DE69528288T2

DE69528288T2 - Indolderivate zur behandlung von migräne

Info

Publication number: DE69528288T2
Application number: DE69528288T
Authority: DE
Inventors: Paul Morgan; James Wythes
Original assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Research and Development Co NV SA
Current assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Research and Development Co NV SA
Priority date: 1994-10-12
Filing date: 1995-09-29
Publication date: 2003-01-16
Anticipated expiration: 2015-09-30
Also published as: CA2213241C; FI973382A0; EP0804433A1; FI973382L; DK0804433T3; DE69528288D1; WO1996011923A1; CA2213241A1; ES2181791T3; FI114155B; PT804433E; ATE224388T1; EP0804433B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Indolderivat, das zur Behandlung oder Prophylaxe bestimmter medizinischer Leiden geeignet ist.
Genauer betrifft die Erfindung die Verbindung (R)-5-(Aminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol der Formel
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die Verbindung (I) wird generisch, aber nicht spezifisch in WO-A-92/06973 offenbart. Sie wird spezifisch in der Patentanmeldung EP-A 785 781 mit einem Prioritätsdatum vom 12. Oktober 1994 offenbart. Die Patentanmeldung EP-A 714 659 mit einem Prioritätsdatum vom 3. Dezember 1994 offenbart auch die Verwendung dieser Verbindung zur Behandlung von Erbrechen.
Die Verbindung (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sind potente Serotonin-(5-HT&sub1;)-Agonisten, die gemäß WO- A-92/06973 zur Behandlung von Leiden verwendet werden können, die durch mangelnde serotonerge Neurotransmission entstehen, wie Depression, Angst, Essstörungen, Fettsucht, Drogenmissbrauch, Cluster-Kopfschmerz, Migräne, Schmerzen, chronisch paroxysmale Hemikranie und Kopfschmerzen, die mit Gefäßleiden verbunden sind. Die Verbindung (I) ist auch nützlich für neue Anwendungen, die in den Britischen Patentanmeldungen Nr. 9 420 529.1 und 9 424 471.2 beschrieben werden.
WO-A-94/25023, veröffentlicht am 10. November 1994, Brain Research, 628 (1993), 303-305 und Society for Neuroscience Abstracts, Bd. 19, Teil 2, 23rd Annual Meeting, Washington D. C., 7. bis 12. November 1993, Abstract Nr. 565.6, beschreiben die erhöhte Potenz von (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)- 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol und (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol.
Die Verbindung der Formel (I) und ihre Salze sind auch unerwartet wirksam und aktiv in Dosen, die geringer sind als die, die in WO-A-92/06973 offenbart werden.
Somit stellt gemäß einem Aspekt die vorliegende Erfindung (R)-5-(Aminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-yl)-1H- indol und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon bereit.
Bevorzugt ist die Verbindung (I) in reiner, isolierter Form (d. h. synthetisch hergestellt).
Die Verbindung (I) kann in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. mit den in WO-A-92/06973 beschriebenen Techniken, kann aber auch in unerwartet guter Ausbeute mit dem Verfahren hergestellt werden, das in den folgenden Herstellungsbeispielen und dem Beispiel beschrieben ist, bei dem die Mitsunobu- Kupplungsreaktion verwendet wird.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist basisch und kann eine Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze pharmazeutisch annehmbar sein müssen für die Verabreichung an Tiere, ist es in der Praxis oft wünschenswert, zuerst eine Verbindung der Formel (I) aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und dann einfach letzteres wieder in die freie Base umzuwandeln durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz, und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung der Erfindung können leicht hergestellt werden, indem die basische Verbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt wird. Bei sorgfältiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder saures Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'- Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
Die erfindungsgemäße Verbindung wird ausgewertet als Antimigränemittel, indem das Ausmaß getestet wird, in dem es Sumatriptan nachahmt bei der Kontraktion eines Streifens von aus Hund isolierter Vena saphena (P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)). Diese Wirkung kann durch Methiothepin, einem bekannten Serotoninantagonisten, blockiert werden. Es ist bekannt, dass Sumatriptan nützlich ist zur Behandlung von Migräne und einen selektiven Anstieg des Carotidvaskulär-Widerstands bei anästhesierten Hunden erzeugt. Es wurde vorgeschlagen (W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)), dass dies die Basis seiner Wirksamkeit ist.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch als Antimigränemittel ausgewertet werden über die Plasmaproteinextravasationsreaktion in der Dura mater von Meerschweinchen nach einer einseitigen elektrischen Stimulierung des Trigeminusganglions. Das Ausmaß, in dem sie Sumatriptan nachahmt in Bezug auf Potenz und Wirksamkeit wird mit diesem Test bestimmt.
Das Verfahren wird an männlichen Hartley-Meerschweinchen (200 bis 250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA) durchgeführt, wie bei Markowitz et al., J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) beschrieben. Das Verfahren besteht kurz gesagt darin, mit Pentobarbiton anästhesierte Tiere in einen Stereotaxis-Rahmen zu bringen. ¹²&sup5;I-BSA (Rinderserumalbumin) (50 uCi/kg¹) wird zuerst in die Femoralvene injiziert und anschließend 5 Minuten später Arzneimittel oder Träger. Bipolare Elektroden werden dann in die Trigeminusganglien abgesenkt und das rechte Ganglion wird 5 Minuten lang stimuliert (1,2 nA, 5 Hz, 5 ms). Das Tier erhält dann Kochsalzlösung durch die linke Herzklappe und wird getötet und die Dura mater wird seziert, gewogen und bezüglich der Radioaktivität ausgezählt. Die Werte für Cpm/mg Nassgewicht werden bestimmt für die rechte bzw. linke Dura mater und ein Verhältnis von stimulierter gegenüber unstimulierter Seite wird für jedes Tier erzeugt. Ein ungepaarter Student-t-Test wird verwendet, um diese Verhältniswerte für die jeweiligen Gruppen statistisch zu vergleichen, die mit Träger oder Arzneimittel behandelt wurden. Die M. E. D. (minimal wirksame Dosis) für eine gegebene Verbindung ist die niedrigste Dosis, für die der Mittelwert dieses Verhältnisses signifikant niedriger ist, als der, der bei mit Träger behandelter Gruppen erhalten wird. Die Wirkung der Arzneimittel in diesen Tests kann teilweise durch Metergolin, einen bekannten Serotoninantagonisten, blockiert werden.
