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DE69526862T2 - Azol-derivate - Google Patents

Azol-derivate

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DE69526862T2
DE69526862T2 DE69526862T DE69526862T DE69526862T2 DE 69526862 T2 DE69526862 T2 DE 69526862T2 DE 69526862 T DE69526862 T DE 69526862T DE 69526862 T DE69526862 T DE 69526862T DE 69526862 T2 DE69526862 T2 DE 69526862T2
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DE
Germany
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propyl
chlorophenylsulfonyl
alkyl
thiazolyl
Prior art date
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DE69526862T
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English (en)
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DE69526862D1 (de
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Hiroaki Akane
Yasuhito Arakida
Yasuo Isomura
Hitoshi Nagaoka
Masaki Yokota
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Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of DE69526862T2 publication Critical patent/DE69526862T2/de
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Description

    TECHNISCHER BEREICH
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament, insbesondere ein neuartiges Azolderivat oder ein Salz davon, das sowohl eine antagonistische Wirkung auf Leukotrien (LTs) als auch eine antagonistische Wirkung auf Thromboxan (TX) A&sub2; hat und als ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen nützlich ist, an denen diese Mediatoren beteiligt sind, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das genannte Derivat beinhaltet, und ein Zwischenprodukt, das zur Herstellung des genannten Derivats von Nutzen ist.
    • STAND DER TECHNIK
  • Es sind verschiedene Asthmatypen bekannt, wie dyspeptisches Asthma, allergisches Asthma, atopisches Asthma, Bronchial-Asthma, bakterielles Asthma, Herzasthma und dergleichen. Unter diesen Fällen gibt es insbesondere eine große Zahl von Patienten mit Bronchialasthma, so dass Untersuchungen an Mitteln oder Verfahren für seine Vorbeugung oder Behandlung stattfinden. Der Aktionsmechanismus von Antibronohialasthmatika wird von zwei Standpunkten aus betrachtet, d. h. Bronchialerweiterung und Entzündungshemmung, und es wurden viele therapeutische und vorbeugende Mittel entwickelt. Als Bronchodilatatoren sind beispielsweise β&sub2;- Stimulatoren, Methylxanthin und Cholinolytika zu nennen, als entzündungshemmende Mittel zum Beispiel Steroide und Mediatorinhibitoren. Da die derzeitigen Antiasthmatika jedoch von Nachteil sind, da die Bronchodilatatoren starke Nebenwirkungen und die entzündungshemmenden Mittel eine geringe therapeutische und vorbeugende Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Mitteln haben, besteht großes Interesse an der Entwicklung von Mitteln mit hervorragender asthmavorbeugender und -behandelnder Wirkung, die diese beiden Nachteile nicht haben.
  • In den vergangenen Jahren kamen von diesen entzündungshemmenden Mitteln Mediatorinhibitoren wie PAF- Antagonisten, Thromboxan-A&sub2;-(TXA&sub2;)-Antagonisten/- Syntheseinhibitoren und Leukotrien-(LTs)-Antagonisten bei Asthma zur Anwendung, deren Wirksamkeit anerkannt wird. Es wurde jedoch berichtet, dass die therapeutische Wirkung dieser Mittel auf Asthma (mittlere oder stärkere Verbesserung der Wirksamkeit der Mittel) bei alleiniger Verwendung bei etwa 50% liegt (Igakuno Ayumi 168 (4), 295 (1994) und Igakuno Ayumi 164 (4), 225 (1993)), was nahelegt, dass die Wirksamkeit nicht ausreicht, da bei jedem Asthmapatienten ein anderer Mediatortyp die Hauptrolle spielt.
  • Kürzlich wurde von einigen Verbindungen berichtet, die in der Lage sind, eine Mehrzahl von Mediatoren zu hemmen (z. B. in der ungeprüften veröffentlichten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 4-154766). Allerdings reicht ihre Wirkung unter dem Gesichtspunkt der oralen Absorbierbarkeit nicht aus, so dass großes Interesse an der Erzeugung klinisch nützlicher Mittel besteht, die eine gut ausgewogene Hemmung einer Mehrzahl von Mediatoren bewirken können und außerdem eine ausgezeichnete orale Absorbierbarkeit haben.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verbindung, die eine gut ausgewogene Hemmmung von zwei oder mehreren Mediatoren (nachfolgend als "multipler Mediatorinhibitor" bezeichnet) erreichen kann, und ein pharmazeutisches Mittel bereitzustellen, das die genannte Verbindung beinhaltet. Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Untersuchungen gestützt auf der Annahme durchgeführt, dass ein multipler Mediatorinhibitor als ein Mittel verwendet werden könnte, das bei einer großen Auswahl allergischer Erkrankungen wie Asthma wirksam ist, und vor allem, dass von einem Inhibitor mit TXA&sub2;-Antagonismus und LTs-Antagonismus eine ausgezeichnete Wirkung als Antiasthmatikum erwartet werden könnte. Es wurde folglich gefunden, dass ein von der folgenden allgemeinen Formel (I) repräsentiertes Derivat oder ein Salz davon (das dadurch gekennzeichnet ist, dass es einen monocyclischen oder kondensierten Azolring hat, und das sich von den Strukturen bekannter Verbindungen unterscheidet) die beiden zuvor genannten Funktionen in einer gut ausgewogenen Weise aufweist und außerdem eine ausgezeichnete orale Absorbierbarkeit hat und ein Antiasthmatikum sein kann, das allgemein als multipler Mediatorinhibitor von Nutzen ist, und in der vorliegenden Erfindung resultiert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung, ausgewählt aus Azolderivaten der folgenden Formel (1) und geometrischen und optischen Isomeren, Hydraten, Solvaten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, und eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine solche Verbindung als einen aktiven Bestandteil enthält (vorzugsweise einen Leukotrien- und Thromboxan-A&sub2;- Antagonisten)
  • wobei R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Arylgruppe repräsentieren, die substituiert sein kann, oder R¹ und R²
  • kombiniert sein können mit einem Ring
  • um einen kondensierten Ring zu bilden, der durch die Formel
  • repräsentiert ist,
  • wobei diese kondensierten Ringe substituiert sein können durch eine niedere Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe;
  • R³, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe repräsentieren, die substituiert sein kann;
  • R&sup4; eine Cyanogruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel -COOR&sup9; oder der Formel E-NH-F-R¹&sup0; ist;
  • R&sup9; ein Wasserstoffatom oder ein Esterrest ist;
  • E eine Einfachbindung oder eine Carbonylgruppe ist;
  • F eine Einfachbindung oder eine niedere Alkylengruppe ist;
  • R¹&sup0; ein Wasserstoffatom; eine Carbamoylgruppe; eine Mono- oder Di-(niedere Alkyl)carbamoylgruppe; eine Carboxylgruppe; eine niedere Alkoxycarbonylgruppe; eine Arylcarbonylgruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann; eine niedere Alkanoylgruppe; eine niedere Alkylsulfonylgruppe; oder eine Arylsulfonylgruppe ist, die substituiert sein kann durch eine niedere Alkylgruppe;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist;
  • D eine niedere Alkylengruppe ist, die substituiert sein kann;
  • X und Z gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Sauerstoffatom (O) oder ein Schwefelatom (S) repräsentieren;
  • Y ein Stickstoffatom (-N=) oder eine Methingruppe (-CH=) ist;
  • A eine Gruppe der folgenden Formel ist:
  • -O-B-, -B-O-, -S-B-, -B-S- oder -B-;
  • B eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylengruppe oder Vinylengruppe ist; und
  • n 0, 1 oder 2 ist; wobei einige der obigen Begriffe nachfolgend ausführlicher definiert werden.
  • Von diesen Verbindungen werden, die folgenden bevorzugt:
  • a) ein Azolderivat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, ein Hydrat davon oder ein Solvat davon, wobei R&sup4; folgendes ist:
  • 1) eine Tetrazolylgruppe
  • 2) eine Gruppe der Formel -COOR&sup9; oder
  • 3) eine Gruppe der Formel -E-BH-F-R¹&sup0;
  • (wobei E eine Einfachbindung oder eine Carbonylgruppe ist, F eine Einfachbindung oder eine niedere Alkylengruppe ist und R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine Carboxyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe ist, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann;
  • b) ein Azolderivat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, ein Hydrat davon oder ein Solvat davon, wobei X ein Schwefelatom ist;
  • c) ein Azolderivat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, ein Hydrat davon oder ein Solvat davon, wobei Y eine Methingruppe (-CH=) ist; und
  • d) ein Azolderivat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, ein Hydrat davon oder ein Solvat davon, wobei R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe repräsentieren, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, oder R¹ und R² kombiniert sein können mit einem Ring
  • um einen kondensierten Ring zu bilden, der durch die Formel
  • repräsentiert ist, wobei diese kondensierten Ringe durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein können, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Halogenatome oder durch eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe; D eine niedere Alkylengruppe ist, die substituiert sein kann durch ein Halogenatom; und A eine Gruppe ist, die durch die Formel -B-O-, -S-B-, -B-S- oder -Brepräsentiert ist.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung ist ein Azolderivat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, ein Hydrat davon oder ein Solvat davon, wobei R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Phenylgruppe repräsentieren, die durch eine niedere Alkylgruppe repräsentiert sein kann; R³, R&sup6; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom sind; R&sup8; ein Halogenatom ist; R&sup5; ein Wasserstoffatom ist; D eine Methylengruppe ist; X ein Schwefelatom ist; Y eine Methingruppe (-CH=) ist; Z ein Sauerstoffatom ist; A die Gruppe -CH&sub2;O- ist; und n 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung als einen aktiven Bestandteil enthält, insbesondere ein Mittel mit antagonistischer Wirkung auf Leukotrien und Thromboxan A&sub2;.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein 2- Hydroxyanilinderivat der Formel (Ivc) oder ein Salz davon und ein Benzoesäurederivat der Formel (IIIa) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, die als Produktionszwischenprodukte für erfindungsgemäße Verbindungen nützlich sind.
  • In der Formel (Ivc)
  • können R6a und R7a gleich oder unterschiedlich sein und repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; und in der Formel (IIIa)
  • können R1a und R2a gleich oder unterschiedlich sein und repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann durch eine niedere Alkylgruppe, oder R1a und R2a können kombiniert sein mit einem Ring
  • um einen kondensierten Ring zu
  • bilden, der durch die Formel
  • repräsentiert ist, wobei diese kondensierten Ringe substituiert sein können durch eine niedere Alkylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Halogenatome oder durch eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe;
  • R³ repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe; und
  • Ra repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend ausführlicher definiert und illustriert.
  • In der Definition der hierin enthaltenen allgemeinen Formeln bezieht sich der Begriff "niedere" auf eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern nicht anders angegeben.
  • Folglich gehören zu illustrativen Beispielen des hierin verwendeten Begriffs "niedere Alkylgruppe" Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1- Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3- Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3, 3-Dimethylbutyl, 1- Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2- Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2- methylpropyl. Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt, wobei Methyl- und Ethylgruppen noch stärker bevorzugt werden.
  • Die optionalen Substituenten für die hierin genannten niederen Alkylgruppen werden ausgewählt aus Halogenatomen (zum Beispiel Chlor, Brom oder Fluor) und Hydroxyl-, niederen Alkoxy- (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i- Propoxy), Naphthyloxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Phenetyloxy-, Mercapto-, niederen Alkylthio- (beispielsweise Methylthio, Ethylthio), Phenylthio-, Napthylthio-, Benzylthio-, Phenetylthio-, Amino-, Mono- und Di-substituierten Amino-, substituiert durch eine niedere Alkylgruppe (beispielsweise Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-), niederen Alkoxycarbonyl- (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), niederen Acyl- (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl oder Benzoyl), Acetoxy-, Propionyloxy-, Carboxyl- und Carbamoylgruppen und Arylgruppen, die substituiert sein können, und 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Wasserstoffatome der niederen Alkylgruppe können bei Bedarf durch diese Gruppen substituiert sein.
  • Die "Cycloalkylgruppe" ist hierin eine gesättigte Kohlenwasserstoffringgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, von denen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bevorzugt wird.
  • Die "Arylgruppe" ist hierin Phenyl oder Naphthyl.
  • Die optionalen Substituenten für diese Arylgruppen sind ausgewählt aus Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl- und niederen Alkoxygruppen, Halogenatomen und den zuvor genannten niederen Alkylgruppen, die substituiert sein können.
  • Als Beispiele für das "Halogenatom" sind Fluor, Chlor und Brom zu nennen.
  • Zu Beispielen für die "niedere Alkoxygruppe" gehören Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec- Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy (Amyloxy), Isopentyloxy, tert- Pentyloxy, Neopentyloxy, 2-Methylbutoxy, 1,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy und Hexyloxy.
  • Der "Esterrest" für R&sup9; ist eine Gruppe, ausgewählt aus niederem Alkyl, Benzyl, Phenetyl, 1-Naphthylmethyl und den folgenden Gruppen (die im lebenden Körper durch Metabolismus hydrolysiert werden) - niederes Alkanoyloxy-niederes Alkyl (z. B. Acetyloxymethyl, Acetyloxyethyl, tert- Butanoyloxymethyl), niederes Alkenoyl-niederes Alkyl (z. B. Vinylcarbonylmethyl, Vinylcarbonylethyl), Cycloalkylcarbonyloxy-niederes Alkyl (z. B. Cyclopropylcarbonyloxymethyl, Cyclobutylcarbonyloxy, Cyclopentylcarbonyloxymethyl), niederes Alkenoyloxy-niederes Alkyl (z. B. Vinylcarbonyloxymethyl, Vinylcarbonyloxyethyl), niederes Alkoxy-niederes Alkyl (z. B. Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl), niederes Alkoxy-niederes Alkoxyniederes Alkyl (z. B. Methoxymethoxymethyl), niederes · Alkoxycatbonyloxy-niederes Alkyl (z. B. (Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert- Butoxycarbonyloxymethyl), Benzoyloxy-niederes Alkyl (z. B. Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl), 2-Oxotetrahydrofuran-5- yl, 2-Oxo-5-niederes Alkyl-1,3-dioxolen-4-ylmethyl (der Formel:
  • wobei das "niedere Alkyl" vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butyl-), Tetrahydrofuranylcarbonyloxymethyl- und Phthalidylgruppe ist. Bevorzugt werden niedere Alkyl-, Benzyl-, Phenetyl-, 1- Naphthylmethyl-, niedere Alkanoyloxy-niedere Alkyl-, Phthalidyl-, 2-Oxo-5-niedere Alkyl-1,3-dioxolen-4-ylmethyl und niedere Alkoxycarbonyloxy-niedere Alkylgruppen. Besonders bevorzugt werden niedere Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl.
  • Die "niedere Alkylengruppe" für D und F hat hierin 1 bis 6 Kohlenstoffatome und zu ihren illustrativen Beispielen gehören Methylen-, Ethylen-, Methylmethylen-
  • Trimethylen-, Propylen-
  • Dimethylmethylen-
  • Tetratramethylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen- 3-Methyltrimethylen-, 1-Ethylethylen-
  • 2-Ethylethylen-
  • 2,2-Dimethylethylen-
  • 1,1-Dimethylethylen-
  • Ethylmethylmethylen-
  • Pentamethylen-, 1-Methyltetramethylen-, 2- Methyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 4- Methyltetramethylen-, 1,1-Dimethyltrimethylen-, 2,2- Dimethyltrimethylen-, 3,3-Dimethyltrimethylen-, 1,3- Dimethyltrimethylen-, 2,3-Dimethyltrimethylen-, 1,2- Dimethyltrimethylen-, 1,1,2-Trimethylethylen-, Diethylmethylen-, Hexamethylen-, 1-Methylpentamethylen-, 1,1- Dimethyltetramethylen- und 2,2-Dimethyltetramethylengruppen. Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Ethylen, Propylen, Methylmethylen und Dimethylmethylen werden bevorzugt, wobei eine Methylengruppe noch stärker bevorzugt wird.
  • Die "Mono- oder Di-Niederalkylcarbamoylgruppe" in R¹&sup0; hat hierin 1 oder 2 Wasserstoffatome der Carbamoylgruppe, substituiert durch das zuvor genannte "niedere Alkyl", und zu ihren bevorzugten Beispielen gehören Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)carbamoylgruppen wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl.
  • Bei der hierin genannten "niederen Alkoxycarbonylgruppe" ist die zuvor genannte niedere Alkoxygruppe mit einer Carbonylgruppe verknüpft, z. B. wie bei Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl.
  • Die hierin genannte "Arylcarbonylgruppe" ist Benzoyl oder Naphthoyl.
  • Diese Arylcarbonylgruppen können substituiert sein durch die oben genannte niedere Alkylgruppe, und in diesem Fall können sie vorzugsweise substituiert sein durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und z. B. in 2- Methylbenzoyl, 3-Methylbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 2- Ethylbenzoyl, 3-Ethylbenzoyl, 4-Ethylbenzoyl, 1-Naphthoyl oder 2-Naphthoyl resultieren.
  • Zu Beispielen für die "niedere Alkanoylgruppe" gehören Formyl, Acetyl, Propionyl, Butylyl, Isobutylyl, Valeryl, Isovaleryl und Pivaloyl. Von diesen werden Formyl- Acetyl- und Propionylgruppen bevorzugt.
  • Die "niedere Alkylsulfonylgruppe" ist eine Gruppe, bei der die Sulfonylgruppe mit der zuvor genannten niederen Alkylgruppe verknüpft ist; zu illustrativen Beispielen gehören Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl und Hexylsulfonyl. Bevorzugt wird eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Die hierin genannte Arylsulfonylgruppe ist Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl. Diese Arylsulfonylgruppen können durch die oben genannte niedere Alkylgruppe substituiert sein. In diesem Fall können sie vorzugsweise substituiert sein durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und folglich beispielsweise in 2- Methylphenylsulfonyl, 3-Methylphenylsulfonyl, 4- Methylphenylsulfonyl, 2-Ethylphenylsulfonyl, 3- Ethylphenylsulfonyl, 4-Ethylphenylsulfonyl, 2- Propylphenylsulfonyl, 3-Propylphenylsulfonyl oder 4- Propylphenylsulfonyl resultieren.
