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DE69524398T2 - LIQUID DELIVERY AGENTS - Google Patents

LIQUID DELIVERY AGENTS

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Publication number
DE69524398T2
DE69524398T2 DE69524398T DE69524398T DE69524398T2 DE 69524398 T2 DE69524398 T2 DE 69524398T2 DE 69524398 T DE69524398 T DE 69524398T DE 69524398 T DE69524398 T DE 69524398T DE 69524398 T2 DE69524398 T2 DE 69524398T2
Authority
DE
Germany
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agent
controlled release
composition
liquid
delivery composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69524398T
Other languages
German (de)
Other versions
DE69524398D1 (en
Inventor
Gerbrand Brouwer
L. Dunn
L. Krinick
L. Radomsky
J. Tipton
L. Yewey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tolmar Therapeutics Inc
Original Assignee
Atrix Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22843701&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69524398(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Atrix Laboratories Inc filed Critical Atrix Laboratories Inc
Publication of DE69524398D1 publication Critical patent/DE69524398D1/en
Application granted granted Critical
Publication of DE69524398T2 publication Critical patent/DE69524398T2/en
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Abstract

Improved biocompatible liquid delivery compositions, which are useful for the formation of sustained release delivery systems for active agents, are provided. The compositions include liquid formulations of a biocompatible polymer or prepolymer in combination with a controlled release component. The controlled release component includes an active agent. These compositions may be introduced into the body of a subject in liquid form which then solidify or cure in situ to form a gelatinous controlled release implant or a film dressing. The liquid delivery compositions may also be employed ex situ to produce a gelatinous controlled release implant. Methods of forming a gelatinous controlled release implant and employing the liquid formulations in the treatment of a subject are also provided. <IMAGE>

Description

Verschiedene Ansätze sind entwickelt worden, um eine kontinuierliche, verzögerte Freisetzung von Medikamenten in ein Subjekt zu erlauben. Diese Systeme mit kontrollierter Freisetzung sind dazu bestimmt, das Medikament vor der Umgebung bis zur Abgabe zu schützen, während sie die kontrollierte Freisetzung des Medikaments in ein Zielgebiet erlauben. Alle gegenwärtig verfügbaren Ansätze weisen jedoch einen oder mehrere Nachteile oder Beschränkungen auf.Various approaches have been developed to allow continuous, sustained release of drugs into a subject. These controlled release systems are designed to protect the drug from the environment until delivery while allowing controlled release of the drug into a target area. However, all currently available approaches have one or more disadvantages or limitations.

Eine Anzahl von konventionellen Systemen mit kontrollierter Freisetzung basiert auf Mikrostrukturen, z. B. Liposphären, Liposomen, Mikrokapseln, Mikropartikeln und Nanopartikeln. Die Mikrostrukturen werden typischer Weise in den Körper eines Subjekts in der Form einer Dispersion eingeführt. Während Mikrostrukturdispersionen für viele Anwendungen nützlich sind, können diese Systeme nicht verwendet werden, um einen kontinuierlichen Barrierefilm oder ein festes Implantat mit der strukturellen Integrität zu bilden, die für prothetische Anwendungen erforderlich ist. Wenn sie in einen Körperhohlraum eingeführt werden, in dem ein bemerkenswerter Flüssigkeitsfluß herrscht, z. B. den Mund oder das Auge, werden zusätzlich Mikrostrukturen schlecht festgehalten aufgrund ihrer geringen Größe und ihrer diskontinuierlichen Natur. Eine andere Beschränkung solcher auf Mikrostrukturen basierenden Systeme ist das Fehlen der Reversibilität der Einführung ohne extensiven und komplexen chirurgischen Eingriff. Wenn nach ihrer Einführung Komplikationen auftreten, sind auf Mikrostrukturen basierende Systeme wesentlich schwieriger aus dem Körper eines Subjekts zu entfernen als ein festes Implantat.A number of conventional controlled release systems are based on microstructures, e.g. lipospheres, liposomes, microcapsules, microparticles and nanoparticles. The microstructures are typically introduced into the body of a subject in the form of a dispersion. While microstructure dispersions are useful for many applications, these systems cannot be used to form a continuous barrier film or a solid implant with the structural integrity required for prosthetic applications. In addition, when introduced into a body cavity where there is significant fluid flow, e.g. the mouth or eye, microstructures are poorly retained due to their small size and discontinuous nature. Another limitation of such microstructure-based systems is the lack of reversibility of introduction without extensive and complex surgical intervention. If complications arise after their insertion, microstructure-based systems are much more difficult to remove from a subject’s body than a solid implant.

Konventionelle Systeme mit kontrollierter Freisetzung können auch als Makrostrukturen hergestellt werden. Ein aktives Agens, z. B. ein Medikament, kann mit einem Polymer vermischt werden. Die Mischung wird dann in eine spezifische Form ausgeformt wie z. B. einen Zylinder, eine Scheibe oder eine Faser zur Implantation.Conventional controlled release systems can also be manufactured as macrostructures. An active agent, such as a drug, can be mixed with a polymer. The mixture is then molded into a specific shape, such as a cylinder, disk or fiber for implantation.

Alternativ kann ein festes poröses Implantat, das aus einem biologisch abbaubaren Polymer gebildet ist, als ein Behälter dienen, um eines der oben beschriebenen Mikrosysteme mit kontrollierter Freisetzung in einem Subjekt an seinem Platz zu halten. Bei beiden dieser festen Implantatansätze wird das Medikament im Abgabesystem typischer Weise in den Körper durch einen Einschnitt eingeführt. Diese Einschnitte sind oft größer als erwünscht und können zu einer Ablehnung auf Seiten des Subjekts führen, solch eine Behandlung zu akzeptieren.Alternatively, a solid porous implant formed from a biodegradable polymer can serve as a container to hold one of the controlled release microsystems described above in place within a subject. In both of these solid implant approaches, the drug in the delivery system is typically introduced into the body through an incision. These incisions are often larger than desired and can result in reluctance on the part of the subject to accept such treatment.

Sowohl Mikrostrukturen als auch Makrostrukturen der konventionellen Systeme mit kontrollierter Freisetzung können hergestellt werden aus Polymer-Medikament- Konjugaten. Als solche haben sie die gleichen Nachteile wie sie oben beschrieben wurden für ähnliche Strukturen anderer konventioneller Systeme mit kontrollierter Freisetzung. Weiterhin können Polymer-Medikament-Konjugate hergestellt werden aus wasserlöslichen Polymeren, so daß sie nicht wieder herausgeholt werden können, falls dies erforderlich ist. Weil Polymer-Medikament-Konjugate eine Reihe von Medikamentfreisetzungsmechanismen bieten, wie z. B. Hydrolyse, enzymatische Spaltung oder Lichtspaltung, und weil sie einen größeren Grad der Kontrolle über die Freisetzungsraten erlauben, wäre es wünschenswert, wenn sie ohne die obigen Nachteile hergestellt werden könnten.Both microstructures and macrostructures of conventional controlled release systems can be made from polymer-drug conjugates. As such, they suffer from the same disadvantages as described above for similar structures of other conventional controlled release systems. Furthermore, polymer-drug conjugates can be made from water-soluble polymers so that they cannot be retrieved if necessary. Because polymer-drug conjugates offer a variety of drug release mechanisms, such as hydrolysis, enzymatic cleavage or photocleavage, and because they allow a greater degree of control over release rates, it would be desirable if they could be made without the above disadvantages.

Die Nachteile der oben beschriebenen Systeme sind in einem gewissen Ausmaß überwunden worden durch die Entwicklung von Medikamentenfreisetzungssystemen, die als Flüssigkeit (z. B. durch eine Spritze) angewandt werden können und anschließend in situ in ein festes Implantat umgeformt werden. Z. B. werden flüssige polymere Zusammensetzungen zur Verwendung als biologisch abbaubare Abgabesysteme mit kontrollierter Freisetzung beschrieben in den US-Patenten 4 938 763, 5 278 201 und 5 278 202. Diese Zusammensetzungen können dem Körper in einem flüssigen Zustand verabreicht werden. Nachdem sie im Körper ist, koaguliert oder härtet die Zusammensetzung aus, um einen Feststoff zu bilden. Eine solche polymere Zusammensetzung schließt ein nichtreaktives thermoplastisches Polymer oder Copolymer ein, das in einem wasserlöslichem Lösemittel gelöst ist. Diese Polymerlösung wird in den Körper eingeführt, z. B. mittels einer Spritze, wo sie sich "niederläßt" oder sich verfestigt auf die Dissipation oder Diffusion des Lösemittels in die umgebenden Körperflüssigkeiten hin. Die andere injizierbare Polymerzusammensetzung basiert auf einem Duroplastsystem aus Prepolymeren, das in situ gehärtet werden kann. Dieses Polymersystem schließt reaktive flüssige oligomere Prepolymere ein, die durch Vernetzung aushärten unter Bildung von Festkörpern, gewöhnlich mit der Hilfe eines Härtungsmittels.The disadvantages of the systems described above have been overcome to some extent by the development of drug delivery systems which can be applied as a liquid (e.g., by syringe) and subsequently formed in situ into a solid implant. For example, liquid polymeric compositions for use as biodegradable controlled release delivery systems are described in U.S. Patents 4,938,763, 5,278,201 and 5,278,202. These compositions can be administered to the body in a liquid state. After being in the body, the composition coagulates or hardens to form a solid. Such a polymeric composition includes a non-reactive thermoplastic polymer or copolymer dissolved in a water-soluble solvent. This polymer solution is introduced into the body, e.g., by means of a syringe, where it "settles" or solidifies upon dissipation or diffusion of the solvent into the surrounding body fluids. The other injectable polymer composition is based on a thermoset system of prepolymers that can be cured in situ. This polymer system includes reactive liquid oligomeric prepolymers that cure by cross-linking to form solids, usually with the aid of a curing agent.

Diese injizierbaren flüssigen Polymersysteme haben eine Anzahl von verschiedenen Vorteilen. Während sie das Erfordernis eines Einschnitts vermeiden, erlauben die flüssigen Abgabesysteme die Bildung eines Implantats mit ausreichender struktureller Festigkeit zur Verwendung als prothetische Vorrichtungen oder als ein kontinuierlicher Barrierefilm. Weil ein festes Implantat gebildet wird, vermeiden diese flüssigen Systeme auch die Probleme der Dissipation, die bei Mikrostrukturdispersionen beobachtet werden in solchen Teilen des Körpers, die einen bemerkenswerten Flüssigkeitsfluß erfahren. Trotz dieser Vorteile fehlen den flüssigen Abgabesystemen, die gegenwärtig verfügbar sind zur Bildung von Implantaten in situ, gewisse wünschenswerte Charakteristika.These injectable liquid polymer systems have a number of different advantages. While avoiding the need for an incision, the liquid delivery systems allow the formation of an implant with sufficient structural strength for use as a prosthetic device or as a continuous barrier film. Because a solid implant is formed, these liquid systems also avoid the problems of dissipation observed with microstructure dispersions in those parts of the body that experience significant fluid flow. Despite these advantages, the liquid delivery systems currently available for forming implants in situ lack certain desirable characteristics.

Wenn ein flüssiges Abgabesystem, das ein biologisch abbaubares Polymer und ein aktives Agens gelöst in einem wasserlöslichen Lösemittel einschließt, in Kontakt kommt mit einem wässrigen Medium wie einer Körperflüssigkeit, dissipiert oder diffundiert das Lösemittel in das wässrige Medium. Da das Polymer präzipitiert oder koaguliert unter Bildung einer festen Matrix, wird das aktive Agens gefangen oder eingeschlossen über die gesamte Matrix hinweg. Die Freisetzung des aktiven Agens folgt dann den allgemeinen Regeln für die Herauslösung oder Diffusion eines Medikaments aus einer Polymermatrix heraus. Die Bildung der festen Matrix aus dem flüssigen Abgabesystem tritt jedoch nicht sofort ein sondern geschieht typischer Weise über eine Periode von einigen Stunden. Während dieser Anfangsphase kann die Rate der Diffusion des aktiven Agens sehr viel schneller sein als die Freisetzungsrate, die sich ergibt aus der anschließend gebildeten festen Matrix. Dieser Anfangs-Burst-Effekt (d. h. die Menge an aktivem Agens, die in den ersten 24 Stunden freigesetzt wird) kann in dem Verlust oder der Freisetzung einer großen Menge des aktiven Agens vor der Bildung der festen Matrix resultieren. Wenn das aktive Agens besonders toxisch ist, führt diese Anfangsfreisetzung oder dieser Burst wahrscheinlich zu toxischen Nebeneffekten und kann die Zerstörung benachbarten Gewebes verursachen.When a liquid delivery system including a biodegradable polymer and an active agent dissolved in a water-soluble solvent comes into contact with an aqueous medium such as a body fluid, the solvent dissipates or diffuses into the aqueous medium. As the polymer precipitates or coagulates to form a solid matrix, the active agent becomes trapped or entrapped throughout the matrix. Release of the active agent then follows the general rules for dissolution or diffusion of a drug from a polymer matrix. However, formation of the solid matrix from the liquid delivery system does not occur immediately but typically occurs over a period of several hours. During this initial phase, the rate of diffusion of the active agent may be much faster than the rate of release resulting from the subsequently formed solid matrix. This initial burst effect (i.e., the amount of active agent released in the first 24 hours) may result in the loss or release of a large amount of active agent prior to formation of the solid matrix. If the active agent is particularly toxic, this initial release or burst is likely to result in toxic side effects and may cause destruction of adjacent tissue.

Die Entwicklung eines flüssigen Abgabesystems, das die In-situ-Bildung eines Implantats erlauben würde unter Reduzierung oder Eliminierung des Anfangs-Burst- Effekts würde eine signifikante Verbesserung bedeuten. Solche Abgabesysteme würden die sichere Inkorporation höherer Konzentrationen von aktivem Agens in ein Implantat erlauben. Die Effizienz solcher Systeme würde auch verbessert, da ein wesentlich größerer Prozentsatz des aktiven Agens in dem Implantat verbleiben würde für eine verzögerte Abgabe und nicht während des Anfangs-Bursts verloren gehen würde. Optimal würde das flüssige Abgabesystem eine Anzahl von Arten der Kontrolle der Freisetzung eines aktiven Agens aus dem System ermöglichen. Diese Vorteile würden die Applikation solcher Behandlungen ausdehnen ebenso wie sie die Möglichkeit von toxischen Nebeneffekten reduzieren würden. Es gibt daher ein fortbestehendes Bedürfnis nach Systemen mit kontrollierter Freisetzung, die in flüssiger Form eingeführt werden können, um ein festes Implantat in situ zu bilden und die die verzögerte Freisetzung eines aktiven Agens im Körper eines Subjekts erleichtern, ohne einen Anfangs-Burst des aktiven Agens zu bewirken.The development of a liquid delivery system that would allow the in situ formation of an implant while reducing or eliminating the initial burst effect would represent a significant improvement. Such delivery systems would allow the safe incorporation of higher concentrations of active agent into an implant. The efficiency of such systems would also be improved because a significantly greater percentage of the active agent would remain in the implant for sustained release and not be lost during the initial burst. Optimally, the liquid delivery system would allow a number of ways of controlling the release of an active agent from the system. These advantages would expand the application of such treatments as well as reduce the possibility of toxic side effects. There is therefore a continuing need for controlled release systems that can be introduced in liquid form to form a solid implant in situ and that facilitate the sustained release of an active agent within a subject's body without causing an initial burst of the active agent.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Die vorliegende Erfindung stellt flüssige Zusammensetzungen bereit, die nützlich sind für die Abgabe von aktiven Agenzien in vivo und die die Kontrolle des Anfangs- Bursts an aktivem Agens effektiver erlauben, als es vorher möglich war. Dies kann z. B. erreicht werden durch Inkorporierung des aktiven Agens in eine Komponente mit kontrollierter Freisetzung und Kombination der Komponente mit kontrollierter Freisetzung mit den flüssigen Polymersystemen, die in den US-Patenten 4 938 763, 5 278 201 und 5 278 202 beschrieben sind. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann ein Mikrostruktursystem (z. B. eine Mikrokapsel) oder ein Makrostruktursystem (z. B. ein Film oder eine Faser) mit regulierter Freisetzung, ein molekulares System mit regulierter Freisetzung (z. B. ein Polymer-Medikament- Konjugat) oder Kombinationen davon einschließen. Die resultierenden flüssigen Abgabezusammensetzungen können entweder flüssige oder Lösungsformulierungen eines biokompatiblen Prepolymers, Polymers oder Copolymers in Kombination mit der Komponente mit regulierter Freisetzung einschließen. Diese flüssigen Abgabezusammensetzungen können in den Körper eines Subjekts eingeführt werden in flüssiger Form. Die flüssige Zusammensetzung verfestigt sich dann oder härtet aus in situ unter Bildung eines Implantats mit regulierter Freisetzung.The present invention provides liquid compositions useful for the delivery of active agents in vivo and which allow the control of the initial burst of active agent more effectively than was previously possible. This can be accomplished, for example, by incorporating the active agent into a controlled release component and combining the controlled release component with the liquid polymer systems described in U.S. Patents 4,938,763, 5,278,201 and 5,278,202. The controlled release component can be a controlled release microstructure system (e.g., a microcapsule) or a controlled release macrostructure system (e.g., a film or fiber), a molecular controlled release system (e.g., a polymer-drug conjugate), or combinations thereof. The resulting liquid delivery compositions may include either liquid or solution formulations of a biocompatible prepolymer, polymer, or copolymer in combination with the controlled release component. These liquid delivery compositions may be introduced into the body of a subject in liquid form. The liquid composition then solidifies or hardens in situ to form a controlled release implant.