Ein ähnliches Verfahren, wie das oben beschriebene, kann an Ratten durchgeführt werden, wie in Matsubara et al., Br. J. Pharmacol., 104, 3 (1991) beschrieben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können in üblicher Weise formuliert werden» unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger. So können die aktiven Verbindungen der Erfindung formuliert werden für die orale, sublinguale, buccale, intranasale, parenterale (z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subcutane) oder rektale Verabreichung oder in einer Form, die geeignet ist zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen z. B. die Form von Tabletten oder Kapseln haben, die mit üblichen Mitteln hergestellt werden mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycol) oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können mit im Stand der Technik wohl bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können z. B. die Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben oder sie können als trockenes Produkt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargestellt werden. Solche flüssigen Präparate können mit üblichen Mitteln hergestellt werden mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspensionsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten essbaren Fetten); Emulsionsmitteln (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht wässrigen Trägern (z. B. Mandelöl, Ölestern oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure).
Für die sublinguale und buccale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Pastillen in üblicher Weise formuliert werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann für die parenterale Verabreichung durch Injektion formuliert werden, was übliche Kathetertechniken oder Infusion einschließt. Präparate zur Injektion können in Einheitsdosierungsform hergestellt werden, z. B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Inhaltsstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger sein, z. B. mit sterilem pyrogenfreien Wasser vor der Verwendung.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in Form von rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, z. B. in Form von Zäpfchen oder Retentionsklistieren, die z. B. übliche Zäpfchengrundstoffe enthalten, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für die intranasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation wird die erfindungsgemäße Verbindung geeigneterweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter abgegeben, der von dem Patienten zusammengedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolsprühpräparat aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil bereitgestellt wird, das eine abgemessene Menge abgibt. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (z. B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, dass sie eine Pulvermischung einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke enthalten.
Wie vorher angegeben, sind die Verbindung (I) und ihre Salze außerordentlich aktiv und auch geeignet in Dosen, die viel geringer sind als die in WO-A-92/06973 beschriebenen.
So ist eine geeignete Dosis der Verbindung (R)-5-(Aminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur oralen, parenteralen oder buccalen Verabreichung für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (z. B. Migräne) 0,1 ug bis 200 mg der Verbindung oder eines Salzes davon pro Einheitsdosis, die z. B. ein- bis viermal täglich verabreicht werden könnte. In einer Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 0,1 ug bis weniger als 0,1 mg der Verbindung oder eines Salzes davon pro Einheitsdosis. In einer anderen Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 0,1 ug bis 0,09 mg der Verbindung oder des Salzes davon pro Einheitsdosis und in noch einer weiteren Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 0,5 ug bis 0,09 mg des aktiven Inhaltsstoffs pro Einheitsdosis.
Aerosolpräparate zur Behandlung der oben angegebenen Leiden (z. B. Migräne) bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind bevorzugt so ausgelegt, dass jede abgegebene Dosis oder jeder "Puff" des Aerosols 0,01 ug bis 1000 ug der Verbindung (R)-5-(Aminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2- ylmethyl)-1H-indol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. In einer Ausführungsform enthält jede abgegebene Dosis oder jeder "Puff" des Aerosols 0,01 ug bis weniger als 20 ug der Verbindung oder des Salzes davon und in einer weiteren Ausführungsform enthält jede abgegebene Dosis oder jeder "Puff" des Aerosols 0,01 ug bis 19 ug des aktiven Inhaltsstoffs und in einer weiteren Ausführungsform enthält jede abgegebene Dosis oder jeder "Puff" des Aerosols 0,05 ug bis 19 ug des aktiven Inhaltsstoffs. Die tägliche Gesamtdosis eines Aerosols liegt in einem Bereich von 0,05 ug bis 10 mg.
In einer Ausführungsform liegt die tägliche Gesamtdosis an Aerosol in einem Bereich von 0,05 ug bis weniger als 100 ug der Verbindung oder des Salzes davon und in einer weiteren Ausführungsform liegt die tägliche Gesamtdosis bei einem Aerosol in einem Bereich von 0,05 ug bis 99 ug der Verbindung. Die Verabreichung kann mehrere Male täglich erfolgen, z. B. 2-, 3-, 4- oder 8-mal täglich, was z. B. jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen ergibt.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und das Beispiel erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten sind in Teile pro Million (δ) angegeben und beziehen sich auf das Deuteriumsignal aus dem Probenlösungsmittel. Die spezifische Drehung wurde bei Raumtemperatur gemessen unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm).
Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Die Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32 bis 63 um Silicagel durchgeführt wurde und unter Stickstoffdruck (Blitzchromatographie oder Entspannungschromatographie) ausgeführt wurde. Raumtemperatur bezieht sich auf 20 bis 25ºC.