  • Die optionalen Substituenten für die niederen Alkylengruppen von D sind ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxyl- und niederen Alkoxygruppen.
  • Die durch Formel (I) repräsentierten erfindungsgemäßen Derivate bilden Salze. Diese Salze sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, wobei zu illustrativen Beispielen der Salze Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure) und organischen Säuren (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure) sowie mit sauren Aminosäuren wie Asparaginsäure und Glutaminsäure gehören.
  • Zu Beispielen für Basensalze der Erfindung gehören anorganische Basensalze (z. B. solche mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium), organische Basensalze (z. B. solche mit Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin und Grundaminosäuren (z. B. Lysin, Arginin und Ornithin) und Ammoniumsalze.
  • Außerdem kann das erfindungsgemäße Derivat (I) je nach der Art der Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder eine Doppelbindung haben, so dass die Verbindung in der Form von Stereoisomeren, wie optische Isomere, oder geometrischen Isomeren existieren kann.
  • Demzufolge sind diese Isomere entweder in der isolierten Form oder als ein Gemisch in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Darüber hinaus sind auch Hydrate, verschiedene Solvate und polymorphe Kristalle der Derivate (I) in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Beispiel mit den folgenden Verfahren synthetisiert werden. 1. Herstellungsverfahren
  • (In der obigen Formel ist P¹ ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonatrest, P² ist eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonatrest, R3a ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe und R9a ist ein Esterrest. Dasselbe trifft im Folgenden zu.)
  • Im ersten Schritt des 1. Verfahrens werden eine durch die allgemeine Formel (III) repräsentierte Carbonsäure oder ein reaktives Derivat davon und ein Amin, das durch die allgemeine Formel (IV) repräsentiert ist, oder ein Salz davon, einer Amidierung in der üblichen Weise unterzogen, um eine durch die allgemeine Formel (V) repräsentierte Verbindung zu erhalten.
  • In diesem Zusammenhang gehören zu Beispielen der Schutzgruppe der Aminogruppe, repräsentiert durch R3a, p- Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydril, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen. Außerdem sind als Beispiele für die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe eine Arylmethoxygruppe wie Benzyloxy oder dergleichen, eine Acyloxygruppe wie Benzoyloxy, niederes Alkanoyloxy oder dergleichen und eine Trialkylsilylgruppe zu nennen.
  • Zu Beispielen für das reaktive Derivat der Verbindung (III) gehören Säurehalogenide wie Säurechlorid und Säurebromid; Säureazid; aktive Ester mit 1- Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid und dergleichen; symmetrisches Säureanhydrid; und vermischte Anhydride mit Alkylkohlensäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung (III) als freie Carbonsäure zur Reaktion gebracht wird, dann ist es von Vorteil, die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol oder dergleichen durchzuführen.
  • Die Reaktion wird unter Verwendung der Verbindung (III) oder eines reaktiven Derivats davon und der Verbindung (IV) in einem fast äquimolaren Verhältnis oder durch Verwenden von einer davon in einer Überschussmenge in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das reaktionsträge ist, wie Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Dimethylformamid (DMF), Ethylacetat, Acetonitril oder dergleichen.
  • Je nach der Art des reaktiven Derivats ist es in einigen Fällen von Vorteil, eine Base wie Triethylamin, Pyridin, Pikolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder dergleichen zuzugeben, damit die Reaktion reibungslos abläuft. Pyridin kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Je nach der Art des Lösungsmittels (wenn beispielsweise ein Lösungsmittel mit hoher Polarität wie DMF oder dergleichen verwendet wird) kann die Reaktion reibungslos durchgeführt werden, indem eine gleiche oder größere Menge an N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotriazol der Reaktionslösung im Voraus zugegeben wird.
  • Die Reaktionstemperatur variiert je nach der Art des reaktiven Derivats und wird bedarfsabhängig festgelegt.
  • Im zweiten Schritt wird die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) erhalten, indem die im ersten Schritt erzeugte Amidverbindung (V) einer Veretherung mit einer halogenierten Alkylverbindung oder dergleichen, die durch die allgemeine Formel (VI) repräsentiert ist, in der üblichen Weise unterzogen wird.
  • Die Veretherung erfolgt dadurch, dass die Verbindung (V) und ein Halogenid (oder ein Sulfonat) (VI) einer Substitutionsreaktion in Anwesenheit einer Base ausgesetzt werden.
  • In diesem Zusammenhang sind als Beispiele für das von P¹ oder P² repräsentierte Halogenatom Iod, Brom, Chlor, Fluor und dergleichen zu nennen, und als Beispiele für den organischen Sulfonatrest sind Alkylsulfonyloxygruppen (z.B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy und dergleichen) und Arylsulfonyloxygruppen (z. B. Benzolsulfonyloxy, Toluol(insbesondere p-Toluol)sulfonyloxy und dergleichen) zu nennen.
  • Wird ein Halogenid als Verbindung (VI) verwendet, dann ist es von Vorteil, die Reaktion unter Verwendung der Verbindung (V) und der Verbindung (VI) in einem fast äquimolaren Verhältnis oder durch Verwenden von einer davon in einer Überschussmenge zwischen Raumtemperatur und Erwärmungstemperatur oder bei Rückflusstemperatur in einem reaktionsträgen organischen Lösungsmittel durchzuführen, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen oder Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel davon.
  • In einigen Fällen kann die Reaktion reibungslos durch Zugabe einer Sekundär- oder Tertiärbase wie Pyridin, Pikolin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Dimethylamin oder dergleichen oder einer anorganischen Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, n-Butyllithium, Kalium-t-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder dergleichen ablaufen.
  • Wird ein Sulfonat als Verbindung (VI) verwendet, dann ist es wünschenswert, die Reaktion in den Lösungsmitteln, die wie oben beschrieben reaktionsträge sind, in denselben Mengen wie oben beschrieben und bei einer Kühlungs- bis Raumtemperatur durchzuführen.
  • Im dritten Schritt wird die erfindungsgemäße Verbindung (Ib) durch Hyrolysieren des Esteranteils der im zweiten Schritt erzeugten erfindungsgemäßen Verbindung (Ia) erhalten.
  • Im Rahmen dieser Reaktion kann ein gängiges Hydrolyseverfahren in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder dergleichen oder einer Säure wie Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen angewendet werden, und es ist von Vorteil, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100ºC durchzuführen.
  • Im vierten Schritt wird die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) durch Veresterung der erfindungsgemäßen Verbindung (Ib), die eine Carbonsäure ist, hergestellt. Dieser Schritt erfolgt durch das übliche Veresterungsverfahren mit einem Veresterungsmittel wie ein Alkohol oder ein Halogenid davon, ein Sulfat, eine Diazoverbindung oder dergleichen, wie von der fachkundigen Person leicht nachzuvollziehen ist, und schließt die Notwendigkeit eines Schutzes, einer Schutzaufhebung, Hydrolyse, Reduktion und dergleichen ein.
  • Darüber hinaus kann eine Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung als ein Glied der erfindungsgemäßen Verbindung durch Oxidieren der entsprechenden Sulfid - oder Sulfinylverbindung in der üblichen Weise hergestellt werden. 2. Herstellungsverfahren
  • (In der obigen Formel ist R eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe. Dasselbe trifft im Folgenden zu).
  • Im 2. Herstellungsverfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung (Ic) dadurch hergestellt, dass die durch die allgemeine Formel (V) repräsentierte Verbindung i) mit einer durch (VIII) repräsentierten Cyanoverbindung und dann ii) mit einem Trialkylzinnazid, Triarylzinnazid oder Natriumazid, repräsentiert durch die allgemeine Formel (IX), zur Reaktion gebracht wird.
  • Wird die Cyanoverbindung von i) verwendet, dann können die im ersten Schritt des 1. Herstellungsverfahrens beschriebenen reaktionsträgen organischen Lösungsmittel unter den gleichen Reaktionsbedingungen verwendet werden.
  • Was die Reaktion von ii) betrifft, so kann die Synthese dadurch herbeigeführt werden, dass die Reaktion bei Raumtemperatur- bis Rückflussbedingungen mehrere Tage bis mehrere Stunden lang in einer inerten Lösung wie Benzol, Toluol und dergleichen in Anwesenheit eines Trialkylzinnazids oder Triarylzinnazids stattfindet. Die Synthese kann auch dadurch herbeigeführt werden, dass mehrere Stunden bis mehrere Tage lang bei Raumtemperatur- bis Rückflussbedingungen in Dimethylformamid in Anwesenheit von Natriumazid und Ammoniumchlorid ein Rührvorgang erfolgt. 3. Herstellungsverfahren
  • Im 3. Herstellungsverfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung (Ie) dadurch hergestellt, dass die erfindungsgemäße Verbindung (Id) mit Ammoniak (X) zur Reaktion gebracht wird.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ie) wird produziert, indem die Reaktion unter Verwendung der Verbindung (Id) und der Verbindung (X) in einem äquimolaren Verhältnis oder durch Verwenden von einer davon in einer Überschussmenge unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur bis Eiskühlungs- oder Rückflusstemperatur in einem reaktionsträgen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ether, Dioxan, 2-Propanol, Benzol, Toluol, Xylol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Chloroform, Pyridin oder dergleichen oder Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel davon.
  • Alternativ kann die erfindungsgemäße Verbindung (Ie) von der Verbindung (Ib) durch die im ersten Schritt des 1. Herstellungsverfahrens beschriebene allgemeine Amidierungsreaktion oder von der Verbindung (V) und einer Verbindung der Formel P¹-D-CONH&sub2; (wobei P¹ ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Iod) oder ein organischer Sulfonatrest ist) in der gleichen Weise wie im zweiten Schritt des 1. Herstellungsverfahrens synthetisiert werden. 4. Herstellungsverfahren
  • (In der obigen Formel ist R¹² eine Gruppe, von der eine Aminogruppe hergeleitet werden kann. Dasselbe trifft im Folgenden zu.)
  • Im 4. Herstellungsverfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (If) und (Ig) dadurch erhalten, dass ein Amin oder ein Salz davon (IVb), das durch die Veretherung eines durch die allgemeine Formel (IVa) repräsentierten Phenolderivats und die nachfolgende Reduktion erhalten wird, einer Amidierung mit der Verbindung (III) unterzogen wird, gefolgt von einer Umwandlung in eine Aminogruppe, N- Alkylierung, N-Acylierung und N-Alkylsulfonierung.
  • Im ersten Schritt wird das durch die allgemeine Formel (IVb) repräsentierte Aminderivat dadurch erhalten, dass i) das durch die allgemeine Formel (IVa) repräsentierte Phenolderivat einer Veretherung mit der Verbindung (XI) unterzogen und anschließend ii) die Nitrogruppe reduziert wird.
  • In diesem Zusammenhang ist eine Phthalimidgruppe und dergleichen als ein Beispiel für die Gruppe zu nennen, die durch R¹² repräsentiert wird, von der eine Aminogruppe hergeleitet werden kann.
  • Die Veretherung von i) kann in der gleichen Weise wie im zweiten Schritt des 1. Herstellungsverfahrens erfolgen, wenn P² ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonatrest ist.
  • Wenn P² eine Hydroxylgruppe ist, kann die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Eiskühlungstemperatur und Rückflusstemperatur in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dioxan, Benzol, Tolul, Xylol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Ethylacetat oder dergleichen in Anwesenheit einer Phosphorverbindung, die durch die Formel R&sub3;P repräsentiert ist, und einer durch R¹³OCO-N=N-COOR¹³ repräsentierten Verbindung stattfinden (wobei R eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und R¹³ eine niedere Alkylgruppe ist).
  • Die Reduktion einer Nitrogruppe unter ii) kann in der üblichen Weise erfolgen.
  • Im zweiten Schritt wird die Verbindung (XII) durch die Amidierung der Aminverbindung (IVb) mit der zuvor genannten Verbindung (III) erhalten, die in der gleichen Weise wie im ersten Schritt des 1. Herstellungsverfahrens durchgeführt werden kann.
  • Im dritten Schritt wird die erfindungsgemäße Verbindung (If) dadurch erhalten, dass die Verbindung (XII) mit Hydrazin, Phenylhydrazin, einer niederen Alkylaminverbindung oder dergleichen zur Reaktion gebracht wird, wodurch eine Aminogruppe von einer Aminogruppen-ableitbaren Gruppe abgeleitet wird. Diese Reaktion kann mit der Verbindung (XII) und Hydrazin, Phenylhydrazin, einem niederen Alkylamin oder dergleichen in einem äquimolaren Verhältnis oder durch Verwenden von einem davon in einer geringfügig überschüssigen Menge bei einer Temperatur zwischen Eiskühlungstemperatur und Rückflusstemperatur in einem reaktionsträgen organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ether, N,N-Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen stattfinden.
  • Im vierten Schritt wird die erfindungsgemäße Verbindung (Ig) produziert, indem die Verbindung (If) einer gewöhnlichen N-Alkylierung, Acylierung oder Sulfonierung unterzogen wird. Dieser Schritt kann auf die zuvor genannte Verbindung (Ie) angewendet werden. 5. Herstellungsverfahren
  • Im 5. Herstellungsverfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung (Ih) dadurch erhalten, dass die Verbindung (V) mit einer Verbindung (XIII) zur Reaktion gebracht wird.
  • Die Reaktion dieses Herstellungsverfahrens kann in der gleichen Weise wie im zweiten Schritt des 1. Produktinsverfahrens stattfinden.
  • Alternativ kann die erfindungsgemäße Verbindung (Ih) von der erfindungsgemäßen Verbindung (Ib) durch die allgemeine Amidierungsreaktion aus dem ersten Schritt des 1. Herstellungsverfahrens synthetisiert werden. 6. Herstellungsverfahren
  • (In der obigen Formel ist R10a eine Gruppe von R¹&sup0;, aber kein Wasserstoffatom. Dasselbe trifft im Folgenden zu).
  • Im 6. Herstellungsverfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung (Ii) dadurch erhalten, dass die erfindungsgemäße Verbindung (Ib) oder ein reaktives Derivat davon mit einer Aminverbindung (XIV) zur Reaktion gebracht wird.
  • Die Reaktion kann in der gleichen Weise wie im ersten Schritt des 1. Herstellungsverfahrens stattfinden. 7. Herstellungsverfahren
  • Im 7. Herstellungsverfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung (Ij) dadurch erhalten, dass die erfindungsgemäße Verbindung (Ib) oder ein reaktives Derivat davon mit einem durch (XV) repräsentierten Sulfonamidderivat oder dergleichen zur Reaktion gebracht wird.
  • Die Reaktion wird mit der Verbindung (Ib) oder einem reaktiven Derivat davon und der Verbindung (XV) in einem äquimolaren Verhältnis oder durch Verwenden von einer davon in einem geringfügigen Überschuss bei Eiskühlungs- oder Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur in Anwesenheit einer organischen Base wie 4-(Dimethylamino)pyridin oder dergleichen oder einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydrid oder dergleichen und je nach Bedarf unter Zugabe eines angemessenen Dehydratisierungsmittels (z. B. Dicyclocarbodiimid oder 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder ein Hydrochlorid oder Hydrobromid davon) durchgeführt.
  • Als Lösungsmittel kann ein reaktionsträges organisches Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Pyridin, THF, Dioxan, Diethylether, Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, DMF, Ethylacetat, Acetonitril oder dergleichen. 8. Herstellungsverfahren
  • Im 8. Herstellungsverfahren wird eine Verbindung (Im) mit eines Thiocarbonylgruppe von einer Verbindung (Il) mit einer Carbonylgruppe erzeugt. Im Rahmen dieser Reaktion wird die Verbindung (Il) mit einer Phosphorverbindung (z. B. Diphosphorpentasulfid oder [2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3- dithia-2,4-diphosphethan-2,4-disulfid) in einer Menge entsprechend der Reaktion bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur in einem inerten Lösungsmittel wie 1,2- Dimethoxyethan, Chloroform, Benzol oder dergleichen zur Reaktion gebracht. In einigen Fällen ist es von Vorteil, eine anorganische Base wie Natriumbicarbonat oder dergleichen zum Reaktionssystem zu geben, damit die Reaktion reibungslos abläuft. 9. Herstellungsverfahren
  • (In der obigen Formel ist R5a eine niedere Alkylgruppe.)
  • Im 9. Herstellungsverfahren wird eine Verbindung (Io) erzeugt, indem eine Verbindung (In) einer N- Alkylierungsreaktion unterzogen wird.
  • Im Rahmen der Reaktion werden die Amidverbindung (In) und ein Alkylierungsmittel (z. B. ein Halogenalkan) in einer Menge entsprechend der Reaktion in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie DMF, Dimethylsulfoxid, Benzol oder dergleichen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung in Anwesenheit einer organischen Base wie 4- (Dimethylamino)pyridin oder dergleichen oder einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydrid oder dergleichen gerührt.
    • 10. Herstellungsverfahren
  • Neben den obigen Herstellungsverfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung auch mit modifizierten Verfahren hergestellt werden, die der fachkundigen Person bekannt sind. Zum Beispiel können andere erfindungsgemäße Verbindungen von Interesse durch ein gegenüber dem 1. Herstellungsverfahren modifiziertes Verfahren erzeugt werden, bei dem die Ausgangsverbindung (IV) mit einer Verbindung zur Reaktion gebracht wird, von der eine durch D-R&sup4; repräsentierte Gruppe im Voraus gemäß einem ähnlichen Vorgang wie im zweiten Schritt des 1. Herstellungsverfahrens abgeleitet werden kann, und anschließend das resultierende Derivat der Verbindung (IV) einer Amidierungsreaktion mit einem Derivat der Verbindung (III) ausgesetzt wird und ferner bei Bedarf eine Beseitigung der Schutzgruppe durch Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen wie zuvor beschrieben stattfindet. Beseitigung der Schutzgruppe
  • Ist R3a der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih, (Ii) und (Ij), die durch die jeweiligen oben genannten Herstellungsverfahren hergestellt werden, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe, dann wird die Schutzgruppe bei Bedarf entfernt.