Die Formulierung, die angewendet wird, um das Implantat mit kontrollierter Freisetzung in situ zu bilden, kann eine flüssige Abgabezusammensetzung sein, die ein biokompatibles Polymer einschließt, welches im wesentlichen unlöslich in wässrigem Medium ist, ein organisches Lösemittel, welches mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium ist, und die Komponente mit regulierter Freisetzung. Das biokompatible Polymer ist im wesentlichen gelöst in dem organischen Lösemittel. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann entweder gelöst, dispergiert oder in der Polymer/Lösemittellösung enthalten sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das biokompatible Polymer biologisch abbaubar und/oder biologisch erodierbar.The formulation used to form the controlled release implant in situ can be a liquid delivery composition including a biocompatible polymer that is substantially insoluble in aqueous medium, an organic solvent that is miscible or dispersible in aqueous medium, and the controlled release component. The biocompatible polymer is substantially dissolved in the organic solvent. The controlled release component can be either dissolved, dispersed, or contained in the polymer/solvent solution. In a preferred embodiment, the biocompatible polymer is biodegradable and/or bioerodible.

Die flüssige Abgabezusammensetzung kann verwendet werden, um ein festes Implantat mit regulierter Freisetzung entweder innerhalb oder außerhalb des Körpers des Subjekts zu bilden. In einer Ausführungsform der Erfindung wird die flüssige Abgabezusammensetzung in eine Implantierungsstelle in dem Subjekt eingeführt, wo die Zusammensetzung fest wird, um das Implantat mit regulierter Freisetzung auf den Kontakt mit einer Körperflüssigkeit hin zu bilden. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann ein festes Implantat außerhalb des Subjekts gebildet werden durch Kontaktierung der flüssigen Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium. Das feste Implantat kann dann in die Implantierungsstelle in dem Subjekt eingefügt werden.The liquid delivery composition can be used to form a solid controlled release implant either inside or outside the body of the subject. In one embodiment of the invention, the liquid delivery composition is introduced into an implantation site in the subject where the composition solidifies to form the controlled release implant upon contact with a body fluid. In another embodiment of the invention, a solid implant can be formed outside the subject by contacting the liquid composition with an aqueous medium. The solid implant can then be inserted into the implantation site in the subject.

In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die flüssige Abgabezusammensetzung benutzt werden, um einen Filmverband auf einem Gewebe eines Subjekts zu bilden. Eine Menge (ausreichend um einen Filmverband zu bilden) der flüssigen Zusammensetzung wird auf das Gewebe aufgebracht z. B. durch Sprühen, Aufstreichen oder Aufspritzen, und der Filmverband wird auf dem Gewebe gebildet durch Kontaktierung der flüssigen Abgabezusammensetzung mit einem wässrigen Medium.In yet another embodiment of the present invention, the liquid delivery composition can be used to form a film dressing on a tissue of a subject. An amount (sufficient to form a film dressing) of the liquid composition is applied to the tissue, e.g., by spraying, brushing, or squirting, and the film dressing is formed on the tissue by contacting the liquid delivery composition with an aqueous medium.

Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit einem aktiven Agens durch Anwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung auf eine Implantatstelle in einem Subjekt ein, um ein festes Implantat mit regulierter Freisetzung in situ zu bilden. Die Behandlung eines Subjekts mit dem aktiven Agens kann auch durchgeführt werden durch Einführung in das Subjekt eines festen Implantats mit regulierter Freisetzung, das außerhalb des Subjekts durch Kontaktierung der flüssigen Abgabezusammensetzung mit einem wässrigen Medium gebildet worden ist. Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren ein, das die Behandlung von Gewebe (z. B. verletztem Gewebe) eines Subjekts durch Aufbringung einer effektiven Menge der flüssigen Abgabezusammensetzung einschließt, um einen Filmverband auf dem Gewebe zu bilden.The invention also includes a method of treating a subject with an active agent by applying the liquid delivery composition to an implant site in a subject to form a solid controlled release implant in situ. Treating a subject with the active agent can also be performed by introducing into the subject a solid controlled release implant that has been formed outside the subject by contacting the liquid delivery composition with an aqueous medium. The present invention also includes a method that includes treating tissue (e.g., injured tissue) of a subject by applying an effective amount of the liquid delivery composition to form a film dressing on the tissue.

In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Komponente mit regulierter Freisetzung, die das aktive Agens enthält, auch eingeführt werden in den Körper eines Subjekts als Teil einer flüssigen Abgabezusammensetzung, die ein flüssiges biokompatibles Prepolymer einschließt. Das flüssige Prepolymer hat wenigstens eine polymerisierbare ethylenisch ungesättigte Gruppe (z. B. ein acrylesterterminiertes Prepolymer). Wenn ein Härtungsmittel angewendet wird, wird das Härtungsmittel typischer Weise unmittelbar vor der Verwendung zu der Zusammensetzung hinzugefügt. Das Prepolymer bleibt eine Flüssigkeit für eine kurze Zeitdauer nach der Einführung des Härtungsmittels. Während dieser Periode kann die flüssige Abgabezusammensetzung in einen Körper eingeführt werden, beispielsweise mittels einer Spritze. Die Mischung härtet dann in situ aus unter Bildung eines festen Implantats. Andere Ausführungsformen des flüssigen Abgabesystems können auch ein porenbildendes Mittel oder ein organisches Lösemittel einschließen, welches mischbar oder dispergierbar in einem wässrigen Medium ist zusätzlich zu dem Prepolymer und der Komponente mit regulierter Freisetzung. Alternativ kann das porenbildende Mittel oder das organische Lösemittel zu der flüssigen Prepolymerzusammensetzung zusammen mit oder unmittelbar nach der Hinzufügung des Härtungsmitttels zugefügt werden. Wenn eine flüssige Abgabezusammensetzung angewandt wird, die das porenbildende Mittel oder das organische Lösemittel in Kombination mit dem Prepolymer enthält, schließt das Implantat, das gebildet wird, eine feste mikroporöse Polymermatrix ein, die die Komponente mit regulierter Freisetzung darin eingebettet enthält.In another embodiment of the invention, the controlled release component containing the active agent can also be introduced into the body of a subject as part of a liquid delivery composition that includes a liquid biocompatible prepolymer. The liquid prepolymer has at least one polymerizable ethylenically unsaturated group (e.g., an acrylic ester terminated prepolymer). If a curing agent is employed, the curing agent is typically added to the composition immediately prior to use. The prepolymer remains a liquid for a short period of time after introduction of the curing agent. During this period, the liquid delivery composition can be introduced into a body, for example, by means of a syringe. The mixture then hardens in situ to form a solid implant. Other embodiments of the liquid Delivery systems may also include a pore-forming agent or an organic solvent which is miscible or dispersible in an aqueous medium in addition to the prepolymer and the controlled release component. Alternatively, the pore-forming agent or organic solvent may be added to the liquid prepolymer composition together with or immediately after the addition of the curing agent. When a liquid delivery composition containing the pore-forming agent or organic solvent in combination with the prepolymer is employed, the implant that is formed includes a solid microporous polymer matrix having the controlled release component embedded therein.

Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit dem aktiven Agens gerichtet, das die Einführung der flüssigen Prepolymerzusammensetzung in das Subjekt einschließt. Noch eine andere Ausführungsform der Erfindung sieht die Behandlung eines verletzten Gewebes eines Subjekts vor, die die Anwendung einer effektiven Menge der flüssigen Prepolymerzusammensetzung auf das verletzte Gewebe einschließt, um einen Filmverband zu bilden.Another embodiment of the present invention is directed to a method of treating a subject with the active agent, which includes introducing the liquid prepolymer composition into the subject. Yet another embodiment of the invention provides for treating an injured tissue of a subject, which includes applying an effective amount of the liquid prepolymer composition to the injured tissue to form a film dressing.

Ein anderes Verfahren, flüssige Zusammensetzungen bereit zu stellen, die nützlich für die Abgabe von aktiven Agens in vivo sind und es erlauben, den Anfangs-Burst des aktiven Agens effektiver als vorher möglich zu kontrollieren, ist es, das aktive Agens mit einem wasserunlöslichem biokompatiblen Polymer und das resultierende Konjugat aus Polymer und aktivem Agens in einem biokompatiblen Lösemittel zu lösen, um ein flüssiges Polymersystem zu bilden, das ähnlich ist demjenigen, das beschrieben wird in den US-Patenten 4 938 763, 5 278 201 und 5 278 202. Die wasserunlöslichen biokompatiblen Polymere können diejenigen sein, die in den obigen Patenten beschrieben sind, oder verwandte Copolymere. Zusätzlich kann das flüssige Polymersystem auch ein wasserunlösliches biokompatibles Polymer einschließen, das nicht mit dem aktiven Agens verbunden ist. In einer Ausführungsform der Erfindung können diese flüssigen Zusammensetzungen in den Körper eines Subjekts in flüssiger Form eingeführt werden. Die flüssige Zusammensetzung verfestigt sich dann oder koaguliert in situ, um ein Implantat mit regulierter Freisetzung zu bilden, wobei das aktive Agens mit dem festen Matrixpolymer verbunden ist. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann ein festes Implantat außerhalb des Subjekts gebildet werden durch Kontaktierung der flüssigen Zusammensetzung mit einem wässrigem Medium. Das feste Implantat kann dann in eine Implantatstelle in dem Subjekt eingeführt werden. In noch einer andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die flüssige Abgabezusammensetzung verwendet werden, um einen Filmverband auf einem Gewebe eines Subjekts zu bilden.Another method of providing liquid compositions useful for delivery of active agent in vivo and allowing the initial burst of active agent to be controlled more effectively than previously possible is to dissolve the active agent with a water-insoluble biocompatible polymer and the resulting polymer-active agent conjugate in a biocompatible solvent to form a liquid polymer system similar to that described in U.S. Patents 4,938,763, 5,278,201 and 5,278,202. The water-insoluble biocompatible polymers may be those described in the above patents or related copolymers. In addition, the liquid polymer system may also include a water-insoluble biocompatible polymer that is not associated with the active agent. In one embodiment of the invention, these liquid compositions may be introduced into the body of a subject in liquid form. The liquid Composition then solidifies or coagulates in situ to form a controlled release implant wherein the active agent is associated with the solid matrix polymer. In another embodiment of the invention, a solid implant can be formed externally of the subject by contacting the liquid composition with an aqueous medium. The solid implant can then be inserted into an implant site in the subject. In yet another embodiment of the present invention, the liquid delivery composition can be used to form a film dressing on a tissue of a subject.

Kurze Beschreibung der ZeichnungenShort description of the drawings

Fig. 1 zeigt die kumulierte Menge von Naltrexon, das freigesetzt wurde von Formulierungen in 75/25 Poly(D, L-Lactid-co-Glycolid) (PLG) gelöst in N-Methyl-2- Pyrrolidon (NMP). Die Formulierungen enthalten entweder freies Naltrexon oder Mikropartikel, die durch Verschmelzung von Naltrexon und Poly(D, L-Lactide) (PLA) hergestellt worden sind. Jede der Formulierungen enthielt 5 Gew.-% Naltrexon (auf Basis des freien Medikaments).Figure 1 shows the cumulative amount of naltrexone released from formulations in 75/25 poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLG) dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP). The formulations contain either free naltrexone or microparticles prepared by fusing naltrexone and poly(D,L-lactide) (PLA). Each of the formulations contained 5 wt% naltrexone (on a free drug basis).

Fig. 2 zeigt die kumulierte Menge eines antipsychotischen Medikaments (APD), das freigesetzt wurde von Formulierungen in 75/25 PLG gelöst in NMP. Die Formulierungen enthielten entweder freies APD oder APD, das eingekapselt war mit hochmolekularem Poly(Vinylpyrrolidinon) ("PVP"). Jede der Formulierungen enthielt 5 Gew.-% APD (auf Basis des freien Medikaments).Figure 2 shows the cumulative amount of antipsychotic drug (APD) released from formulations in 75/25 PLG dissolved in NMP. The formulations contained either free APD or APD encapsulated with high molecular weight poly(vinylpyrrolidinone) ("PVP"). Each of the formulations contained 5% APD by weight (free drug basis).

Fig. 3 zeigt die kumulierte Menge an Chlorin es, die freigesetzt wurde von Formulierungen in 75/25 PLG gelöst in DMSO. Die Formulierungen enthielten sowohl freies Chlorin es als auch Chlorin e&sub6;, das kovalent gebunden war an (N-2- Hydroxipropyl)-(Methacrylamid)/N-Methacryloylglycincopolymer. Jede der Formulierungen enthielt 0,5 Gew.-% Chlorin e&sub6; (auf Basis des freien Medikaments).Figure 3 shows the cumulative amount of chlorin es released from formulations in 75/25 PLG dissolved in DMSO. The formulations contained both free chlorin es and chlorin e6 covalently bound to (N-2- hydroxypropyl)-(methacrylamide)/N-methacryloylglycine copolymer. Each of the formulations contained 0.5 wt% chlorin e6 (free drug basis).

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Die vorliegende Erfindung stellt biokompatible flüssige Abgabezusammensetzungen zur Verfügung die verwendet werden können, um feste Strukturen zu bilden, die die Abgabe eines aktiven Agens mit kontrollierter Depotwirkung erlauben. Die Zusammensetzungen werden typischer Weise in flüssiger Form angewendet. Nach der Einführung werden die Zusammensetzungen fest oder härten aus ("sie lassen sich nieder") unter Bildung Einer festen oder gelatinösen Matrix ("Implantat"), die im wesentlichen unlöslich in wässrigen Medien, wie z. B. Körperflüssigkeiten, ist. Basierend auf den relativen Verteilungseigenschaften des aktiven Mittels in einer gegebenen Formulierung kann eine anfängliche Freisetzung einer vergleichsweise großen Menge des aktiven Mittels beobachtet werden. Unter manchen Umständen kann diese anfängliche Freisetzung unproblematisch sein, z. B.. kann das aktive Mittel ein Arzneimittel mit einem großen therapeutischen Fenster sein. In anderen Fällen kann jedoch die anfängliche Freisetzung eine Zerstörung benachbarten Gewebes verursachen oder zu toxischen Nebenwirkungen führen.The present invention provides biocompatible liquid delivery compositions that can be used to form solid structures that allow for the delivery of an active agent with controlled sustained release. The compositions are typically applied in liquid form. After introduction, the compositions solidify or harden ("set") to form a solid or gelatinous matrix ("implant") that is substantially insoluble in aqueous media such as body fluids. Based on the relative distribution characteristics of the active agent in a given formulation, an initial release of a relatively large amount of the active agent may be observed. In some circumstances, this initial release may be unproblematic, e.g., the active agent may be a drug with a large therapeutic window. In other cases, however, the initial release may cause destruction of adjacent tissue or result in toxic side effects.

Flüssiges Polymersystem mit einer Komponente zur regulierten FreisetzungLiquid polymer system with a controlled release component

Der Anfangs-Burst-Effekt kann reduziert oder vermieden werden durch Modifizierung des physikalischen Zustandes des aktiven Mittels, z. B. durch Inkorporierung des aktiven Mittels in eine Komponente mit regulierter Freisetzung, die dann aufgelöst wird, dispergiert oder eingekapselt wird in die flüssige Abgabezusammensetzung. Zum Beispiel kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung Mikrostrukturen, Makrostrukturen, Konjugate, Komplexe oder Salze mit geringer Wasserlöslichkeit einschließen. Im Prinzip wird die zusätzliche Zeit, die erforderlich ist, um das aktive Mittel aus der Komponente mit regulierter Freisetzung freizusetzen, die Formulierung in die Lage versetzen, sich zu einem festem Implantat zu verfestigen ohne den anfänglichen Verlust einer wesentlichen Menge des aktiven Mittels. Daher sind die vorliegenden Zusammensetzungen nützlich für die Abgabe von aktiven Mitteln in vivo und sie erlauben es, den Anfangs-Burst-Effekt des aktiven Mittels effektiver zu kontrollieren, als es bisher möglich war.The initial burst effect can be reduced or avoided by modifying the physical state of the active agent, e.g., by incorporating the active agent into a controlled release component, which is then dissolved, dispersed or encapsulated in the liquid delivery composition. For example, the controlled release component can include microstructures, macrostructures, conjugates, complexes or salts with low water solubility. In principle, the additional time required to release the active agent from the controlled release component will enable the formulation to solidify into a solid implant without the initial loss of a substantial amount of the active agent. Therefore, the present compositions are useful for the delivery of active agents in vivo and they allow the initial burst effect of the active agent to be controlled more effectively than has previously been possible.