Herstellungsbeispiel 1

4-(Nitrophenyl)methansulfonylchlorid

Zu einer gerührten Lösung von Natriumthiosulfat (72,0 g, 0,291 Mol) in Wasser (75 ml) und Methanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang 4-Nitrobenzylchlorid (50,0 g, 0,291 Mol) zugegeben. Die entstehende Reaktionsmischung wurde am Rückfluss erhitzt und am Rückfluss weitere 2,25 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann herabgekühlt und bei vermindertem Druck eingedampft, mit Toluol azeotropisiert, was einen weißen Feststoff (150 g) ergab. Der weiße Feststoff wurde zu einer Mischung aus Essigsäure (75 ml), Wasser (100 ml) und Eis zugegeben, die Reaktionsmischung auf 0ºC gekühlt und 1,25 Stunden lang Chlorgas durch das System durchgeleitet, wobei die Reaktionstemperatur ständig unter 10ºC gehalten wurde. Überschüssiges Chlorgas wurde dann entfernt, indem die Reaktionsmischung mit Stickstoffgas 1,25 Stunden lang gespült wurde. Die entstehende Aufschlämmung wurde filtriert, der so erhaltene Feststoff in Luft getrocknet. Die so erhaltene Titelverbindung (60,5 g) wurde als solche in Herstellungsbeispiel 2 ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.