  • Die Beseitigung der Hydroxylgruppen-Schutzgruppe kann durch 1) Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure oder Base, 2) Flüssigammoniakreduktion, 3) katalytische Reduktion mit Palladium-Kohlenstoff oder Palladium-Hydroxid-Kohlenstoff oder 4) Desilylierung mit einer organischen Fluorverbindung wie Tetra-n-butylammoniumfluorid oder dergleichen oder einer anorganischen Fluorverbindung wie Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder dergleichen erfolgen.
  • Die Hydrolyse unter 1) kann ein gewöhnliches Verfahren sein, bei dem die Hydrolyse in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder dergleichen oder einer Säure wie Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen durchgeführt wird, wobei die Reaktion vorzugsweise zwischen Eiskühlungstemperatur und 100ºC stattfindet.
  • Im Rahmen des Reduktionsverfahrens unter 2) wird eine Verbindung mit einer Hydroxylgruppen-Schutzgruppe in flüssiges Ammoniak gegeben, Metallnatrium wird zugegeben und das Gemisch gerührt.
  • Das Reduktionsverfahren unter 3) kann bei einer Eiskühlungstemperatur bis Erwärmungstemperatur in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff oder Palladium- Hydroxid-Kohlenstoff stattfinden.
  • Im Rahmen des Desilylierungsverfahrens unter 4) kann eine Verbindung mit einer Hydroxylgruppen-Schutzgruppe mit einer organischen Fluorverbindung wie Tetra-nbutylammoniumfluorid oder dergleichen oder einer anorganischen Fluorverbindung wie Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder dergleichen in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, DMF, Benzol oder dergleichen zur Reaktion gebracht werden.
  • Die Beseitigung der Aminogruppen-Schutzgruppe kann durch 1) eine Reduktion mit Zink oder Eisen, 2) eine Flüssigammoniakreduktion oder 3) eine katalytische Reduktion mit Palladium-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid-Kohlenstoff stattfinden.
  • Im Rahmen des Reduktionsverfahrens unter 1) kann eine Verbindung mit einer Aminogruppen-Schutzgruppe in eine Pufferlösung gegeben (bei Bedarf wird ein inertes Lösungsmittel zugegeben), ferner Zink in einer Menge entsprechend der Reaktion oder in einer Überschussmenge zugegeben und dann das Gemisch zwischen Eiskühlungstemperatur und Erwärmungstemperatur gerührt werden.
  • Im Rahmen des Reduktionsverfahrens unter 2) kann eine Verbindung mit einer Aminogruppen-Schutzgruppe in flüssiges Ammoniak gegeben, Metallnatrium zugegeben und das Gemisch dann gerührt werden.
  • Das Reduktionsverfahren unter 3) kann bei einer Eiskühlungstemperatur bis Erwärmungstemperatur in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid-Kohlenstoff stattfinden.
  • Die Reaktionszeit dieser Reaktionen wird je nach den Reaktionsbedingungen der Ausgangsverbindungen, Reaktionsreagenzien und dergleichen bedarfsabhängig ausgewählt, liegt jedoch im Allgemeinen zwischen mehreren Dutzend Minuten und mehreren Dutzend Stunden, vorzugsweise zwischen mehreren Dutzend Minuten und mehreren Stunden.
  • Ausgangsmaterialien für die Produktion der erfindungsgemäßen Verbindung können ohne weiteres mit gewöhnlichen Verfahren hergestellt werden, die der fachkundigen Person bekannt sind. Typische Herstellungsverfahren werden nachfolgend beschrieben. Herstellungsverfahren der Verbindung (IV)
  • (Die Symbole in der obigen Formel entsprechen der vorerwähnten Definition).
  • Die Alkoholverbindung (d) wird dadurch erhalten, dass die Verbindung (a) in der üblichen Weise einer Veresterung unterzogen wird, um die Phenolhydroxylgruppe mit einer Methoxymethylgruppe zu schützen, und der Ester dann reduziert wird. Dies wird in der üblichen Weise in Methansulfonsäureester umgewandelt und dann mit Benzolthiol zur Reaktion gebracht, so dass die Verbindung (f) erhalten wird. Nach einer bedarfsabhängigen Oxidation des Sulfidanteils wird die Methoxymethylgruppe in der üblichen Weise entfernt, und die Nitrogruppe wird dann in eine Aminogruppe reduziert, um die Verbindung (IV) zu erhalten (in diesem Fall ist R&sup5; = H).
  • Herstellungsverfahren der Verbindung (III) (A hat hier die Formel -B-O-)
  • (In der obigen Formel entsprechen 3, R¹ und R² der vorerwähnten Definition und Rb ist eine niedere Alkylgruppe).
  • Die Verbindung (j) wird mit der Verbindung (i) und dann mit der Dithiophosphorsäure =O,O-Diethyl (m) zur Reaktion gebracht, um die Verbindung (n) zu erhalten, die dann mit Bromketon (p) zur Reaktion gebracht wird, so dass die Verbindung (IIIb) entsteht. Diese Verbindung wird dann in der üblichen Weise hydrolysiert, so dass die Verbindung (IIIc) entsteht.
  • Die Verbindung (III) kann auch durch eine konventionelle Veretherungs- oder Thioveretherungsreaktion hergestellt werden. Eine Verbindung, bei der A die Formel -CH=CH- hat, kann mit dem in der ungeprüften veröffentlichen japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 63-258854 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Durch Reduzieren dieser Verbindung kann eine Verbindung erhalten werden, bei der A eine Ethylengruppe ist.
  • Die auf diese Weise erhaltene erfindungsgemäße Verbindung wird isoliert und gereinigt als eine freie Verbindung, ein Salz davon, ein Hydrat davon, verschiedene Solvate davon, z. B. ein Solvat mit Ethanol und dergleichen, oder als ein polymorphes Material. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung (I) kann auch dadurch erzeugt werden, dass die Verbindung einer konventionellen Salzbildungsreaktion ausgesetzt wird.
  • Isolierung und Reinigung finden mit konventionellen chemischen Behandlungen statt, wie Extraktion, fraktionierte Kristallisation, verschiedene Arten von fraktionierer Chromatografie und dergleichen.
  • Verschiedene Isomere können durch die Nutzung des Unterschieds bei den physikochemischen Eigenschaften von Isomeren getrennt werden.
  • Ein optisches Isomer in stereochemisch reiner Form kann außerdem dadurch erhalten werden, dass eine angemessene Ausgangsverbindung ausgewählt wird, oder durch racemische Aufspaltung einer racemischen Verbindung (z. B. ein Verfahren, bei dem eine Verbindung in ein Diastereomersalz mit einer gewöhnlichen optisch aktiven Säure oder Base umgewandelt und dann einer optischen Auflösung unterzogen wird).
  • Die nachfolgend veranschaulichten Verbindungen können mit den zuvor beschriebenen Herstellungsverfahren, Herstellungsverfahren, die später in den Beispielen beschrieben werden, und den modifizierten Verfahren davon synthetisiert werden, die der fachkundigen Person bekannt sind, ohne dass spezielle Versuche erforderlich sind.
  • A1) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[2-[2-(4-methyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A2) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[2-[2-(5-ethyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A3) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[2-[(5-phenyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A4) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[2-[(4-phenyl-2- thiazolyl)thiomethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A5) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[2-[(5-phenyl-2- thiazolyl)methylthio]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A6) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(5-methyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A7) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(3-[2-(4-propyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A8) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(5-phenyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A9) 2-[3-[2-(5-t-Butyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A10) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(5- cyclohexyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • All) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4- cyclopentyl-2- thiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A12) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(5-methyl-2- thiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A13) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(4-phenyl-2- thiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A14) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(5-phenyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A15) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(5-ethyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A16) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[3-[(5-methyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A17) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[3-[(4-propyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A18) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[3-[[4-(4- methylphenyl)-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A19) 2-[3-[(5-t-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A20) 2-[3-[(5-Cyclobutyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A21) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-(3-[(5-phenyl-2- thiazolyl)thiomethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A22) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(5-isopropyl- 2-thiazolyl)methylthio]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A23) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(5-phenyl-2- thiazolyl)methylthio]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A24) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[4-[2-(4-phenyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A25) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[2-(5-phenyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A26) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[4-[2-(4- isopropyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A27) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[2-(5-methyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A28) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[4-[(5-phenyl-2- thiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A29) 2-[4-[(4-t-Butyl-2-thiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A30) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[4-[(4-phenyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxsyessigsäure
  • A31) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[(5-phenyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A32) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[(4-isopropyl- 2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A33) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[(5-methyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A34) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[(5-isopropyl- 2-thiazolyl)thiomethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A35) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[(5-phenyl-2- thiazolyl)methylthio]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A36) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A37) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A38) 3-[(4-Cyclobutyl-2-thiazolyl)methylthio]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A39) 2-[3-[2-(4-Cyclobutyl-2-thiazolyl)ethyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A40) 2-[3-[(4-Cyclobutyl-2- thiazolyl)methylthio]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A41) 2-[3-[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)ethyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetamid
  • A42) 2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methylthio]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetamid
  • A43) 2-[3-[(4-Cyclobutyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetamid
  • A44) 2-[3-[2-(4-Cyclobutyl-2-thiazolyl)ethyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetamid
  • A45) 2-[3-[(4-Cyclobutyl-2- thiazolyl)methylthio]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetamid
  • A46) 2-[2-[2-(5-Chlor-2-benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A47) 2-[2-[2-(2-Benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A48) 2-[2-[(5-Chlor-2-benzothiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A49) 2-[2-[(2-Benzothiazolyl)thiomethyl]benzoylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A50) 2-[2-[(5-Brom-2-benzothiazolyl)methylthio]benzoylamino]- 4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A51) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(5-fluor-2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A52) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyh)propyl-2-[3-[2-(7-fluor-2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A53) 2-[3-[2-(4-Chlor-2-benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A54) 2-[3-[2-(6-Chlor-2-benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A55) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[3-[2-(5- trifluormethyl-2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A56) 2-[3-[(2-Benzothiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A57) 2-[3-[(5-Chlor-2-benzothiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]- 4-(3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A58) 2-[3-[(6-Chlor-2-benzothiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]- 4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A59) 2-[3-[(4-Chlor-2-benzothiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A60) 2-[3-[(6-Chlor-2-benzothiazolyl)methoxy]benzoylamino]4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A61) 2-[3-[(5-Brom-2-benzothiazolyl)thiomethyl]benzoylamino]- 4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A62) 2-[3-[(5-Chlor-2- benzothiazolyl)methylthio]benzoylamino]-4-[3-(4- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A63) 2-[3-[(2-Benzothiazolyl)methylthio]benzoylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A64) 2-[3-[(2-Benzoxazolyl)oxymethyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A65) 2-[3-[(2-Benzoxazolyl)thiomethyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A66) 2-[3-[2-(2-Benzoxazolyl)vinyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A67) 2-[3-[(5-Chlor-2-benzoxazolyl)oxymethyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A68) 2-[3-(2-(5-Chlor-2-benzoxazolyl)vinyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A69) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[2-(4-fluor-2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A70) 2-[4-[2-(5-Brom-2-benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A71) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[2-(7-fluor-2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A72) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[2-(5- trifluormethyl-2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A73) 2-[4-[(5-Chlor-2-benzothiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]- 4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A74) 2-[4-[(6-Chlor-2-benzothiazolyl)oxymethyl]benzoylamino]- 4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A75) 2-[4-[(4-Chlor-2-benzothiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A76) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[(6- trifluormethyl-2- benzothiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A77) 2-[4-[(5-Chlor-2- benzothiazolyl)thiomethyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A78) 2-[4-[(5-Chlor-2- benzothiazolyl)methylthio]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A79) 2-[4-[(2-Benzoxazolyl)oxymethyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A80) 2-[4-[(2-Benzoxazolyl)thiomethyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A81) 2-[4-[2-(2-Benzoxazolyl)vinyl]benzoylamino]-4-[3-[4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A82) 2-[4-[(5-Chlor-2-benzoxazolyl)oxymethyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A83) 2-[4-[2-(5-Brom-2-benzoxazolyl)vinyl]benzoylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A84) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[2-[2-(4-fluor-2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A85) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[2-[(5-methoxy-2- benzoxazolyl)oxymethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A86) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[2-[(6-nitro-2- benzothiazolyl)methylthio]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A87) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[2-[(7-methyl-2- benzoxazolyl)thiomethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A88) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[3-[2-(4-ethyl-2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A89) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3- (5-cyano-2- benzoxazolyl)oxymethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A90) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(6-hydroxy-2- benzothiazolyl)methylthio]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A91) 2-[3-(7-Chlor-2-benzoxazolyl)thiomethyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A92) 2-[3-(5-Brom-2-benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • A93) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[(6- trifluormethyl-2-benzothiazolyl)methylthio]benzoylamino] phenoxyessigsäure
  • A94) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[4-[(7-hydroxy-2- benzoxazolyl)thiomethyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • A95) 5'-[3-(4-Bromphenylsulfonyl)propyl]-3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]-2'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid
  • A96) 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4- fluorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A97) 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4- iodphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A98) 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5-[3-(4- methylphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A99) 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)-5'-[3-(4- trifluormethylphenylsulfonyl)propyl]benzanilid
  • A100) 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[(2-propyl)-2- thiazolylmethoxy]-2'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid
  • A101) 5-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-3-[4-(2- methylpropyl)-2-thiazolylmethoxy]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A102) 3-[4-Cyclopropyl-2-thiazolylmethoxy]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A103) 3-[4-Cyclopentyl-2-thiazolylmethoxy]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A104) 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[4-(2-propyl)-2- thiazolylmethylthio]-2-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid
  • A105) 5-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[4-(2- methylpropyl)-2-thiazolylmethylthio]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A106) 3-[4-Cyclopropyl-2-thiazolylmethylthio]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A107) 3-[4-Cyclopentyl-2-thiazolylmethylthio]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A108) 3-[4-Cyclobutyl-2-thiazolylmethylthio]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A109) 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[2-[4-(2- propyl)-2-thiazolyl]ethyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A110) 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[2-[4-(2- methylpropyl)-2-thiazolyl]ethyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A111) 3-[2-[4-Cyclopropyl-2-thiazolyl]ethyl-5'-[3-4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A112) 3-[2-[4-Cyclopentyl-2-thiazolyl]ethyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A113) 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[2-[4-(2- propyl)-2-thiazolyl]vinyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A114) 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-3-[2-[4-(2- methylpropyl)-2-thiazolyl]vinyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A115) 3-[2-[4-Cyclopropyl-2-thiazolyl]vinyl-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A116) 3-[2-[4-Cyclopentyl-2-thiazolyl]vinyl-5-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A117) 3-[2-[4-Cyclobutyl-2-thiazolyl]vinyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A118) 3-[2-[4-tert-Butyl-2-thiazolyl]vinyl-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A119) 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[4-(2-propyl)-2- thiazolyloxymethyl]-2'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid
  • A120) 5-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[4-(2- methylpropyl)-2-thiazolyloxymethyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A121) 3-[4-Cyclopropyl-2-thiazolyloxymethyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A122) 3-[4-Cyclopentyl-2-thiazolyloxymethyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A123) 3-[4-Cyclobutyl-2-thiazolyloxymethyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A124) 3-[4-tert-Butyl-2-thiazolyloxymethyl]-5-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A125) 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[4-(2-propyl)-2- thiazolylthiomethyl]-2'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid
  • A126) 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[4-(2- methylpropyl)-2-thiazolylthiomethyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A127) 3-[4-Cyclopropyl-2-thiazolylthiomethyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A128) 3-[4-Cyclopentyl-2-thiazolylthiomethyl]-5-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A129) 3-[4-Cyclobutyl-2-thiazolylthiomethyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • A130) 3-[4-tert-Butyl-2-thiazolylthiomethyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
    • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein Mittel, das sowohl eine antagonistische Wirkung auf TXA&sub2; als auch eine antagonistische Wirkung auf LTs hat und außerdem eine ausgezeichnete orale Absorbierbarkeit aufweist. Folglich ist die erfindungsgemäße Verbindung als ein Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von TXA&sub2;-bezogenen Erkrankungen und Ltsbezogenen Erkrankungen, als ein Mittel zur Vorbeugung und Behandlung allergischer Erkrankungen (wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Urtikaria und dergleichen), ischämischer Herz- und Hirnerkrankungen, Thrombose, Angina pectoris, entzündliche und peptische Geschwüre und Lebererkrankungen von Nutzen. Sie ist vor allem zur Vorbeugung und Behandlung allergischer Erkrankungen (wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Urtikaria und dergleichen), ischämische Herz- und Hirnerkrankungen und Thrombose nützlich, an denen beide Mediatoren beteiligt sind.
  • Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde durch die folgenden Testbeispiele hinsichtlich ihres TXA&sub2;-Antagonismus und LTs-Antagonismus und ihrer Wirkung bei oraler Verabreichung bestätigt.