Beispiele geeigneter Komponenten mit kontrollierter Freisetzung schließen Mikrostrukturen wie z. B. Mikropartikel, Nanopartikel, Cyclodextrine, Mikrokapseln, Micellen und Liposomen ein. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann auch Makrostrukturen einschließen wie z. B. Fasern, Stäbe, Filme, Scheiben oder Zylinder. Geeignete Komponenten mit regulierter Freisetzung schließen auch Salze des aktiven Mittels mit geringer Wasserlöslichkeit und Komplexe oder Konjugate ein, in denen das aktive Mittel wirksam mit einem Trägermolekül assoziiert ist. Weiterhin eingeschlossen in die Definition der Komponente mit regulierter Freisetzung sind Kombinationen der obigen Ansätze. Zum Beispiel kann die Komponente mit regulierter Freisetzung eine Mikrostruktur sein, beispielsweise eine Mikrokapsel, die das aktive Mittel als Teil eines Komplexes, Konjugats oder eines Salzes mit geringer Wasserlöslichkeit einschließt.Examples of suitable controlled release components include microstructures such as microparticles, nanoparticles, cyclodextrins, microcapsules, micelles and liposomes. The controlled release component may also include macrostructures such as fibers, rods, films, discs or cylinders. Suitable controlled release components also include salts of the active agent with low water solubility and complexes or conjugates in which the active agent is operatively associated with a carrier molecule. Also included in the definition of controlled release component are combinations of the above approaches. For example, the controlled release component may be a microstructure, such as a microcapsule, which encloses the active agent as part of a complex, conjugate or salt with low water solubility.

Wenn die flüssige Abgabezusammensetzung durch Injektion in das Subjekt eingeführt werden soll, ist die Größe der Mikrokapsel oder Mikropartikel typischerweise beschränkt auf nicht mehr als 500 um und vorzugsweise nicht mehr als 150 um. Mikrostrukturen, die größer sind als 500 um, sind schwierig mittels einer Spritze oder eines Gummischlauchs zu verabreichen und können unkomfortabel oder irritierend gegenüber den umgebenden Geweben sein. Bei anderen Anwendungen kann die Komponente mit regulierter Freisetzung jedoch eine Makrostruktur wie z. B. eine Faser, einen Film oder eine größere Polymerperle einschließen. Diese können dispergiert, eingebettet oder assoziiert mit dem flüssigen Teil der flüssigen Abgabezusammensetzung sein, so daß die Zusammensetzung sich verfestigt unter Bildung einer Matrix mit der darin eingebetteten Makrostruktur. Alternativ kann der flüssige Teil als ein Klebstoff wirken, um die Makrostruktur an ihrem Platz an einer Implantatstelle in dem Körper des Subjekts zu halten. Die Makrostrukturen sind größer als 500 Mikron. Die Obergrenzen der Größe der Makrostrukturen werden von der speziellen Applikation abhängen.If the liquid delivery composition is to be introduced into the subject by injection, the size of the microcapsule or microparticle is typically limited to no more than 500 µm and preferably no more than 150 µm. Microstructures larger than 500 µm are difficult to deliver by syringe or rubber tubing and may be uncomfortable or irritating to surrounding tissues. However, in other applications, the controlled release component may include a macrostructure such as a fiber, film or larger polymer bead. These may be dispersed, embedded or associated with the liquid portion of the liquid delivery composition so that the composition solidifies to form a matrix with the macrostructure embedded therein. Alternatively, the liquid portion may act as an adhesive to hold the macrostructure in place at an implant site in the subject's body. The macrostructures are larger than 500 microns. The upper limits of the size of the macrostructures will depend on the specific application.

Nach der Bildung einer festen Matrix stellt das resultierende Implantat wenigstens zwei Arten zur Kontrolle der Freisetzung des aktiven Mittels bereit - eine erste Art, die auf der Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus der Komponente mit regulierter Freisetzung heraus basiert und eine zweite Art, die auf der Freisetzung aus der Implantatmatrix heraus basiert. Die zweite Art wird reguliert durch die Rate der Biodegradation und/oder Bioerosion des Implantatmaterials und kann auch reguliert werden durch die Diffusion, wenn das Implantat eine mikroporöse Matrix ist. Die Freisetzungsrate aus der Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann auch reguliert werden durch die Rate der Biodegradation und/oder Bioerosion einer Polymermatrix, z. B. wenn die Komponente mit regulierter Freisetzung eine polymere Mikropartikel oder eine Mikrokapsel ist. Die Freisetzungsrate kann auch von einer Vielzahl anderer Prozesse abhängen, wenn beispielsweise die Komponente mit regulierter Freisetzung ein Konjugat eines Trägermoleküls und des aktiven Mittels einschließt. Die Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus dem Konjugat kann auch reguliert werden durch die Rate des Abbaus des Konjugats.After the formation of a solid matrix, the resulting implant provides at least two ways to control the release of the active agent - a first way, which is based on the release rate of the active agent from the controlled release component and a second type which is based on release from the implant matrix. The second type is regulated by the rate of biodegradation and/or bioerosion of the implant material and may also be regulated by diffusion if the implant is a microporous matrix. The release rate from the controlled release component may also be regulated by the rate of biodegradation and/or bioerosion of a polymer matrix, e.g. if the controlled release component is a polymeric microparticle or a microcapsule. The release rate may also depend on a variety of other processes, for example if the controlled release component includes a conjugate of a carrier molecule and the active agent. The release rate of the active agent from the conjugate may also be regulated by the rate of degradation of the conjugate.

Die Auswahl einer bestimmten Komponente mit regulierter Freisetzung hängt ab von den physikalischen Charakteristiken des aktiven Mittels (z. B. Löslichkeit, Stabilität etc.) und den gewünschten Eigenschaften der flüssigen Zusammensetzung und des resuptierenden Implantats. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann ein oder mehrere einer Vielzahl von Materialien einschließen. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann einschließen ein Polymer, beispielsweise als die Matrix einer Mikropartikel, als die Beschichtung einer Mikrokapsel oder als das Trägermolekül eines Konjugats des aktiven Mittels. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann auch einschließen ein hydrophobes Gegenion, wenn beispielsweise das aktive Mittel als ein Salz mit geringer Wasserlöslichkeit vorliegt. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann Kombinationen der obigen einschließen, beispielsweise wenn die Komponente mit regulierter Freisetzung ein Konjugat des aktiven Mittels einschließt, das innerhalb einer Polymerbeschichtung eingekapselt ist.The selection of a particular controlled release component depends on the physical characteristics of the active agent (e.g., solubility, stability, etc.) and the desired properties of the liquid composition and the resuppressant implant. The controlled release component may include one or more of a variety of materials. The controlled release component may include a polymer, for example as the matrix of a microparticle, as the coating of a microcapsule, or as the carrier molecule of a conjugate of the active agent. The controlled release component may also include a hydrophobic counterion, for example when the active agent is present as a salt with low water solubility. The controlled release component may include combinations of the above, for example when the controlled release component includes a conjugate of the active agent encapsulated within a polymer coating.

Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann einschließen eine Vielzahl von Mikrostrukturen wie z. B. Mikropartikel, Mikrokapseln oder Nanopartikel. Die Mikropartikel oder Mikrokapseln sind typischerweise zwischen 1 und 500 Mikron groß, obwohl kleinere Partikel benutzt werden können (beispielsweise Nanopartikel, die in der Größe von 10 nm bis 1000 nm liegen). Mikrokapseln in diesem Zusammenhang werden definiert als ein Reservoirsystem, in dem ein einfaches Reservoir von Material, welches das aktive Mittel einschließt, umgeben ist von einer Membranhülle. Das Reservoir kann nur das aktive Mittel enthalten oder es kann andere Materialien einschließen wie z. B. eine Polymermatrix oder ein Mittel, das die Freisetzungsrate modifiziert. Alternativ kann das Reservoir das aktive Mittel einschließen, das eingebettet als Teil eines Konjugats ist, eines Komplexes oder eines Salzes mit geringer Wasserlöslichkeit. Mikropartikel sind kleine monolithische Einheiten, in denen das aktive Mittel verteilt ist innerhalb der gesamten Partikelmatrix, typischerweise in einer Zufallsverteilung. Es fallen jedoch viele praktische Formulierungen in diese zwei Definitionen. Beispielsweise können Mikrokapseln agglomerieren während des Mikroverkapselungsprozesses. Unter anderen Umständen kann die Größe der Partikel des aktiven Mittels, die in einem Mikrokapselsystem enthalten sind in der gleichen Größenordnung liegen wie die Größe der Mikrokapseln selbst. Für die Zwecke dieser Erfindung wird der Ausdruck "Mikrostruktur" definiert als Mikropartikel, Nanopartikel, Mikrokapseln oder beliebige verwandte Zwischenformen einschließend. Verschiedene physikalische und chemische Methoden zur Herstellung dieser Mikrostrukturen sind entwickelt worden und die Technologie ist gut etabliert und gut dokumentiert. Siehe z. B. Patrick V. Deasy "Microencapsulation and Related Drug Processes" Marcel Dekker Inc., New York (1984). Eine Vielzahl von beispielhaften Methoden zur Herstellung von Mikrokapseln und Mikropartikeln ist bekannt (siehe z. B. US-Patente 4 061 254, 4 818 542, 5 019 400 und 5 271 961 und Wakiyama et al., Chem. Pharm Bull., 29, 3363-68 (1981)). In Abhängigkeit von den gewünschten chemischen und physikalischen Eigenschatten können zahlreiche dieser Methoden benutzt werden, um Mikrokapseln oder Mikropartikel herzustellen.The controlled release component may include a variety of microstructures such as microparticles, microcapsules or nanoparticles. The microparticles or microcapsules are typically between 1 and 500 microns in size, although smaller particles may be used (e.g., nanoparticles, ranging in size from 10 nm to 1000 nm). Microcapsules in this context are defined as a reservoir system in which a simple reservoir of material enclosing the active agent is surrounded by a membrane shell. The reservoir may contain only the active agent or it may include other materials such as a polymer matrix or a release rate modifier. Alternatively, the reservoir may include the active agent embedded as part of a conjugate, a complex or a salt with low water solubility. Microparticles are small monolithic units in which the active agent is distributed throughout the particle matrix, typically in a random distribution. However, many practical formulations fall into these two definitions. For example, microcapsules may agglomerate during the microencapsulation process. In other circumstances, the size of the active agent particles contained in a microcapsule system may be of the same order of magnitude as the size of the microcapsules themselves. For the purposes of this invention, the term "microstructure" is defined to include microparticles, nanoparticles, microcapsules, or any related intermediate forms. Various physical and chemical methods for preparing these microstructures have been developed and the technology is well established and well documented. See, e.g., Patrick V. Deasy, "Microencapsulation and Related Drug Processes," Marcel Dekker Inc., New York (1984). A variety of exemplary methods for preparing microcapsules and microparticles are known (see, e.g., U.S. Patents 4,061,254, 4,818,542, 5,019,400, and 5,271,961, and Wakiyama et al., Chem. Pharm Bull., 29, 3363-68 (1981)). Depending on the desired chemical and physical properties, numerous of these methods can be used to produce microcapsules or microparticles.

Die Mikropartikel können in Form von Liposphären vorliegen. In diesem Falle schließen die Mikropartikel ein Phosphorlipid und gegebenenfalls ein inertes festes Material ein, beispielsweise ein Wachs. Liposphären sind feste, wasserunlösliche Mikropartikel, die eine Schicht des Phosphorlipids eingebettet auf ihrer Oberfläche enthalten. Der Kern der Lipcsphären enthält entweder ein festes aktives Mittel oder ein aktives Mittel, das in dem inerten festen Material dispergiert ist (siehe z. B. US- Patent 5 188 837).The microparticles may be in the form of lipospheres. In this case, the microparticles enclose a phospholipid and optionally an inert solid material, for example a wax. Lipospheres are solid, water-insoluble microparticles that contain a layer of the phospholipid embedded on their surface. The core of the lipospheres contains either a solid active agent or an active agent dispersed in the inert solid material (see, e.g., US Patent 5,188,837).

Liposomen, die das aktive Mittel enthalten, werden typischerweise gebildet in einer wässrigen Lösung nach einem von den gut bekannten Verfahren (siehe z. B. US- Patent 5 049 386). Die wässrige Lösung, die die Liposomen enthält, kann in inkorporiert werden in die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise durch Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion dieser Lösung in einem flüssigen Prepolymer. Nach dem Aushärten wird eine Polymermatrix mit den darin eingebetteten Liposomen gebildet.Liposomes containing the active agent are typically formed in an aqueous solution by one of the well-known methods (see, e.g., U.S. Patent 5,049,386). The aqueous solution containing the liposomes can be incorporated into the compositions of the present invention, for example, by forming a water-in-oil emulsion of this solution in a liquid prepolymer. After curing, a polymer matrix is formed with the liposomes embedded therein.

Nanopartikel sind Träger für Arzneimittel oder andere aktive Moleküle, die im Nanometer-Größenbereich hergestellt werden (10 nm-1000 nm). Arzneimittel können in die Nanopartikel inkorporiert werden durch koloidale Koazervation von Polymeren, Absorption auf der Oberfläche von festen koloidalen polymeren Trägern, Beschichtung der Partikel durch Polymerisation, Polykondensation oder Koazervation, Verfestigung sphärischer Micellen unter Nanokompartimentierung durch Polymerisation oder Polykondensation und Grenzflächenpolymerisationstechniken unter Verwendung elektrokapilarer Emulgierung.Nanoparticles are carriers for drugs or other active molecules that are prepared in the nanometer size range (10 nm-1000 nm). Drugs can be incorporated into the nanoparticles by colloidal coacervation of polymers, absorption on the surface of solid colloidal polymeric carriers, coating of the particles by polymerization, polycondensation or coacervation, solidification of spherical micelles under nanocompartmentalization by polymerization or polycondensation and interfacial polymerization techniques using electrocapillary emulsification.

Zum Beispiel können die Nanopartikel einschließen Nanosphären wie beschrieben in Gref et al., Science, 263, 1600-1602 (1994). Die Nanosphären können gebildet werden aus Zweiblockpolymeren, die einen lipophilen Block und einen hydrophilen Block haben, das aktive Mittel wird verteilt über die gesamte Nanosphäre und liegt typischerweise vor als eine molekulare Dispersion innerhalb des gesamten lipophilen Kerns der Nanosphären. Bei Anwesenheit in den Nanosphären in einer hohen Beladung kann jedoch eine Phasentrennung des aktiven Mittels eintreten, die zur Bildung von Agglomeraten oder Kristallen des aktiven Mittels führt.For example, the nanoparticles may include nanospheres as described in Gref et al., Science, 263, 1600-1602 (1994). The nanospheres may be formed from diblock polymers having a lipophilic block and a hydrophilic block, the active agent is distributed throughout the nanosphere and is typically present as a molecular dispersion throughout the lipophilic core of the nanospheres. However, when present in the nanospheres at a high loading, phase separation of the active agent may occur, leading to the formation of agglomerates or crystals of the active agent.

Die flüssige Abgabezusammensetzung kann auch eine Zahl von Makrostrukturen einschließen wie z. B. Fasern, Stäbe, Filme, Scheiben oder Zylinder. Diese Makrostrukturen können aus einem Reservoirsystem bestehen, in dem das aktive- Mittel umgeben ist von einer Membran, die die Freisetzungsrate kontrolliert oder aus monolithischen Systemen, in denen das aktive Mittel verteilt ist innerhalb der gesamten Makrostrukturmatrix.The liquid delivery composition may also include a number of macrostructures such as fibers, rods, films, disks or cylinders. These Macrostructures can consist of a reservoir system in which the active agent is surrounded by a membrane that controls the release rate or of monolithic systems in which the active agent is distributed throughout the macrostructure matrix.

