnet als Zytomegalievirus)-Promotors. Es wurde eine Kontrollgruppe von Ratten wurde mit sterilem PBS inokuliert. Fünf Tage nach der Inokulation wurden zwei Gruppen von Ratten, die mit dem adenoviralen Vektor inokuliert worden waren, mit dem selektiven Substanz P-Rezeptor- Antagonisten (2S,3S)-2-Phenyl-3-[(2-methoxyphenyl)methylamino]piperidin (Verbindung A) (4 mg/kg i.v.; n = 5), oder mit seinem stereoisomeren (2R, 3R)-2-Phenyl-3-[(2-methoxyphenyl)methylamino)piperidin (Verbindung B) (4 mg/kg i.v.; n = 5) vorbehandelt. Zwei andere Gruppen von Ratten, die mit Vektor (n = 6) oder mit PBS (n = 6) inokuliert waren, erhielten keinerlei Vorbehandlung.
  • Fünf Minuten nach der Vorbehandlung wurden alle Ratten mit Evans-Blue-Farbstoff (30 mg/kg i.v.) injiziert, um die Zunahme der Gefäßdurchlässigkeit im Zusammenhang mit der neurogenen Entzündung zu messen. Unmittelbar nach dem Evans- Blue wurde Capsaicin (30 mg/kg i.v. über zwei Minuten) injiziert, um die sensorischen Nerven in der Atemwegsschleimhaut zu stimulieren. Fünf Minuten nach dem Capsaicin wurden die Ratten durch das Herz hindurch mit 100 ml PBS perfusioniert. Es wurden die Trachea und die Stammbronchien entfernt und in Formamid eingebracht (18 Stunden bei 50ºC), um die extravasierten Spuren zu extrahieren. Die Größenordnung der Evans-Blue-Extravasation wurde mit Hilfe spektrophotometrischer Messungen der optischen Dichte von Formamid- Extrakten bestimmt.
  • Die Extravasation von Evans-Blue, die durch Capsaicin in Ratten erzeugt wurde, die mit Ad5CMVLacZ inokuliert wurden, wurde durch die Verbindung A (33,5 ± 4,6 gegenüber 104,5 ± 5,9 mg/kg, Mittelwert ± SEM; p < 0.001) gehemmt, nicht jedoch durch Verbindung B (88,3 ± 5,8 ng/mg; p > 0,05). Nach der Verbindung unterschied sich die Capsaicin-induzierte Extravasation in Vektor-inokulierten Ratten nicht von derjenigen in PBS-inokulierten Ratten (43.9 ± 4,9 ng/mg; p > 0,05).
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß die Potenzierung der neurogenen Entzündung, die durch Exponierung von Ratten-Tubuli an Ad5CMVLacZ hervorgerufen wird, ist verbunden mit der Aktivierung des Substanz P-(NK-1)Rezeptors und kann durch den selektiven Antagonismus dieses Rezeptors verhütet werden.

Claims (5)

1. Verwendung eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhütung oder Behandlung der neurogenen Entzündung, die durch die Verabreichung viraler Vektoren in der Gentherapie an einen Vertreter der Mammalia hervorgerufenen oder potenziert wird.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die neurogene Entzündung, die verhütet oder behandelt wird, eine solche ist, die durch die Verabreichung von adenoviralen Vektoren in der Gentherapie hervorgerufenen oder potenziert wird.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die neurogene Entzündung, die verhütet oder behandelt wird, die pulmonale Entzündung und Ödem sind, die hervorgerufen oder potenziert werden durch endotracheale Inokulation mit einem adenoviralen Vektor, der ein genetisches Konstrukt transportiert.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das genetische Konstrukt das Gen aufweist, um in Patienten mit Mukoviszidose das fehlerhafte Chloridionen-Transportstück zu korrigieren.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der eingesetzte NK-1- Rezeptor-Antagonist ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:
(2S,3S)-3-(5-tert.Butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyphenyl)piperidin;
(2S,3S)-3-(2-Isopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino- 2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(2-Ethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2- phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2- phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(5-tert.-Butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino- 2-phenylpiperidin;
2-(Diphenylmethyl)-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-3-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzyl]- amino-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(5-tert.-Butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino- 2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(2-Isopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino- 2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(2-Difluormethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-2-Phenyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxybenzyl)]- aminopiperidine;
(2S,3S)-2-Phenyl-3-(2-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidin;
cis-3-(2-Chlorbenzylamino)-2-phenylpiperidin;
cis-3-(2-Trifluormethylbenzylamino)-2-phenylpiperidin;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(2-fluorphenyl)piperidin;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(2-chlorphenyl)piperidine;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(2-methylphenyl)piperidin;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-methoxyphenyl)piperidine;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-fluorphenyl)piperidin;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-chlorphenyl)piperidin;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidine;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-methylphenyl)piperidine;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(4-fluorphenyl)piperidin;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-(3-thienyl)-piperidin;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylazacyclo-heptan;
(2S,3S)-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
3-(2-Methoxybenzylamino)-4-methyl-2-phenylpiperidin;
3-(2-Methoxybenzylamino)-5-methyl-2-phenylpiperidine;
3-(2-Methoxybenzylamino)-6-methyl-2-phenylpiperidine;
(2S,3S)-1-(5-Carboethoxypent-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-(6-Hydroxy-hex-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-(4-Hydroxy-4-phenylbut-1-yl)-3-(2-metboxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-(4-Oxo-4-phenylbut-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-(5,6-Dihydroxyhex-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
cis-3-(5-Fluor-2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobut-1-yl]-3-(2- methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxybut-1-yl]-3-(2- methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