Herstellungsbeispiel 2

4-t-Butylaminosulfonylmethylnitrobenzol

Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von t-Butylamin (48,45 ml, 461 mmol) in Dichlormethan (500 ml) wurde unter Rühren tropfenweise eine Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 1 (54,33 g, 231 mmol) in Dichlormethan (500 ml) gegeben. Die Zugabe wurde 15 Minuten lang durchgeführt, wobei die Temperatur ständig unter 10ºC gehalten wurde. Der Ansatz wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 12 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Wasser (200 ml) verdünnt, die organische Phase abgetrennt, aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingedampft, was das Produkt als braunen Feststoff ergab. Die Umkristallisation des braunen Feststoffs aus Ethanol ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (49,0 g):
Schmelzpunkt 156-158ºC;
DC (Dichlormethan/Methanol 30 : 0,4): Rf = 0,66;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,25 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,10 (s, 1H), 1,38 (s, 9H);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;S: C 48,55; H 5,97; N 10,30; gefunden: C 48,53; H 5,92; N 10,29.

Herstellungsbeispiel 3

4-t-Butylaminosulfonylmethylanilin

Eine Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 2 (1,17 g, 4,29 mmol) in absolutem Ethanol und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,32 g) wurden unter Wasserstoffatmosphäre (60 psi) bei 60ºC 66 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde durch CELITE-(Markenzeichen)-Filterhilfe filtriert und die entstehende Lösung bei vermindertem Druck eingedampft, was das Produkt als Feststoff ergab. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,95 g):
Schmelzpunkt 137-138ºC;
DC (Dichlormethan/Methanol 30 : 0,4): Rf = 0,43;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,20 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,95 (br s, 1H), 3,75 (br s, 2H), 1,32 (s, 9H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S: C 54,51; H 7,49; N 11,56; gefunden: C 54,76; H 7,60; N 11,43.

Herstellungsbeispiel 4

4-(t-Butylaminosulfonylmethyl)-2,6-dibromanilin

Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 3 (0,77 g, 3,17 mmol) in Dichlormethan (15 ml) und Methanol (15 ml) wurde Natriumbicarbonat (0,80 g, 9,53 mmol) bei 20ºC unter Rühren zugegeben. Brom (0,315 ml, 6,11 mmol) wurde dann tropfenweise zu der entstehenden Aufschlämmung zugegeben. Die entstehende Mischung wurde dann 18 Stunden lang gerührt, im Vakuum eingeengt und in Ethylacetat/Wasser (1 : 1) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was das Produkt als weißen Feststoff ergab. Die Umkristallisation aus Hexan/Ethylacetat ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,15 g).
Schmelzpunkt 140-142ºC;
DC (Dichlormethan/Methanol 30 : 0,4): Rf = 0,60;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,45 (s, 2H), 4,65 (br s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 1,40 (s, 9H);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;SBr&sub2;: C 33,02; H 4,03; N 7,00; gefunden: C 33,52; H 4,04; N 6,92.

Herstellungsbeispiel 5

4-t-Butylaminosulfonylmethyl-2,6-dibrom-N- trifluoracetylanilin

Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 4 (1,01 g, 2,52 mmol) und Pyridin (0,26 ml, 3,28 mmol, 1,30 äq) in wasserfreiem Methylenchlorid (15 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (0,38 ml, 2,68 mmol, 1,1 äq) zugegeben. Die entstehende Reaktionsmischung wurde bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Verdampfen bei vermindertem Druck ergab einen weißen Feststoff, der aus Hexan/Diethylether umkristallisiert wurde, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (1,10 g).
Schmelzpunkt 166-167ºC;
DC (Dichlormethan/Methanol 30 : 0,4): Rf = 0,21;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,75 (br s, 1H), 7,70 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,10 (s, 1H), 1,45 (s, 9H);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;SBr&sub2;F&sub3;: C 31,48; H 3,05; N 5,65; gefunden; C 31,41; H 3,11; N 5,55.

Herstellungsbeispiel 6

(R)-1-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-[N-(4-t- butylaminosulfonylmethyl-2,6-dibromphenyl)-N- trifluoracetylamino]propen

Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 5 (28,0 g, 56,0 mmol) und Triphenylphosphin (15,0 g, 86,0 mmol, 1,53 äq) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (70 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 10ºC tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (8,9 ml, 56 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde dann auf 25ºC erwärmt und weitere 25 Minuten lang gerührt, wonach eine Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 10 (14,79 g, 57,0 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (45 ml) 10 Minuten lang tropfenweise zugegeben wurde. Die Reaktionslösung wurde dann bei 25ºC unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Die entstehende Reaktionslösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft, mit Diethylether verrieben, filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel unterzogen (ungefähr 850 g), wobei mit einem Ethylacetatgradienten in Hexan eluiert wurde, was die Titelverbindung als weißen Schaum lieferte.
DC (Hexan/Ethylacetat 1 : 1): Rf = 0,65;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) [Anmerkung: wegen der langsamen Stickstoffinversion sind zwei Konformere des Produktes mit NMR- Spektroskopie zu beobachten] δ: 7,50-7,80 (m, 2H), 7,25-7,42 (m, 5H), 5,42-5,65 (m, 2H), 5,30 (s, 0,14H), 5,00-5,20 (m, 2H), 4,02-4,55 (m, 6H), 3,28-3,45 (m, 2H), 1,25-1,90 (m, 13H);
Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub5;SBr&sub2;F&sub3;·7/100 CH&sub2;Cl&sub2;: C 45,23; H 4,34; N 5,64; gefunden: C 45,06; H 4,44; N 5,87.

Herstellungsbeispiel 7

(R)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-7-brom-5-(t- butylaminosulfonylmethyl)-1H-indol

Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 6 (29,90 g, 40,44 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (160 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 20ºC Palladium(II)acetat (0,97 g, 4,32 mmol) und anschließend Tetrabutylammoniumchloridhydrat (11,25 g, 40,48 mmol) und Triethylamin (22,3 ml, 160 mmol) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde eine weitere Stunde bei 20ºC gerührt und dann 18 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann auf 20ºC abkühlen gelassen, bei vermindertem Druck eingedampft, in Ethylacetat (800 ml) aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was einen dunkelbraunen Schaum ergab. Die Säulenchromatographie unter Verwendung einer Elution mit 10% Aceton in Dichlormethan lieferte kein reineres Titelprodukt. Das entstehende rohe Produkt (21,3 g eines grauweißen Schaums) wurde als solches in Herstellungsbeispiel 8 verwendet.

Herstellungsbeispiel 8

(R)-7-Brom-5-(t-butylaminosulfonylmethyl)-3-(N- methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol

Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (7,07 g, 186 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang eine Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 7 (21,3 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) tropfenweise zugegeben. Die entstehende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann weitere 56 Stunden lang gerührt (Mitsunobu- Kupplungsreaktion). Der Ansatz wurde dann auf 0ºC gekühlt und vorsichtig mit Wasser (7,0 ml), anschließend 15% wässriger Natriumhydroxidlösung (7,0 ml) und dann mit mehr Wasser (21,0 ml) versetzt. Der entstehende schwarze Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was das rohe Produkt als Gummi ergab. Dieses wurde einer Säulenchromatographie unterzogen unter Verwendung von Silicagel (50 g) und einer Elution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 5) und anschließend Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1), was die Titelverbindung als weißen Schaum lieferte.
DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1)): Rf = 0,33;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,35 (br s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,12-3,25 (m, 2H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,50-2,10 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,22-2,38 (m, 1H), 1,55-1,78 (m, 4H), 1,39 (s, 9H);
[α]²&sup5; +47º (CH&sub3;OH, c = 0,1);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;K&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub2;SBr: C 51,59; H 6,38; N 9,50; gefunden: C 51,84; H 6,52; N 9,52.

Herstellungsbeispiel 9

(R)-5-(t-Butylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2- ylmethyl)-1H-indol

Eine Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 8 (5,79 g, 13,1 mmol) und 20% Palladiumhydroxid/Kohlenstoff (5,7 g) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (60 psi) 24 Stunden lang gerührt. Die entstehende Reaktionsmischung wurde durch ein Kissen aus CELITE (Markenzeichen) filtriert, mit absolutem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 2 n Natriumbicarbonat und Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Eine Säulenchromatographie wurde durchgeführt unter Verwendung von Silicagel (90 g) und mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1) eluiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (3,0 g) lieferte.
Schmelzpunkt 73-75ºC;
DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid 90 : 10 : 1): Rf = 0,36;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,25 (br s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,25 (s, 1/5H), 4,35 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,10-3,22 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,42-2,55 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,18-2,30 (m, 1H), 1,50-1,90 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
[α]²&sup5; = 58º (CH&sub3;OH, c = 0,1);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;S·1/10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 61,68; H 7,91; N 11,29; gefunden: C 61,67; H 8,14; N 11,30.