Die vorliegenden flüssigen Abgabezusammensetzungen bieten den Vorteil einer sicheren, verzögerten Freisetzung eines aktiven Mittels ohne einen Anfangs-Burst- Effekt. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann dies erreicht werden durch Inkorporierung des aktiven Mittels (beispielsweise eines Arzneimittels) in eine Komponente mit regulierter Freisetzung, welche ein Konjugat einschließt. Konjugate sind in diesem Zusammenhang definiert als eine Komponente mit regulierter. Freisetzung, in der das aktive Mittel kovalent an ein Trägermolekül gebunden ist. Durch kovalente Bindung des aktiven Mittels an das Trägermolekül werden die Löslichkeit und die Transporteigenschaften des aktiven Mittels geändert. Vorzugsweise hat das Trägermolekül keine eigene biologische Aktivität und wird schnell biologisch abgebaut. Das Trägermolekül ist typischerweise ein Polymer, es kann aber auch ein kleineres organisches Molekül sein. Beispielsweise kann das aktive Mittel kovalent gebunden sein an ein kleines Molekül wie z. B. Stearinsäure durch eine Ester- oder Amidbindung, wodurch die Wasserlöslichkeit des aktiven Mittels reduziert wird.The present liquid delivery compositions offer the advantage of a safe, sustained release of an active agent without an initial burst effect. In another embodiment of the invention, this can be achieved by incorporating the active agent (e.g. a drug) into a controlled release component which includes a conjugate. Conjugates are defined in this context as a controlled release component in which the active agent is covalently bound to a carrier molecule. By covalently binding the active agent to the carrier molecule, the solubility and transport properties of the active agent are altered. Preferably, the carrier molecule has no biological activity of its own and is rapidly biodegraded. The carrier molecule is typically a polymer, but it can also be a smaller organic molecule. For example, the active agent can be covalently bound to a small molecule such as stearic acid by an ester or amide bond, thereby reducing the water solubility of the active agent.

Die Polymere, die zur Herstellung der Arzneimittelkonjugate verwendet werden, können wasserlöslich sein, z. B. Polyethylenglykol, Poly-L-Asparaginsäure, Polyglutaminsäure, Polylysin, Polyäpfelsäure, Dextran und Copoylmere von N-(2- hydroxypropyl)-methacrylamid (HPMA). Die Polymere, die angewendet werden zur Herstellung von Arzneimittelkonjugaten können auch wasserunlösliche Polymere einschließen wie z. B. Poylglycolid, Poly(D,L-Lactid) (PLA), Polycaprolacton (PCL), Polyorthoester, Polycarbonate, Polyamide, Polyanhydride, Polyurethane, Polyesteramide, Polyphosphazene, Polyhydoxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Mischungen davon. Einige Polymere oder Copolymere können entweder wasserlöslich oder wasserunlöslich in Abhängigkeit von ihrem Molekulargewicht und dem Verhältnis der Monomeren sein, die in das Copolymer eingebaut sind, z. B. Polylactid-co-Lysin und Polylactid-co-Malolactonsäure. Damit das Arzneimittel mit diesen Polymeren konjugiert wird, müssen sie reaktive Gruppen wie z. B. Hydroxyl-, Carboxyl- oder Amingruppen haben. Diese reaktiven Gruppen können entweder an den terminalen Enden der Polymere oder an Seitenketten der Hauptpolymerstruktur sein. Wenn die reaktiven Gruppen terminale Gruppen sind, kann es notwendig sein, daß das Molekulargewicht des Polymers relativ niedrig ist, um genügend Endgruppen zu haben, um die gewünschte Arzneimittelbeladung zu erreichen. Es gibt eine große Zahl von Wegen, um ein Arzneimittel an Polymere mit reaktiven Gruppen anzubinden. Diese schließen die Bildung von aktivierten Estergruppen wie z. B. p-Nitrophenylestern, Hydroxysuccinimidestern und die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) ein. Die Polymer-Arzneimittel-Konjugate können in die flüssigen Polymerzusammensetzungen entweder als Mikrostrukturen oder Iulakrostrukturen inkorporiert sein. Sie können auch einfach gelöst oder dispergiert in der flüssigen Pelymerzusamriensetzung sein.The polymers used to prepare the drug conjugates may be water soluble, e.g., polyethylene glycol, poly-L-aspartic acid, polyglutamic acid, polylysine, polymalic acid, dextran, and copolymers of N-(2-hydroxypropyl)-methacrylamide (HPMA). The polymers used to prepare drug conjugates may also include water insoluble polymers, such as, e.g., polyglycolide, poly(D,L-lactide) (PLA), polycaprolactone (PCL), polyorthoesters, polycarbonates, polyamides, polyanhydrides, polyurethanes, polyesteramides, polyphosphazenes, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyalkylene oxalates, and copolymers, terpolymers, or combinations or mixtures thereof. Some polymers or copolymers may be either water soluble or water insoluble depending on their molecular weight and the ratio of monomers incorporated into the copolymer, e.g. polylactide-co-lysine and polylactide-co-malolactonic acid. In order for the drug to be conjugated to these polymers, they must have reactive groups such as hydroxyl, carboxyl or amine groups. These reactive groups can be either at the terminal ends of the polymers or on side chains of the main polymer structure. When the reactive groups are terminal groups, it may be necessary for the molecular weight of the polymer to be relatively low in order to have enough end groups to achieve the desired drug loading. There are a large number of ways to attach a drug to polymers with reactive groups. These include the formation of activated ester groups such as p-nitrophenyl esters, hydroxysuccinimide esters and the use of dicyclohexylcarbodiimide (DCC). The polymer-drug conjugates may be incorporated into the liquid polymer compositions either as microstructures or microstructures. They may also be simply dissolved or dispersed in the liquid polymer composition.

Eine Vielzahl von Polymeren, wie z. B. Polyaminosäuren, Polyaminosäureester, Polycarbonsäuren, Polyhydroxycarbonsäuren, Polyorthoester, Polyphosphazene, Polyalkylenglycole und verwandte Copolymere, ist angewandt worden bei der Herstellung von Polymer-Arzneimittel-Konjugaten. Beispielsweise sind Polyaminosäuren, wie z. B. Poly-L-Asparaginsäure, Polylysin und Polyglutaminsäure vewendet worden für die Herstellung von Polymer-Arzneimittel-Konjugaten. Verwandte Copolymere wie z. B. Poly(Milchsäure-co-Lysin) (PLA/Lys) und ein Polyethylenglycol-Polyasparaginsäureblockcopolymer sind auch angewendet worden. Andere Polymere, die geeignet sind zur Verwendung bei der Herstellung von Polymer-Arzneimittel-Konjugaten schließen Dextran und Copolymere von N-(2- hydroxypropyl)-methacrylamid (HPMA-Copolymere) ein. Die Polymere, die zur Herstellung von Arzneimittelkonjugaten verwendet werden, können wasserlöslich sein, z. B. Polyethylenglycol, Poly-L-Asparaginsäure und Polylysin, oder alternativ können sie wasserunlösliche Polymere sein, wie z. B. Poly(Milchsäure-co-Glycolide) (PLG). Manche der angewendeten Copolymere, z. B. PLA/Lys können entweder wasserlöslich oder wasserunlöslich sein in Abhängigkeit von dem Verhältnis der in das Copolymer eingebauten Monomere. Andere Beispiele von thermoplastischen Polymeren, die angewendet werden können als das Trägermolekül, schließen Polyglycolid, Poly-D,L-Lactid (PLA), Polycaprolacton (PLC) und Copolymere von Malolactonsäure und D,L-Lactid (PLAIMLA) ein.A variety of polymers such as polyamino acids, polyamino acid esters, polycarboxylic acids, polyhydroxycarboxylic acids, polyorthoesters, polyphosphazenes, polyalkylene glycols and related copolymers have been used in the preparation of polymer-drug conjugates. For example, polyamino acids such as poly-L-aspartic acid, polylysine and polyglutamic acid have been used for the preparation of polymer-drug conjugates. Related copolymers such as poly(lactic acid-co-lysine) (PLA/Lys) and a polyethylene glycol-polyaspartic acid block copolymer have also been used. Other polymers suitable for use in the preparation of polymer-drug conjugates include dextran and copolymers of N-(2-hydroxypropyl)-methacrylamide (HPMA copolymers). The polymers used to prepare drug conjugates can be water soluble, e.g. polyethylene glycol, poly-L-aspartic acid and polylysine, or alternatively they can be water insoluble polymers, such as poly(lactic acid-co-glycolide) (PLG). Some of the copolymers used, e.g. PLA/Lys, can be either water soluble or water insoluble depending on the ratio of the the copolymer incorporated monomers. Other examples of thermoplastic polymers that can be applied as the carrier molecule include polyglycolide, poly-D,L-lactide (PLA), polycaprolactone (PLC), and copolymers of malolactonic acid and D,L-lactide (PLAIMLA).

Die flüssige Abgabezusammensetzung kann ausschließlich aus einem organischen Lösemittel und einem Konjugat bestehen, das das aktive Mittel kovalent gebunden an ein thermoplastisches Polymer hat, das im wesentlichen unlöslich in wässrigem Medium ist, beispielsweise ein PLA oder PLG von niedrigem Molekulargewicht. Alternativ kann die Zusammensetzung das thermoplatische Polymer sowohl in ungebundener Form als auch gebunden an das aktive Mittel enthalten.The liquid delivery composition may consist solely of an organic solvent and a conjugate having the active agent covalently bound to a thermoplastic polymer that is substantially insoluble in aqueous medium, for example a low molecular weight PLA or PLG. Alternatively, the composition may contain the thermoplastic polymer both in unbound form and bound to the active agent.

In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung einen Komplex einschließen, in dem ein Trägermolekül wirksam mit dem aktiven Mittel assoziiert ist. Der Komplex kann auch ein Metallkation einschließen, das wirksam assoziiert ist mit dem aktiven Mittel und dem Trägermolekül. Beispielsweise kann der Komplex ein biologisch abbaubares Polymer mit Carboxylgruppen einschließen. Die Carboxylgruppen an dem Polymer können einen Koordinationskomplex bilden mit einem Arzneimittel und einem Metall wie z. B. Zink, Magnesium oder Calcium. Diese Komplexe können im Kontakt mit Wasser auseinanderbrechen. Die Tatsache, daß das Arzneimittel Teil eines Komplexes ist, kann jedoch verhindern, daß das Arzneimittel aus dem Implantat so schnell wie das entsprechende freie Arzneimittel herausdiffundiert.In another embodiment of the present invention, the controlled release component may include a complex in which a carrier molecule is operatively associated with the active agent. The complex may also include a metal cation operatively associated with the active agent and the carrier molecule. For example, the complex may include a biodegradable polymer having carboxyl groups. The carboxyl groups on the polymer may form a coordination complex with a drug and a metal such as zinc, magnesium or calcium. These complexes may break apart upon contact with water. However, the fact that the drug is part of a complex may prevent the drug from diffusing out of the implant as rapidly as the corresponding free drug.

Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann ein Salz einschließen, beispielsweise ein Salz des aktiven Mittels mit geringer Wasserlöslichkeit. Für die Zwecke dieser Erfindung wird der Begriff "Salz mit geringer Wasserlöslichkeit" definiert als ein Salz, das eine Löslichkeit von nicht mehr als 25 mg/l (25 ppm) hat. Die Löslichkeit des Salzes mit geringer Wasserlöslichkeit wird hierbei definiert als die Menge an Salz, die gemessen werden kann in einer Lösung, wenn das Salz dispergiert oder gerührt wird über 4 Stunden in destilliertem Wasser bei einer Temperatur von nicht mehr als 40ºC. Das Salz mit geringer Wasserlöslichkeit schließt typischerweise ein nicht toxisches, wasserlösliches Carboxylatanion als ein Gegenion für das wirksame Mittel ein (beispielsweise die anionische Form von Pamoasäure, Gerbsäure oder Stearinsäure). Diese Methode zur Reduzierung des Anfangs-Burst-Effekt ist insbesondere nützlich, wenn das aktive Mittel ein wasserlösliches bioaktives Mittel ist wie z. B. ein Peptid (siehe z. B. US-Patent 5 192 741). Das Salz des aktiven Mittels mit geringer Wassserlöslichkeit kann dispergiert werden in der flüssigen Abgabezusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Alternativ kann das Salz mit geringer Wasserlöslichkeit mikroverkapselt oder dispergiert werden in der Polymermatrix einer Mikropartikel vor der Inkorporierung in die flüssige Abgabezusammensetzung.The controlled release component may include a salt, for example a salt of the active agent having low water solubility. For the purposes of this invention, the term "low water solubility salt" is defined as a salt having a solubility of not more than 25 mg/l (25 ppm). The solubility of the low water solubility salt is defined herein as the amount of salt that can be measured in a solution when the salt is dispersed or stirred for 4 hours in distilled water at a temperature of not more than 40°C. The low water solubility salt typically includes a nontoxic, water-soluble carboxylate anion as a counterion for the active agent (e.g., the anionic form of pamoic acid, tannic acid, or stearic acid). This method of reducing the initial burst effect is particularly useful when the active agent is a water-soluble bioactive agent such as a peptide (see, e.g., U.S. Patent 5,192,741). The low water-solubility active agent salt can be dispersed in the liquid delivery composition of the present invention. Alternatively, the low water-solubility salt can be microencapsulated or dispersed in the polymer matrix of a microparticle prior to incorporation into the liquid delivery composition.

Die vorliegenden Komponenten mit regulierter Freisetzung können hergestellt werden aus Polymeren oder Materialien, die entweder löslich oder unlöslich in der endgültigen flüssigen Abgabezusammensetzung sind, beispielsweise löslich oder unlöslich in dem organischen Lösemittel oder flüssigen Prepolymer. Wenn das Polymer oder die Materialien, die bei der Herstellung verwendet werden, unlöslich sind, können die Zusammensetzungen hergestellt und aufbewahrt werden als Dispersionen, beispielsweise von Mikropartikeln oder Mikrokapseln. Wenn das Polymer oder das Material löslich ist in der Hauptmasse der flüssigen Zusammensetzung, kann die Komponente mit regulierter Freisetzung unmittelbar vor ihrer Verwendung der Zusammensetzung zugefügt werden und gemischt werden. Das exakte Zeitfenster, in dem solche Zusammensetzungen benutzt werden können, hängt von der Geschwindigkeit der Auflösung des Polymers oder Materials in der bestimmten Zusammensetzung ab. Wenn beispielsweise das Polymer oder Material der Komponente mit regulierter Freisetzung nur schlecht löslich ist in der Hauptzusammensetzung, kann es möglich sein, die Zusammensetzung als eine Dispersion oder Mischung für eine begrenzte Zeit zu lagern. Wenn alternativ die Komponente mit regulierter Freisetzung ein Konjugat eines aktiven Mittels ist, welches löslich ist in der Haupfflüssigkeitszusammensetzung, können alle Komponenten der Zusammensetzung zusammen gemischt werden, um die flüssige Zusammensetzung längere Zeit vor ihrer Verwendung zu bilden.The present controlled release components can be prepared from polymers or materials that are either soluble or insoluble in the final liquid delivery composition, for example soluble or insoluble in the organic solvent or liquid prepolymer. If the polymer or materials used in preparation are insoluble, the compositions can be prepared and stored as dispersions, for example of microparticles or microcapsules. If the polymer or material is soluble in the bulk of the liquid composition, the controlled release component can be added to the composition and mixed immediately before its use. The exact time window in which such compositions can be used depends on the rate of dissolution of the polymer or material in the particular composition. For example, if the polymer or material of the controlled release component is only poorly soluble in the bulk composition, it may be possible to store the composition as a dispersion or mixture for a limited time. Alternatively, if the controlled release component is a conjugate of an active agent which is soluble in the main liquid composition, all of the components of the composition can be mixed together to form the liquid composition some time before its use.

In einer Ausführungsform der Erfindung kann die Komponente mit regulierter Freisetzung gelöst, dispergiert oder eingebettet werden in einer Lösungsformulierung eines Polymers oder Copolymers, um die flüssige Abgabezusammensetzung zu bilden. Die flüssige Abgabezusammensetzung schließt typischerweise ein Biologisch abbaubares und/oder biologisch erodierbares, biokompatibles Polymer oder Copolymer ein, das in einem nicht toxischen organischen Lösemittel gelöst ist. Das Lösemittel ist mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium, z. B. Körperflüssigkeiten. Diese flüssige Zusammensetzung kann injiziert oder eingeführt werden in eine Implantatstelle des Körpers eines Subjekts. Durch Kontakt mit Körperflüssigkeiten in den angrenzenden Geweben, verfestigt sich die flüssige Zusammensetzung in situ, um ein Implantat mit regulierter Freisetzung zu bilden. Das Implantat mit regulierter Freisetzung ist eine feste Polymermatrix, die eine Komponente mit regulierter Freisetzung eingebettet enthält.In one embodiment of the invention, the controlled release component can be dissolved, dispersed or embedded in a solution formulation of a polymer or copolymer to form the liquid delivery composition. The liquid delivery composition typically includes a biodegradable and/or bioerodible, biocompatible polymer or copolymer dissolved in a nontoxic organic solvent. The solvent is miscible or dispersible in an aqueous medium, e.g., body fluids. This liquid composition can be injected or introduced into an implant site of a subject's body. Upon contact with body fluids in the adjacent tissues, the liquid composition solidifies in situ to form a controlled release implant. The controlled release implant is a solid polymer matrix containing a controlled release component embedded therein.

