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DE69529143T2 - Distamycin a analoga als antitumor- oder antivirale wirkstoffe - Google Patents

Distamycin a analoga als antitumor- oder antivirale wirkstoffe

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DE69529143T2
DE69529143T2 DE69529143T DE69529143T DE69529143T2 DE 69529143 T2 DE69529143 T2 DE 69529143T2 DE 69529143 T DE69529143 T DE 69529143T DE 69529143 T DE69529143 T DE 69529143T DE 69529143 T2 DE69529143 T2 DE 69529143T2
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DE
Germany
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carboxamido
methyl
pyrrole
pyrazole
propionamidine
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DE69529143T
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DE69529143D1 (en
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Piergiovanni Baraldi
Italo Beria
Laura Capolongo
Nicola Mongelli
Enrico Pesenti
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia Italia SpA
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

  • Die Erfindung betrifft zu Distamycin A analoge neue peptidische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Therapeutika.
  • Distamycin A ist eine antibiotische Substanz mit antiviralen und onkolytischen Eigenschaften mit einem Polypyrrolgerüst (Nature 203, 1064 (1964); J. Med. Chem. 32, 774-778 (1989)).
  • Die erfindungsgemässen peptidischen Verbindungen sind zu Distamycin A analog, worin, die Pyrrolringe teilweise oder vollständig durch andere heteromonocyclische Ringe substituiert sind.
  • Analoga von Distamycin A, Netropsin oder Lexitropsin, worin ein oder mehrere Pyrrolringe durch einen 1,2,4-Triazolring substituiert sind, sind z. B. beschrieben in Chem. Res. Toxicol. 4,241-252 (1991) und Heterocycles, Bd. 31, 1629 (1990)
  • Distamycinderivate, worin ein Pyrrolring durch einen Thiazolring substituiert ist, sind beschrieben in Anti-Cancer Drug Design 5, 3-20 (1990) und J. Org. Chem. 55, 728-737 (1990)
  • Distamycinderivate, worin ein Pyrrolring durch einen Imidazolring substituiert ist, sind beschrieben in Anti-Cancer Drug Design 8, 173-192 (1993) und J. Am. Chem. Soc. Vol. 114, 5911-5919 (1992).
  • Distamycinderivate, worin ein Pyrrolring durch einen Pyrazolring substituiert ist, sind beschrieben in Anti-Cancer Drug Design 6, 50^1-517 (1991).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Formel (I):
  • worin n 0 oder 1 ist;
  • jedes von X, Y, Z unabhängig N oder CH ist;
  • A ein 5-atomiger heteromonocyclischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol, Imidazol, 1,2,4-Triazol, Pyrrol oder Pyrazol, unsubstituiert oder substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe;
  • B ist
  • und entweder R&sub1; und R&sub2; gleich und beide eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen oder Hydroxy sind, oder eines von R&sub1; und R&sub2; ist Wasserstoff und das andere ist eine Gruppe
  • worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R&sub4; ist Aziridinyl; Cyclopropyl; eine Vinylgruppe, unsubstituiert oder substituiert in Position 1 oder 2 durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl; eine Oxyranylgruppe, unsubstituiert oder substituiert in Position 2 durch ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder Halogen; oder eine. Gruppe
  • worin R&sub5; und R&sub6; beide eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogen oder Hydroxy; jedes von Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder C&sub1;&sub3;-Alkoxy ist; vorausgesetzt dass
  • (a) wenn jedes von X, Y, Z CH ist, dann ist A kein unsubstituiertes oder durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe substituiertes Pyrrol; und
  • (b) wenn n 1 ist, jedes von X, Y, Z CH ist, und R&sub1; und R&sub2; gleich und beide 2-Chlorethyl sind, dann ist A nicht 1-Methylimidazol oder Thiazol; und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
  • Die Erfindung schliesst auch alle möglichen Isomere, die durch Formel (I) abgedeckt sind, sowohl separat als auch in Mischung ein:
  • Die Alkylgruppen können verzweigt oder geradkettig sein.
  • Ein 5-atomiger heteromonocyclischer Ring, substituiert durch C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, ist z. B. 1-Methylpyrazol, 1-Methyl-1,2,4-triazol, 1-Methylpyrrol und 1-Methylimidazol.
  • Die Imidazol- und Pyrrolringe sind vorzugsweise in Position 2 mit der
  • Gruppe und in Position 4 mit der -NH-Gruppe verknüpft.
  • Die Thiazolringe sind vorzugsweise in, Position 2 mit der -N- und in Position 4 mit der -CO-Gruppe verknüpft.
  • Die Pyrazol- und die 1,2,4-Triazolringe sind vorzugsweise in Position 3 mit der -N-Gruppe und in Position 5 mit der -CO-Gruppe verknüpft.
  • Eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl.
  • Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor.
  • Wenn R&sub1; und R&sub2; beide eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe sind, sind sie vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, z. B. Methyl und Ethyl.
  • Wenn R&sub1; und R&sub2; beide eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, substituiert durch Halogen, sind, sind, sie vorzugsweise 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl.
  • Wenn R&sub1; und R&sub2; beide eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, substituiert durch Hydroxy, sind, sind sie vorzugsweise 2-Hydroxyethyl.
  • Wenn eines von R&sub1; und R&sub2;, eine Gruppe
  • ist, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dann ist R&sub4; vorzugsweise Aziridinyl, Cyclopropyl, α-Bromvinyl, α-Chlorvinyloxyranyl, 2-Fluoroxyranyl, 2-Methyloxyranyl,
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, entweder anorganischen oder organischen, Säuren.
  • Beispiele anorganischer Säuren sind Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Salpetersäure; Beispiele organischer Säuren sind Essig-, Propion-, Bernstein-, Malon-, Zitronen-, Wein-, Methanschwefel- und p-Toluolsulfonsäure.
  • Eine bevorzugte Klasse erfindungsgemässer Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin
  • n 0 oder 1 ist; jedes von X, Y, Z unabhängig N oder CH ist;
  • A Thiazol, Imidazol, 1,2,4-Triazol, 1-Methylpyrrol, 1-Methylimidazol, 1-Methylpyrazol ist;
  • B ist
  • und entweder sind R&sub1; und R&sub2; gleich und beide 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Bromethyl sind oder eines von R&sub1; und R&sub2; ist Wasserstoff und das andere ist α-Bromacryloyl, 4-N,N-Bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carbonyl, 4-N,N-Bis(2-Bromethyl)amino-benzol-1-carbonyl, vorausgesetzt dass:
  • (a) wenn jedes von X, Y, Z CH ist, dann ist A nicht 1-Methylpyrrol;
  • und
  • (b) wenn n 1 ist, jedes von X, Y, Z CH ist und R&sub1; und R&sub2; gleich und beide 2-Chlorethyl sind, dann ist A nicht 1-Methylimidazol oder Thiazol, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Klasse erfindungsgemässer Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin
  • n 0 oder 1 ist; jedes von X, Y, Z unabhängig N oder CH ist;
  • A 1-Methylpyrrol oder 1-Methylpyrazol ist;
  • B ist
  • und entweder R&sub1; und R&sub2; gleich und beide 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Bromethyl sind oder eines von R&sub1; und R&sub2; ist Wasserstoff und das andere ist α-Bromacryloyl, 4-N,N-Bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carbonyl, 4-N,N- Bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carbonyl.