    • Testbeispiele (1) Testverfahren zur Hemmung einer Blutplättchenaggregation, induziert durch U-46619:
  • Mit einer Kunststoffspritze, die 1 Volumen 3,8% wässrige Natriumcitratlösung enthielt, wurden der Bauchaorta eines männlichen Hartley-Meerschweinchens mit einem Körpergewicht von etwa 800 g 9 Volumen Blut entnommen. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde erhalten, indem das Blut 10 Minuten lang bei 270 · g zentrifugiert wurde; um plättchenarmes Plasma (PPP) zu erhalten, wurde das restliche Blut weitere 15 Minuten bei 1.100 · g zentrifugiert. PRP wurde mil PPP verdünnt, um die Blutplättchenzahl auf 500.000/u einzustellen, und die Blutplättchenaggregation wurde durch ein stabiles Analog von TXA&sub2;, U-46619 (ein chemischer Name: 9,11-Didesoxy-9α,11α-methanoepoxyprostaglandin F&sub2;α) wurde gemäß dem Verfahren von Bone und Cross gemessen (Journal of Physiology, Bd. 168, S. 178- 195,1963).
  • Das heißt, es wurden Veränderungen der Lichtdurchlässigkeit von PRP durch U-46619 (10&supmin;&sup6; oder 5 · 10&supmin;&sup7; M) mit dem NBS Hematracer (Nikko Bioscience) gemessen. Die Verbindung wurde 2 Minuten vor der Zugabe von U-46619 zugegeben, und der IC&sub5;&sub0;-Wert (50% Inhibitionskonzentration) wurde anhand des Inhibitionsgrads auf der Basis der maximalen Lichtdurchlässigkeit durch U-46619 berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
    • (2) Testverfahren zur Hemmung der Ileumkontraktion durch LTD&sub4; beim Meerschweinchen:
  • Ein männliches Hartley-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 500 bis 700 g wurde durch einen Schlag auf den Kopf geopfert. Der Krummdarm wurde in ein Magnus-Gefäß mit 10 ml Tyrode-Lösung gegeben und mit einem Gasgemisch aus 95% O&sub2; + 5% CO&sub2; bei einer Spannung von 1,0 g belüftet. Das Gewebe wurde 60 Minuten lang äquilibriert. Während dieses Zeitraums wurde die Tyrode-Lösung in Abständen von 15 Minuten ausgetauscht, und die Spannung wurde dabei jedesmal auf 1,0 g eingestellt. Die von dem Gewebe erzeugte Spannung wurde isometrisch mit einem Threton-Messwandler gemessen. Die Ileumkontraktionsreaktion auf LTD&sub4; (10&supmin;&sup8; M) wurde in Abwesenheit der Verbindung und anschließend in Anwesenheit der Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationen gemessen. Die Inkubationszeit der Verbindung wurde auf 20 Minuten eingestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.
    • (3) Testverfahren zur Hemmung einer U-46619-induzierten Luftwegwiderstandszunahme beim Meerschweinchen durch die orale Verabreichung von Verbindungen:
  • Ein männliches Hartley-Meerschweinchen (500 bis 800 g) wurde mit Urethan (1,2 g/kg, i.p.) anästhesiert und auf dem Rücken fixiert, um eine Trachealkanüle einzuführen. Die Spontanatmung wurde mit Gallamin (1 mg/kg, i.v.) unterbrochen, und es wurde eine künstliche Beatmung mit einer Frequenz von 60 Schlägen/min., Volumen 1 ml/100 g Körpergewicht/Zyklus durchgeführt. Nach der vollständigen Verabreichung von U-46619 (3 ug/kg) über die Drosselvene wurde der steigende Luftwegwiderstand mit einem Atemfunktionsmessapparat gemessen (Modell 6, Buxco Electronics Inc.). In diesem Fall wurde die Testverbindung 1 Stunde vor der Verabreichung von U-46619 als eine Dimethylsulfoxidlösung oder Methylcellulosesuspension oral verabreicht.
  • Die Ergebnisse wurden als der Inhibitionsgrad des Luftwiderstands zum Zeitpunkt der Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung berechnet. Die Ergebnisse typischer Verbindungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
    • (4) Testverfahren zur Hemmung einer LTD&sub4;-induzierten Gefäßpermeabilitätsbeschleunigung durch orale Verabreichung von Verbindungen
  • Einem männlichen Hartley-Meerschweinchen, dessen Rückenfell am Tag vor dem Test geschnitten worden war, wurde intravenös 1% wässrige Evans-Blaulösung (1 ml/Tier) verabreicht. Zwei Minuten später wurde LTD&sub4; (5 ng/Stelle) über die Rückenhaut des Meerschweinchens zugeführt; das Meerschweinchen wurde 30 Minuten danach durch Dekapitation geopfert. Die Haut, in die LTD&sub4; intrakutan injiziert worden war, wurde aufgenommen und das in die Haut eingedrungene Pigment extrahiert. Die Menge des eingedrungenen Pigments wurde durch Messen seiner Absorbanz bei 620 nm berechnet und als Index für Gefäßpermeabiltät genommen. Die Testverbindung wurde als Dimethylsulfoxidlösung 1 Stunde vor der intrakutanen Verabreichung von LTD&sub4; oral verabreicht. Die Ergebnisse wurden als Inhibitionsgrad zum Zeitpunkt der Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung berechnet. Die Ergebnisse typischer Verbindungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
    • (5) Testverfahren zur Hemmung der Luftwegwiderstandszunahme, induziert durch ein Antigen, bei einem aktiv sensibilisierten Meerschweinchen
  • Als Antigen wurde einem männlichen Hartley-Meerschweinchen Ovalbumin (OA) zusammen mit Al(OH)&sub3; durch intraperitoneale Injektion dreimal in Abständen von 2 Wochen verabreicht, um eine aktive Sensibilisierung zu erreichen. Unter Urethan- Anästhesie und künstlicher Beatmung wurde das Antigen (OA) durch intravenöse Injektion dem sensibilisierten Meerschweinchen 1 bis 2 Wochen nach der letzten Sensibilisierung verabreicht, und der Luftwegwiderstand wurde mit der Zeit gemessen. In diesem Fall wurde Gallamin (1 mg/kg) durch intravenöse Injektion 10 Minuten vor der Verabreichung des Antigens zugeführt, und Indomethacin (2 mg/kg) wurde 3 Minuten vor und Mepyramin (2 mg/kg) und Propranolol (0,3 mg/kg) 2 Minuten vor der Antigenverabreichung zugeführt. Die Testverbindung wurde 1 Stunde vor der Verabreichung des Antigens oral verabreicht. Durch Berechnen des Änderungsgrads des Luftwegwiderstands nach der Antigenverabreichung wurde die Wirkung der Testverbindung untersucht, wobei ihre Wirkung zur Hemmung der Luftwegwiderstandszunahme als Index verwendet wurde. In diesem Test wies die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgezeichnete Wirkung zur Hemmung der Luftwegwiderstandszunahme auf. Tabelle 1 Tabelle 2
  • Vergleichsverbindung: 4-(3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2- [3-(2-chinolylmethoxy)benzoylamino]phenoxyessigsäure (Verbindung des 2. Beispiels in der ungeprüften veröffentlichen japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 4- 154766)
  • DMSO: verabreicht als Dimethylsulfoxidlösung
  • MC: verabreicht als Methylcellulosesuspension
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder zwei oder mehr Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert sind, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon als wirksamen Bestandteil enthält, wird oral oder parenteral in Dosierungsformen wie Tabletten, Pulver, feine Körnchen, Körnchen, Kapseln, Pillen, Lösungen, Injektionen, Suppositorien, Salben, Klebepräparate und dergleichen unter Verwendung von Trägern, Bindemitteln und anderen Zusätzen verabreicht, die üblicherweise in der Herstellung pharmazeutischer Präparate eingesetzt werden.
  • Die klinische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung für den Menschen wird bedarfsabhängig unter Berücksichtigung von Symptomen, Körpergewicht, Alter, Geschlecht und dergleichen jedes zu behandelnden Patienten festgelegt, liegt jedoch im Allgemeinen zwischen 0,1 und 500 mg bei der oralen Verabreichung und zwischen 0,01 und 100 mg bei der parenteralen Verabreichung pro Tag/erwachsene Person, und die Tagesdosis wird einmal am Tag oder auf mehrere Dosen pro Tag aufgeteilt verabreicht. Da die Dosis je nach den verschiedenen Bedingungen variiert, kann in einigen Fällen eine ausreichende Wirkung mit einer geringeren Dosis als dem oben genannten Bereich erreicht werden.
  • Tabletten, Pulver, Körnchen und dergleichen werden als feste erfindungsgemäße Zusammensetzung zur oralen Verabreichung verwendet. In solchen festen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Lactose, Mannitol, Glukose, Hydroxypropylcellulose, mikrokritalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Metakieselsäure, Magnesiumaluminat oder dergleichen vermischt. Die Zusammensetzung kann gewöhnlich Zusatzmittel zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel enthalten, wie Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat oder dergleichen), Desintegrationsmittel (z. B. Calciumcelluloseglycolat oder dergleichen), Stabilisierungsmittel (z. B. Lactose oder dergleichen) und Solubilisierungs- oder Solubilisierungshilfsmittel (z. B. Glutaminsäure, Asparaginsäure oder dergleichen). Je nach Bedarf können die Tabletten oder Pillen mit einem Film aus gastrischen oder enterischen Substanzen wie Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und dergleichen überzogen werden.
  • Die flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung schließt pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiere und dergleichen ein, die ein allgemein gebräuchliches inertes Verdünnungsmittel wie gereinigtes Wasser oder Ethylalkohol enthalten. Neben dem inerten Verdünnungsmittel können diese Zusammensetzungen auch Hilfsmittel wie ein Solubilisierungs- oder Solubilisierungshilfsmittel, ein Befeuchtungsmittel, ein Suspendiermittel und dergleichen, ein Süßungsmittel, ein Aromastoff, ein aromatisches Mittel und ein Antiseptikum enthalten.
  • Die Injektionen zur parenteralen Verabreichung schließen aseptische wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Zu Beispielen für das Verdünnungsmittel der wässrigen Lösungen und Suspensionen gehören destilliertes Wasser für Injektionszwecke und physiologische Kochsalzlösung. Zu Beispielen für das Verdünnungsmittel der nichtwässrigen Lösungen und Suspensionen gehören Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle wie Olivenöl, Alkohole wie Ethylalkohol und Polysorbat 80 (Warenzeichen). Solche Zusammensetzungen können ferner Zusatzmittel wie ein Tonizitätsmittel, ein Antiseptikum, ein Befeuchtungsmittel, einen Emulgator, ein Dispersionsmittel, ein Stabilisierungsmittel (z. B. Lactose) und ein Solubilisierungs- oder Solubilisierungshilfsmittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden durch Filtrieren mit einem Bakterienauffangfilter, Vermischen eines Germizids oder Bestrahlen sterilisiert. Sie können zunächst als aseptische feste Zusammensetzungen ausgebildet und dann in sterilem Wasser oder einem aseptischen Lösungsmittel für Injektionszwecke vor dem Gebrauch gelöst werden.
  • Hat die erfindungsgemäße Verbindung eine geringe Löslichkeit, dann kann eine Solubilisierungsbehandlung erfolgen. Die Solubilisierungsbehandlung kann mit bekannten Verfahren stattfinden, die auf phärmazeutische Präparate anwendbar sind, zum Beispiel ein Verfahren, bei dem Tenside (z. B. Polyoxyethylen-hydrierte Kastoröle, Polyoxyethylensorbitan höhere Fettsäureester, Polyoxyethylen- Polyoxypropylenglykole, Saccharose-Fettsäureester und dergleichen) zugegeben werden, und ein Verfahren, bei dem aus dem Agens eine feste Dispersion mit einem Solubilisierungsmittel wie einem Polymer hergestellt wird (z. B. wasserlösliche Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG) oder dergleichen oder enterische Polymere wie Carboxymethylethylcellulose (CMEC), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Methylmethacrylat-Methacrylsäurecopolymer (Eudragit L, S. Handelsname; hergestellt von Rohm & Haas Co.) oder dergleichen). Ein Verfahren, bei dem aus dem Agens ein lösliches Salz hergestellt wird, und ein Verfahren, bei dem eine Einschlussverbindung mit Cyclodextrin oder dergleichen gebildet wird, kann ebenfalls je nach Bedarf angewendet werden. Das Solubilisierungsmittel kann je nach dem Agens von Interesse bei Bedarf geändert werden ["Saikin no seizaigijyutu to sonooyo I", I. Utsumi et al., Iyaku Journal, 157-159 (1983) und "Iyaku Monograph No. 1, Seibutugakuteki riyono", K. Nagai et al., Soft Science, 78-82 (1988)].
  • Vorzugsweise wird das Verfahren angewendet, bei dem die Löslichkeit des Agens dadurch verbessert wird, dass eine feste Dispersion mit einem Solubilisierungsmittel gebildet wird (ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. 56-49314, FR 2460667).
    • BESTE ART DER UMSETZUNG DER ERFINDUNG
  • Nachfolgend werden erfindungsgemäße Verbindungen von Interesse und ihre Herstellungsverfahren ausführlicher unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, durch die die vorliegende Erfindung jedoch nicht beschränkt ist.
    • 1. Vergleichsbeispiel
  • (1) Die Phenolhydroxylgruppe von 3-(4-Hydroxy-3- nitrophenyl)propionsäure (J. Heterocycl. Chem., 9 (3), 681, (1972)) wurde mit einer Methoxymethylgruppe geschützt, und der Carbonsäureanteil wurde mit einem geeigneten Alkohol verestert. Der resultierende Ester wurde auf einen Alkohol reduziert, und anschließend wurde die Hydroxylgruppe einer Methansulfonierung unterzogen, wodurch 3-(4-Methoxymethoxy-3- nitrophenyl)propyl=methylsulfonat synthetisiert wurde.
  • (2) 60% Natriumhydrid (4,47 g, 0,11 mol) wurden in Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert, und 4-Chlorthiophenol (15,85 g, 0,11 mol) wurde tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben.
  • Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt worden war, wurde 3-(4-Methoxymethoxy-3- nitrophenyl)propyl=methylsulfonat (35,00 g, 0,11 mol), das in Tetrahydrofuran (100 ml) aufgelöst worden war, tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionslösung 1 Stunde lang unter Eiskühlung und bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Zum resultierenden Rest wurde Wasser gegeben, und das gebildete Produkt wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Lage wurde mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel, Chloroform : Hexan = 1 : 4-7 : 3) gereinigt, um 4-Chlorphenyl=3- (4-methoxymethoxy-3-nitrophenyl)propyl=sulfid (40,30 g, 100 %) als öliges Material zu erhalten.
  • Massenspektrometriedaten (m/z) 367 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspekrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,95-2,01 (2H, m), 2,79 (2H, br-t, J = 7,9 Hz), 2,94 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,52 (3H, s), 5,26 (2H), s), 7,26-7,44 (6H, m), 7,68 (1H, br-d, J = 2,4 Hz)
  • (3) 4-Chlorphenyl=3-(4-methoxymethoxy-3- nitrophenyl)propyl=sulfid (40,00 g, 108,87 mmol) wurde in Dichlormethan (800 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung, die bei 0ºC oder darunter gehalten wurde, wurden 80%ige 3- Chlorperbenzoesäure (49,32 g, 228,63 mmol) in kleinen Portionen gegeben. Nachdem die Reaktionslösung 1 Stunde lang bei derselben Temperatur und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden Eis und 5% wässrige Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die organische Lage wurde getrennt, mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde von Chloroform-Hexan kristallisiert, um 4-Chlorphenyl=3-(4-methoxymethoxy-3- nitrophenyl)propyl=sulfon (42,60 g, 98%) zu erhalten.
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 399 (M&supmin;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 2,02-2,08 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, brt, J = 7,3 Hz), 3,52 (3H, s), 5,26 (2H, s), 7,24 (1H, brd, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, br-s), 7,55 (2H, d, J = 7,8 Hz)
  • (4) 4-Chlorphenyl=3-(4-methoxymethoxy-3- nitrophenyl)propyl=sulfon (42,50 g, 106,29 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) suspendiert, 6 N wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung (200 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und das gebildete Produkt wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde von Chloroform-Ether kristallisiert, um 4-[3-(4- Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-nitrophenol (35,90 g, 95%) zu erhalten.
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 356 (M + 1)&spplus;
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 2,02-2,09 (2H, m), 2,74 (2H, br-t, J = 7,3 H&sub2;), 3,09 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7, 55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82-7,86 (3H, m), 10,44 (1H, s)
  • (5) 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-nitrophenol (10,00 g, 28,11 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (100 ml) gelöst, 4 N wässrige Chlorwasserstoffsäure in 1,4-Dioxan (8,43 ml, 33,73 mmol) und 10% Palladium-Kohlenstoff (1,0 g) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang in einer Wasserstoffgasatmosphäre mit einem Druck von 1 ATM gerührt. Die in der Reaktionslösung ausgefällten Kristalle wurden durch Zugabe von Methanol gelöst, das Reaktionsgemisch wurde filtriert und anschließend wurde das daraus hervorgehende Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des resultierenden Rests von Acetonitril- Ether wurde 2-Amino-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenolhydrochlorid (9,71 g, 95%) erhalten.
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 326 (M-HCl + 1)&spplus;
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,74-1,80 (2H, m), 2,57 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,33 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 6,99 (2H, s), 7,17 (1H, br-s), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,33 (2H, br), 10,60 (1H, br-s)
    • 2. Vergleichsbeispiel
  • Thionylchlorid (2 ml) wurde zu 3-[2-(4-Phenyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoesäure (0,45 g, 1,46 mmol) gegeben, das Gemisch wurde unter Rühren 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, und anschließend wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Zum resultierenden Rest wurde Toluol gegeben, das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und nach einer Wiederholung dieses Schrittes in vacuo getrocknet. Der resultierende Rest wurde unter Eiskühlung in ein Gemisch aus 2-Amino-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenolhydrochlorid (0,50 g 1,38 mmol), Pyridin (3 ml) und Dichlormethan (2 ml) eingerührt und anschließend 12 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die Reaktionslösung wurde in Eis und 1 N Chlorwasserstoffsäure gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen. Durch Waschen des aufgefangenen Feststoffs mit Ethanol wurde 5'-[3-(4- Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-hydroxy-3-[2-(4-phenyl-2- thiazolyl)vinyl]benzanilid (0,79 g, 1,28 mmol, 93%) als Feststoff erhalten.