Alternativ kann die Komponente mit regulierter Freisetzung gelöst oder dispergiert werden in einer flüssigen Formulierung eines Prepolymers, um eine flüssige Abgabezusammensetzung zu bilden. Nach Injektion oder Einführung in eine Implantatstelle härtet das Prepolymer aus, um eine feste polymere Matrix zu bilden mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung. Der Aushärtungsschritt kann mit Hilfe eines Härtungsmittels ausgeführt werden oder mittels anderer bekannter Methoden, z. B. in dem das Prepolymer elektromagnetischer Strahlung ausgesetzt wird. Wenn ein Härtungsmittel angewandt wird, wird eine Mischung gebildet, die das Prepolymer und die Komponente mit regulierter Freisetzung umfaßt. Das Härtungsmittel wird typischerweise zu dieser Mischung zugefügt, um eine flüssige Prepolymerpräperation unmittelbar vor der Injektion zu bilden.Alternatively, the controlled release component can be dissolved or dispersed in a liquid formulation of a prepolymer to form a liquid delivery composition. After injection or introduction into an implant site, the prepolymer cures to form a solid polymeric matrix with the controlled release component embedded therein. The curing step can be carried out using a curing agent or by other known methods, e.g., by exposing the prepolymer to electromagnetic radiation. When a curing agent is used, a mixture is formed comprising the prepolymer and the controlled release component. The curing agent is typically added to this mixture to form a liquid prepolymer preparation immediately prior to injection.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Komponente mit regulierter Freisetzung, die das aktive Mittel einschließt, in den Körper eines Subjekts eingeführt werden als Teil einer flüssigen Zusammensetzung. Die flüssige Zusammensetzung beinhaltet ein biokompatibles Polymer, das im wesentlichen unlöslich in wässrigem Medium ist, in Kombination mit einem organischen Lösemittel und der Komponente mit regulierter Freisetzung. Das organische Lösemittel ist mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium. Vorzugsweise ist das biokompatible Polymer biologisch abbaubar und/oder bioerodierbar. Das Polymer ist typischerweise ein thermoplastisches Polymer wie z. B. ein Polylactid, Polycaprolacton oder ein Polyglycolid. Das aktive Mittel kann ein bioaktives Mittel oder ein Diagnosemittel sein. Der Ausdruck "bioaktives Mittel", wie er hier benutzt wird, bedeutet ein Arzneimittel, Medikament oder irgendeine andere Substanz, die in der Lage ist einen Effekt auf einen Körper auszuüben. Der Begriff "diagnostisches Mittel", wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Substanz, wie z. B. ein Abbildungsmittel, das die Detektion oder Beobachtung eines physiologischen Zustandes oder einer Funktion erlaubt. Die flüssige Abgabezusammensetzung kann injiziert oder eingeführt werden in eine Implantatstelle des Körpers des Subjekts. In Kontakt mit wässrigem Medium, wie z. B. Körperflüssigkeiten in den benachbarten Geweben, verfestigt sich die flüssige Abgabezusammensetzung in situ, um ein Implantat mit kontrollierter Freisetzung zu bilden. Das organische Lösemittel der flüssigen Zusammensetzung verteilt sich in die umgebenden Gewebeflüssigkeiten und das Polymer koaguliert unter Bildung eines festen Implantats. Das Implantat ist ein feste Polymermatrix mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung. Das Implantat Erlaubt die kontrollierte Abgabe von aktiven Mitteln wie z. B. Arzneimitteln, Medikamenten, diagnostischen Mitteln und dergleichen.In one embodiment of the present invention, the controlled release component including the active agent can be introduced into the body of a subject as part of a liquid composition. The liquid composition includes a biocompatible polymer that is substantially insoluble in aqueous medium, in combination with an organic solvent and the controlled release component. The organic solvent is miscible or dispersible in aqueous medium. Preferably, the biocompatible polymer is biodegradable and/or bioerodible. The polymer is typically a thermoplastic polymer such as a polylactide, polycaprolactone or a polyglycolide. The active agent may be a bioactive agent or a diagnostic agent. The term "bioactive agent" as used herein means a drug, medicament or any other substance capable of exerting an effect on a body. The term "diagnostic agent" as used herein means a substance such as an imaging agent that allows the detection or observation of a physiological state or function. The liquid delivery composition can be injected or introduced into an implant site of the subject's body. In contact with aqueous medium, such as B. Body fluids in the adjacent tissues, the liquid delivery composition solidifies in situ to form a controlled release implant. The organic solvent of the liquid composition distributes into the surrounding tissue fluids and the polymer coagulates to form a solid implant. The implant is a solid polymer matrix with the controlled release component embedded therein. The implant allows for the controlled release of active agents such as drugs, medications, diagnostic agents and the like.

Die flüssige Zusammensetzung kann auch angewandt werden, um einen Implantatvorläufer außerhalb des Körpers zu bilden. Die Struktur des Implantatsvorläufers ist zusammengesetzt aus einem äußeren Sack und einer füllenden Flüssigkeit. Nach Einführung des Implantatvorläufers in den Körper des Subjekts resultiert der Kontakt mit einer Körperflüssigkeit in der In-situ-Bildung eines Implantats mit regulierter Freisetzung. Der Implantatvorläufer beinhaltet eine Mischung eines biokompatiblen Polymers, das im wesentlichen unlöslich im wässrigen Medium ist, die Komponente mit kontrollierter Freisetzung, die das aktive Mittel einschließt, und ein organisches Lösemittel, welches mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium ist.The liquid composition can also be applied to form an implant precursor outside the body. The structure of the implant precursor is composed of an external sac and a filling liquid. After introduction of the implant precursor into the body of the subject, contact with a body fluid results in the in situ formation of a controlled release implant. The implant precursor includes a mixture of a biocompatible polymer that is substantially insoluble in the aqueous medium, the controlled release component that includes the active agent, and an organic solvent that is miscible or dispersible in the aqueous medium.

Der Begriff "Implantatstelle" wie er hier benutzt wird, soll eine Stelle einschließen, in oder an der das Implantat mit kontrollierter Freisetzung gebildet oder angewendet wird, wie z. B. ein weiches Gewebe wie Muskel oder Fett oder ein hartes Gewebe wie Knochen. Beispiele von Implantatstellen schließen einen Zelldefekt wie z. B. eine Zellregenerationsstelle ein, einen Hohlraum wie z. B. eine Periodontaltasche, einen chirurgischen Einschnitt oder eine auf andere Weise gebildete Tasche oder Hohlraum, einen natürlichen Hohlraum wie z. B. die oralen, vaginalen, rektalen oder nasalen Hohlräume, der Tränensack des Auges und dergleichen und andere Stellen, an denen die flüssige Abgabezusammensetzung oder der Implantatvorläufer plaziert werden kann und ein festes Implantat bildet.The term "implant site" as used herein is intended to include a site in or at which the controlled release implant is formed or applied, such as a soft tissue such as muscle or fat, or a hard tissue such as bone. Examples of implant sites include a cellular defect such as a cellular regeneration site, a cavity such as a periodontal pocket, a surgical incision or otherwise formed pocket or cavity, a natural cavity such as the oral, vaginal, rectal or nasal cavities, the lacrimal sac of the eye, and the like, and other sites where the liquid delivery composition or implant precursor can be placed and form a solid implant.

Die vorliegende flüssige Abgabezusammensetzung kann ein biokompatibles Polymer oder Copolymer in Kombination mit einer Komponente mit kontrollierter Freisetzung und ein organisches Lösemittel einschließen. Wie in dem US-Patent 4 938 763 offenbart, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hier eingeschlossen wird, ist das organische Lösemittel biokompatibel und mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium. Die flüssige Zusammensetzung kann optional enthalten ein porenbildendes Mittel und/oder ein physiologisch akzeptables die Geschwindigkeit modifizierendes Mittel. Die flüssige Zusammensetzung und der resultierende Implantatvorläufer und/oder das feste Implantat sind biokompatibel, insofern als weder das Polymer das Lösemittel, die Komponente mit regulierter Freisetzung noch die Polymermatrix eine wesentliche Zellirritation oder eine Nekrose an der Implantatstelle verursachen.The present liquid delivery composition may include a biocompatible polymer or copolymer in combination with a controlled release component and an organic solvent. As disclosed in U.S. Patent 4,938,763, the disclosure of which is incorporated herein by reference, the organic solvent is biocompatible and miscible or dispersible in aqueous medium. The liquid composition may optionally contain a pore-forming agent and/or a physiologically acceptable rate-modifying agent. The liquid composition and the resulting implant precursor and/or solid implant are biocompatible in that neither the polymer, solvent, controlled release component nor polymer matrix cause significant cellular irritation or necrosis at the implant site.

Die Polymere oder Copolymere sind im wesentlichen unlöslich in wässrigem Medium, beispielsweise Körperflüssigkeiten, und sind biologisch abbaubar und bioerodierbar und/oder bioabsorbierbar innerhalb des Körpers eines Lebewesens. Der Begriff "biologisch abbaubar" bedeutet, daß das Polymer und/oder die Polymermatrix des Implantats im Laufe der Zeit abgebaut wird durch die Aktion von Enzymen, durch hydrolytische Aktion und/oder durch andere ähnliche Mechanismen in dem menschlichen Körper. Mit "bioerodierbar" ist gemeint, daß die Implantatmatrix erodiert oder wenigstens teilweise im Laufe der Zeit abgebaut wird aufgrund des Kontakts mit Substanzen, die in den umgebenen Gewebeflüssigkeiten gefunden werden, aufgrund Cellularaktivität und dergleichen. Mit "bioabsorbierbar" ist gemeint, daß die Polymermatrix auseinanderbricht und innerhalb des menschlichen Körpers absorbiert wird, beispielsweise durch eine Zelle, ein Gewebe und dergleichen.The polymers or copolymers are substantially insoluble in aqueous medium, for example body fluids, and are biodegradable and bioerodible and/or bioabsorbable within the body of a living being. The term "biodegradable" means that the polymer and/or polymer matrix of the implant is degraded over time by the action of enzymes, by hydrolytic action and/or by other similar mechanisms in the human body. By "bioerodible" is meant that the implant matrix erodes or at least partially degrades over time due to contact with substances found in the surrounding tissue fluids, due to cellular activity, and the like. By "bioabsorbable" is meant that the polymer matrix breaks down and is absorbed within the human body, for example by a cell, tissue, and the like.

Thermoplastische Polymere. Thermoplastische Polymere, die in der flüssigen Zusammensetzung nützlich sind, schließen biokompatible Polymere, die biologisch abbaubar und/oder bioerodierbar und bioabsorbierbar sind und die weich werden, wenn sie Hitze ausgesetzt werden, aber zu ihrem Originalzustand zurückkehren, wenn sie abgekühlt werden. Die thermoplastischen Polymere sind im wesentlichen löslich in einem organischen Lösemittel. Die thermoplastischen Polymere können auch koagulieren oder präzipitieren, um eine äußere Membran und einen inneren Kern zu bilden, der aus einer festen mikroporösen Matrix besteht, durch die Dissipation der Lösemittelkomponente aus der Polymerlösung und den Kontakt des Polymers mit wässrigem Medium.Thermoplastic polymers. Thermoplastic polymers useful in the liquid composition include biocompatible polymers that are biodegradable and/or bioerodible and bioabsorbable and that soften when exposed to heat but return to their original state when cooled. The thermoplastic polymers are substantially soluble in an organic solvent. The thermoplastic polymers can also coagulate or precipitate to form an outer membrane and an inner core consisting of a solid microporous matrix by the dissipation of the solvent component from the polymer solution and the contact of the polymer with an aqueous medium.

Thermoplastische Polymere, die geeignet sind zur Verwendung in der Polymerlösung schließen im allgemeinen beliebige ein, die die vorgenannten Merkmale aufweisen. Beispiele sind Polylactide, Polyglycolide, Polycaprolactone, Polyanhydride, Polyamide, Polyurethane, Polyesteramide, Polyorthoester, Polydioxanone, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyorthoester, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Polyaminosäuren, Polymethylvinylether, Polymaleinsäureanhydrid, Chitin, Chitosan und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Mischungen davon. Polylactide, Polylcaprolactone, Polyglycolide und Copolymere davon sind besonders bevorzugte thermoplastische Polymere.Thermoplastic polymers suitable for use in the polymer solution generally include any having the aforementioned characteristics. Examples are polylactides, polyglycolides, polycaprolactones, polyanhydrides, polyamides, polyurethanes, polyesteramides, polyorthoesters, polydioxanones, polyacetals, polyketals, polycarbonates, polyorthoesters, polyphosphazenes, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyalkylene oxalates, polyalkylene succinates, polyamino acids, polymethylvinylethers, polymaleic anhydride, chitin, chitosan, and copolymers, terpolymers, or combinations or mixtures thereof. Polylactides, polycaprolactones, polyglycolides, and copolymers thereof are particularly preferred thermoplastic polymers.

Das thermoplastische Polymer wird kombiniert mit einem geeigneten organischen Lösemittel, um eine Lösung zu bilden. Die Löslichkeit oder Mischbarkeit eines Polymers in einem bestimmten Lösemittel variiert in Abhängigkeit von Faktoren wie z. B. Kristallinität, Hydrophilie, Fähigkeit zur Wasserstoffbindung und Molekulargewicht des Polymers. Konsequenterweise werden das Molekulargewicht und die Konzentration des Polymers in dem Lösemittel eingestellt, um die gewünschte Löslichkeit zu erreichen. Vorzugsweise haben die thermoplastischen Polymere einen geringen Kristallisationsgrad, einen geringen Grad der Wasserstoffbindung, eine geringe Löslichkeit in Wasser und hohe Löslichkeit in organischen Lösemitteln.The thermoplastic polymer is combined with a suitable organic solvent to form a solution. The solubility or miscibility of a polymer in a particular solvent varies depending on factors such as: Crystallinity, hydrophilicity, hydrogen bonding ability and molecular weight of the polymer. Consequently, the molecular weight and concentration of the polymer in the solvent are adjusted to achieve the desired solubility. Preferably, the thermoplastic polymers have a low degree of crystallization, a low degree of hydrogen bonding, a low solubility in water and a high solubility in organic solvents.

Lösemittel. Geeignete Lösemittel zur Verwendung in der vorliegenden flüssigen Abgabezusammensetzung sind solche, die biokompatibel, pharmazeutisch akzeptabel, mischbar mit dem Polymerbestandteil und dem wässrigen Medium sind und in der Lage sind in ein wässriges Medium zu diffundieren, wie z. B. Gewebeflüssigkeiten, die die Implantatstellen umgegeben, wie z. B. Blutserum, Lymphe, cerebrale Rückenmarksflüssigkeit (CSF), Speichel und dergleichen. Zusätzlich ist das Lösemittel vorzugsweise biokompatibel. Typischerweise hat das Lösemittel einen Hildebrand-Löslichkeitsparameter von ungefähr 9 bis ungefähr 13 (cal/cm³)1/2 Der Grad der Polarität des Lösemittels sollte ausreichen, um wenigstens ungefähr 10% Löslichkeit in Wasser zu ergeben und die Polymerkomponente zu lösen.Solvent. Suitable solvents for use in the present liquid delivery composition are those that are biocompatible, pharmaceutically acceptable, miscible with the polymer component and the aqueous medium, and capable of diffusing into an aqueous medium such as tissue fluids surrounding the implant sites such as blood serum, lymph, cerebral spinal fluid (CSF), saliva, and the like. Additionally, the solvent is preferably biocompatible. Typically, the solvent has a Hildebrand solubility parameter of about 9 to about 13 (cal/cm3)1/2 The degree of polarity of the solvent should be sufficient to provide at least about 10% solubility in water and to dissolve the polymer component.