  • Beispiele spezifischer erfindungsgemässer Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:
  • (1) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (2) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (3) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (4) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (5) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin;
  • (6) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol- 2-carboxamido]propionamidin;
  • (7) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (8) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (9) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carbol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (10) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (11) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (12) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-Benzol-1- carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (13) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (14) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (15) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (15) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (16) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[2-(α-bromacrylamido)thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (17) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (18) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[3-(α-bromacrylamido)-1,2,4-triazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (19) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (20) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (21) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[2-(α-bromacrylamido)thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (22) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido]pyrrol -2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (23) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (24) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (25) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[3-(α-bromacrylamido)-1,2,4-triazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (26) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (27) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (28) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (29) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (30) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (31) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (32) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (33) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (34) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (35) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (36) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (37) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (3B) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (39) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (40) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (41) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (42) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-Chlorethyl)amino-Benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (43) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (44) β-[1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(2-(α-bromacrylamido)thiazol-4- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2- carboxamido)propionamidin;
  • (45) β-[1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(3-(α-bromacrylamido)-1,2,4- triazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)- pyrrol-2-carboxamido)propionamidin;
  • (46) β-[1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- imidazol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)- pyrrol-2-carboxamido)propionamidin;
  • (47) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (48) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-3-(2-(α-bromacrylamido)thiazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (49) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-3-(3-(α-bromacrylamido)-1,2,4-triazol-5- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (50) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)- pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (51) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- imidazol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)- pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (52) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (53) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (54) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (55) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (56) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- imidazol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)- pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (57) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(3-(α-bromacrylamido)-1,2,4- triazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (58) β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (59) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)- pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (60) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin;
  • (61) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (62) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (63) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (64) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin;
  • (65) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (66) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (67) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (68) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (69) β-(1-Methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)propionamidin;
  • (70) β-(1-Methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)propionamidin;
  • (71) β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)- pyrrol-2-carboxamido)propionamidin;
  • (72) β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- imidazol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)- pyrrol-2-carboxamido)propionamidin;
  • (73) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (74) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (75) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (76) β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
  • (77) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-(1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (78) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (79) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-]1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (80) β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
  • (81) β-[1-Methyl-3-(1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido] pyrazol-5-carboxamido]propionamidin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, insbesondere die Salze mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon werden durch ein Verfahren hergestellt, umfassend:
  • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
  • worin X, Y, Z, B und n wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (III):
  • worin R&sub1;, R&sub2; und A wie oben definiert sind und W Hydroxy oder eine Abgangsgruppe ist; oder
  • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
  • worin A, X, Y, Z, B und n wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (V):
  • R&sub1;-W (V)
  • worin R&sub1; und W wie oben definiert sind, zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; wie oben definiert ist und R&sub2; Wasserstoff oder gleich wie R&sub1; ist, und, falls gewünscht, Bilden eines Salzes der Verbindung der Formel (I) oder Erhalten einer freien Verbindung aus einem Salz und/oder, falls gewünscht, Trennen einer Mischung von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomere.
  • Die Abgangsgruppe W in den Verbindungen (III) und (V) kann z. B. sein: Halogen, insbesondere Chlor oder eine andere ersetzbare Gruppe, wie z. B. 2,4,5-Trichlorphenoxy, 2,4-Dinitrophenoxy, Succinamido-N-oxy, Imidazolyl, Pivaloyloxy
  • Ethyloxyformiat
  • Isopropyloxyformiat
  • oder α-Bromacryloxy
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) gemäss der Verfahrensvariante (a) und einer Verbindung der Formel (III), worin W OH ist, wird vorzugsweise durchgeführt in einem molaren Verhältnis im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 2 in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphotriamid, Dimethylacetamid, Dioxan oder vorzugsweise Dimethylformamid, oder ihren wässrigen Mischungen in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Triethylamin oder N,N'-Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, wie z. B. Natriumbicarbonat, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder vorzugsweise 1-Ethyl-3-(3'- dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid.
  • Die Reaktionstemperatur kann von etwa -10ºC bis etwa 50ºC und die Reaktionszeit von etwa 1 bis etwa 24 Stunden variieren.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III), worin W eine wie oben definierte Abgangsgruppe gemäss dem Verfahrensschritt (a) ist, kann durchgeführt werden in einem molaren Verhältnis im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 2 in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran oder ihrer wässrigen Mischung in Gegenwart einer organischen Base, z. B. N,N'-Diisopropylethylamin, Triethylamin oder einer anorganischen Base, z. B. Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100ºC und für eine Zeit im Bereich von etwa 2 bis etwa 48 Stunden.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IV) und einer Verbindung der Formel (V) gemäss der Verfahrensvariante (b) kann unter analogen Bedingungen wie oben für Verfahrensvariante (a) beschrieben, durchgeführt werden.
  • Wenn W in den Verbindungen der Formel (V) eine Abgangsgruppe ist, ist es vorzugsweise Chlor.
  • Wenn R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung besitzen, wird die Reaktion in einem molaren Verhältnis zwischen (V) und (IV) von etwa 2 : 1 bis etwa 3 : 1 in einem organischen Lösungsmittel oder ihren wässrigen Mischungen in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie oben beschrieben, durchgeführt.
  • Die Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) sowie die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz und die Trennung einer Mischung von Isomeren in die Einzelisomere kann durch bekannte Standardverfahren durchgeführt werden.
  • Die gemäss dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) können durch konventionelle Verfahren gereinigt werden, wie z. B. HPLC-Kieselgel oder Aluminiumoxid-Säulenchromatografie und/oder durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem niederaliphatischen Alkohol, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropylalkohol oder Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formeln (III) und (V) sind bekannte Verbindungen oder können durch Standardverfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, wie z. B. beschrieben in J.O.C. 26, 4996 (1961); J.A.C.S. 62, 3495 (1940); J. Med. Chem. 9, 882 (1966), 25, 178 (1982), 21, 16 (1978) und 8, 167 (1965).
  • Die Verbindung der Formel (IV) kann hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (VI)
  • worin P ist: eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, geeignet geschützt mit einer Gruppe, wie Dibutyloxycarbonyl
  • Triphenylmethyl [(Ph)&sub3;C-] oder vorzugsweise Carbobenzyloxy
  • und A, X, Z, Y, n, B wie oben definiert sind.
  • Die Umwandlung der Nitrogruppe in eine Aminogruppe kann durchgeführt werden gemäss bekannten Verfahren unter Verwendung von z. B. einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Methanol, Ethanol oder ihrer wässrige Mischung bei Raumtemperatur und unter 50 psi Wasserstoffdruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Aktivkohle.
  • Die Umwandlung eines geschützten Amins in das freie Amin kann gemäss bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Siehe z. B. J. Org. Chem. 43, 2285 (1978), wenn die Schutzgruppe t-Butyloxycarbonyl ist; J. Org. Chem. 44, 811 (1979); J. Am. Chem. Soc. 78, 1359 (1956), wenn die Schutzgruppe Triphenylmethyl ist, oder Ber. 65, 1192 (1932), wenn die Schutzgruppe Carbobenzyloxy ist.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) können durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (VII):
  • worin A, W und P wie oben definiert sind und W vorzugsweise Chlor oder OH ist.
  • Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie oben für die Verfahrensvariante (b) beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Siehe z. B. Acta. Chem. Scan. 44, 75 (1990); Tetrahedron 44, 5833 (1988); J. Org. Chem. 50, 3774 (1985) und 52, 3493 (1987); Heterocycles 31, 1629 (1990).
  • Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (VIII)
  • worin P, X, Y, z, n und B wie oben definiert sind und die Reaktionsbedingungen für die Transformation der P-Gruppe in eine Aminogruppe die gleichen wie oben für die Umwandlung der Verbindungen der Formel (VI) in die Verbindungen der Formel (IV) sind.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können durch verschiedene Verfahren, abhängig von der Bedeutung von P und B, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VIII), worin X, Y, Z und n wie oben definiert sind, P eine Nitrogruppe ist, und B
  • ist, können Verbindungen der Formel (IX)
  • worin X, Y, Z und n wie oben definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Umwandlung der Nitrilgruppe in das Amidin kann durchgeführt werden durch Verwendung der Pinner-Synthese, wie beschrieben in Ann. Chim. (Paris) 14, 5, 23-27 (1970).