Herstellungsbeispiel 10

(R)-1-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropen

Zu einer gerührten Lösung von (R)-Ethyl-3-(N-benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propenoat (siehe WO-A-92/06973, Beispiel 13A) (10,00 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Hexan, 12,0 ml, 22,0 mmol, 2,2 äq) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde bei -78ºC unter Stickstoff 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf Raumtemperatur im Verlauf von 2 Stunden erwärmen gelassen. Eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50 ml) wurde zugegeben und die wässrige Mischung mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Säulenchromatographie des Rückstands mit Diethylether/Hexan [1 : 1] lieferte die Titelverbindung als klares, farbloses Öl:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,40-7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m, 2H), 5,20- 5,00 (m, 2H), 4,38 (br m, 1H), 4,06 (br d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,45 (br t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,03-1,68 (m, 4H);
[α]²&sup5; = +34º (MeOH, c = 1,0);
HRMS: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub3; 261,1365, gefunden 261,1356.
Der als Ausgangsmaterial in dem Beispiel 13(A) verwendete (R)-N-Carbobenzyloxypyrrolidin-2-carboxaldehyd wurde hergestellt, wie z. B. in Tetrahedron Letters, Bd. 33, Nr. 52, Seiten 8011-8014, 1992, beschrieben. Er kann auch hergestellt werden, wie von Nishikata et al. in Chem. Pharm. Bull., 34(7), 2931-2936 (1986) beschrieben.

Beispiel 1

(R)-5-(Aminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2- ylmethyl)-1H-indol

Eine Lösung des Produkts von Herstellungsbeispiel 9 (5,92 g, 16,3 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (470 mg, 2,5 mmol) in Essigsäureanhydrid (90 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 25ºC gekühlt und bei vermindertem Druck eingeengt und mit Toluol und Dichlormethan azeotropisiert. Der entstehende dunkelbraune Schaum wurde in Trifluoressigsäure (50,0 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre bei 25ºC 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit Dichlormethan azeotropisiert. Eine Aufschlämmung von Kaliumcarbonat (1,86 g) in Methanol (85 ml) wurde zu dem entstehenden Gummi zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die entstehende Reaktionsmischung wurde dann auf 25ºC gekühlt und bei vermindertem Druck eingeengt, was ein schwarzes Öl ergab. Die Reinigung mit Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel und die Elution mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1) lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum (2,6 g).
DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid 80 : 20 : 1): Rf = 0,43;
¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,48 (s, 9/10H), 4,40 (s, 2H), 3,08-3,30 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,20-2,42 (m, 1H), 1,52-1,90 (m, 4H).
[α]²&sup5; = 65º (CH&sub3;OH, c = 0,1);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub3;SO&sub2;·9/20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 53,69; H 6,39; N 12,16; gefunden: C 53,58; H 6,45; N 11,76.

Claims

1. (R)-5-(Aminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2- ylmethyl)-1H-indol und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 in reiner isolierter Form.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Verwendung als Arzneimittel.

4. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Leidens, das durch eine mangelhafte serotonerge Transmission entsteht.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Leiden Depression, Angst, Esstörung, Fettsucht, Drogenmissbrauch, Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, chronisch paroxysmale Hämikranie oder mit Gefäßleiden verbundener Kopfschmerz ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, parenteralen, sublingualen oder bukkalen Verabreichung umfassend eine Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einem Bereich von 0,1 ug bis weniger als 0,1 mg und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung für die orale, parenterale, sublinguale oder bukkale Verabreichung umfassend eine Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon im Bereich von 0,1 ug bis 0,09 mg und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, parenteralen, sublingualen oder bukkalen Verabreichung umfassend eine Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon im Bereich von 0,5 ug bis 0,09 mg und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, die in Form einer Tablette, Kapsel oder Einheitsdosis zur Injektion vorliegt.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung als Aerosol umfassend eine Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutischen annehmbaren Salzes davon in einem Bereich von 0,01 ug bis weniger als 20 ug pro abgegebene Dosis und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung als Aerosol umfassend eine Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon im Bereich von 0,01 ug bis 19 ug pro abgegebene Dosis und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerinhaltsstoff.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Abgabe als Aerosol umfassend eine Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon im Bereich von 0,05 ug bis 19 ug pro abgegebene Dosis und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.