  • Die Verbindungen der Vergleichsbeispiele 3 bis 17 wurden in der gleichen Weise wie im 2. Vergleichsbeispiel beschrieben synthetisiert. Die Namen und physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in den folgenden Tabellen 3 bis 6 aufgeführt. Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6
    • 18. Vergleichsbeispiel
  • 3-[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)ethyl]-5-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxybenzanilid (0,60 g, 1,0 mmol) wurde in DMF (6,0 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (0,21 g, 1,5 mmol), eine katalytisch wirksame Menge von Tetrabutylammoniumbromid und Bromacetonitril (0,080 ml, 1,2 mmol) wurden in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung zur Lösung gegeben, worauf ein 12-stündiger Rührvorgang bei Raumtemperatur folgte. Zur Reaktionslösung wurde Eiswasser gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit einer Benzol- Ethyl-Acetat-(1 : 1)-Mischlösung extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Chloroform) gereinigt und von Acetonitril kristallisiert, so dass 3-[2- (4-tert-Butyl-2-thiazolyl)ethyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-cyanomethoxybenzanilid (0,60 g, 0,94 mmol, 94%) als farblose Kristalle erhalten wurde.
  • Die Verbindungen der Vergleichsbeispiele 19 bis 21 wurden in der gleichen Weise wie im 18. Vergleichsbeispiel beschrieben synthetisiert. Die Namen und physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in den folgenden Tabellen 7 und 8 aufgeführt. Tabelle 7 Tabelle 8
    • 22. Vergleichsbeispiel
  • N-(2-Hydroxyethyl)phthalimid (970 mg, 5,1 mmol) und Triphenylphosphin (1,3 g, 5,1 mmol) wurden in dieser Reihenfolge in eine Lösung aus 4-[3-(4- Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-nitrophenol (1,5 g, 4,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) unter Eiskühlung gegeben, und Diethylazodicarboxylat (800,ul, 5,1 mmol) wurde dem Gemisch tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde über Nacht unter Eiskühlung gerührt und anschließend konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Chloroform : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt und mit Chloroform- Ether kristallisiert, so dass N-[2-[4-[3-(4- Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-nitrophenoxy]ethyl]phthalimid (2,1 g, 4,1 mmol, 96%) als weiße Kristalle erhalten wurde.
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 529 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,99-2,06 (2H, m), 2,71 (2H, br-t, J = 7,6 Hz), 3,04 (2H, br-t, J = 7,6 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,72-7,75 (2H, m), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,86-7,90 (2H, m)
    • 23. Vergleichsbeispiel
  • In ein Gemisch aus 2-[4-[3-(4- Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-nitrophenoxy]ethylphthalimid (2,1 g, 3,9 mmol), Ethanol (20 ml) und Dioxan (20 ml) wurden 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxan (1,2 ml) und danach 10% Pd- C gegeben, und das daraus hervorgehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach einem 4-stündigen Rührvorgang wurde die Reaktionslösung durch Kieselgur filtriert, das daraus hervorgehende Filtrat wurde konzentriert, und anschließend wurde der resultierende Rest von Chloroform-Ethanol kristallisiert, um N-[2-[2-Amino-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]ethyl]phthalimidhydrochlorid (1,4 g, 2,6 mmol, 66%) als weiße Kristalle zu erhalten.
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 499 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,98-2,05 (2H, m), 2,61-2,73 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,15-4,17 (2H, m), 4,23-4,24 (2H, m), 6,74-6,82 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,53-7,55 (1H, m), 7,71-7,75 (2H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84-7,89 (2H, m)
  • Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie im 2. Vergleichsbeispiel beschrieben synthetisiert.
    • 24. Vergleichsbeispiel N-[2-[2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]ethyl]phthalimid
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 772 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,35 (9H, s), 1,98-2,03 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,03-3,07 (2H, m), 4,19-4,24 (4H, m), 5,50 (2H, s), 6,73-6,79 (2H, m), 6,93 (1H, s), 7,49-7,54 (3H, m), 7,63-7,71 (7H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1H, s), 8,58 (1H, s)
    • 25. Vergleichsbeispiel
  • (1) Unter Kühlung bei -30ºC oder darunter wurde Thionylchlorid (75 ml) tropfenweise zu Methanol (150 ml) gegeben. Bei -30ºC wurde 3-(4-Hydroxy-3- nitrophenyl)propionsäure (26,20 g, 0,12 mol) zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden lang bei 40 bis 50ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde eine Prozedur, bei der Toluol (100 ml) zum Rest zugegeben und das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert wurde, zweimal wiederholt. Danach wurde der resultierende Rest von Ether-Hexan kristallisiert, um Methyl-3-(4-hydroxy-3- nitrophenyl)propionat (26,20 g, 94%) zu erhalten.
  • (2) Methyl 3-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)propionat (26,10 g, 0,12 mol) wurde in Dichlormethan (260 ml) gelöst, und Diisopropylethylamin (24,23 ml, 0,14 mol) wurde unter Eiskühlung zugegeben. Anschließend wurde Chlormethylether (9,68 ml, 0,13 mol) bei derselben Temperatur tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben. Die Reaktionslösung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Anschließend wurde Wasser (200 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde kräftig gerührt. Die organische Lage wurde getrennt, mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung und dann mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert, so dass ein öliges Material (31,20 g) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in der folgenden Reaktion ohne Reinigung verwendet.
  • Über einen Zeitraum von 1 Stunde wurde Methanol (89,14 ml) tropfenweise in eine Mischlösung aus dem soeben erhaltenen öligen Material (30,00 g, 0,11 mol), Natriumboronat (8,43 g, 0,22 mol) und Tetrahydrofuran (446 ml) gegeben, wobei die Temperatur auf 50 bis 60ºC gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Zum resultierenden Rest wurde Eiswasser gegeben, und das gebildete Produkt wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Lage wurde mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert, so dass 3-(4-Methoxymethoxy- 3-nitrophenyl)propanol (26,00 g, 97%) als öliges Material erhalten wurde.
  • (3) 3-(4-Methoxymethoxy-3-nitrophenyl)propanol (26,8 g, 0,11 mol) wurde in Dichlormethan (270 ml) gelöst, und Triethylanin (18,58 ml, 0,13 mol) wurde unter Eiskühlung in die Lösung eingerührt. Über einen Zeitraum von 2 Stunden wurde Methansulfonylchlorid (9,03 ml, 0,12 mol), das in Dichlormethan (27 ml) gelöst worden war, unter Eiskühlung tropfenweise zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, und Eis und 10%ige wässrige Citronensäure wurden zugegeben. Anschließend wurde die organische Lage getrennt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um 3-(4-Methoxymethoxy-3- nitrophenyl)propyl=methylsulfonat (35,10 g, 99%) zu erhalten.
    • 26. Vergleichsbeispiel
  • Bei -78ºC wurde Oxalylchlorid (135 mg, 1,06 mmol) zu einem Gemisch aus 4-[2-(2-Benzothiazolyl)vinyl]benzoesäure (247 mg, 0,88 mmol), Dimethylformamid (ein Tropfen) und Dichlormethan (10 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Die resultierende Verbindung wurde unter Eiskühlung allmählich in ein Gemisch aus 2-Amino-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenolhydrochlorid (320 mg, 0,88 mmol), Pyridin (3 ml) und Dichlormethan (10 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser wurde zum resultierenden Rest gegeben, und das Gemisch wurde bis zum Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Anschließend wurde das gebildete feste Material durch Filtration aufgefangen und unter reduziertem Druck getrocknet. Ethanol (10 ml) wurde zum resultierenden festen Material gegeben, und das Gemisch wurde bis zum Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 4-[2-(2- Benzothiazolyl)vinyl]-5'-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]- 2'-hydroxybenzanilid (335 mg, 0,57 mmol, 65%) als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 27 bis 36 wurden in der gleichen Weise wie im 26. Vergleichsbeispiel beschrieben synthetisiert. Die Namen und physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in den folgenden Tabellen 9 bis 11 aufgeführt. Tabelle 9 Tabelle 10 Tabelle 11
    • 37. Vergleichsbeispiel
  • Ein Gemisch aus 4-tert-Butyl-2-(hydroxymethyl)thiazol (441 mg, 2,57, mmol), Kalium-tert-butoxid (580 mg, 5,17 mmol), Tricaprylmethylammoniumchlorid (100 mg) und Methyl-6- chlorpyridin-2-carboxylat (660 mg, 3,85 mmol) wurde 2 Stunden lang bei 120ºC gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Wasser gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Hexan : Etyhlacetat = 20 : 1 bis 10 : 1) gereinigt, so dass Methyl-6-(4-tert-butyl-2- thiazolylmethoxy)pyridin-2-carboxylat erzeugt wurde (198 mg, 0,65 mmol, 25%).
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,36 (9H, s), 3,96 (3H, s), 5,75 (2H, s), 6,89 (1H, s), 6,98-7,09 (1H, m), 7,71-7,78 (2H, m)
    • 38. Vergleichsbeispiel
  • 4-[3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)propyl]-2- aminophenolhydrochlorid (2,0 g, 5,52 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) suspendiert, und Pyridin (1,79 ml, 22,08 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,00 ml, 13,80 mmol) wurden in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung eingerührt. Die Reaktionslösung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurden Eis und 5% wässrige Natriumhydrogensulfatlösung zugegeben. Die organische Lage wurde getrennt und die Wasserlage weiter mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Lagen wurden kombiniert, mit 5% wässriger Natriumhydrogensulfatlösung, 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung und Lake, in dieser Reihenfolge, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (20 ml) gelöst, 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (6,62 ml) wurde zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde einer 2-stündigen Reaktion bei Raumtemperatur ausgesetzt. Die Reaktionslösung wurde durch die Zugabe von Eis und 5% Natriumhydrogensulfat angesäuert, und anschließend wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des resultierenden Rests von Chloroform- Diethylether wurde 5-[3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)propyl]-2- hydroxy-acetanilid (1,69 g, 83%) als farblose Kristalle erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,67-2,14 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,48-2,64 (2H, m), 3,07-3,30 (2H, m), 6,60-6,90 (2H, m), 7,40 (1H, br-s), 7,61 (2H, br-d, J = 8,5 Hz), 7,86 (2H, br-d, J = 8,5 Hz), 9,20-9,40 (1H, br), 9,30-9,60 (1H, br)
    • 39. Vergleichsbeispiel
  • Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einem Gemisch aus 5- [3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)propyl]-2-hydroxy-acetanilid (1,00 g, 2,72 mmol) und N-Chlorsuccinimid (0,44 g, 3,26 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 50ºC und dann 2 Stunden lang bei 80ºC zur Reaktion gebracht. In die Reaktionslösung wurden Eis und Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. 2-Propanol (10 ml) und 3 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurden zum resultierenden Rest gegeben, und die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des resultierenden Rests von Acetonitril wurde 6-Chlor-4-[3-(4-chlorbenzolsulfonyl)propyl]-2- aminophenolhydrochlorid (0,47 g, 44%) als weißer Feststoff erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,60-1,90 (2H, m), 2,40-2,80 (2H, m), 3,15-3,50 (2H, m), 6,90-7,30 (2H, m), 7,72 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, br-d, J = 8,8 Hz)
    • 40. Vergleichsbeispiel
  • Dimethylformamid (25 ml) wurde in ein Gemisch aus 5-[3-(4- Chlorbenzolsulfonyl)propyl]-2-hydroxy-acetanilid (1,65 g, 4,49 mmol) und N-Chlorsuccinimid (1,32 g, 9,88 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 50ºC und dann 1 Stunde lang bei 80ºC reagieren gelassen. Zur Reaktionslösung wurden Eis und Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde von Chloroform kristallisiert, um einen weißen Feststoff (0,95 g) zu erhalten. Anschließend wurden 2-Propanol (30 ml) und 3 N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) zu dem weißen Feststoff (0,90 g) gegeben, und das präparierte Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des resultierenden Rests von Acetonitril wurde 4-[3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)propyl]-5,6-dichlor-2- aminophenolhydrochlorid (0,75 g, 38%) als weißer Feststoff erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,60-1,90 (2H, m), 2,40-2,80 (2H, m), 3,15-3,50 (2H, m), 6,90-7,30 (2H, m), 7,72 (2H, br-d, 7 = 8,8 Hz), 7,91 (2H, br-d, J = 8,8 Hz)
    • 41. Vergleichsbeispiel
  • Nachdem ein Gemisch aus 2-Bromcyclohexanon (865 mg, 4,9 mmol), Methyl-3-(thiocarbamoylmethoxy)benzoat (1,00 g, 4,4 mmol) und 1,4-Dioxan (10 ml) 5 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 12 Stunden lang bei 80ºC gerührt worden war, wurde es gekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zum resultierenden Rest gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde der resultierende Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, um Methyl-3-(4,5,6,7- tetrahydrobenzothiazol-2-ylmethoxy)benzoat (369 mg, 1,2 mmol, 27%) zu erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,84-1,89 (4H, m), 2,73-2,80 (4H, m), 3,91 (3H, s), 5,76 (2H, s), 7,18-7,20 (1H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,66 -7,68 (2H, m)
    • 42. Vergleichsbeispiel
  • Ein Gemisch aus Methyl-3-(4,5,6,7- tetrahydrobenzothiazol-2-ylmethoxy)benzoat (361 mg, 1,2 mmol), Tetrahydrofuran (2 ml), Methanol (2 ml) und 1 N Natriumhydroxid (2 ml) wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch Zugeben von 10%iger wässriger Citronensäurelösung auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Anschließend wurde die feste Substanz durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, um 3-(4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol-2- ylmethoxy)benzoesäure (257 mg, 0,89 mmol, 75%) zu erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,74-1,82 (4H, m), 2,67-2,78 (4H, m), 5,39 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,53-7,58 (2H, m), 13,0 (1H, s)
  • Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 43 bis 50 wurden in der gleichen Weise wie im 42.
  • Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten:
    • 43. Vergleichsbeispiel 6-(4-tert-Butyl-2-thiazolylmethoxy)pyridin-2-carbonsäure
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,35 (9H, s), 5,68 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,08-7,18 (1H, m), 7,82-7,88 (2H, m)
    • 44. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5-chlorbenzoesäure
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,37 (9H, s), 5,42 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,29 (1H, brt, J = 2,0 Hz), 7,64-7,74 (2H, m), 9,10-9,60 (1H, br)
    • 45. Vergleichsbeispiel 5-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-2-chlorbenzoesäure
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 326 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 5,45 (2H, s), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 3,4 Hz), 7,31 (1H, s), 7,45-7,48 (2H, m), 13,43 (1H, s)
    • 46. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- methoxybenzoesäure
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 322 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 3,86 (3H, s), 5,41 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, s), 12,64 (1H, s)
    • 47. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4-chlorbenzoesäure
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 326 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 5,59 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,55-7,61 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 1,5 Hz), 13,18 (1H, s)
    • 48. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- methylbenzoesäure
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 306 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 2,28 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, s), 12,80 (1H, s)
    • 49. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4-nitrobenzoesäure
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 337 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,29 (9H, s), 5,69 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,99 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 8,00 (1H, s), 13,62 (1H, s)
    • 50. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-5-methyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoesäure
  • Massenspektrometriedaten (m/z) 306 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,35 (9H, s), 2,47 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,28 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, br-s), 13,0 (1H, s)
  • Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 51 bis 58 wurden in der gleichen Weise wie im 41.
  • Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.
    • 51. Vergleichsbeispiel Methyl-3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5- chlorbenzoat
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,36 (9H, s), 3,91 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,23 (1H, br-t, J = 2,0 Hz), 7,56-7,67 (2H, m)
    • 52. Vergleichsbeispiel Methyl-5-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-2- chlorbenzoat
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,35 (9H, s), 3,92 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,9 Hz)
    • 53. Vergleichsbeispiel Methyl-3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4-methoxybenzoat
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,35 (9H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,72 (1H, br-d, J = 8,3 Hz)
    • 54. Vergleichsbeispiel Methyl-3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- chlorbenzoat
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,36 (9H, s), 3,90 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz)
    • 55. Vergleichsbeispiel Methyl-3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- methylbenzoat
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,36 (9H, s) 2,35 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,60-7,62 (2H, m)
    • 56. Vergleichsbeispiel Methyl-3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- nitrobenzoat
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,35 (9H, s), 3,95 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,5 Hz)
    • 57. Vergleichsbeispiel Methyl-3-[(4-tert-butyl-5-methyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoat
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,38 (9H, s), 2,50 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,23-7,45 (2H, m), 7,63-7,72 (2H, m)
    • 58. Vergleichsbeispiel Methyl-3-[2-(4-tert-butyl-2- thiazolyl)ethoxy]benzoathydrobromid
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,28 (9H, s), 3,39-3,57 (2H, m), 4,40 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,18 (1H, s), 7,23-7,62 (4H, m)
    • 59. Vergleichsbeispiel
  • Ein Gemisch aus Methyl-3-[2-(4-tert-butyl-2- thiazolyl)ethoxy]benzoathydrobromid (102 mg, 0,25 mmol), Methanol (1 ml) und 6 N Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 60ºC gerührt; 6 N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 110ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Das daraus hervorgehende feste Material wurde durch Filtration aufgefangen und mit Acetonitril und danach mit Diethylether gewaschen, um 3-[2- (4-tert-Butyl-2-thiazolyl)ethoxy]benzoesäurehydrochlorid (69 mg, 0,20 mmol, 80%) zu erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 3,53 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,40 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,21-7,25 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 60 bis 73 wurden in der gleichen Weise wie im 2. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.