  • Die Verbindungen der Formel (VIII), worin X, Y, Z und n wie oben definiert sind, P eine Nitrogruppe ist und B eine Gruppe ist:
  • können erhalten werden aus den Verbindungen der Formel (VIII), worin X, Y, Z und n wie oben definiert sind, P eine Nitrogruppe ist und B ist:
  • Die Umwandlung der Amidinogruppe in den 2-Imidazolring kann z. B. durchgeführt werden durch Umsetzen mit z. B. Aminoacetaldehyddimethylacetal gemäss bekannten Verfahren, während Ethylendiamin verwendet werden kann zum Umwandeln der Amidino- in die 2-Imidazolingruppe; die Umwandlungen in die anderen Heterocyclen kann auf ähnliche Weise durch bekannte Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (X):
  • worin Y, Z und n wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (XI):
  • worin X wie oben definiert ist und G eine Abgangsgruppe, wie Chlor und Imidazolyl, oder eine OH-Gruppe ist. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie im Verfahrensschritt (a) beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (XI), worin X CH ist, sind bekannt oder können durch Standardverfahren hergestellt werden, siehe J. Med. Chem. 26, 1042-1049 (1983).
  • Die Verbindung der Formel (XI), worin X N ist, kann hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (XII):
  • Die Reaktion kann gemäss bekannten Verfahren durchgeführt werden unter Verwendung von z. B., wenn G Chlor ist, SOCl&sub2; in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, bei Rückflusstemperatur für eine Zeit von etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden; wenn G Imidazolyl ist, können Carbonyldiimidazol und ein Lösungsmittel, wie Benzol, Ethylacetat, Dioxan oder Dimethylformamid, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) können aus Verbindungen der Formel (XIII) hergestellt werden:
  • worin L eine Alkylgruppe, wie Methyl oder Ethyl, ist.
  • Die Reaktion kann durch hydrolytische Bedingungen gemäss bekannten Verfahren unter Verwendung von z. B. NaOH, KOH in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Acetonitril, bei Raumtemperatur für eine Zeit von etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (XIII) kann aus einer Verbindung der Formel (XIV) hergestellt werden:
  • worin L wie oben definiert ist, durch Oxidation.
  • Die Reaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung von etwa 3 bis etwa 5 Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dioxan oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 80ºC und für eine Zeit von etwa 1 bis etwa 5 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder können gemäss bekannten Verfahren hergestellt werden, siehe z. B. Acta Chem. Scan. 44, 75 (1990) oder J. Org. Chem. 54, 431-434 (1989).
  • Verbindungen der Formel (X), worin n 0 oder 1 ist und Y=Z=CH, sind bekannt, siehe z. B. J. Med. Chem. 26, 1042-1049 (1983) und J. Org. Chem. 50, 3774 (1985) und 52, 3493 (1987).
  • Die Verbindungen der Formel (X), worin n 0 oder 1 ist und Y und Z N sind, können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, siehe z. B. Anti- Cancer Drug Des. 6, 501-517 (1991)
  • Die Verbindungen der Formel (X), worin n 1 ist und eines von Y und Z N ist und das andere CH ist, können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
  • worin P, Y, G wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XVI):
  • Die Reaktion kann unter der gleichen Bedingungen wie im Verfahrensschritt (a) beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, z. B. wenn P NO&sub2; ist und Y N ist, kann die Reaktion wie oben für die Verbindung (XI) beschrieben durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (XVI) sind bekannte Verbindungen (J. Org. Chem. 50, 3774 (1985) und 52,3493 (1987); Anti-Cancer Drug Des. 6, 501-517 (1991).
  • Die Verbindungen der Formel (VIII), worin P eine Aminogruppe ist, geschützt als Terbutyloxycarbonyl (Boc), Triphenylmethyl oder vorzugsweise Carbobenzyloxy (Cbz), und X, Y, Z, n, B wie oben definiert sind, können hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII):
  • worin T eine Schutzgruppe der Aminogruppe ist, vorzugsweise Carbobenzyloxy, und G wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XVIII):
  • worin Y, Z, n und B wie oben definiert sind.
  • Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie in den Verfahrensschritten (a) beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, sie z. B. Acta Chem. Scan. 44, 75-81 (1990) und J. Med. Chem. 26, 1042-1049 (1983).
  • Die Verbindungen der Formel (XVIII) können hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel (XIX):
  • worin Y, Z, n und B wie oben definiert sind.
  • Die Reduktion kann durchgeführt werden durch katalytische Hydrierung gemäss bekannten Verfahren.
  • Die Verbindung der Formel (XIX), worin B
  • ist und Y, Z, n wie oben definiert sind, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (XX):
  • worin Y, Z und n wie oben definiert sind.
  • Die Umwandlung der Nitrilgruppe in das Amidin kann durchgeführt werden durch Verwendung der Pinner-Synthese, wie beschrieben in Ann. Chim. (Paris) 14, 5, 23-27 (1970).
  • Die Verbindungen der Formel (IX), worin B eine Gruppe
  • ist und Y, Z und n wie oben definiert sind, können hergestellt werden aus Amidinderivaten unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens für die entsprechenden Verbindungen der Formel (VIII).
  • Die Verbindungen der Formel (XX), worin n wie oben definiert ist und jedes von Y und Z CH ist, sind bekannte Verbindungen, siehe z. B. J. Org. Chem. 50, 3774 (1985) und 52, 3493 (1987)
  • Die Verbindungen der Formel (XX), worin n 0 ist und Y N ist, können hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII) wie oben definiert mit 3-Aminopropionitril.
  • Die Reaktion kann durchgeführt werden gemäss bekannten Verfahren, siehe z. B. Anti-Cancer Drug. Des. 6, 501-517 (1991).
  • Die Verbindungen der Formel (XX), worin n 1 ist und Y und Z wie oben definiert sind, aber nicht beide CH sind, können hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), worin X N oder CH ist und G wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XVI) wie oben definiert.
  • Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie oben im Verfahrensschritt (a) beschrieben.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen cytotoxische Eigenschaften gegen Tumorzellen, so dass sie als Antineoplastika nützlich sind, z. B. zum Inhibieren des Wachstums verschiedener Tumore, wie z. B. Karzinoma, z. B. Mammakarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Kolonkarzinom, Eierstock- und Endometriumtumore. Andere Neoplasien, worin die erfindungsgemässen Verbindungen Anwendung finden können, sind z. B. Sarkome, z. B. Weichgewebe- und Knochensarkome, und hämatologische Malignen, wie z. B. Leukämien.
  • Die Antitumoraktivität wurde in vitro durch cytotoxische Studien mit Maus L1210-Leukämiezellen bestimmt. Zellen wurden aus in vivo-Tumoren gewonnen und in Zellkultur etabliert. Zellen wurden bis zum 10. Durchgang verwendet. Die Cytotoxizität wurde durch Zählen überlebender Zellen nach 4 Stunden Behandlung und 48 Stunden Wachstum in arzneimittelfreiem Medium bestimmt.
  • Der Anteil an Zellwachstum in den behandelten Kulturen wurde mit den von Kontrollen verglichen. ID&sub5;&sub0;-Werte (Dosen, die 50% des zellulären Wachstums, bezogen auf Kontrollen, inhibieren) wurden aus Dosisantwortkurven berechnet.
  • So zeigte z. B. die erfindungsgemässe Verbindung β-[1-Methyl-3-[1- methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid ein ID&sub5;&sub0; von 0,5 ug/ml.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden auch in vivo an Maus L1210-Leukämien und an Maus-Reticulosarkom M 5076 untersucht und zeigten eine sehr gute antitumorale Aktivität, mit dem folgenden Verfahren.