cis-3-(2-Methoxy-5-methylbenzylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-(4-Benzamidobut-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
cis-3-(2-Methoxynaphth-1-ylmethylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(2-Methoxybenzylamino)-1-(5-N-methyl-carboxamidopent-1-yl)-2-phenylpiperidine;
(2S,3S)-1-(4-Cyanobut-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2- phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-[4-(2-Naphthamido)but-1-yl]-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-(5-Benzamidopent-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-(5-Aminopent-1-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)- 2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(5-Chlor-2-methoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine;
(2S,3S)-3-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine;
cis-3-(3,5-Difluor-2-methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
cis-3-(4,5-Difluor-2-methoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine;
cis-3-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-1-[4-(4-fluorphenyl)- 4-oxobut-1-yl)-2-phenylpiperidin;
cis-3-(5-Chlor-2-methoxybenzylamino)-1-(5,6-dihydroxyhex-1-yl)-2-phenylpiperidine;
cis-1-(5,6-Dihydroxyhex-1-yl)-3-(2, 5-dimethoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin;
cis-2-Phenyl-3-[2-(prop-2-yloxy)benzylamino]piperidin;
cis-3-(2,5-Dimethoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyphenyl)piperidin-Hydrochlorid;
cis-3-(5-Chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyphenyl)piperidin-Dihydrochlorid;
cis-3-(5-Chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-chlorphenyl)piperidin-Dihydrochlorid;
3-(2-Methoxybenzylamino)-2,4-diphenylpiperidin;
cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpyrrolidin;
(2S,3S)-3(5-Ethyl-2-methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(5-n-Butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-n-propylbenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(5-Isopropyl-2-methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(5-sec.-Butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(5-tert.-2-methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-phenylbenzyl)amino-2-phenylpiperidin;
2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-methoxy-3-((2S,3 S)-2-phenylpipendin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-methylamid;
N-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-N-[4-methoxy-3-((2S,3S)-2- phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-methansulfonamid;
{5-[(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)methylamino]-2-methoxybenzyl}-((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl)amin;
{5-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl-amino)-2-methoxybenzyl}- ((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl-amin;
4,5-Dimethylthiazol-2-sulfonsäuremethyl-[3-((2S,3S)-2- phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)-4-trifluormethoxyphenyl]- amid;
2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-isopropoxy-3- ((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]- methylamid;
2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-isopropoxy-3- ((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]- isopropylamid;
2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-methoxy-3-((2S,3S)- 2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-isopropylamid;
2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-methoxy-3-((2S,3S)- 2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-isobutylamid;
2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure[4-isopropoxy-3- ((2S,3S)-2-phenylpiperidin-3-yl-aminomethyl)phenyl]-isobutylamid;
(2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-tert.Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-Methyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-Ethyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-sec.Butyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-Diphenylmethyl-3-(5-tert.butyl-2-methoxybenzyl)amino-1-azabicyclo[2.2.2]octan;
(2S,3S)-N-[5-(1-Cyano-1-methylethyl)-2-methoxybenzyl]- 2-phenylpiperidin-3-amin;
(2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl-2-phenylpiperidin-3-amin;
(2S,3S)-2-Phenyl-N-[5-[2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzyl]piperidin-3-amin;
(2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)benzyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-(5-isopropenyl-2-methoxybenzyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(2S,3S)-2-Diphenylmethyl-N-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-methoxybenzyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin;
(3R,4S,5S,6S)-N,N-Diethyl-5-(isopropyl-2-methoxybenzylamino-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid;
(3R,4S,5S,6S)-N,N-Diethyl-5-(2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-2-methylthiobenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-benzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-Ethyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-n-propylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sec.Butyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-Methyl-methansulfonylamino-2- methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)- 6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)- 6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-Dimethylamino-2-methoxybenzylamino)- 6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylbenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-Ethyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-n-propylbenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sec.Butyl-2-methoxybenzylamino)-6- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-Methylmethansulfonylamino-2- methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-Dimethylamino-2-methoxybenzylamino)- 6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;
sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze der vorgenannten Verbindungen.
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