    • 60. Vergleichsbeispiel 5-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxy-3-(6- methoxy-2-benzothiazolylmethoxy)benzanilid
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,76-1,82 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,31-3,34 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,64 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,48 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,68- 7,74 (4H, m), 7,88-7,92 (3H, m), 9,51 (1H, s), 9,53 (1H, s)
    • 61. Vergleichsbeispiel 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxy-3- (4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolylmethoxy)benzanilid
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,73-1,83 (6H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,63-2,78 (4H, m), 3,31-3,42 (2H, m), 5,42 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,23-7,32 (1H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,54-7,63 (2H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,49 (1H, s), 9,54 (1H, s)
    • 62. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5-chlor-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxybenzanilid
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 1,73-1,85 (2H, m), 2,56 (2H, br-t, J = 7,6 Hz), 3,30-3,36 (2H, m), 5,53 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,32 (1H, br-s), 7,33 (1H, s), 7,44 (1H, br-s), 7,62 (2H, brs), 7,73 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 9,46 (1H, br-s), 9,65 (1H, br-s)
    • 63. Vergleichsbeispiel 5-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-2-Chlor-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-hydroxybenzanilid
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 633 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,35 (9H, s), 1,99-2,04 (2H, m), 2,64 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,03-3,07 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,88 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, br-s), 6,95 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, br-s), 7,52 (1H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 8,32 (1H, br-s), 8,49 (1H, s)
    • 64. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxy-4-methoxybenzanilid
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 629 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,33 (9H, s), 1,95-2,04 (2H, m), 2,62 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,01-3,09 (2H, m), 3,96 (3H, s), 5,46 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,88-6,98 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s), 8,75 (1H, br-s)
    • 65. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4-chlor-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxybenzanilid
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 633 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,35 (9H, s), 1,98-2,01 (2H, m), 2,63 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,01-3,05 (2H, m), 5,47 (2H, s), 6,87 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 8,34 (1H, s), 8,35 (1H, s)
    • 66. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxy-4-methylbenzanilid
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 613 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,36 (9H, s), 1,91-1,99 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,57 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 2,99-3,03 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,82 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,91-6,94 (2H, m), 7,13 (1H, br-s), 7,25 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, s), 7,49 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,76 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 8,49 (1H, s), 8,87 (1H, s)
    • 67. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxy-4-nitrobenzanilid
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 644 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,32 (9H, s), 1,95-1,99 (2H, m), 2,60 (2H, br-t, J = 7,6 Hz), 3,03 (2H, m), 5,51 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,78 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, br-s), 8,67 (1H, s)
    • 68. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-5-methyl-2-thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxybenzanilid
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 613 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,36 (9H, s), 1,77-1,81 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,56 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,32-3,35 (2H, m), 5,37 (2H, s), 6,82 (2H, br-s), 7,27 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, brs), 7,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, br-s), 7,74 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 9,51 (1H, s), 9,53 (1H, s)
    • 69. Vergleichsbeispiel 6-(4-tert-Butyl-2-thiazolylmethoxy)-N-[5-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-hydroxyphenyl]pyridin-2- carboxyamid
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 2,01-2,08 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,04-3,09 (2H, m), 5,76 (2H, s), 6,88-6,98 (3H, m), 7,04 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80-7,88 (3H, m), 7,94 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,06 (1H, br), 9, 91 (1H, s)
    • 70. Vergleichsbeispiel 3-[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)ethoxy]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxybenzanilid
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,28 (9H, s), 1,70-1,83 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,31-3,35 (2H, m), 3,44 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,41 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,82 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,42-7,46 (2H, m), 7,53-7,55 (2H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,51 (1H, s), 9,52 (1H s)
    • 71. Vergleichsbeispiel 3-(4-tert-Butyl-2-thiazolylmethoxy)-2'-hydroxy-5-(3- phenylsulfonylpropyl)benzanilid
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,31 (9H, s), 1,75-1,83 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,27-3,32 (2H, m), 5,50 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,28-7,32 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,64-7,67 (3H, m), 7,45 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,52 (2H, br)
    • 72. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-3',4'-dichlor-2'- hydroxybenzanilid
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,31 (9H, s), 1,76-1,86 (2H, m), 2,72-2,77 (2H, m), 3,39-3,44 (2H, m), 5,50 (2H, s), 7,32-7,33 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,49 (1H, br-t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, br-d, J = 7,8 Hz), 7,71-7,74 (3H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,97 (1H, br-s), 10,08 (1H, br-s)
    • 73. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-3'-chlor-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-hydroxybenzanilid
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,31 (9H, s), 1,76-1,85 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 3,31-3,35 (2H, m), 5,50 (2H, s), 7,70 (1H, br-s), 7,24 (1H, br-s), 7,32-7,34 (2H, m), 7,49 (1H, br-t, J = 7,8 Hz, 7,62 (1H, br-d, J = 7,8 Hz, 7,70-7,74 (1H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,58 (1H, brs), 9,96 (1H, br-s)
    • 74. Vergleichsbeispiel
  • 5'-[3-(4-Chlorbenzolsulfonyl)propyl]-2'-hydroxy-3-[(4- tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]benzanilid (1,60 g, 2,67 mmol) wurde in Dimethylformamid (16 ml) gelöst; Kaliumcarbonat (0,55 g, 4,00 mmol), eine katalytisch wirksame Menge von Tetrabutylammoniumbromid und Bromacetonitril (0,22 ml, 3,20 mmol) wurden in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung zugegeben und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Eiswasser gegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit Benzolethylacetat (1 : 1) extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des resultierenden Rests von Acetonitril wurde 3-[(4-tert-Butyl- 2-thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'- cyanomethoxybenzanilid als farblose Kristalle erhalten (1,34 g 79%).
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,36 (9H, s), 2,02-2,08 (2H, m), 2,72 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,87 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,88-6,94 (3H, m), 7,22 (2H, dt, J = 6,8, 2,4 Hz), 7,43- 7,45 (2H, m), 7,53 (2H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,55 (1H, br-s), 7,83 (2H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 8,28 (1H, br-s), 8,31 (1H, br-s)
  • Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 75 und 76 wurden in der gleichen Weise wie im 74.
  • Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.
    • 75. Vergleichsbeispiel 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-2'-(cyanomethoxy]- 5'-[3-(4-phenylsulfonyl)propyl]benzanilid
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 604 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,36 (9H, s), 2,02-2,10 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,07-,12 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,88-6,94 (3H, m), 7,20-7,23 (1H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 7,54-7,59 (3H, m), 7,62-7,67 (1H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,27 (1H, s), 8,32 (1H, s)
    • 76. Vergleichsbeispiel 5-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(cyanomethoxy)- 3-[(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)methoxy]benzanilid
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 636 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,89-1,95 (1H, m), 2,00-2,09 (3H, m), 2,23-2,31 (2H, m), 2,34-2,41 (2H, m), 2,70-2,73 (2H, m), 2,88-3,10 (2H, m), 3,65-3,72 (1H, m), 4,87 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 1,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,46 (1H, br-d, J = 7,3 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 1,8 Hz)
    • 77. Vergleichsbeispiel
  • Methyl-3-hydroxybenzoat (10,00 g, 65,72 mmol) wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurden Kaliumcarbonat (13,63 g, 98,58 mmol) und dann Chloracetonitril (4,99 ml, 78,86 mmol) in die Lösung eingerührt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen. Die resultierenden Kristalle wurden in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung, 10%iger wässriger Citronensäurelösung und Lake in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des resultiesenden Rests von Diethyletherhexan wurde Methyl-3- cyanomethoxybenzoat (811,80 g, 94%) erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 3,93 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,11-7,25 (1H, m), 7,43 (1H, br-t, J = 7,5 Hz), 7,61-7,66 (1H, m), 7,79 (1H, dt, J = 7,5, 1,3 Hz)
    • 78. Vergleichsbeispiel
  • 4 N Hydrogenchloridethylacetatlösung (50 ml) und Dithiophospha=0,0-diethyl (4,47 ml, 26,67 mmol) wurden in dieser Reihenfolge zu Methyl-3-cyanomethoxybenzoat (5,00 g, 26,15 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die in der Reaktionslösung ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und mit Diethylether gewaschen, um Methyl-3-thiocarbamoylmethoxybenzoat (4,60 g, 78%) zu erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 3,86 (3H, s), 4,83 (2H, s), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,46 (1H, br-t, J = 7,9 Hz), 7,54 (1H, br-s), 7,59 (1H, br-d, J = 7,9 Hz), 9,43 (1H, br-s), 10,01 (1H, br-s)
  • Die folgende Verbindung des 79. Vergleichsbeispiels wurde in der gleichen Weise wie im 78. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.
    • 79. Vergleichsbeispiel Methyl-3-(2-thiocarbamoylethoxy)benzoat
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 2,92 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,85 (3H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,14-7,60 (4H, m), 9,20-9,70 (2H, br)
    • 80. Vergleichsbeispiel
  • Cycltpentyl=methylketon (0,20 g, 1,78 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde eine katalytisch wirksame Menge 33%ige Hydrogenbromidessigsäure in die Lösung eingerührt, und anschließend wurde Brom (0,34 g, 2,14 mmol) tropfenweise zugegeben. Kaliumcarbonat (0,15 g, 1,07 mmol) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3-Thiocarbamoylmethoxybenzoat (0,40 g, 1,78 mmol) zur Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert, Eiswasser und 5% wässrige Kaliumcarbonatlösung wurden zum resultierenden Rest gegeben, und anschließend wurde das gebildete Produkt mit Chloroform extrahiert. Die organische Lage wurde mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung, 10%iger wässriger Citronensäurelösung und Lake, in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Tetrahydrofuran (5 ml), Methanol (5 ml) und 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) wurden zum resultierenden Rest gegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 10%ige wässrige Citronensäurelösung wurde zum resultierenden Rest gegeben, und anschließend wurde das gebildete Produkt mit Chloroform extrahiert. Die organische Lage wurde mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des resultierenden Rests von Diethyletherhexan wurde 3-(4-Cyclopentyl-2- thiazolyl)methoxybenzoesäure (0,15 g, 28%) erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,66-1,81 (6H, m), 2,06-2,16 (2H, m), 3,22-3,31 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,23-7,26 (1H, m), 7,40 (1H, br-t, J = 8,3 Hz), 7,75-7,78 (2H, m), 8,5-9,5 (1H, br)
  • Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 81 bis 85 wurden in der gleichen Weise wie im 80.
  • Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.
    • 81. Vergleichsbeispiel 3-(4-Cyclohexyl-2-thiazolyl)methoxybenzoesäure
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,20-1,31 (1H, m), 1,37-1,49 (4H, m), 1,72-1,76 (1H, m), 1,81-1,87 (2H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 2,78-2,84 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,23-7,26 (1H, m), 7,38-7,41 (1H, m), 7,75-7,80 (2H, m), 10,6-11,2 (1H, br)
    • 82. Vergleichsbeispiel 3-(4-Cyclobutyl-2-thiazolyl)methoxybenzoesäure
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,8-2,2 (6H, m), 3,54-3,91 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,16-7,42 (2H, m), 7,70-7,84 (2H, m)
    • 83. Vergleichsbeispiel 3-(4-Phenyl-2-thiazolyl)methoxybenzoesäure
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 5,49 (2H, s), 7,20-7,57 (6H, m), 7,72-7,97 (4H, m)
    • 84. Vergleichsbeispiel 3-(4-Cyclopropyl-2-thiazolyl)methoxybenzoesäure
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 0,87-1,02 (4H, m), 1,95-2,26 (1H, m), 5,38 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,16-7,49 (2H, m), 7,72-7,81 (2H, m), 8,8-9,3 (1H, br)
    • 85. Vergleichsbeispiel 3-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxybenzoesäure
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,03 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,30 (1H, s), 7,31-7,34 (1H, m), 7,44 (1H, br-t, J = 8,3 Hz), 7,57-7,59 (2H, m), 13,01 (1H, br-s)
    • 86. Vergleichsbeispiel
  • 3-[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoesäure (1,20 g, 4,18 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (24 ml) gelöst, 10% Palladium-Kohlenstoffpulver (0,2 g) wurde zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das daraus hervorgehende Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des daraus hervorgehenden Rests von Diethyletherhexan wurde 3-[2-(4-tert-Butyl- thiazolyl)ethyl]benzoesäure (1,12 g, 93%) erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,34 (9H, s), 3,05-3,48 (4H, m), 6,74 (1H, s), 7,32-7,40 (2H, m), 7,85-8,01 (2H, m)
  • Die folgende Verbindung des 87. Vergleichsbeispiels wurde in der gleichen Weise wie im 86. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.
    • 87. Vergleichsbeispiel 3-[2-(4-Cyclobutyl-2-thiazolyl)ethyl]benzoesäure
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,85-1,94 (1H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 2,18-2,27 (2H, m), 2,33-2,41 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,36 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,67-3,75 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,34-7,39 (2H, m), 7,95-7,97 (1H, m), 8,03 (1H, br-s)
    • 88. Vergleichsbeispiel
  • Methyl-3-mercaptobenzoat (0,50 g, 2,97 mmol) und 2- Brommethyl-4-tert-butylthiazol (0,50 g, 3,27 mmol) wurden in 2-Butanon (10 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (0,41 g, 4,46 mmol) wurde unter Eiskühlung in die Lösung eingerührt, und anschließend wurde das Gemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eis und 5% wässrige Kaliumcarbonatlösung wurden zugegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lage wurde mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung, 10%iger wässriger Citronensäurelösung und Lake, in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Tetrahydrofuran (10 ml), Methanol (5 ml) und 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (4,46 ml) wurden zum resultierenden Rest gegeben, und das Gemisch wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 10%ige wässrige Citronensäurelösung wurde zum resultierenden Rest gegeben, und anschließend wurde das gebildete Produkt mit Chloroform extrahiert. Die organische Lage wurde mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des daraus hervorgehenden Rests von Chloroformdiethylether wurde 3-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methylthiobenzoesäure (0,81 g, 83 %) erhalten.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,29 (9H, s), 5,41 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,33 (1H, brt, J = 7,8 Hz), 7, 56 (1H, dt, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,93 (1H, dt, J = 7,8, 1,6 Hz), 8,14 (1H, br-t, J = 1,6 Hz)
    • 1. Beispiel
  • 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-hydroxy-3-[2-(4- phenyl-2-thiazolyl]vinly]benzanilid (0, 60 g, 0,98 mmol) wurde in Dimethylformamid (6 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (0,20 g, 1,45 mmol), eine katalytisch wirksame Menge an Tetrabutylammoniumbromid und Ethylbromacetat (0,13 ml, 1,17 mmol) wurden, in dieser Reihenfolge, unter Eiskühlung zugegeben und anschließend 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Eiswasser gegeben, und das gebildete Produkt wurde zweimal mit einer Benzol-Ethylacetat- Mischlösung (1 : 1) extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der daraus hervorgehende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Aceton : Chloroform = 1 : 100) gereinigt und von Acetonitril kristallisiert, um Ethyl-4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]- 2-[3-[2-(4-phenyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyacetat (0,36 g, 0,51 mmol, 53%) als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 7 wurden in der gleichen Weise wie im 1. Beispiel beschrieben synthetisiert. Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in den Tabellen 12 und 13 dargestellt.
  • In diesem Zusammenhang bezieht sich der Begriff "Bindungsposition" in den Tabellen auf eine Bindungsposition von
  • der allgemeinen Formel (I), und der Begriff "Bindungsposition zu Thiazolring" bezieht sich auf eine Position, bei der sich R¹ an den Thiazolring bindet. Dasselbe trifft im Folgenden zu.
    • 2. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[3-[2-[4-(4- methylphenyl)-2-thiazolyl]vinyl]benzoylamino]phenoxyacetat
    • 3. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-[(4- isopropyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyacetat
    • 4. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[2-(4-tert-butyl-2- thiazolyl]vinyl]benzoylamino-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 5. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4- phenyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyacetat
    • 6. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 7. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(4- cyclopropyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyacetat
    • 8. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(4- phenyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyacetat (0,30 g, 0,43 mmol) wurde in einer Mischlösung aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (S ml) gelöst, 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (1,0 ml) wurde zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde durch Zugeben von Eis und 10%iger wässriger Citronensäurelösung angesäuert, und das gebildete Produkt wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Kristallisieren des resultierenden Rests von Chloroform-Acetonitril wurde 4-[3- (4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(4-phenyl-2- thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure (0,24 g, 0,36 mmol, 83%) als farblose Kristalle erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 9 bis 14 wurden in der gleichen Weise wie im 3. Beispiel beschrieben synthetisiert. Strukturen und physikochemische Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 14 dargestellt.
    • 9. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[3-[2-[4-(4- methylphenyl)-2- thiazolyl]vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
    • 10. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl-2-[3-[2-(4- isopropyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
    • 11. Beispiel
  • 2-[3-[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
    • 12. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4-phenyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
    • 13. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
    • 14. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[2-(4- cyclopropyl-2-thiazolyl)vinyl]benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 15 bis 21 wurden in der gleichen Weise wie im 1. Beispiel beschrieben synthetisiert.
  • Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in den Tabellen 15 und 16 dargestellt.
    • 15. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4- cyclopropyl-2-thiazolyl]methoxy]benzoylamino]phenoxyacetat
    • 16. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methylthio]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 17. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[2-(4-tert-butyl-2- thiazolyl)ethyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 18. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4- cyclohexyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyacetat
    • 19. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4- cyclopentyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyacetat
    • 20. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4- cyclobutyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyacetat
    • 21. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[1-(4-tert-butyl-2- thiazolyl)ethoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 22. Beispiel
  • 1) Die folgende Verbindung wurde mit dem Verfahren aus dem 1. Beispiel synthetisiert.