  • L1210-Mausleukämie wurde in vivo durch i.p. serielle Transplantation erhalten. Für Experimente wurden 10&sup5; Zellen i.p. in CD2F1 weibliche Mäuse injiziert, erhalten von Charles River, Italien. Die Tiere waren zu Beginn der Experimente 8 bis 10 Wochen alt. Die Verbindungen wurden i.p. am Tag +1 nach Tumorzellinjektionen verabreicht.
  • M5076 Reticulosarkom wurde in vivo durch i.m. serielle Transplantation erhalten. Für Experimente wurden 5 · 10&sup5; Zellen i.m. in C57B16 weibliche Mäuse, erhalten von Charles River, Italien, injiziert. Die Tiere waren zu Beginn der Experimente 8 bis 10 Wochen alt. Verbindungen wurden i.v. am Tag 3, 7 und 11 nach Tumorinjektion verabreicht.
  • Überlebensdauer von Mäusen und Tumorwachstum wurden berechnet und Aktivität wurde als T/C % und T. I.% ausgedrückt.
  • T. I. = % Inhibierung an Tumorwachstum, bezogen auf Kontrolle
  • Tox: Anzahl der Mäuse, die aufgrund von Toxizität starben.
  • Die Toxbestimmung wurde durchgeführt, wenn Mäuse starben bevor die Kontrolle und/oder getesteter signifikanter Körpergewichtsverlust und/oder Milz- und/oder Lebergrössenabnahme beobachtet wurde.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigten eine starke Antitumoraktivität in diesen Tumormodellen.
  • Zum Beispiel wurde die Verbindung β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1- methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin- Hydrochlorid (FCE 28164) gegen intraperitoneale L1210 Mausleukämie untersucht, was die in der unten stehenden Tabelle angegebene Aktivität zeigte.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als antivirale Mittel nützlich sein.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können über die üblichen Wege verabreicht werden, beispielsweise parenteral, z. B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, topisch oder oral.
  • Die Dosis hängt ab vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und vom Verabreichungsweg.
  • Zum Beispiel kann sich eine geeignete Verabreichungsdosis für erwachsene Menschen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 100 mg pro Dosis, 1 bis 4 mal täglich bewegen.
  • Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine pharmazeutisch annehmbare Menge einer Norbornenverbindung der Formel (I) als aktive Substanz, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
  • Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden üblicherweise gemäss üblichen Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Zum Beispiel können Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion als Träger z. B. steriles Wasser enthalten oder sie können vorzugsweise in Form steriler wässriger isotonischer Salzlösungen sein.
  • Suspensionen oder Lösungen zur intramuskulären Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol, und, falls gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocain- Hydrochlorid.
  • In der Form zur topischen Anwendung, z. B. als Cremes, Lotionen oder Pasten zur Verwendung bei dermatologischer Behandlung, kann der Wirkstoff mit üblichen öligen oder emulgierenden Trägern vermischt werden.
  • Die festen oralen Formen, z. B. Tabletten und Kapseln, können zusammen mit der aktiven Verbindung enthalten, Verdünner, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke, Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; aggregationsverhindernde Mittel, z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süssstoffe; Feuchtemittel, z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparationen können auf bekannte Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichten oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Ausserdem wird gemäss der Erfindung ein Verfahren zum. Behandeln viraler Infektionen und Tumore in einem Patienten, der dies benötigt, bereitgestellt, umfassend die Verabreichung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung an den Patienten.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, limitieren sie aber nicht.
  • Die Abkürzungen DMF und THF stehen jeweils für Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
    • BEISPIEL 1 β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 1) Schritt 1: Synthese des Zwischenprodukts 1-Methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carbonsäure:
  • Zu einer Lösung, enthaltend 0,84 g Methyl-1-methyl-3-aminopyrazol-5- carboxylat in 20 ml Dioxan (hergestellt wie in J. Org. Chem. 54, 431-434, 1989) und 0,76 ml Triethylamin wurden 1,42 g 4-N,N-Bis(2- chlorethyl)aminobenzoylchlorid (hergestellt wie in J. Org. Chem. 26, 2996-4997, 1961) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, auf ein kleines Volumen eingeengt, mit 30 ml 5%-iger Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Verdampfen des Lösungsmittel wurde ein fester Rückstand erhalten, der durch Umkristallisation aus Diethylether gereinigt wurde, zum Erhalt von 1,64 g Methyl-1-methyl-3-[4-N,N-bis(2- chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxylat.
  • Das erhaltene Derivat (1,64 g) wurde in 15 ml Dioxan gelöst und 4,1 ml 2 N Kaliumhydroxid zugegeben.
  • Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, auf ein kleines Volumen eingeengt, mit 10% Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der feste Rückstand durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan gereinigt, was 1,07 g des Zwischenprodukts ergab.
  • Schmelzpunkt: 129 bis 130ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 13,25 (b. s., 1H), 10,68 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz. 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 2,50 (m, 4H).
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    • 2-[4-N,N-Bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]thiazol-4- carbonsäure
  • Schmelzpunkt: 270 bis 275ºC (Zersetzung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,82 (b. s., 1H), 12,64 (b. s., 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,79 (m, 8H)
  • 3-[4-N,N-Bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol- 5-carbonsäure;
    • 1-Methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol- 2-carbonsäure
  • Schmelzpunkt: 155 bis 157ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,75 (b. s., 1H), 9,91 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz), 6,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,35 (m, BH)
  • 1-Methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carbonsäure.
    • Schritt 2: Die Titelverbindung:
  • Zu einer Lösung aus 0,25 g des Zwischenprodukts in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,24 g β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-aminopyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid (hergestellt gemäss J. Med. Chem. 32, 774-778, 1989), 0,13 ml N,N'-Diisopropylethylamin und 0,17 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid gegeben.
  • Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht.
  • Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein fester Rückstand erhalten, der durch HPLC unter Verwendung einer Mischung von Acetonitril- Wasser-Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,1) als Eluent gereinigt wurde, was 0,204 g der Titelverbindung ergab.
  • FAB-MS: m/z 698, (41, [M + H]&spplus;); 244 (100)
  • Schmelzpunkt: 210 bis 215ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,65 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,98 (5, 1H), 9,0 (b. s., 2H), 8,6 (b. s., 2H), 8,22 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,8 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 8H), 3,49 (m, 2H), 2,6 (m, 2H).
  • Nach analogen Verfahren und unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 2)
  • FAB-MS: m/z 701 (60, [M + H]&spplus;)
  • Schmelzpunkt: 230 bis 233ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,91 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,87 (b. s., 2H), 8,55 (b. s., 2H), 8,19 (m, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,83 (b. s., 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 8H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,61 (m, 2H)
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 8);
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamid-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 6);
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 73);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 77);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 78).
    • BEISPIEL 2 β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 13):
  • Zu einer Lösung, enthaltend 0,3 g N-Diformyldistamycin A- Dihydrochlorid (hergestellt wie in J. Med. Chem. 32, 774-778, 1989) und 0,23 g 1-Methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]pyrazol-5-carbonsäure (hergestellt wie in Schritt 1 von Beispiel 1 beschrieben) in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,17 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid und 0,1 ml N,N'- Diisopropylethylamin gegeben.
  • Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der feste Rückstand durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,1) als Eluent gereinigt, was 0,25 g der Titelverbindung ergab.
  • FAB-NS: m/z 820 (20 [M + H]&spplus;)
  • U.V. (EtOH 95%): λ max 312,85, ε = 67791
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,65 (b. s., 1H), 10,47 (b. s., 1H), 10,01 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,8 (b. s., 4H), 8,22 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 8H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,48 (, 2H), 2,59 (m, 2H).