Lösemittel, die nützlich sind in der flüssigen Abgabezusammensetzung schließen beispielsweise ein N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, aliphatische Alkohole mit 2-8 Kohlenstoffatomen, Propylenglykol, Glycerol, Tetraglykol, Formalglycerol, Solketal, Alkylester wie z. B. Ethylacetat, Ethyllactat, Ethylbutyrat, Dibutylmalonat, Tributylcitrat, Tri-n-hexylacetylcitrat, Diethylsuccinat, Diethylglutarat, Diethylmalonat und Triethylcitrat, Triacetin, Tributyrin, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, aliphatische Ketone wie z. B. Aceton und Methylethylketon, Dialkylamide wie z. B. Dimethylacetamid und Dimethylformamid, cyklische Alkylamide wie z. B. Caprolactam, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure, aromatische Amide wie z. B. N,N-Diethyl-m-toluamid, 1-Dodecylazacycloheptan-2- on und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyromidon und dergleichen. Bevorzugte Lösemittel gemäß der vorliegenden Erfindung schließen N-Methyl-2- pyrrolidon (NMP), 2-Pyrrolidon, Ethyllactat, Dimethylsufoxid (DMSO) und Propylencarbonat ein.Solvents useful in the liquid delivery composition include, for example, N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, aliphatic alcohols having 2-8 carbon atoms, propylene glycol, glycerol, tetraglycol, formalglycerol, solketal, alkyl esters such as ethyl acetate, ethyl lactate, ethyl butyrate, dibutyl malonate, tributyl citrate, tri-n-hexyl acetyl citrate, diethyl succinate, diethyl glutarate, diethyl malonate and triethyl citrate, triacetin, tributyrin, diethyl carbonate, propylene carbonate, aliphatic ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, dialkylamides such as dimethylacetamide and dimethylformamide, cyclic alkylamides such as. B. Caprolactam, dimethyl sulfoxide, dimethyl sulfone, decylmethyl sulfoxide, oleic acid, aromatic amides such as N,N-diethyl-m-toluamide, 1-dodecylazacycloheptan-2-one and 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyromidone and the like. Preferred solvents according to the present invention include N-methyl-2- pyrrolidone (NMP), 2-pyrrolidone, ethyl lactate, dimethyl sulfoxide (DMSO) and propylene carbonate.

Eine Mischung von Lösemitteln mit variierenden Graden der Löslichkeit für die Polymerkomponenten kann verwendet werden, um die Koagulationsrate von Polymeren zu erhöhen, die eine langsamen Koagulation oder Aushärtungsrate zeigen. Beispielsweise kann das Polymer kombiniert werden mit einer Lösemittelmischung, die ein gutes Lösemittel (d. h. ein Lösemittel, in dem das Polymer hoch löslich ist) und ein schlechtes Lösemittel (d. h. ein Lösemittel, in dem das Polymer einen geringen Grad der Löslichkeit hat) oder ein Nichtlösemittel (d. h. eines in welchem das Polymer unlöslich ist) einschließt. Vorzugsweise enthält die Lösemittelmischung ein schlechtes Lösemittel oder Nichtllösemittel und eine effektive Menge eines guten Lösemittels in einer Mischung, so daß das Polymer gelöst bleibt, solange es in der Lösung ist, aber koaguliert oder präzipitiert auf die Dissipation der Lösemittel in ein umgebenes wässriges Medium hin, beispielsweise Gewebeflüssigkeiten an der Implantatstelle.A mixture of solvents with varying degrees of solubility for the polymer components can be used to increase the coagulation rate of polymers that exhibit a slow coagulation or curing rate. For example, the polymer can be combined with a solvent mixture that includes a good solvent (i.e., a solvent in which the polymer is highly soluble) and a poor solvent (i.e., a solvent in which the polymer has a low degree of solubility) or a nonsolvent (i.e., one in which the polymer is insoluble). Preferably, the solvent mixture contains a poor solvent or non-solvent and an effective amount of a good solvent in a mixture such that the polymer remains dissolved while in the solution but coagulates or precipitates upon dissipation of the solvents into a surrounding aqueous medium, for example tissue fluids at the implant site.

Die Konzentration an Polymer in der flüssigen Zusammensetzung erlaubt im allgemeinen eine schnelle und effektive Dissipation des Lösemittels und die Koagulation oder Präzipitation des Polymers. Diese Konzentration kann reichen von ungefähr 0,01 g Polymer pro ml Lösemittel bis zu einer annähernd gesättigten Lösung, vorzugsweise von ungefähr 0,1 g/ml bis zu einer annähernd gesättigten Konzentration und stärker bevorzugt von ungefähr 0,2 g/ml bis zu ungefähr 0,7 g/ml.The concentration of polymer in the liquid composition generally allows for rapid and effective dissipation of the solvent and coagulation or precipitation of the polymer. This concentration may range from about 0.01 g of polymer per ml of solvent to an approximately saturated solution, preferably from about 0.1 g/ml to an approximately saturated concentration, and more preferably from about 0.2 g/ml to about 0.7 g/ml.

Hitzehärtbare Polymere. Ein sich in situ bildendes biologisch abbaubares Implantat kann auch hergestellt werden durch Vernetzung von in geeigneter Weise funktionalisierten biologisch abbaubaren Präpolymeren. Die flüssigen hitzehärtbaren Systeme der vorliegenden Erfindung schließen die Komponente mit regulierter Freisetzung und reaktive flüssige Präpolymere ein. Die flüssigen Präpolymere härten in situ, um eine feste Matrix zu bilden, gewöhnlich mit der Hilfe eines Härtungskatalysators. Im allgemeinen kann jedes beliebige biokompatible Oligomer verwendet werden, welches an eine polymerisierbare funktionelle Gruppe gebunden werden kann, um ein biokompatibles Präpolymer zu bilden. Obwohl beliebige der hier beschriebenen biologisch abbaubaren thermoplastischen Polymere verwendet werden können, sind die begrenzenden Kriterien, daß Oligomere dieser Polymere mit niedrigem Molekulargewicht Flüssigkeiten sein müssen und wenigstens eine funktionelle Gruppe haben müssen, die umgesetzt werden kann mit einem Derivatisierungsmittel, das eine polymerisierbare funktionelle Gruppe enthält. Geeignete flüssige Präpolymere schließen Oligomere ein, die anhängende Hydroxylgruppen haben, die umgesetzt worden sind mit einem Derivatisierungsmittel, um ein Präpolymer zu bilden, das wenigstens eine polymerisierbare ethylenisch ungesättigte Gruppe hat. Beispielsweise kann ein hydroxyterminiertes Polylactid mit niedrigem Molekulargewicht umgesetzt werden mit Acryloylchlorid, um ein Polylactidoligomer herzustellen, das am Ende mit einem Acrylester blockiert ist. Die ethylenisch ungesättigten Gruppen des Präpolymers können dann polymerisiert werden durch Addition eines Härtungskatalysators, wie z. B. eine Radikalinitiators oder durch Beaufschlagung mit elektromagnetischer Strahlung.Thermosetting polymers. An in situ forming biodegradable implant can also be prepared by crosslinking appropriately functionalized biodegradable prepolymers. The liquid thermosetting systems of the present invention include the controlled release component and reactive liquid prepolymers. The liquid prepolymers cure in situ to form a solid matrix, usually with the aid of a curing catalyst. In general, any biocompatible oligomer can be used which is attached to a polymerizable functional group. to form a biocompatible prepolymer. Although any of the biodegradable thermoplastic polymers described herein may be used, the limiting criteria are that oligomers of these low molecular weight polymers must be liquids and must have at least one functional group that can be reacted with a derivatizing agent containing a polymerizable functional group. Suitable liquid prepolymers include oligomers having pendant hydroxyl groups that have been reacted with a derivatizing agent to form a prepolymer having at least one polymerizable ethylenically unsaturated group. For example, a low molecular weight hydroxy-terminated polylactide can be reacted with acryloyl chloride to produce a polylactide oligomer that is end-capped with an acrylic ester. The ethylenically unsaturated groups of the prepolymer can then be polymerized by the addition of a curing catalyst, such as acrylate. B. a radical initiator or by exposure to electromagnetic radiation.

Weil das Präpolymer über eine kurze Zeitperiode nach der Zugabe des Härtungsmittels flüssig bleibt, kann eine Mischung des flüssigen Präpolymers mit einer Komponente mit kontrollierter Freisetzung und einem Härtungsmittel gehandhabt werden, z. B. in eine Spritze gebracht werden und in den Körper eines Subjekts injiziert werden. Die Mischung bildet dann ein Implantat in situ ohne die Notwendigkeit eines Einschnitts. Wie bei den auf thermoplastischen Polymeren basierenden Systemen wird die Geschwindigkeit der Freisetzung des aktiven Mittels beeinflußt durch die Diffusionsgeschwindigkeiten des Mittels aus dem Implantat. In manchen Fällen wird die Freisetzungsrate bestimmt durch den biologischen Abbau und/oder die Bioerosion des polymeren Matriximplantats. In anderen Fällen wird die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmt durch die Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus der Komponente mit kontrollierter Freisetzung.Because the prepolymer remains liquid for a short period of time after the addition of the curing agent, a mixture of the liquid prepolymer with a controlled release component and a curing agent can be handled, e.g., placed in a syringe and injected into the body of a subject. The mixture then forms an implant in situ without the need for an incision. As with thermoplastic polymer-based systems, the rate of release of the active agent is influenced by the diffusion rates of the agent from the implant. In some cases, the release rate is determined by biodegradation and/or bioerosion of the polymeric matrix implant. In other cases, the release rate is determined by the release rate of the active agent from the controlled release component.

Aktives Mittel. Das flüssige Abgabesystem der vorliegenden Erfindung schließt ein aktives Mittel ein wie z. B. ein bioaktives Mittel oder ein Diagnosemittel, entweder einzeln oder in Kombination, so daß das Implantat oder der Filmüberzug ein Abgabesystem für das aktive Mittel an benachbarte oder entfernte Gewebe und Organe in dem Subjekt bereitstellt wird. Bioaktive Mittel, die alleine oder in Kombination in dem Implantatvorläufer und dem Implantat benutzt werden können, schließen beispielsweise Ein Medikament, ein Arzneimittel oder eine andere geeignete biologisch, physiologisch oder pharmazeutisch aktive Substanz ein, die in der Lage ist einen lokalen oder systemischen biologischen, physiologischen oder therapeutischen Effekt in dem Körper eines Lebewesens einschließlich eines Säugetiers zu bewirken und freigesetzt zu werden aus der festen Implantatmatrix in benachbarte oder umgebende Gewebeflüssigkeiten. Diagnostische Mittel, die verwendet werden können, schließen Abbildungsmittel wie Radiodiagnosemittel ein.Active Agent. The liquid delivery system of the present invention includes an active agent such as a bioactive agent or a diagnostic agent, either alone or in combination, such that the implant or film coating will provide a delivery system for the active agent to adjacent or distant tissues and organs in the subject. Bioactive agents which may be used alone or in combination in the implant precursor and the implant include, for example, a drug, a medicament or other suitable biologically, physiologically or pharmaceutically active substance capable of producing a local or systemic biological, physiological or therapeutic effect in the body of a living being, including a mammal, and of being released from the solid implant matrix into adjacent or surrounding tissue fluids. Diagnostic agents which may be used include imaging agents such as radiodiagnostic agents.

Das aktive Mittel kann in der Polymerlösung löslich sein, um eine homogene Mischung zu bilden, oder im unlöslich in der Polymerlösung, um eine Suspension oder Dispersion zu bilden. Nach der Implantation wird das aktive Mittel vorzugsweise eingebetet innerhalb der Implantatmatrix. Da die Matrix im Lauf der Zeit abgebaut wird, wird das aktive Mittel freigesetzt von der Matrix in die benachbarten Gewebeflüssigkeiten vorzugsweise mit einer kontrollierten Geschwindigkeit. Die Freisetzung des aktiven Mittels aus der Matrix kann variiert werden beispielsweise durch die Löslichkeit des aktiven Mittels in einem wässrigen Medium, die Verteilung des aktiven Mittels innerhalb der Matrix, die Größe, Form, Porosität, Löslichkeit und biologische Abbaubarkeit der Implantatmatrix und dergleichen.The active agent may be soluble in the polymer solution to form a homogeneous mixture or insoluble in the polymer solution to form a suspension or dispersion. After implantation, the active agent is preferably embedded within the implant matrix. As the matrix degrades over time, the active agent is released from the matrix into the adjacent tissue fluids, preferably at a controlled rate. The release of the active agent from the matrix can be varied, for example, by the solubility of the active agent in an aqueous medium, the distribution of the active agent within the matrix, the size, shape, porosity, solubility and biodegradability of the implant matrix, and the like.

Die flüssige Abgabezusammensetzung schließt das bioaktive Mittel in einer effektiven Menge ein, um den gewünschten Spiegel des biologischen, physiologischen, pharmakologischen und/oder therapeutischen Effekts in dem Lebewesen bereitzustellen. Es gibt im allgemeinen keine obere kritische Grenze der Menge des bioaktiven Mittels, das in die flüssige Abgabezusammensetzung eingeschlossen ist, außer derjenigen, die bestimmt wird durch die pharmakologischen Eigenschaften des speziellen bioaktiven Mittels. Die Untergrenze der Menge des bioaktiven Mittels, das in die Polymerlösung inkorporiert ist, hängt von der Aktivität des bioaktiven Mittels und der Zeitdauer, die für die Behandlung gewünscht wird, ab.The liquid delivery composition includes the bioactive agent in an effective amount to provide the desired level of biological, physiological, pharmacological and/or therapeutic effect in the subject. There is generally no upper critical limit on the amount of bioactive agent included in the liquid delivery composition other than that determined by the pharmacological properties of the particular bioactive agent. The lower limit on the amount of bioactive agent incorporated into the polymer solution depends on the activity of the bioactive agent and the duration of treatment desired.

Das bioaktive Mittel kann eine biologische oder physiologische Aktivität bei dem Lebewesen stimulieren. Beispielsweise kann das Mittel wirken zur Verstärkung des Zellwachstums und der Geweberegeneration, in Bezug auf die Funktion bei der Geburtenkontrolle, eine Nervenstimulation oder Knochenwachstum und dergleichen verursachen. Beispiele von nützlichen bioaktiven Mitteln schließen eine Substanz oder einen metabolischen Vorläufer davon ein, der in der Lage ist, Wachstum und Überleben von Zellen und Geweben zu fördern oder die Funktion von Zellen zu unterstützen, wie z. B. eine Substanz die das Nervenwachstum fördert, wie z. B. ein Gangliosid, einen Neavenwachstumsfaktor und dergleichen, ein Mittel zur Förderung des Wachstums von harten oder weichem Gewebe wie z. B. Fibronectin (FN), menschliches Wachstumshormon (HGH), Proteinwachstumsfaktor Interleukin-1 (IL- 1) und dergleichen, eine das Knochenwachstum fördernde Substanz, wie z. B. Hydroxyspatit, Tricalciumphosphatat und dergleichen, und eine Substanz, die nützlich ist in der Verhinderung von Infektionen an der Implantatstelle, wie z. B. ein antivirales Mittel wie Vidarabin oder Acyclovir, ein antibakterielles Mittel wie z. B. Penicillin oder Tetracyclin, ein antiparasitisches Mittel wie z. B. Quinacrin oder Chloroquin.The bioactive agent may stimulate a biological or physiological activity in the subject. For example, the agent may act to enhance cell growth and tissue regeneration, related to birth control function, cause nerve stimulation or bone growth, and the like. Examples of useful bioactive agents include a substance or metabolic precursor thereof capable of promoting growth and survival of cells and tissues or supporting the function of cells, such as a substance that promotes nerve growth such as a ganglioside, a neural growth factor, and the like, an agent for promoting the growth of hard or soft tissue such as fibronectin (FN), human growth hormone (HGH), protein growth factor interleukin-1 (IL-1), and the like, a bone growth promoting substance such as a phospholipid, ... B. hydroxyspatite, tricalcium phosphate and the like, and a substance that is useful in preventing infection at the implant site, such as B. an antiviral agent such as vidarabine or acyclovir, an antibacterial agent such as B. penicillin or tetracycline, an antiparasitic agent such as B. quinacrine or chloroquine.