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5-(4- nitrobenzyloxycarbonylamino)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 879 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,98-2,06 (2H, m), 2,67 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,70 (2H, s), 5,28 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,82 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,23 (1H, br-s), 7,42 (1H, br-s), 7,50-7,55 (4H, m), 7,67 (1H, br-s), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, br-s), 9,30 (1H, br-s)
  • 2) Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5-(4- nitrobenzyloxycarbonylamino)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat (0,50 g, 0,57 mmol) wurde in einer Mischlösung aus Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, 10% Palladium-Kohlenstoff (0,10 g) wurde zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Wassersoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das resultierende Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Aceton : Chloroform = 3 : 100) gereinigt und von Acetonitril kristallisiert, um Ethyl-2-[3-amino-5-[(4-tert-butyl-2- thiazolytimethoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat (0,17 g, 0,24 mmol, 43%) als hellgelbe Kristalle zu erhalten. Seine Struktur ist in Tabelle 30 dargestellt.
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 700 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,99-2,07 (2H, m), 2,68 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,89 (2H, br-s), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,70 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,52 (1H, br-t, J = 1,9 Hz), 6,81 (2H, s), 6,91 (1H, s), 6,99 (1H, br-s), 7,07 (1H, br-s), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, br-s), 9,18 (1H, br-s)
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 23 bis 25 wurden mit dem Verfahrem aus dem 1. Beispiel synthetisiert. Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 17 dargestellt.
    • 23. Beispiel
  • Ethyl-4-[2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]butyrat
    • 24. Beispiel
  • Ethyl-2-[2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]-2-methylpropionat
    • 25. Beispiel
  • Ethyl-2-[2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]propionat
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 26 bis 32 wurden mit dem Verfahren aus dem 8. Beispiel synthetisiert. Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 18 dargestellt.
    • 26. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4- cyclopropyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
    • 27. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methylthio]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
    • 28. Beispiel
  • 2-[3-[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)ethyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
    • 29. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4-cyclohexyl- 2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
    • 30. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)-propyl]-2-[3-[(4- cyclopentyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
    • 31. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4-cyclobutyl- 2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure
    • 32. Beispiel
  • 2-[3-[1-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)ethoxy]benzoylamino]- 4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
    • 33. Beispiel
  • Die folgende Verbindung wurde mit dem Verfahren aus dem 8. Beispiel synthetisiert. Ihre Struktur ist in Tabelle 30 dargestellt.
  • 2-[3-Amino-5-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • Schmelzpunkt: 133-135ºC
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 672 (M&spplus;)
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub7;S&sub2;Cl)
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 34 bis 36 wurden mit dem Verfahren aus dem 8. Beispiel synthetisiert. Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 19 dargestellt.
    • 34. Beispiel
  • 4-[2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl)phenoxy]buttersäure
    • 35. Beispiel
  • 2-[2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]-2- methylpropionsäurehalbhydrat
    • 36. Beispiel
  • 2-[2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]propionsäurehalbhydrat
    • 37. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure (0,30 g, 0,44 mmol) wurde in ammoniakgesättigtem Methanol (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der resultierende Rest wurde von Acetonitril kristallisiert, um 2-[3-[(4-tert-Butyl- 2-thiazol)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetamid (0,22 g, 0,34 mmol, 77%) als farblose Kristalle zu erhalten. Seine Struktur ist in Tabelle 30 dargestellt.
  • Schmelzpunkt: 147-148ºC
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 656 (M&spplus;)
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub6;S&sub2;Cl)
    • 38. Beispiel
  • Dimethylformamid (5,0 ml) wurde in ein Gemisch aus 3-[2- (4-tert-Butyl-2-thiazolyl)ethyl]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-cyanomethoxybenzanilid (0,57 g, 0,90 mmol), Ammoniumchlorid (96 mg, 1,8 mmol) und Natriumazid (0,12 g, 1,9 mmol) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Zur Reaktionslösung wurden Eis und 10%ige wässrige Citronensäurelösung gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Methanol : Chloroform = 3 : 100) gereinigt und dann von Acetonitril kristallisiert, um 3-[2-(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)ethyl]-5-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-(1Htetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid (0,34 g, 0,50 mmol, 56%) als farblose Kristalle zu erhalten. Seine Struktur ist in Tabelle 30 dargestellt.
  • Schmelzpunkt: 152-153ºC
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 679 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 39 und 41 wurden mit dem Verfahren aus dem 38. Beispiel synthetisiert. Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 20 dargestellt.
    • 39. Beispiel
  • 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
    • 40. Beispiel
  • 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methylthio]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5ylmethoxy)benzanilid-0,7-hydrat
    • 41. Beispiel
  • 5-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[2-(4-cyclobutyl- 2-thiazolyl)ethyl]-2'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid
    • 42. Beispiel
  • Ethanol (5,0 ml) wurde zu 2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl) methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure (0,30 g, 0,46 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Aus dieser Suspension wurde durch Zugeben von 0,1 N Kaliumhydroxid-Ethanollösung (4,6 ml) eine einheitliche Lösung hergestellt, die anschließend unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Der resultierende Rest wurde in vacuo getrocknet und dann in Aceton (10 ml) gelöst. Die daraus hervorgehende Lösung wurde mit Eis gekühlt, 4-Chlormethyl-5- methyl-1,3-dioxol-2-on (0,10 g, 0,67 mmol) und Natriumiodid (0,21 g, 1,4 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eis und gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurden zur Reaktionslösung gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 10%iger wässriger Citronensäurelösung und Lake, in dieser Reihenfolge, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Aceton : Chloroform = 3 : 100) gereinigt und von Chloroform-Diethylether kristallisiert, um (5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl=2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure (0,15 g, 0,19 mmol, 43%) als farblose Kristalle zu erhalten. Seine Struktur ist in Tabelle 30 dargestellt.
  • Schmelzpunkt: 114-116ºC
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 769 (M&spplus;)
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub2;O&sub1;&sub0;S&sub2;Cl)
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß dem Verfahren aus dem 42. Beispiel synthetisiert.
    • 43. Beispiel
  • Pivaloyloxymethyl=2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • Schmelzpunkt: 98-100ºC
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 771 (M&spplus;)
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub3;N&sub2;O&sub9;S&sub2;Cl)
    • 44. Beispiel
  • Unter Eiskühlung wurde Hydrazinmonohydrat (190 ul, 3,8 mmol) in sein Gemisch aus N-[2-[2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]ethyl]phthalimid (1,5 g, 1,9 mmol), Ethanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben, und das daraus hervorgehende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Zur Reaktionslösung wurde Eiswasser gegeben, und anschließend wurde das gebildete Produkt mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Chloroform : Aceton = 2 : 1) gereinigt, durch Zugeben von 4 N Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat zu Hydrochlorid gemacht, und dann von Diethylether kristallisiert, um 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5'- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)-propyl]-2'- (2- aminoethoxy)benzanilid-1,4-hydrochlorid·0,7-hydrat (160 mg, 0,23 mmol, 12%) als weiße Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 93-96ºC
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 642 (M&spplus;)
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub5;S&sub2;Cl·1,4HCl·0,7H&sub2;O)
    • 45. Beispiel
  • Unter Eiskühlung wurde Essigsäureanhydrid (30 ul, 0,3 mmol) in ein Gemisch aus 3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]-5-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'- (2-aminoethoxy)benzanilid-1,4-hydrochlorid·0,7-hydrat (170 mg, 0,24 mmol), Dichlormethan (2 ml) und Pyridin (32 ul, 0,4 mmol) gegeben, und das daraus hervorgehende Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das gebildete Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und die resultierende organische Lage mit 20% wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und destilliertem Wasser, in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der resultierende Rest wurde von Chloroform-Ether kristallisiert, um 3-[(4-tert- Butyl-2-thiazolyl)-methoxy]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(2- acetylaminoethoxy)benzanilid-halbhydrat (97 mg, 0,14 mmol, 58 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 110,5-111,5ºC
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 684 (M&spplus;)
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub3;O&sub6;S&sub2;Cl·0,5H&sub2;O)
  • Die folgende Verbindung wurde mit dem Verfahren aus dem 45. Beispiel synthetisiert.
    • 46. Beispiel
  • 3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(2- methylsulfonylaminoethoxy)benzanilid
  • Schmelzpunkt: 125,5-126ºC
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 720 (M&spplus;)
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub3;O&sub7;S&sub3;Cl)
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 47 bis 59 wurden in der gleichen Weise wie im 1. Beispiel beschrieben erhalten.
    • 47. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5- chlorbenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 718 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 2,00-2,07 (2H, m), 2,69 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,71 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,84 (2H, brs), 6,94 (1H, s), 7,24 (1H, br-s), 7,53 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,61-7,65 (2H, m), 7,82 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, br-s), 9,35 (1h, br-s)
    • 48. Beispiel
  • Ethyl-2-[5-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-2- chlorbenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 719 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,25 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35 (9H, s), 2,02-2,08 (2H, m), 2,70 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,08-3,12 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,66 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,78 (1H, br- d, J = 8,3 Hz), 6,84 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,07 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,37 (1H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, br-d, J = 8,8 Hz, 8,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,01 (1H, s)
    • 49. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- methoxybenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 715 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,99-2,07 (2H, m), 2,69 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,70 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,80 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 6,82 (1H, br-s), 6,91 (1H, s), 7,01 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,52 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,82 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 8,28 (1H, s), 9,27 (1H, s)
    • 50. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- chlorbenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 719 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,34 (9H, s), 2,02-2,06 (2H, m), 2,70 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,06-3,11 (2H, m), 4,32 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,71 (2H, s), 5,55 (2H, s), 6,86 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,53 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,82 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1H, s), 9,47 (1H, s)
    • 51. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- methylbenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 699 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 2,00-2,08 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,69 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,71 (2H, s), 5,48 (2H, brs), 6,85 (2H, br-s), 6,92 (1H, br-s), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (2H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, br-s), 7,82 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 9, 35 (1H, s)
    • 52. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- nitrobenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 730 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 (9H, s), 2,01-2,08 (2H, m), 2,71 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,89 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,54 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,83 (2H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,25 (1H, s), 9,67 (1H, s)
    • 53. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-5-methyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 699 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 2,04-2,06 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,69 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,71 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,82 (2H, br-s), 7,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, br-s), 7,82 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 9,25 (1H, s)
    • 54. Beispiel
  • Ethyl-2-[6-[(4-tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]-2- pyridylcarbonylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 686 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (9H, s), 2,01-2,08 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,65 (2H, s), 5,83 (2H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80-7,85 (3H, m), 7,92 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,38 (1H, s), 10,6 (1H, s)
    • 55. Beispiel
  • Ethyl-6-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2,3-dichlorphenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 755 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 2,03-2,12 (2H, m), 2,90 (2H, br-d, J = 7,3 Hz), 3,12-3,17 (2H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,24 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, br-t, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, br-s), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1H, s), 10,14 (1H, br-s)
    • 56. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-6-chlor-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacteat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 719 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 (9H, s), 1,78-1,87 (2H, m), 2,26-2,36 (2H, m), 3,33-3,38 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,82 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,10 (1H, br-s), 7,32- 7,34 (2H, m), 7,51 (1H, br-t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, br-d, J = 7,8 Hz), 7,72-7,75 (3H, m), 7,91 (2H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 10,14 (1H, br-s)
    • 57. Beispiel
  • Ethyl-2-[2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]-2-fluoracetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 703 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 2,02-2,10 (2H, m), 2,71-2,75 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,36- 4,43 (2H, m), 5,44 (2H, s), 5,83 (1H, d, J = 58 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,93 (1H, s), 7,15 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,52-7,59 (3H, m), 7,63 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,82-7,89 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,75 (1H, s)
    • 58. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3- [(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]phenoxyacetat
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 683 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,28 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,83-1,90 (4H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,78-2,81 (4H, m), 3,07-3,10 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,70 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,42 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,68 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,30 (1H, s), 9,22 (1H, s)
    • 59. Beispiel
  • tert-Butyl-2-[3-[2-(4-tert-butyl-2- thiazolyl)ethoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,34 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,98-2,07 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,58 (2H, s), 6,77-6,83 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58-7,60 (2H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, s), 9,23 (1H, s)
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 60 bis 72 wurden in der gleichen Weise wie im 8. Beispiel beschrieben erhalten.
    • 60. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-(4,5,6,7- tetrahydro-2- benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]phenoxyessigsäure
  • Schmelzpunkt: 213º
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub2;S&sub2;O&sub7;Cl)
    • 61. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5- chlorbenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • Schmelzpunkt: 143-145º
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;S&sub2;Cl&sub2;)
    • 62. Beispiel
  • 2-[5-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-2- chlorbenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure-0,85-hydrat
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;S&sub2;O&sub7;Cl&sub2;·0,85H&sub2;O)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,58-2,63 (2H, m), 3,34-3,38 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,85 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, br-d), J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, br-d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, br-s), 7,73 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, br-s), 7,91 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 11,95 (1H, br-s)
    • 63. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- methoxybenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessiqsäure-0,5-Hydrat
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub2;S&sub2;O&sub8;Cl·0,5H&sub2;O)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 1,81-1,83 (2H, m), 2,61 (2H, br-t), J = 7,8 Hz), 3,32-3,37 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, br-s), 7,78 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,90 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 9,50 (1H, s), 13,19 (1H, s)
    • 64. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- chlorbenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • Schmelzpunkt: 179,5-181,5ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;S&sub2;O&sub7;Cl&sub2;)
    • 65. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- methylbenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäurehydrat
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub2;S&sub2;O&sub7;Cl·H&sub2;O)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 1,75-1,87 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,61 (2H, br-t, J = 7,8 Hz), 3,32-3,37 (2H, m), 4,74 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,8 H&sub2;), 7,68 (1H, s), 7,73 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, s) , 7,90 (2H, br-d, J = 8,3 Hz), 9,56 (1H, s), 13,20 (1H, s)
    • 66. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-4- nitrobenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure-0,5-hydrat
  • Schmelzpunkt: 85,5-87,5ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub3;S&sub2;O&sub9;Cl·0,5H&sub2;O)
    • 67. Beispiel
  • 2-[6-(4-tert-Butyl-2-thiazolylmethoxy)-2- pyridylcarbonylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure-0,5-hydrat
  • Schmelzpunkt: 169-171ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub3;S&sub2;O&sub7;Cl·0,5H&sub2;O)
    • 68. Beispiel
  • 6-[3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2,3- dichlorphenoxyessigsäure
  • Schmelzpunkt: 191-193ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub7;S&sub2;Cl&sub3;)
    • 69. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-6- chlor-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • Schmelzpunkt: 201-203ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;S&sub2;Cl&sub2;)
    • 70. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]thiobenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure-0,5-hydrat
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub2;S&sub3;O&sub6;OCl&sub2;·0,5H&sub2;O)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 1,79-1,83 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,33-3,36 (2H, m), 4,68 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52-7,59 (3H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 11,2 (1H, s), 13,1 (1H, s)
    • 71. Beispiel
  • 2-[N-[3-[(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoyl]-N- methylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub2;S&sub2;O&sub7;Cl·H&sub2;O)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,29 (9H, s), 1,56-1,68 (2H, m), 2,35-2,60 (2H, m), 2,94-3,15 (2H, m), 3,23 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,23 (2H, m), 6,74-7,07 (7H, m), 7,28 (1H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 13,1 (1H, s)
    • 72. Beispiel
  • 2-[3-[(4-tert-Butyl-5-methyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure-0,5-hydrat
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub2;S&sub2;O&sub7;Cl·0,5H&sub2;O))
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,36 (9H, s), 1,79-1,85 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,61 (2H, br-t, J = 7,3 Hz), 3,32-3,37 (2H, m), 4,74 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,91 (1H, br-d, J = 7,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, br-s), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, br-s), 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,65 (1H, s), 13,20 (1H, br-s)
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 73 und 74 wurden in der gleichen Weise wie im 38. Beispiel beschrieben erhalten.
    • 73. Beispiel
  • 3-(4-tert-Butyl-2-thiazolylmethoxy)-5'-[3- (phenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub6;S&sub2;O&sub5;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,30 (9H, s), 1,76-1,84 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,28-3,31 (2H, m), 5,47 (2H, s), 5,55 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,61 (1H, s), 7,64-7,69 (3H, m), 7,70-7,77 (1H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 9,48 (1H, s)
    • 74. Beispiel
  • 5-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-3-[(4-cyclobutyl-2- thiazolyl)methoxy]-2-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid
  • Schmelzpunkt: 178,5-180,0ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub6;S&sub2;O&sub5;Cl)
    • 75. Beispiel
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-[3-[(-4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat (176 mg, 0,26 mmol), Diphosphorpentasulfid (69 mg, 0,31 mmol), Natriumbicarbonat (28 mg, 0,33 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan (5 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückflusserhitzung gerührt, und unlösliche Materie wurde durch Filtration entfernt. Das resultierende Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde der resultierende Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Hexan : Ethylacetat = 3 : 1-2 : 1) gereinigt, um Ethyl-2-[3-[(4- tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]thiobenzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat (143 mg, 0,20 mmol, 78%) zu erhalten.
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 701 (M&spplus;)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,25 (3H, s), 1,35 (9H, s), 2,02-2,12 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,11-3,15 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,71 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,88-6,98 (3H, m) 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,79 (1H, s), 10,4 (1H, s)
    • 76. Beispiel
  • Unter Eiskühlung wurde Trifluoressigsäure (1,2 ml) in ein Gemisch aus tert-Butyl-2-[3-[2-(4-tert-butyl-2- thiazolyl)ethoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat (185 mg, 0,25 mmol) und Dichlormethan (2 ml) gegeben, und die daraus hervorgehende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zum resultierenden Rest gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde durch Zugeben von 10%iger wässriger Citronensäurelösung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Anschließend wurde das gebildete feste Material durch Filtration aufgefangen und durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, um 2-[3-[2-(4-tert- Butyl-2-thiazolyl)ethoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure-0,5-hydrat (58 mg, 0,086 mmol, 34%) zu erhalten.