  • Nach analogen Verfahren und unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 61);
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 62)
  • FAB-MS: m/z 820 (10 [M + H]&spplus;); 244
  • U.V. (EtOH 95%): λ max 312,85, ε = 67791
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,41 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,8 (bs, 4H), 8,22 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,8 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 8H), 3,49 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,4 Hz, 1H).
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 63);
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl]amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 76).
    • BEISPIEL 3 β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 4): Schritt 1: Synthese des Zwischenprodukts β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4- nitropyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionitril:
  • Zu einer Lösung, enthaltend 1 g 1-Methyl-4-nitropyrrol-2-carbonsäure (hergestellt wie in Tetrahedron 34, 2389, 1978 beschrieben) in 5 ml trockenem Benzol; wurden 3 ml Thionylchlorid gegeben.
  • Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der feste Rückstand wurde in 10 ml Dioxan gelöst und die Lösung wurde zu einer Lösung aus 1,86 g β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3- aminopyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionitril (hergestellt wie in Anti Cancer Drug Des. 6, 501-519, 1991 beschrieben) und 0,82 ml Triethylamin in 10 ml Dioxan gegeben.
  • Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 10% Salzsäure angesäuert zum Erhalt eines Niederschlags, der abfiltriert und durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Dioxan gereinigt wurde, was 1,92 g des Zwischenprodukts ergab.
  • Schmelzpunkt: 288 bis 290ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,2 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,99 (b. s., 1H),8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6 Hz, 2H).
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-nitroimidazol-2-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionitril;
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[2-nitrothiazol-4-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionitril;
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[3-nitro-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionitril.
    • Schritt 2: Synthese des Zwischenprodukts β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-mehyl-4- aminopyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid:
  • 0,264 g des Zwischenprodukts wurden in wasserfreiem Ethanol suspendiert und die Lösung wurde mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Ammoniak in Ethanol behandelt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der feste Rückstand durch Umkristallisation aus Methanol-Ethylacetat gereinigt zum Erhalt von 0,23 g des Nitroderivats.
  • Das Nitroderivat (0,23 g) wurde in einer Mischung von Methanol- Dioxan-Wasser-5% Salzsäure (10 : 5 : 5 : 1) gelöst und über Pd-Katalysator (10% auf Aktivkohle) unter Wasserstoffdruck (50 psi) in einer Parr-Apparatur reduziert. Die nach Filtration des Katalysators erhaltene Lösung wurde im Vakuum verdampft, was 0,21 g des Zwischenprodukts ergab.
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-aminoimidazol-2-carboxamidolpyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid;
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[2-aminothiazol-4-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid;
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[3-amino-1,2,4-triazol-5-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid.
    • Schritt 3: Die Titelverbindung:
  • 0,078 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Lösung aus 0,21 g des Zwischenprodukts in 10 ml einer Dioxan-Wasser-Mischung (1 : 1) gegeben.
  • Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und in kleinen Mengen zu einer Lösung aus 0,174 g 4-N,N-bis(2-chlorethyl)aminobenzoylchlorid (hergestellt wie in J. Org. Chem., 26, 4996-4997, 1961 beschrieben) in 10 ml Dioxan gegeben.
  • Die Reaktionsmittel wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft zum Erhalt eines festen Rückstands, der durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure (0 : 90 : 0,1) als Eluent gereinigt wurde.
  • 0,26 g der Titelverbindung wurden erhalten.
  • FAB-MS: m/z 699 (40 [M + H]&spplus;); 244 (100); 733 (70 [M + HCl - H]&supmin;);
  • 661 (72 [M - HCl - H]&supmin;)
  • Schmelzpunkt: 108 bis 110ºC
  • U.V. (EtOH 95%): λ max 309,55, ε = 42172; λ max 228,05, ε = 31353
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,12 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,79 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,0 (b. s., 2H), 8,64 (b. s., 2H), 7,85 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,6-4,0 (m, 8H), 3,53 (m, 2H), 2,71 (m, 2H).
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol- 5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 11);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 64);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]-1,2,4-triazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 12);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[3-methyl-4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid;
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[3-methoxy-4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid.
    • BEISPIEL 4 β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2- chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin- Hydrochlorid (Verbindung Nr. 14):
  • Zu einer Lösung aus 0,29 g 1-Methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1) in 50 ml Dioxan wurde 1 ml Thionylchlorid gegeben.
  • Die Mischung wurde 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde in 10 ml trockenem Dioxan gelöst und langsam zu einer Lösung aus 0,2 g β-[1-Methyl-3-[1-methyl4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 3) und 0,8 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein fester Rückstand erhalten, der durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril-Wasser-Trichloressigsäure (10 : 90 : 0,1) als Eluent gereinigt wurde, was 0,2 g der Titelverbindung ergab.
  • FAB-MS: m/z 822 (16 [M + H]&spplus;)
  • Schmelzpunkt: 220 bis 223ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,12 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,0 (b. s., 2H), 8,6 (b. s., 2H)., 7,93 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 8H), 3,53 (m, 2H), 2,61 (m, 2H).
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 30);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 31);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 32).
    • BEISPIEL 5 β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 3): Schritt 1: Das Zwischenprodukt β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid:
  • 0,88 g 1-Methyl-4-nitropyrrol-2-carboxychlorid (hergestellt wie in Tetrahedron 34, 2389-2391, 1978 beschrieben) wurden in kleinen Portionen zu einer Lösung aus 1,06 g N-(2-Cyanoethyl)-3-amino-1-methylpyrazol-5- carboxamid (hergestellt wie in Anti Cancer Drug Des. 6, 501-517, 1991) und 0,72 ml Triethylamin in 20 ml Dioxan gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, auf ein kleines Volumen eingeengt, mit 30 ml 5% Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Verdampfen des Lösungsmittel wurde der feste Rückstand durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan gereinigt, was 0,8 g β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-nitropyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionitril ergab. 0,8 g des Derivats wurden in wasserfreiem Ethanol suspendiert und die Lösung mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Ammoniak in Ethanol behandelt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der feste Rückstand durch Umkristallisation aus absolutem Ethanol gereinigt, was 0,79 g Zwischenprodukt ergab.
  • Schmelzpunkt: 180 bis 183ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,42 (s, 1H), 8,99 (b. s., 2H), 8,92 (b. s., 1H), 8,68 (b. s., 2H), 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Die Titelverbindung:
  • 0,30 g des Zwischenprodukts wurden in einer Mischung aus Methanol- Dioxan-10% Salzsäure (4 : 1 : 1) gelöst und über Pd-Katalysator (10% auf Aktivkohle) unter Wasserstoffdruck (50 psi) in einer Parr-Apparatur reduziert. Die nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Lösung wurde im Vakuum verdampft, der erhaltene feste Rückstand wurde in 5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und zu 0,29 g 1-Methyl-4-[4-N,N-bis(2- chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1), 0,2 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid- Hydrochlorid und 0,13 ml N,N'-Diisopropylethylamin gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht. Nach Verdampfen des Lösungsmittel wurde der feste Rückstand durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril- Wasser-Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,1) gereinigt, was 0,27 g der Titelverbindung ergab.
  • FAB-MS: m/z 698 (40 [M + H]&spplus;); 696 (10 ([M - H]&supmin;); 660 (5 [M - HCl - H]&supmin;); 732 (10 [M + HCl - H]&supmin;)
  • Schmelzpunkt: 206 bis 210ºC
  • U.V. (EtOH 95%): λ max 312,85, ε = 39690; λ max 228,70, ε = 28388
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,56 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,75 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 9,0 (b. s., 2H), 8,6 (b. s., 2H), 7,84 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 3,6-3,9 (m, 8H), 3,53 (m, 2H), 2,61 (m, 2H).