Geeignete bioaktive Mittel zur Verwendung bei der Erfindung schließen auch entzündungshemmende Mittel wie z. B. Hydrocortison, Prednison und dergleichen ein, antibakterielle Mittel wie z. B. Penicillin, Cephalosporin, Bacitracin und dergleichen, antiparasitische Mittel wie z. B. Quinacrin, Chloroquin und dergleichen, antifungale Mittel z. B. Nystatin, Gentamicin und dergleichen, antivirale Mittel wie z. B. Acyclovir, Ribarivin, Interferon und der gleichen, antineoplastische Mittel wie z. B. Methotrexat, 5-Fluorouracil, Adriamycin, tumorspezifische Antikörper konjugiert mit Toxinen, Tumornekrosefaktor und dergleichen, analgetische Mittel wie z. B. Salicylsäureacetaminophen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Morphin und dergleichen, Lokalanästhetika wie z. B. Lidocaine, Bupivacain, Benzocain und dergleichen, Impfstoffe beispielsweise gegen Hepatitis, Influenza, Masern, Röteln, Tetanus, Polio, Tollwut und dergleichen, Mittel für das zentrale Nervensystem wie z. B. Tranquilizer, adrinergischer Beta-Blocker, Dopamin und dergleichen, Wachstumsfaktoren wie Kolonien stimulierender Faktor, Blutplättchenwachstumsfaktor, Fibroplastenwachstumsfaktor, transformierender Wachstumsfaktor B, menschliches Wachstumshormon, knochenmorphogenetisches Protein, insulinartiger Wachstumstaktor und dergleichen, Hormone wie z. B. Progesteron, Follikel stimulierendes Hormon, Insulin, Somatotropin und dergleichen, Antihistamine wie z. B. Diphenhydramin, Chlorphencramin und dergleichen, kardiovasculäre Mittel wie z. B. Digitalis, Nitroglyzerin, Papaverin, Streptokinase und dergleichen, Antigeschwürmittel wie z. B. Cimetidinhydrochlorid, Isopropamidiodid und dergleichen, Bronchodilatoren wie z. B. Metaproternalsulfat, Aminophylin und dergleichen, Gefäßerweiterer wie z. B. Theophylin, Niacin, Minoxidil und dergleichen und andere ähnliche Substanzen. Das bioaktive Mittel kann auch ein Antibluthochdruckmittel, ein Antikoagulans, ein Antispasmoticum oder ein antihsychotisches Mittel sein. Für weitere Beispiele biologisch aktiver Mittel, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, siehe korrespondierendes US-Patent des Anmelders mit der Anmeldenummer 07/783,512 angemeldet am 28. Oktober 1991, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hier eingeschlossen wird. Dementsprechend kann das gebildete Implantat als Abgabesystem für Arzneimittel, Medikamente, andere biologisch aktive Mittel und Diagnosemittel an benachbarte oder entfernt von der Implantatstelle liegende Gewebe wirken. Das aktive Mittel ist inkorporiert in die Komponente mit regulierter Freisetzung. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann das aktive Mittel auch direkt in die polymere Matrix inkorporiert sein, die die Komponente mit kontrollierter Freisetzung umgibt.Suitable bioactive agents for use in the invention also include anti-inflammatory agents such as hydrocortisone, prednisone and the like, antibacterial agents such as penicillin, cephalosporin, bacitracin and the like, antiparasitic agents such as quinacrine, chloroquine and the like, antifungal agents such as nystatin, gentamicin and the like, antiviral agents such as acyclovir, ribarivin, interferon and the like, antineoplastic agents such as methotrexate, 5-fluorouracil, adriamycin, tumor-specific antibodies conjugated to toxins, tumor necrosis factor and the like, analgesics such as salicylic acid, acetaminophen, ibuprofen, flurbiprofen, morphine and the like, local anesthetics such as morphine and the like. B. Lidocaine, bupivacaine, benzocaine and the like, vaccines for example against hepatitis, influenza, measles, rubella, tetanus, Polio, rabies and the like, central nervous system agents such as tranquilizers, adrinergic beta-blockers, dopamine and the like, growth factors such as colony stimulating factor, platelet growth factor, fibroblast growth factor, transforming growth factor B, human growth hormone, bone morphogenetic protein, insulin-like growth factor and the like, hormones such as progesterone, follicle stimulating hormone, insulin, somatotropin and the like, antihistamines such as diphenhydramine, chlorphencramine and the like, cardiovascular agents such as digitalis, nitroglycerin, papaverine, streptokinase and the like, antiulcer agents such as cimetidine hydrochloride, isopropamide iodide and the like, bronchodilators such as metaproternal sulfate, aminophylline and the like, vasodilators such as B. Theophylline, niacin, minoxidil and the like and other similar substances. The bioactive agent may also be an antihypertensive, an anticoagulant, an antispasmodic or an antipsychotic agent. For further examples of bioactive agents that can be used in the present invention, see Applicant's corresponding U.S. Patent Application Serial No. 07/783,512 filed October 28, 1991, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Accordingly, the resulting implant can function as a delivery system for drugs, medicaments, other bioactive agents and diagnostic agents to tissues adjacent to or remote from the implant site. The active agent is incorporated into the controlled release component. In another embodiment of the invention, the active agent may also be incorporated directly into the polymeric matrix surrounding the controlled release component.

Flüssige Polymer-Arzneimittel-Koniugate. Der Anfangs-Burst-Effekt des Arzneimittels aus dem flüssigen Polymersystem, der beschrieben wird in den US- Patenten Nr. 4 938 763, 5 278 201 und 5 278 202 kann auch reduziert oder vermieden werden durch Konjugierung des aktiven Mittels direkt mit einem wasserunlöslichen biologisch abbaubaren Polymer und Auflösung des resultierenden Polymer-Arzneimittel-Konjugats in einem biokompatiblen Lösemittel, um ein flüssiges Polymersystem zu bilden, das ähnlich ist denen, die in den oben genannten Patenten beschrieben sind. Die wasserunlöslichen biokompatiblen Polymere können solche sein, wie sie in diesen Patenten beschrieben sind, oder verwandte Copolymere. So können Polyglycoide, Poly(D,L-Lactide), Polycaprolactone, Polyorthoester, Polycarbonate, Polyamide, Polyanhydride, Polyurethane, Polyesteramide, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Mischungen davon mit ausreichend niedrigem Molekulargewicht verwendet werden, um die gewünschte Arzneimittelbeladung zu erreichen. Auch verwandte Copolymere oder Terpolymere wie z. B. Poly(lactid-co- malolactonsäure) oder Kombinationen oder Mischungen der oben aufgelisteten Polymere mit anderen Polymeren können verwendet werden, um ein festes Implantat zu bilden, in dem das aktive Mittel direkt konjugiert ist mit der Polymermatrix.Liquid polymer-drug conjugates. The initial burst effect of drug from the liquid polymer system described in U.S. Patent Nos. 4,938,763, 5,278,201 and 5,278,202 can also be reduced or avoided by conjugating the active agent directly with a water-insoluble biodegradable polymer and dissolving the resulting polymer-drug conjugate in a biocompatible solvent to form a liquid polymer system similar to those described in the above cited patents. The water-insoluble biocompatible polymers may be those described in those patents or related copolymers. Thus, polyglycoids, poly(D,L-lactides), polycaprolactones, polyorthoesters, polycarbonates, polyamides, polyanhydrides, polyurethanes, polyesteramides, polyphosphazenes, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyalkylene oxalates, and copolymers, terpolymers or combinations or mixtures thereof having sufficiently low molecular weight to achieve the desired drug loading may be used. Also, related copolymers or terpolymers such as poly(lactide-co-malolactonic acid) or combinations or mixtures of the polymers listed above with other polymers may be used to form a solid implant in which the active agent is directly conjugated to the polymer matrix.

Die Monomerverhältnisse (D,L-Lactid zu Malolactonsäure) können variiert werden, um die Balance zwischen der Wasserunlöslichkeit und dem Carboxylgruppengehalt, der für eine bestimmte Anwendung gewünscht wird, zu erhalten. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, um ein Copolymer mit den gewünschten Eigenschaften zu erhalten, andere Kombinationen von Monomeren zu verwenden. Zum Beispiel kann auch MLABE polymerisiert werden mit Glycolid oder Caprolacton, um nach der Entfernung der Benzyl-Schutzgruppen durch Hydrogenierung Poly(glycolid-co- malolactonsäure) beziehungsweise Poly(caprolacton-comalolactonsäure) zu erhalten. Terpolymere wie z. B. Poly(D,L-lactid/glycolid/malolactonsäure) können auch hergestellt werden nach demselben Verfahren.The monomer ratios (D,L-lactide to malolactonic acid) can be varied to obtain the balance between water insolubility and carboxyl group content desired for a particular application. In some cases, it may be advantageous to use other combinations of monomers to obtain a copolymer with the desired properties. For example, MLABE can also be polymerized with glycolide or caprolactone to obtain poly(glycolide-co-malolactonic acid) or poly(caprolactone-co-malolactonic acid) after removal of the benzyl protecting groups by hydrogenation, respectively. Terpolymers such as poly(D,L-lactide/glycolide/malolactonic acid) can also be prepared using the same process.

Porenstruktur. Die unter Verwendung der vorliegenden flüssigen Abgabezusammensetzung gebildeten Implantate schließen vorzugsweise einen mikroporösen inneren Kern und eine mikroporöse äußere Haut ein. Typischerweise sind die Poren des inneren Kerns im wesentlichen einheitlich und die Haut des festen Implantats ist im wesentlichen nicht porös im Vergleich zu der porösen Natur des Kerns. Vorzugsweise hat die äußere Haut des Implantats Poren mit Durchmessern, die signifikant kleiner sind in der Größe als diese Poren in dem inneren Kern, z. B. ist das Verhältnis der durchschnittlichen Porengröße in dem Kern zu der durchschnittlichen Porengröße in der Haut von ungefähr 2/1 bis ungefähr 100/1 und vorzugsweise von ungefähr 2/1 bis ungefähr 10/1.Pore structure. The implants formed using the present liquid delivery composition preferably include a microporous inner core and a microporous outer skin. Typically, the pores of the inner core are substantially uniform and the skin of the solid implant is substantially nonporous compared to the porous nature of the core. Preferably, the outer skin of the implant has pores with diameters that are significantly smaller in size than those pores in the inner core, e.g., the ratio of the average pore size in the core to the average pore size in the skin is from about 2/1 to about 100/1, and preferably from about 2/1 to about 10/1.

Poren können innerhalb der Matrix des Implantats durch verschiedene Mittel gebildet werden. Die Dissipation, Dispergierung oder Diffusion des Lösemittels aus der sich verfestigenden Polymermatrix heraus in die benachbarten Gewebeflüssigkeiten kann Poren erzeugen in der Polymermatrix einschließlich Porenkanälen. Die Dissipation des Lösemittels aus der koagulierenden Masse erzeugt Poren innerhalb des festen Implantats. Die Größe der Poren des festen Implantats sind in dem Bereich von ungefähr 1-1000 Mikron, vorzugsweise ist die Größe der Poren der Hautschicht ungefähr 3-500 Mikron. Das feste mikroporöse Implantat hat eine Porosität im Bereich von ungefähr 5-95%. Vorzugsweise hat die Haut eine Porosität von 5% bis ungefähr 10% und der Kern hat eine Porosität von ungefähr 40% bis ungefähr 60%.Pores can be formed within the matrix of the implant by various means. Dissipation, dispersion or diffusion of solvent from the solidifying polymer matrix into the adjacent tissue fluids can create pores in the polymer matrix including pore channels. Dissipation of solvent from the coagulating mass creates pores within the solid implant. The size of the pores of the solid implant are in the range of about 1-1000 microns, preferably the size of the pores of the skin layer is about 3-500 microns. The solid microporous implant has a porosity in the range of about 5-95%. Preferably, the skin has a porosity of 5% to about 10% and the core has a porosity of about 40% to about 60%.

Optional kann ein porenbildendes Mittel eingeschlossen werden in die Polymerlösung, um zusätzliche Poren zu erzeugen in der Polymermatrix. Dieser Ansatz wird ausführlicher beschrieben in der US-Patentanmeldung Serial No. 07/283,512, deren Offenbarung durch Bezugnahme hierin eingeschlossen wird. Geeignete Poren bildende Mittel schließen einen Zucker, ein Salz, ein wasserlösliches Polymer und eine wasserunlösliche Substanz ein, die schnell zu einer wasserlöslichen Substanz abgebaut wird.Optionally, a pore-forming agent can be included in the polymer solution to create additional pores in the polymer matrix. This approach is described in more detail in U.S. Patent Application Serial No. 07/283,512, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Suitable pore-forming agents include a sugar, a salt, a water-soluble polymer, and a water-insoluble substance that is rapidly degraded to a water-soluble substance.

Mittel zur Modifizierung der Freisetzungsrate. Die Polymerlösung kann ein Mittel zur Modifizierung der Freisetzungsrate enthalten, um eine kontrollierte verzögerte Freisetzung eines bioaktiven Mittels aus der festen Implantatmatrix bereitzustellen. Geeignete Mittel zur Modifizierung der Freisetzungsrate schließen ein einen Ester einer Monocarbonsäure, einen Ester einer Dicarbonsäure, einen Ester einer Tricarbonsäure, einen Polyhydroxyalkohol, eine Fettsäure, einen Triester von Glyzerin, ein Sterol, einen Alkohol und Kombinationen davon:Release rate modifiers. The polymer solution may contain a release rate modifier to provide a controlled sustained release of a bioactive agent from the solid implant matrix. Suitable release rate modifiers include an ester of a monocarboxylic acid, an ester of a dicarboxylic acid, an ester of a tricarboxylic acid, a polyhydroxy alcohol, a fatty acid, a triester of glycerol, a sterol, an alcohol, and combinations thereof:

Die vorliegende Erfindung kann weiterhin beschrieben werden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele.The present invention can be further described by reference to the following examples.

Beispiel 1example 1

Naltrexon/PLA-Mikropartikel in PLG/NMP. Eine 1 : 1 Schmelzmischung wurde hergestellt auf einem Teflonfilm durch Schmelzen von Poly(D,L-Lactid) (PLA; Molekulargewicht ca. 2000; Boehringeringer-Ingelheim; Resomer L104) und Hinzufügung einer äquivalenten Menge von Naltrexonbase. Das Geschmolzene wurde dann abgekühlt zu einem Schmelzfestkörper. Der Schmelzfestkörper wurde von dem Teflonfilm abgetrennt und zu einem feinen Pulver gemahlen. Eine 5 Gew.-%ige Formulierung von Naltrexon wurde hergestellt durch Hinzufügung von 30 mg des geschmolzenen Naltrexon/PLA-Pulvers zu 300 mg einer Lösung von Poly(D,L- Lactid-co-glycolid) (PLG) in N-Methylpyrrolidon (NMP). Eine 5 Gew.-%ige Kontrollformulierung von Naltrexon wurde hergestellt durch Hinzufügung von 15 mg unbehandelter Naltrexonbase zu 300 mg der PLG/NMP-Lösung. Die In-vitro- Freisetzung von Naltrexon aus jeder der Formulierungen wurde untersucht durch Hinzufügung eines Tropfens der Formulierung zu einem Aliquot von 5 ml phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) in einem 10 ml Glasfläschchen. Die Menge an freigesetztem Naltrexon wurde bestimmt durch Aufbewahrung des Glasfläschchens bei 37ºC und Beobachtung der Absorptionsbande bei 280 nm als eine Funktion der Zeit. Die Ergebnisse (gezeigt in Fig. 1) zeigen, daß die Formulierung, die die in der PLG/NMP-Lösung dispergierten Mikropartikel des geschmolzenen Naltrexon/PLA enthielten, signifikant die anfängliche Freisetzung von Naltrexon reduzierten (verglichen mit der Kontrollösung von Naltrexon in PLG/NMP).Naltrexone/PLA microparticles in PLG/NMP. A 1:1 melt mixture was prepared on a Teflon film by melting poly(D,L-lactide) (PLA; molecular weight ca. 2000; Boehringer-Ingelheim; Resomer L104) and adding an equivalent amount of naltrexone base. The melt was then cooled to a melt solid. The melt solid was separated from the Teflon film and ground to a fine powder. A 5 wt% formulation of naltrexone was prepared by adding 30 mg of the melted naltrexone/PLA powder to 300 mg of a solution of poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLG) in N-methylpyrrolidone (NMP). A 5 wt% control formulation of naltrexone was prepared by adding 15 mg of untreated naltrexone base to 300 mg of the PLG/NMP solution. The in vitro release of naltrexone from each of the formulations was examined by adding a drop of the formulation to an aliquot of 5 ml of phosphate buffered saline (PBS) in a 10 ml glass vial. The amount of naltrexone released was determined by storing the vial at 37ºC and observing the absorption band at 280 nm as a function of time. The results (shown in Figure 1) indicate that the formulation containing the molten naltrexone/PLA microparticles dispersed in the PLG/NMP solution significantly reduced the initial release of naltrexone (compared to the control solution of naltrexone in PLG/NMP).