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub2;S&sub2;O&sub7;Cl·0,5H&sub2;O)
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,28 (9H, s), 1,78-1,87 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30-3,35 (2H, m), 3,44 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,41 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,74 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79-7,80 (1H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,62 (1H, s), 13,2 (1H, s)
    • 77. Beispiel
  • Unter Eiskühlung wurde Ethyl-2-[3-[(4-tert-butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat (266 mg, 0,39 mmol) in ein Gemisch aus 60% Natriumhydrid (19 mg, 0,48 mmol) und Dimethylformamid (2 ml) gegeben, und die Reaktionslösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis wieder gekühlt, Methyliodid (29 ul, 0,47 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. In die Reaktionslösung wurde Wasser gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Toluol extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde der resultierende Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, um Ethyl-2-[N-[3-[(4- tert-butyl-2-thiazolyl)methoxy]benzoyl]-N-methylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat (213 mg, 0,31 mmol, 78%) zu erhalten.
  • Massenspektrometriedaten (m/z): 699 [(M + H)&spplus;]
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS-interner Standard)
  • δ: 1,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,35 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,41-2,58 (2H, m), 2,69-2,86 (2H, m), 3,38 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,18 (2H, br), 6,56- 6,74 (2H, m), 6,80-7,10 (6H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz)
    • 78. Beispiel
  • Dimethylformamid (13 ml) wurde in ein Gemisch aus 3-[(4- tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-cyanomethoxybenzanilid (1,30 g, 2,04 mmol), Ammoniumchlorid (0,20 g, 4,08 mmol) und Natriumazid (0,25 g, 4,08 mmol) gegeben, und das daraus hervorgehende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Eis und 5% wässrige Natriumhydrogensulfatlösung wurden zur Reaktionslösung gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Lage wurde mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde der resultierende Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel = Methanol : Chloroform = 5 : 100) und dann von Actonitril kristallisiert, um 3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4-chlorophenylsulfonyl)propyl]-2'- (1H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid (1,02 g, 74%) als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 161-163ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub6;O&sub5;S&sub2;Cl)
  • Die folgende Verbindung des 79. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 8. Beispiel beschrieben erhalten.
    • 79. Beispiel
  • 2-[2-[3-[(4-tert-Butyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]-2-fluoressigsäurehydrat
  • Schmelzpunkt: 88-90ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;FS&sub2;O&sub7;Cl·H&sub2;O)
    • 80. Beispiel
  • Ein Gemisch aus 5'-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'- hydroxy-3-(6-methoxy-2-benzothiazolylmethoxy)benzanilid (301 mg, 0,48 mmol), Kaliumcarbonat (135 mg, 0,98 mmol), Ethylbromacetat (81 mg, 0,49 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Wasser gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Tetrahydrofuran (2 ml), Methanol (1 ml) und 1 N Natriumhydroxid wurden zum resultierenden Rest gegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, zum daraus hervorgehenden Rest wurde Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit 10%iger wässriger Citronensäurelösung auf einen pH- Wert von 3 eingestellt. Anschließend wurde das gebildete feste Material durch Filtration aufgefangen und mit Acetonitril gewaschen, um 4-[3-(4- Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(6-methoxy-2- benzothiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure (145 mg, 0,21 mmol, 44%) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 187-189ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub2;S&sub2;O&sub8;Cl)
  • Die Strukturen der Verbindungen der Beispiele 43 bis 80 sind in den Tabellen 31 bis 38 aufgeführt.
    • 81. Beispiel
  • Unter Eiskühlung wurde Ethylbromacetat (87 mg, 0,52 mmol) tropfenweise in ein Gemisch aus 4-[2-(2- Benzothiazolyl)vinyl]-5-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]- 2-hydroxybenzanilid (307 mg, 0,52 mmol), Kaliumcarbonat (145 mg, 1,05 mmol) und Dimethylformamid (10 ml) gegeben, und die daraus hervorgehende Reaktionslösung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Wasser gegeben, und das gebildete Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das resultierende Extrakt wurde mit Wasser und danach mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde der resultierende Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel = Hexan : Ethylactat = 4 : 1) gereinigt, um Ethyl-2-[4-[2-(2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat (219 mg, 0,32 mmol, 62%) als farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 82 bis 89 wurden in der gleichen Weise wie im 81. Beispiel beschrieben synthetisiert. Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in den Tabellen 21 bis 24 dargestellt.
  • In diesem Zusammenhang ist die in den Tabellen dargestellte Bindungsposition eine Bindungsposition von
  • der allgemeinen Formel (I). Dasselbe trifft im Folgenden zu.
    • 82. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-(2-benzothiazolylmethoxy)benzyolamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 83. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[2-(2-benzothiazolyl)vinyl]benzoyl]amino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 84. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[(2-benzothiazolyl)thiomethyl]benzoylamino]- 4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 85. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[2-(5-chlor-2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 86. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-(2-benzoxazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 87. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-(5-chlor-2- benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 88. Beispiel
  • Ethyl-4-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-(5- trifluormethyl-2-benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]- phenoxyacetat-0,5-hydrat
    • 89. Beispiel
  • 1,1-Dimethylethyl-2-[3-(2- benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 90. Beispiel
  • 10% wässrige Natriumhydroxidlösung (6 ml) wurde bei Raumtemperatur in ein Gemisch aus Ethyl-2-[4-[2-(2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat (196 mg, 0,29 mmol) und Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und die Reaktionslösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser wurde zum resultierenden Gemisch gegeben, und anschließend wurde die Lösung durch Zugeben von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Anschließend wurde das gebildete feste Material durch Filtration aufgefangen, mit Wasser und danach mit Ether gewaschen, unter reduziertem Druck getrocknet und dann von Ethanol (50 ml) rekristallisiert, um 2-[4-[2-(2- benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure (156 mg, 0,24 mmol, 83%) als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 91 bis 97, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert sind, wurden in der gleichen Weise wie im 90. Beispiel beschrieben synthetisiert. Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in den Tabellen 25 und 26 dargestellt.
    • 91. Beispiel
  • 2-[3-(2-Benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure·0,3H&sub2;O
    • 92. Beispiel
  • 2-[3-[2-(2-Benzothiazolyl)vinyl]benzoyl]amino-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure·0,5H&sub2;O
    • 93. Beispiel
  • 2-[3-[(2-Benzothiazolyl)thiomethyl]benzoylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
    • 94. Beispiel
  • 2-[3-[2-(5-Chlor-2-benzothiazolyl)vinyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure·0,5H&sub2;O
    • 95. Beispiel
  • 2-[3-(2-Benzoxazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
    • 96. Beispiel
  • 2-[3-(5-Chlor-2-benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
    • 97. Beispiel
  • 4-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-(5- trifluormethyl-2- benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]phenoxyessigsäure·hydrat
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 98 bis 102 wurden in der gleichen Weise wie im 81. Beispiel beschrieben synthetisiert. Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in den Tabellen 27 und 28 dargestellt.
    • 98. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-(6-chlor-2- benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 99. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-[2-(2-benzothiazolyl)ethyl]benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
    • 100. Beispiel
  • 2-[2-[3-(2-Benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]acetamid
    • 101. Beispiel
  • 3-[2-(2-Benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-5-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(cyanomethoxy)benzanilid
    • 102. Beispiel
  • Ethyl-2-[3-(2-benzoxazolylmethylthio)benzoylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyacetat
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 103 bis 106 wurden in der gleichen Weise wie im 90. Beispiel beschrieben synthetisiert. Die Strukturen und physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 29 dargestellt.
    • 103. Beispiel
  • 2-[3-(6-Chlor-2-benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure-0,5-hydrat
    • 104. Beispiel
  • 2-[3-[2-(2-benzothiazolyl)ethyl]benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsänre-0,3-hydrat
    • 105. Beispiel
  • 2-[3-(2-Benzothiazolylmethylthio)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure
    • 106. Beispiel
  • N-[[2-[3-(2-Benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]acetyl]glycin
    • 107. Beispiel
  • Ein Gemisch aus 2-[3-(2- Benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure (200 mg, 0,31 mmol), Methansulfonamid (31 mg), 4-Dimethylaminopyridin (45 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimidhydrochlorid (125 mg) und Dichlormethan (10 ml) wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Lake, in dieser Reihenfolge, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Rekristallisieren des resultierenden festen Materials von Acetonitril (2 ml) wurde 2-[2-[3-(2- Benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]-N- (methansulfonyl)acetamid-0,5-hydrat (70 mg, 0,096 mmol, 31%) als farblose Kristalle erhalten.
  • Schmelzpunkt: 153ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub8;S&sub3;Cl·0,5H&sub2;O)
  • Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie im 107. Beispiel beschrieben synthetisiert.
    • 108. Beispiel
  • 2-[2-[3-(2-benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]-N-(2- methylphenylsulfonyl)acetamid
  • Schmelzpunkt: 157ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub8;S&sub3;Cl)
    • 109. Beispiel
  • Unter Eiskühlung wurde Triethylamin (220 ul) in ein Gemisch aus 2-[3-(2-Benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure (400 mg, 0,62 mmol), Glycinamidhydrochlorid (86 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (125 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimidhydrochlorid (130 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben, und das präparierte Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurden Wasser und Ethylacetat gegeben. Das gebildete unlösliche feste Material wurde durch Filtration aufgefangen, mit Ethylacetat, Wasser, 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Ether, 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung, Wasser und Ether, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet. Acetonitril (13 ml) wurde zum resultierenden festen Material gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückflusserhitzung 5 Minuten lang gerührt und dann gekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen, um Nα-[[2-[3-(2- Benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]acetyl]glycinamid (170 mg, 0,24 mmol, 39%) als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 186-188ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub4;O&sub7;S&sub2;Cl)
  • Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie im 109. Beispiel beschrieben synthetisiert.
    • 110. Beispiel
  • Ethyl-N-[[2-[3-(2-benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]-4- [3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxy]acetyl]glycin·hydrat
  • Schmelzpunkt: 132-133ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub3;O&sub8;S&sub2;Cl·H&sub2;O)
    • 111. Beispiel
  • Ein Gemisch aus 3-[2-(2-Benzothiazolylmethoxy)benzoylamino]- 5'-[3-(4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'- (cyanomethoxy)benzanilid (390 mg, 0,62 mmol), Tributylzinnazid (4,2 g) und Toluol (6 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückflusserhitzung gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Methanol (15 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (15 ml) wurden zum resultierenden Rest gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und zum resultierenden Rest wurden Wasser und Hexan gegeben. Das gebildete unlösliche feste Material wurde durch Filtration aufgefangen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und danach mit Hexan gewaschen. Hexan (70 ml) wurde zum resultierenden festen Material gegeben, das daraus hervorgehende Gemisch wurde unter Rückflusserhitzung 5 Minuten lang gerührt und dann gekühlt. Das daraus hervorgehende feste Material wurde durch Filtration aufgefangen, Ethanol (60 ml) wurde zum Feststoff gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 5 Minuten lang erhitzt und gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, um 3-(2-Benzothiazolylmethoxy)-5-[3- (4-chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid (270 mg, 0,39 mmol, 63%) als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 189-191ºC
  • Elementaranalysedaten (für C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub6;O&sub5;S&sub2;Cl)
  • Die Strukturen der Verbindungen der Beispiele 107 bis 111 sind in den Tabellen 38 und 39 dargestellt. Tabelle 12 Tabelle 13 Tabelle 14 Tabelle 15 Tabelle 16 Tabelle 17 Tabelle 18 Tabelle 19 Tabelle 20 Tabelle 21 Tabelle 22 Tabelle 23 Tabelle 24 Tabelle 25 Tabelle 26 Tabelle 27 Tabelle 28 Tabelle 29 Tabelle 30 Tabelle 31 Tabelle 32 Tabelle 33 Tabelle 34 Tabelle 35 Tabelle 36 Tabelle 37 Tabelle 38 Tabelle 39

Claims (12)

1. Verbindung, ausgewählt aus Azolderivaten der Formel (1) und geometrischen und optischen Isomeren, Hydraten, Solvaten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon:
wobei R¹ und R² gleich oder unterschiedlich und ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen; C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen mit (einem) Substituent(en), ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Phenyloxy-, Napthyloxy-, Benzyloxy-, Phenetyloxy-, Mercapto-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, Phenylthio-, Napthylthio-, Benzylthio-, Phenetylthio-, Amino-, Mono- und Di-(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl) -substituierten Amino-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy) carbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Acyl-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Carboxyl- und Carbamoylgruppen und Phenylund Naphthylgruppen, die (einen) Substituent(en) haben können, ausgewählt aus Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppen und Halogenatomen; und Phenyl- oder Naphthylgruppen, die c(einen) Substituent(en) haben können, ausgewählt aus Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Halogenatomen und substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen gemäß obiger Definition; oder R¹ und R² kombiniert sind mit einem Ring einen kondensierten Ring
zu bilden, die jeweils substituiert sein können durch eine Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine substituierte C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe gemäß obiger Definition;
R³, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich und ausgewählt sind aus Wasserstoff- und Halogenatomen; Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub6; und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen; und substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen gemäß obiger Definition; R&sup4; eine Cyano- oder Tetrazolylgruppe oder eine -COOR&sup9; oder - E-NH-F-R¹&sup0; Gruppe ist;
R&sup9; ein Wasserstoffatom oder ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, Benzyl-, Phenetyl-, 1-Naphthylmethyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkenoyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl) carbonyloxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkenoyloxy-C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6; Alkoxy) carbonyloxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Benzoyloxy-C&sub1;-C&sub6; Alkyl-, 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl-, 2-Oxo- 5-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-1,3-dioxolen-4-ylmethyl-, Tetrahydrofuranylcarbonyloxymethyl- und Phthalidylgruppen;
E eine Einfachbindung oder eine Carbonylgruppe ist;
F eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist;
R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist; eine Carbamoyl-, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)carbamoyl-, Carboxyl-, (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy) barbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl- oder C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppe; eine Benzoyl- oder Naphthoylgruppe, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; oder eine Phenylsulfonyl- oder Naphthylsulfonylgruppe, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe;
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist;
D eine C&sub1;-C-Alkylengruppe ist, die (einen) Substituent(en) haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxyl- und C&sub1; -Alkoxygruppen;
X und Z gleich der unterschiedlich und ausgewählt sind aus Sauerstoff-(O)- und Schwefel-(S)-Atomen;
Y ein Stickstoffatom (-N=) oder eine Methingruppe (-CH=) ist;
A eine Gruppe der folgenden Formel ist:
-O-B-, -B-O-, -S-B-, -B-S- oder -B-;
B eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylengruppe oder Vinylengruppe ist; und
n 0, 1 oder 2 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup4; folgendes ist:
1) eine Tetrazolylgruppe oder
2) eine -COOR&sup9; Gruppe oder
3) eine -E-NH-F-R¹&sup0; Gruppe, wobei R¹&sup0; ein
Wasserstoffatom; eine Carbamoyl-, Carboxyl-, (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy) carbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl- oder C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppe oder eine Phenylsulfonyl- oder Naphthylsulfonylgruppe ist, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ein Schwefelatom ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y eine Methingruppe (-CH=) ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ und R² gleich oder unterschiedlich und ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und einer Phenylgruppe, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; oder R¹ und R² kombiniert sind mit einem Ring
um einen kondensierten Ring zu bilden, die jeweils substituiert sein können durch: (a) eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, oder (b) eine Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom; D eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist, die substituiert sein kann durch ein Halogenatom; und A eine Gruppe der Formel -B-O-, -S-B-, -B-S- oder -B- ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹ und R² gleich oder unterschiedlich und ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, und einer Phenylgruppe, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; wobei R³, R&sup6; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom sind; R&sup8; ein Halogenatom ist; R&sup5; ein Wasserstoffatom ist; D eine Methylengruppe ist; X ein Schwefelatom ist; Y eine Methingruppe (-CH=) ist; Z ein Sauerstoffatom ist; A eine Gruppe der Formel -CH&sub2;O- ist; und n 2 ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 2-[3-(4- tert-Butyl-2-thiazolylmethoxy)benzoylamino]-4-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]phenoxyessigsäure, 4-[3-(4- Chlorphenylsulfonyl)propyl]-2-[3-[(4-cyclobutyl-2- thiazolyl)methoxy]benzoylamino]phenoxyessigsäure, 3-[(4- tert-Butyl-2-thiazolyl)methoxy]-5'-[3-(4-chlorophenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzanilid, 3- (2-benzothiazolylmethoxy)-5'-[3-(4- chlorphenylsulfonyl)propyl]-2'-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)benzanilid und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten und Solvaten davon.
8. 2-Hydroxyanilin-Derivat der Formel (IVc) oder ein Salz davon
wobei R6a und R7a gleich oder unterschiedlich und ausgewählt sind aus Wasserstoff- und Halogenatomen.
9. Carbonsäurederivat der Formel (IIIa) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon
wobei R1a und R2a gleich oder unterschiedlich und ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-
und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und einer Phenylgruppe, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; oder R1a und R2a kombiniert sind mit einem Ring um einen kondensierten Ring
zu bilden, die jeweils substituiert sein können durch: (a) eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Halogenatome; oder (b) eine Amino-, Cyano-, Nitro- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom; R³ ein Wasserstoff- oder. Halogenatom oder eine Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist; und Ra ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als aktiven Inhaltsstoff umfasst, bei Bedarf zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
11. Mittel, um Leukotrien und Thromboxan A&sub2; entgegenzuwirken, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfasst.
12. Mittel nach Anspruch 11, das ein präventives oder therapeutisches Mittel für allergische Erkrankungen, Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Urtikaria, ischämische Herzerkrankungen oder ischämische Gehirnerkrankungen ist.
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