  • Nach analogen Verfahren und unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 33);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 5).
  • FAB-MS: m/z 702 (60 [M + H]&spplus;); 244 (100); 738 (15)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,50 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,0 (b. s., 2H), 8,77 (m, 1H), 8,7 (b. s., 2H), 8,03 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 8H), 3,54 (m, 2H), 2,61 (m, 2H),
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 34);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 35);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 74).
    • BEISPIEL 6 β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 36): Schritt 1: Das Zwischenprodukt β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid:
  • Eine Lösung aus 0,57 g 1-Methyl-4-nitropyrrol-2-carboxychlorid (hergestellt wie in Tetrahedron 34, 2389, 1978 beschrieben) in 10 ml Dioxan wurde langsam zu einer Lösung aus 0,29 g β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4- aminopyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin- Dihydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 5) und 0,2 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der feste Rückstand auf Kieselgel durch Eluieren mit einer Mischung aus Methylenchlorid-Methanol (80 : 20, Volumen) chromatografiert, zum Erhalt von 0,27 g β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4- [1-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid.
  • Das Derivat (0,27 g) wurde in einer Mischung aus Methanol-Dioxan-10% Salzsäure (4 : 1 : 1) gelöst und über Pd-Katalysator (10% auf Aktivkohle) unter Wasserstoffdruck (50 psi) in einer Parr-Apparatur reduziert. Die nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Lösung wurde im Vakuum verdampft und der feste rückst im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt 2: Die Titelverbindung:
  • Eine Lösung aus 0,2 g 1-Methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1) in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurde zu 0,27 g Zwischenprodukt, 0,17 ml N,N'-Diisopropylethylamin und 0,13 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht.
  • Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein fester Rückstand erhalten, der durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril-Wasser- Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,1) als Eluent gereinigt wurde, was 0,26 g der Titelverbindung ergab.
  • FAB-MS: m/z 821 (20, [M + H]&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,91 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,0 (b. s., 2H), 8,72 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,65 (b. s., 2H), 7,93 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 8H), 3,52 (m, 2H), 2,62 (m, 2H).
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 37);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 38);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 39).
    • BEISPIEL 7 β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 40): Schritt. 1: Das Zwischenprodukt β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-aminopyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin- Dihydrochlorid:
  • Zu einer Lösung aus 0,2 g 3-(Benzyloxycarbonyl)amino-1-methylpyrazol- 5-carbonsäure (hergestellt wie in J. Org. Chem. 54, 431-434, 1989 beschrieben) in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,2 g β-[1-Methyl-3-[1- methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin- Dihydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 5), 0,2 ml Triethylamin und 0,14 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid gegeben.
  • Die Mischung wurde über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der feste Rückstand auf Kieselgel durch Eluieren mit einer Mischung aus Methylenchlorid-Methanol (80 : 20 pro Volumen) chromatografiert, was 0,28 g β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-(1-methyl-3-(benzyloxycarbonyl)aminopyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid ergab.
  • Das Derivat (0,28 g) wurde in einer Mischung aus Methanol-Dioxan-10% Salzsäure (4 : 1 : 1) gelöst und über Pd-Katalysator (10% auf Aktivkohle) unter Wasserstoffdruck (50 psi) in einer Parr-Apparatur reduziert. Die nach Abfiltration des Katalysators erhaltene Lösung wurde im Vakuum verdampft und der feste Rückstand im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt 2: Die Titelverbindung:
  • Eine Lösung aus 0,2 g 1-Methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1) in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurde zu 0,27 g Zwischenprodukt, 0,17 ml N,N'-Diisopropylethylamin und 0,18 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht.
  • Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein fester Rückstand erhalten, der durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril-Wasser- Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,1) als Eluent gereinigt wurde, was 0,26 g der Titelverbindung ergab.
  • FAB-MS: m/z 822 (23 [M + H]&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,1 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,96 (b. s., 2H), 8,8 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,65 (b. s., 2H), 7,94 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 8H), 3,52 (m, 2H), 2,6 (m, 2H).
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 41);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 42);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 43).
    • BEISPIEL 8 β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 7): Schritt 1: Das Zwischenprodukt 1-Methyl-3-nitropyrazol-5-carbonsäure:
  • Eine Lösung aus 0,8 g Methyl-1-methyl-3-aminopyrazol-5-carboxylat (hergestellt wie in J. Org. Chem. 54, 431-434, 1989 beschrieben) in 15 ml Chloroform wurde in kleinen Mengen zu einer Lösung aus 1,24 g 3-Chlorperbenzoesäure in 30 ml Chloroform gegeben und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, der feste Rückstand abfiltriert, die Lösung dreimal mit 10% Natriumhydroxid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der feste Rückstand durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Petrolether gereinigt, zum Erhalt von 0,5 g Methyl-1-methyl-3-nitropyrazol-5-carboxylat. Das Derivat (0,5 g) wurde in 10 ml Dioxan gelöst und 3 ml 2 N Kaliumhydroxid dazugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, mit 10% Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 0,4 g Zwischenprodukt erhalten.
  • Schmelzpunkt: 165 bis 167ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,57 (b. s., 1H), 7,37 (s, 1H), 4,27 (s, 3H).
    • Schritt 2: Das Zwischenprodukt β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-3-nitropyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionitril:
  • Zu einer Lösung aus 0,2 g Zwischenprodukt und 0,412 g β-[1-Methyl-3- [1-methyl-3-aminopyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionitril (hergestellt wie in Anti Cancer Drug Des. 6, 501-517, 1991 beschrieben) in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,43 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl) carbodiimid-Hydrochlorid und 0,86 ml N,N'-Diisopropylethylamin gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 10% Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, zum Erhalt eines Feststoffs, der durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Petrolether gereinigt wurde, was 0,323 g Zwischenprodukt ergab.
    • Schritt 3: Das Zwischenprodukt β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-3-aminopyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin-Dihydrochlorid:
  • 0,3 g Zwischenprodukt wurden in wasserfreiem Ethanol suspendiert und die Lösung mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Ammoniak in Ethanol behandelt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der feste Rückstand durch Umkristallisation aus absolutem Ethanol gereinigt zum Erhalt von 0,2 g Amidinderivat, das in einer Mischung aus Methanol-Dioxan-10% Salzsäure (4 : 1 : 1) gelöst und über Pd-Katalysator (10% auf Aktivkohle) unter Wasserstoffdruck (50 psi) in einer Parr-Apparatur reduziert wurde.
  • Die nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Lösung wurde im Vakuum verdampft und der feste Rückstand durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Ether gereinigt, was 0,17 g Zwischenprodukt ergab.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,31 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,15-8,85 (b. s., 7H), 8,63 (b. s., 1H), 7,59 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,54 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6 Hz, 2H).
    • Schritt 4: Die Titelverbindung:
  • Zu einer Lösung aus 0,3 g Zwischenprodukt in 20 ml Wasser und 0,14 g Natriumbicarbonat wurde langsam eine Lösung aus 0,3 g 4-N,N-Bis(2-chlorethyl)aminobenzoylchlorid (hergestellt wie in J. Org. Chem. 26, 4996-4997, 1961) in 20 ml Dioxan gegeben.
  • Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht.
  • Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein fester Rückstand erhalten, der durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril-Wasser- Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,1) als Eluent gereinigt wurde, was 0,18 g der Titelverbindung ergab.
  • FAB-MS: m/z 700 (20 [M + H]&spplus;)
  • U.V. (EtOH 95%): λ max 306,9, ε = 23142
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,12 (b. s., 2H), 10,68 (s, 1H), 8,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,64 (b. s., 4H), 7,95 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,6-4,0 (m, 8H), 3,53 (m, 2H), 2,71 (m, 2H).
  • Nach analogem Verfahren kann die folgende Verbindung hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 15).
    • BEISPIEL 9 β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 29): Schritt 1: Das Zwischenprodukt β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-aminopyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin- Dihydrochlorid:
  • Zu einer Lösung aus 0,55 g 1-Methyl-3-nitropyrazol-5-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) in 10 ml Benzol wurden 2 ml Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft zum Erhalt eines festen Rückstands, der in 10 ml Dioxan gelöst und in kleinen Mengen zu einer Lösung aus 1 g β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol- 2-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid (hergestellt wie in J. Med. Chem. 232, 774-778, 1989 beschrieben) und 0,2 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser gegeben wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der feste Rückstand auf Kieselgel durch Eluieren mit einer Mischung aus Methylenchlorid-Methanol (80 : 20 pro Volumen) chromatografiert, was 0,7 g β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-nitropyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid ergab.
  • Das Nitroderivat (0,7 g) wurde in einer Mischung aus Methanol-Dioxan- 10% Salzsäure (4 : 1 : 1) gelöst und über Pd-Katalysator (10% auf Aktivkohle) unter Wasserstoffdruck (50 psi) in einer Parr-Apparatur reduziert.
  • Die nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Lösung wurde im Vakuum verdampft und der feste Rückstand (0,6 g) im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt 2: Die Titelverbindung:
  • Zu einer Lösung aus 0,7 g 1-Methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,6 g Zwischenprodukt, 0,24 ml N,N'-Diisopropylethylamin und 0,5 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid gegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft zum Erhalt eines festen Rückstands, der durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,1) aus Eluent gereinigt, zum Erhalt von 0,7 g der Titelverbindung.
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]Propionamidi-N-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 65);
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 66).
    • BEISPIEL 10 β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 67): Schritt 1: Das Zwischenprodukt β-[1-methyl-4-[1-methyl-3-nitropyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid:
  • Eine Lösung aus 0,89 g 1-Methyl-3-nitropyrazol-2-carboxychlorid (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) in 10 ml Dioxan wurde in kleinen Mengen zu einer Lösung aus 1 g 3-(1-Methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido)- propionitril (hergestellt wie in J. Org. Chem. 55, 728-737, 1990 beschrieben) und 0,95 ml Triethylamin in 10 ml Dioxan gegeben.
  • Die Mischung wurde über Nacht gerührt, auf ein kleines Volumen eingeengt, mit 30 ml 5% Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der feste Rückstand durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan gereinigt, was 0,9 g β-[1-Methyl-4-[1-methyl- 3-nitropyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril ergab. 0,9 g des Derivats wurden in wasserfreiem Ethanol suspendiert und die Lösung mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Ammoniak in Ethanol behandelt. Nach 24 Stünden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der feste Rückstand durch Umkristallisation aus absolutem Ethanol gereinigt, was 0,8 g Zwischenprodukt ergab.
    • Schritt 2: Die Titelverbindung:
  • 0,50 g Zwischenprodukt wurden in einer Mischung aus Methanol-Dioxan- 10% Salzsäure (4 : 1 : 1) gelöst und über Pd-Katalysator (10% auf Aktivkohle) unter Wasserstoffdruck (50 psi) in einer Parr-Apparatur reduziert. Die nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Lösung wurde im Vakuum verdampft, der erhaltene feste Rückstand in 5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 0,48 g 1-Methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]- pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 8), 0,48 g 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid und 0,21 ml N,N'-Diisopropylethylamin versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der feste Rückstand durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,1) als Eluent gereinigt, was 0,4 g der Titelverbindung ergab.
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 68);
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 10);
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 9).
    • BEISPIEL 11 β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-(2-(α-bromacrylamido)thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 16): Schritt 1: Das Zwischenprodukt 2-(α-Bromacrylamido)thiazol-4-carbonsäure:
  • Zu einer Lösung, enthaltend 0,688 g Ethyl-2-aminothiazol-4-carboxylat (hergestellt wie in J.A.C.S. 68, 266, 1946 beschrieben) und 0,3 g 2-Bromacrylsäure in 10 ml Dioxan wurden 0,412 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der feste Rückstand in 50 ml Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit 10% Salzsäure behandelt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethanol-Wasser gereinigt zum Erhalt von 0,52 g Ethyl-2-(α-bromacrylamido)thiazol-4-carboxylat.
  • Das Derivat (0,52 g) wurde in 10 ml Dioxan gelöst und zu 1,6 ml 2 N Kaliumhydroxid gegeben, die Mischung wurde über nacht gerührt, mit 10% Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, was 0,45 g Zwischenprodukt ergab.
  • Schmelzpunkt: 227 bis 229ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,04 (b. s., 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,7 Hz), 1H.
  • Nach analogen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    • 1-Methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2-carbonsäure
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,2 (b. s., 1H), 10,2 (s, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,2 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
    • 1-Methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5-carbonsäure
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,9 (b. s., 1H), 10,1 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,95 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).
    • 1-Methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2-carbonsäure; 3-(α-Bromacrylamido)-1,2,4-triazol-5-carbonsäure. Schritt 2: Die Titelverbindung:
  • Zu einer Lösung, enthaltend 0,21 g β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid (hergestellt wie in J. Med. Chem. 32, 774-778, 1989 beschrieben) in 10 ml trockenem Dimethylformamid, wurden 0,15 g Zwischenprodukt, 0,153 g 1-Ethyl- 3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid und 0,09 ml N,N'-Diisopropylethylamin gegeben.
  • Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 gebracht.
  • Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein fester Rückstand erhalten, der durch HPLC unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril-Wasser- Trifluoressigsäure (10 : 90 : 0,1) als Eluent gereinigt wurde, was 0,13 g der Titelverbindung ergab.
  • FAB-MS: m/z 592 (40 [M + H] +)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,00 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,98 (bs., 2H), 8,63 (b. s., 2H), 8,23 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,61 (m, 2H).
  • Nach analogen Verfahren und unter Verwendung des geeigneten Zwischenprodukts, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)propionamidin- Hydrochlorid (Verbindung Nr. 17)
  • FAB-MS: m/z 587 (8 [M + H]&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,03 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,00 (b. s., 2H), 8,6 (b. s., 2H), 8,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,3 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,6 (m, 2H).
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(3-(α-bromacrylamido)-1,2,4-triazol-5- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 18);
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 22);
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 28)
  • FAB-MS: m/z 709 (7 [M + H]&spplus;
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,02 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,9 (b. s., 2H), 8,5 (b. s., 2H), 8,21 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 2,59 (m, 2H).
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(2-(α-bromacrylamido)thiazol-4- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 44);
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(3-(α-bromacrylamido)-1,2,4- triazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 45);
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- imidazol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 46);
  • FAB-MS: m/z 709 (15 [M + H]&spplus;); 256
  • U.V. (EtOH 95%): λ max 312,85, ε = 41902; λ max 239,9, ε = 24543
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,09 (s, 1H), 10,06 (b. s., 1H), 9,99 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,9 (b. s., 4H), 8,23 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (s, H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 2,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin- Hydrochlorid (Verbindung Nr. 19);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin- Hydrochlorid (Verbindung Nr. 47);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(2-(α-bromacrylamido)thiazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 48);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(3-(α-bromacrylamido)-1,2,4-triazol-5- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin- Hydrochlorid (Verbindung Nr. 49);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin- Hydrochlorid (Verbindung Nr. 23);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 50);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-α-bromacrylamido)- imidazol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol- 5-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 51);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 52);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 20);
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 69);
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin- Hydrochlorid (Verbindung Nr. 24);
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)propionamidin- Hydrochlorid (Verbindung Nr. 70);
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[3-(α-bromacrylamido)-1,2,4-triazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 25);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 53);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)thiazol-4-carboxamido)- pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 21);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)propionamidin- Hydrochlorid (Verbindung Nr. 54);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 55);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- imidazol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 56);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(3-(α-bromacrylamido)-1,2,4- triazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 57);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 58);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 59);
  • β-(1-Methyl-3-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 60);
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 26);
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- pyrrol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 71);
  • β-(1-Methyl-4-(1-methyl-4-(1-methyl-3-(1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- imidazol-2-carboxamido)pyrazol-5-carboxamido)pyrrol-2-carboxamido)pyrrol-2- carboxamido)propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 72);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol- 5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 27).
    • BEISPIEL 12 β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 75): Schritt 1: Das Zwischenprodukt 4-N,N-Bis-(2-bromethyl)amino-1-(1-imidazolylcarbonyl)benzol:
  • Zu einer Lösung aus 1,5 g Ethyl-4-N,N-bis-(2-bromethyl)amino-benzoesäure (hergestellt wie in J. Med. Chem. 21, 16, 1978 beschrieben) in 50 ml Ethylacetat wurden 850 mg N,N'-Carbonyldiimidazol gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zum Teil entfernt, zum Erhalt des Zwischenprodukts als weisser Niederschlag.
  • Schmelzpunkt (EtOAc): 104 bis 106ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,07 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,88 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,49 (t, J = 7,4 Hz, 4H).
  • Nach analogen Verfahren und unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
  • 1-Methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]-2-(1- imidazolylcarbonyl)pyrrol;
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,78 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,66 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,82 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,45 (t, J = 7,3 Hz, 4H).
  • 1-Methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]-5-(1- imidazolylcarbonyl)pyrazol.
    • Schritt 2: Die Titelverbindung:
  • Das Zwischenprodukt β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-amino]- pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Dihydrochlorid (hergestellt wie in Schritt 2 von Beispiel 3 beschrieben) wurde in das entsprechende Dihydrobromid unter Verwendung eines starken basischen Anionenaustauscherharzes umgewandelt. Das Zwischenprodukt Dihydrobromid (1,02 g, 1,66 mmol) wurde in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und 1 g (2,5 mmol 4-N,N-Bis(2-bromethyl)amino-1-(1-imidazolylcarbonyl)benzol wurde zugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 50ºC gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatografie (Methylenchlorid-Methanol 8 : 2) gereinigt, zum Erhalt von 950 mg der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 210 bis 211ºC
  • FAB-MS: m/z 787 (20 [M + H]&spplus;); 332 (30)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,17 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,79 (bs, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (s, J = 1,9 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,88 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 2,6 (m, 2H).
  • Nach analogen Verfahren und unter Verwendung des geeigneten Zwischenprodukts, hergestellt wie oben beschrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamidolpyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 76);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 77);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 78);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-]1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 79);
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 80);
  • β-[1-Methyl-3-(1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrobromid (Verbindung Nr. 81).
    • BEISPIEL 13 Intramuskuläre Injektion 10 mg/ml:
  • Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung kann durch Lösen von 10 g β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid in Wasser zur Injektion (1.000 ml) und Versiegeln von Ampullen mit 1 bis 5 ml hergestellt werden.
    • BEISPIEL 14
  • Kapseln, jeweils zu 0,200 g dosiert und enthaltend 10 mg der Wirksubstanz, können wie folgt hergestellt werden:
  • Zusammensetzung für 500 Kapseln:
  • β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-4-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin-Hydrochlorid 5 g
  • Lactose 85 g
  • Maisstärke 5 g
  • Magnesiumstearat 5 g
  • Diese Formulierung kann in Hartgelatinekapseln aus zwei Teilen eingeschlossen und zu 0,200 g für jede Kapsel dosiert werden.

Claims (8)

1. Verbindung der Formel (I):
worin n 0 oder 1 ist;
jedes von X, Y, Z unabhängig N oder CH ist;
A ein 5-atomiger heteromonocyclischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thiazol, Imidazol, 1,2,4-Triazol, Pyrrol oder Pyrazol, unsubstituiert oder substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe;
B, ist
und entweder R&sub1; und R&sub2; gleich und beide eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen oder Hydroxy sind, oder eines von R&sub1; und R&sub2; ist Wasserstoff und das andere ist eine Gruppe
worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R&sub4; Aziridinyl ist; Cyclopropyl; eine Vinylgruppe, unsubstituiert oder substituiert in Position 1 oder 2 durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl; eine Oxyranylgruppe, unsubstituiert oder substituiert in Position 2 durch ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder Halogen; oder eine Gruppe
worin R&sub5; und R&sub6; beide eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogen oder Hydroxy; jedes von Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ist; vorausgesetzt dass
(a) wenn jedes von X, Y, Z CH ist, dann ist A kein unsubstituiertes oder durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe substituiertes Pyrrol; und
(b) wenn n 1 ist, jedes von X, Y, Z CH ist, und R&sub1; und R&sub2; gleich und beide 2-Chlorethyl sind, dann ist A nicht 1-Methylimidazol oder Thiazol; und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
2. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin: n 0 oder 1 ist; jedes von X, Y, Z unabhängig N oder CH ist; A Thiazol, Imidazol, 1,2,4-Triazol, 1-Methylpyrrol, 1-Methylimidazol, 1-Methylpyrazol ist; B ist
und entweder sind R&sub1; und R&sub2; gleich und beide 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Bromethyl sind oder eines von R&sub1; und R&sub2; ist Wasserstoff und das andere ist α-Bromacryloyl, 4-N,N-Bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carbonyl, 4-N,N-Bis(2-Bromethyl)amino-benzol-1-carbonyl, vorausgesetzt dass:
(a) wenn jedes von X, Y, Z CH ist, dann ist A nicht 1-Methylpyrrol; und
(b) wenn n 1 ist, jedes von X, Y, Z CH ist und R&sub1; und R&sub2; gleich und beide 2-Chlorethyl sind, dann ist A nicht 1-Methylimidazol oder Thiazol, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
3. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido] pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-Benzol-1- carboxamido]triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-Benzol-1- carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol- 5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amin-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamidolpyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[2-(α-bromacrylamido)thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[3-(α-bromacrylamido)-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[2-(α-bromacrylamido)thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)imidazol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[3-(α-bromacrylamido)-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-5-carboxamido]pyrazol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido]- pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol- 5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-(α-bromacrylamido)- pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]- pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-(1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)- amino-benzol-1-carboxamido]-1,2,4-triazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-(2-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1- carboxamido]thiazol-4-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)pyrrol-2- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-3-(1-methyl-3-(α-bromacrylamido)pyrazol-5- carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-(α-bromacrylamido)- imidazol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-(1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino- benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5- carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl) amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin;
β-[1-Methyl-3-[1-methyl-4-[1-methyl-3-[1-methyl-4-[4-N,N-bis(2-bromethyl)amino-benzol-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrazol-5-carboxamido]propionamidin
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin X, Y, Z, B und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R&sub1;, R&sub2; und A wie in Anspruch 1 definiert sind und W Hydroxy oder eine Abgangsgruppe ist; oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
worin A, x, Y, Z, B und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (V):
R&sub1;-W (V)
worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist und W wie oben definiert ist, zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist und R&sub2; Wasserstoff oder gleich wie R&sub1; ist, und, falls gewünscht, Bilden eines Salzes der Verbindung der Formel (I) oder Erhalten einer freien Verbindung aus einem Salz und/oder, falls gewünscht, Trennen einer Mischung von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomere.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäss Anspruch 1 und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünner.
6. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Antitumor- oder antivirales Mittel.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels, das als Antitumor- oder antivirales Mittel nützlich ist.
8. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
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