Beispiel 2Example 2

Ganirelix-Mikropartikel in PLG/NMP. Ganirelixacetat (ein GnRH Antagonist, geeignet zur Behandlung von Endometriose und Prostatacarcinom) wurde in Mikropartikel eines lösemittelunlöslichen, schnell biologisch abbaubaren Polymers inkorporiert. Dies wurde getan, um die Löslichkeit von Ganirelix in der Polymer-Lösemittel- Formulierung herabzusetzen und die Dispergierungscharakteristiken von Ganirelixacetat in dieser selben Formulierung zu verstärken. Ganirelixacetat (6 g) und Polysebacinsäure (4 g; "PSA") wurden zu einer homogenen Pulvermischung gemischt. Die Pulvermischung wurde geschmolzen auf einer heißen Platte bei 80ºC und gemischt, bis das Ganirelixacetat homogen in der PSA-Schmelze dispergiert war. Die Ganirelixacetat/PSA-Schmelze wurde abgekühlt auf Raumtemperatur, um ein Feststoff zu bilden, welcher dann in einer Cryomühle eine Minute langgemahlen wurde, um ein feines Pulver zu bilden. Das Pulver wurde gesiebt, um die Partikel von weniger als 60 Mikron zu gewinnen. Eine 50 : 50-Lösung von PLA in Ethyllactat wurde gebildet durch Auflösen einer gleichen Menge von PLA in Ethyllactat unter Verwendung eines Beschallers bei 45ºC. Die endgültige Formulierung-wurde hergestellt durch Hinzufügung von 1,14 g der GanirelixacetatlPSA-Mikropartikel zu 4 ml der PLA/Ethyllactat-Lösung. Die resultierende Mischung, die durch Schütteln gut gemischt wurde, könnte durch eine Nadel vom Kaliber 20 (20 gauge) verabreicht werden. Aufgrund der Löslichkeit von PSA in Ethyllactat wurde diese Formulierung verwendet innerhalb einer Stunde nach dem Mischen. Ein relativ großer Anfangs- Burst-Effekt wird beobachtet mit Formulierungen, bei denen Ganirelix einfach aufgelöst ist in der PLAINMP-Lösung (> 10% während des ersten Tages nach der Verabreichung). Dieser Anfangs-Burst-Effekt des Ganirelix kann lokale Gewebeirritationen hervorrufen und ist klinisch unakzeptabel. In-vitro- und In-vivo- Experimente zeigten, daß die flüssige Zusammensetzung mit dem Ganirelixacetat/PSA-Mikropartikeln die hohe anfängliche Freisetzung von Ganirelix eliminierten (< 3% während des ersten Tages nach der Verabreichung).Ganirelix microparticles in PLG/NMP. Ganirelix acetate (a GnRH antagonist suitable for the treatment of endometriosis and prostate carcinoma) was incorporated into microparticles of a solvent-insoluble, rapidly biodegradable polymer. This was done to reduce the solubility of ganirelix in the polymer-solvent formulation and to improve the dispersion characteristics of Ganirelix acetate in this same formulation. Ganirelix acetate (6 g) and polysebacic acid (4 g; "PSA") were mixed to form a homogeneous powder mixture. The powder mixture was melted on a hot plate at 80ºC and mixed until the ganirelix acetate was homogeneously dispersed in the PSA melt. The ganirelix acetate/PSA melt was cooled to room temperature to form a solid, which was then ground in a cryomill for one minute to form a fine powder. The powder was sieved to recover particles less than 60 microns. A 50:50 solution of PLA in ethyl lactate was formed by dissolving an equal amount of PLA in ethyl lactate using a sonicator at 45ºC. The final formulation was prepared by adding 1.14 g of the ganirelix acetate/PSA microparticles to 4 mL of the PLA/ethyl lactate solution. The resulting mixture, well mixed by shaking, could be administered through a 20 gauge needle. Due to the solubility of PSA in ethyl lactate, this formulation was used within one hour of mixing. A relatively large initial burst effect is observed with formulations in which ganirelix is simply dissolved in the PLAINMP solution (> 10% during the first day after administration). This initial burst effect of ganirelix can cause local tissue irritation and is clinically unacceptable. In vitro and in vivo experiments showed that the liquid formulation containing the ganirelix acetate/PSA microparticles eliminated the high initial release of ganirelix (< 3% during the first day after administration).

Beispiel 3Example 3

Schweine-Somatropin-Mikrokapseln in PLA/NMP. Eine PLA/NMP-Voratslösung wird hergestellt durch Auflösen von PLA (Molekulargewicht 2000) in einer gleichen Menge von N-Methylpyrrolicton (50 : 50 PLA/NMP). Eine flüssige Zusammensetzung enthaltend Schweine-Somatropin-Mikrokapseln (PST) wird hergestellt durch Hinzufügung von 0,2 g Mikrokapseln enthaltend 41 Gew.-% PSD in einer Carboxymethylcellulosematirix zu 2,0 g der PLA/NMP-Lösung. Eine ähnliche Lösung wird hergestellt durch Hinzufügung von Mikrokapseln, die PSD in einer Gelatinematrix enthalten, zu der 50 : 50-PLA/INMP-Lösung. Die In-vitro-Freisetzung von PSD aus diesen Formulierungen wird untersucht durch Ausbringen der Formulierung (150-300 Mikroliter) durch eine Nadel vom Kaliber 20 direkt in 10 ml phosphatgepufferter Salzlösung. Die Freisetzungsrate der Mikrokapselformulierungen ist signifikant niedriger als die anfängliche Freisetzung von PSD aus den Mikrokapseln allein.Porcine somatropin microcapsules in PLA/NMP. A PLA/NMP stock solution is prepared by dissolving PLA (molecular weight 2000) in an equal amount of N-methylpyrrolic tone (50:50 PLA/NMP). A liquid composition containing porcine somatropin microcapsules (PST) is prepared by adding 0.2 g of microcapsules containing 41 wt% PSD in a carboxymethylcellulose matrix to 2.0 g of the PLA/NMP solution. A similar solution is prepared by adding microcapsules containing PSD in a gelatin matrix to the 50:50 PLA/INMP solution. In vitro release of PSD from these formulations is investigated by dispensing the formulation (150-300 microliters) through a 20 gauge needle directly into 10 ml of phosphate buffered saline. The release rate of the microcapsule formulations is significantly lower than the initial release of PSD from the microcapsules alone.

Beispiel 4Example 4 Mikroverkapseltes Antipsychose-Arzneimittel in PLG/NMP.Microencapsulated antipsychotic drug in PLG/NMP.

Siebzehn (17,0) Gramm Benzisoazolpyrimidinon-antipsychose-Arzneimittel (APD) kann hinzugefügt werden zu einer wässrigen Lösung (17,0 g Polymer in 300 ml Wasser) eines wasserlöslichen biologisch abbaubaren Polymeren, Polyvinylpyrrolidon ("PVP"; Molekulargewicht 100000). Die resultierende Zubereitung ist eine gut dispergierte Suspension. Diese Suspension wird sprühgetrocknet unter Verwendung eines Büchi 190 Minisprühtrockners mit den folgenden Parametern: Heizrate 11, Aspirationsrate 20, Preßluftdruck 80 psi, Luftdurchfluß 800 NUhr, Düsenöffnung 0,7 mm, Einlaßtemperatur 167ºC und Auslaßtemperatur 103ºC. Nach 75 Minuten der Behandlung unter den obigen Bedingungen werden 3,2 g eines feinen Pulvers von ADP in PVP verkapselt erhalten. Eine 5 Gew.-%ige Formulierung von in Polymerlösung dispergiertem APD kann hergestellt werden durch Hinzufügung von 27 mg der PVP-verkapselten Partikel zu einer Lösung von Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (60% 75125 PLG (0,11)) in NMP. Eine Kontrollformulierung wurde hergestellt durch Zugabe von unbehandeltem APD (13,5 mg) zu derselben 60% PLG/NMP-Lösung. Die In-vitro-Freisetzung von APD aus diesen Formulierungen kann untersucht werden durch Hinzufügung eines Tropfens der jeweiligen Formulierungen zu 5,0 ml Aliquoten der Pufferlösung (in 10 ml- Glasfläschchen) und Lagerung bei 37ºC. Die Absorption wird beobachtet bei 280 nm als eine Funktion der Zeit. Die Ergebnisse zeigen an, daß Beschichtung der festen APD-Partikel mit einem wasserlöslichen Polymer von hohem Molekulargewicht die anfängliche Freisetzung von APD reduziert (siehe Fig. 2).Seventeen (17.0) grams of benzisoazole pyrimidinone antipsychotic drug (APD) may be added to an aqueous solution (17.0 g of polymer in 300 ml of water) of a water-soluble biodegradable polymer, polyvinylpyrrolidone ("PVP"; molecular weight 100,000). The resulting preparation is a well-dispersed suspension. This suspension is spray dried using a Buchi 190 mini spray dryer with the following parameters: heating rate 11, aspiration rate 20, compressed air pressure 80 psi, air flow 800 N/h, nozzle orifice 0.7 mm, inlet temperature 167ºC and outlet temperature 103ºC. After 75 minutes of treatment under the above conditions, 3.2 g of a fine powder of ADP encapsulated in PVP is obtained. A 5 wt% formulation of APD dispersed in polymer solution can be prepared by adding 27 mg of the PVP-encapsulated particles to a solution of poly(D,L-lactide-co-glycolide) (60% 75125 PLG (0.11)) in NMP. A control formulation was prepared by adding untreated APD (13.5 mg) to the same 60% PLG/NMP solution. The in vitro release of APD from these formulations can be studied by adding a drop of the respective formulations to 5.0 mL aliquots of the buffer solution (in 10 mL glass vials) and storing at 37ºC. Absorbance is observed at 280 nm as a function of time. The results indicate that coating the solid APD particles with a water-soluble high molecular weight polymer reduces the initial release of APD (see Fig. 2).

Beispiel 5Example 5

Polymergebundenes Chlorin e&sub6; in PLG/DMSO. Ein Konjugat von Chlorin e&sub6;, das kovalent an IV-(2-hydroxypropyl)-methacrylamid/N-Methacryloylglycin-Gopolymer (HPMA-Copolymer), das Glycylseitenketten enthält, wurde hergestellt nach dem Verfahren, das beschrieben ist in Krinick, Ph. D. Dissertation: Combination Polymeric Drugs as Anticander Agents, University of Utah (1992). Das Konjugat enthielt 11 Gew.-% Chlorin e&sub6; und 89 Gew.-% HMPA-Copolymer. Das Chlorin e&sub6; war gebunden an das HPMA-Copolymer durch die Carboxylgruppen der anhängenden Glycinreste. Zwei Formulierugen wurden hergestellt, jede enthielt 0,5 Gew.-% Chlorin es (bezogen auf das freie Arzneimittel). Eine der Formulierugen enthielt 53 Gew.-% PLG (iv = 0,11 dl/g), 46,5 Gew.-% DMSO und 0,5 Gew.-% freies Chlorin es. Die zweite Formulierung enthielt 51 Gew.-% PLG, 44,75 Gew.-% DMSO und 4,25 Gew.-% Ghlorin es/HPMA-Copolymerkonjugat. Tropfen der zwei Formulierungen wurden präzipitiert in 5 ml phosphatgepufferter Salzlösung, und die Proben wurden auf einem Außenschüttler bei 37ºC plaziert. Die Konzentration an Chlorin es in der Lösung wurde gemessen als Funktion der Zeit durch Spektroskopie im UV-Bereich und im Sichtbaren (&lambda;max = 650 nm). Der kumulative Prozentsatz des freigesetzten Arzneimittels ist in Fig. 3 dargestellt. Die Resultate zeigten an, daß Chlorin e&sub6; sehr viel langsamer freigesetzt wird aus der Formulierung, die das Chlorin e&sub6;/HPMA- Copolymerkonjugat enthält. Zusätzlich wurde kein Ausbruchseffekt beobachtet bei der Chlorin e&sub6;/HPMA-Copolymerkonjugatformulierung.Polymer-bound chlorin e6 in PLG/DMSO. A conjugate of chlorin e6 covalently bound to IV-(2-hydroxypropyl)-methacrylamide/N-methacryloylglycine copolymer (HPMA copolymer) containing glycyl side chains was prepared according to the procedure described in Krinick, Ph. D. Dissertation: Combination Polymeric Drugs as Anticancer Agents, University of Utah (1992). The conjugate contained 11 wt% chlorin e6 and 89 wt% HMPA copolymer. The chlorin e6 was bound to the HPMA copolymer through the carboxyl groups of the pendant glycine residues. Two formulations were prepared, each containing 0.5 wt% chlorin e6 (based on the free drug). One of the formulations contained 53% w/w PLG (iv = 0.11 dl/g), 46.5% w/w DMSO and 0.5% w/w free chlorin es. The second formulation contained 51% w/w PLG, 44.75% w/w DMSO and 4.25% w/w chlorin es/HPMA copolymer conjugate. Drops of the two formulations were precipitated in 5 ml of phosphate buffered saline and the samples were placed on an external shaker at 37°C. The concentration of chlorin es in the solution was measured as a function of time by UV and visible spectroscopy (λmax = 650 nm). The cumulative percentage of drug released is shown in Figure 3. The results indicated that chlorin es₆ is released much more slowly from the formulation containing the chlorin e₆/HPMA copolymer conjugate. In addition, no burst effect was observed with the chlorin e₆/HPMA copolymer conjugate formulation.

Beispiel 6Example 6

PLA/MLA-p-Doxorubicin in PLG/NMP. Ein wasserlösliches Copolymer von D,L- Lactid mit Malolactonsäure (PLAIMLA) kann hergestellt werden durch anfängliche Copolymerisierung von D,L-Lactid mit Malolactonsäuremonobenzylester (MLABE). Die Benzylschutzgruppen können entfernt werden von dem resultierenden Copolymer durch Hydrogenierung, um ein Copolymer (PLAIMLA) mit freien Carboxylseitengruppen zu erhalten. Die freien Carboxylgruppen können umgesetzt werden mit Dicyclohexylcarbodümid und p-Nitrophenol, um ein PLA/MLA-Copolymer mit anhängenden p-Nitrophenolestergruppen zu erhalten. Doxorubicin kann angehängt werden an das PLA/MLA-Copolymer über eine Aminolysereaktion, um ein PLA/M LA-p-Doxorubicin-Copolymer zu erhalten.PLA/MLA-p-doxorubicin in PLG/NMP. A water-soluble copolymer of D,L-lactide with malolactonic acid (PLAIMLA) can be prepared by initially copolymerizing D,L-lactide with malolactonic acid monobenzyl ester (MLABE). The benzyl protecting groups can be removed from the resulting copolymer by hydrogenation to obtain a copolymer (PLAIMLA) with free pendent carboxyl groups. The free carboxyl groups can be reacted with dicyclohexylcarbodiimide and p-nitrophenol to obtain a PLA/MLA copolymer with pendant p-nitrophenol ester groups. Doxorubicin can be attached to the PLA/MLA copolymer via an aminolysis reaction to obtain a PLA/M LA-p-doxorubicin copolymer.

Ausreichend PLA/MLA-p-Doxorubicin kann hinzugefügt werden zu einer 60 : 40 PLG/NMP-Voratslösung, um eine flüssige Zusammensetzung zu bilden, die 2 Gew.- % Doxorubicin enthält (bezogen auf freies Doxorubicin). Eine Kontrollformulierung von freiem Doxorubicin kann hergestellt werden durch Zugabe von 20 mg Doxorubicin zu 980 mg der (30 : 40 PLG/NMP-Voratslösung. Die In-vitro-Freisetzung von Doxorubicin von jeder der Formulierungen kann untersucht werden durch Zugabe eines Tropfens der Formulierung zu einem Aliquot von 5 ml phosphatgepuffeter Salzlösung (PBS) in einem 10-ml-Glasfläschchen. Die freie Doxorubicinformulierung kann einen wesentlichen Anfangs-Burst des Arzneimittels zeigen. Im wesentlichen kein Doxorubincin kann freigesetzt werden über einen Zeitraum von drei Tage aus einer Probe, die das PLA/MLA-p-Doxorubicin enthält. Die Bestimmung in vitro kann wiederholt werden durch Zugabe eines Tropfens der Formulierung zu einem 5-ml-Aliquot von Kaninchen-Peritoneal-Flüssigkeit in einem 10-n~l-Glasfläschchen. Die freie Doxorubicinformulierung kann einen wesentlichen Anfangs-Burst-Effekt von Doxorubicin zeigen. Die PLA/MLA-p-Doxorubicin enthaltende Zusammensetzung kann keinen Ausbruch zeigen und die Freisetzungsrate von Doxorubicin kann viel niedriger sein als die Rate, die beobachtet wird für die freie Doxorubicinformulierung.Sufficient PLA/MLA-p-doxorubicin can be added to a 60:40 PLG/NMP stock solution to form a liquid composition containing 2 wt% doxorubicin (based on free doxorubicin). A control formulation of free doxorubicin can be prepared by adding 20 mg of doxorubicin to 980 mg of the (30:40 PLG/NMP) stock solution. The in vitro release of doxorubicin from each of the formulations can be assayed by adding one drop of the formulation to a 5 ml aliquot of phosphate buffered saline (PBS) in a 10 ml glass vial. The free doxorubicin formulation can exhibit a substantial initial burst of drug. Essentially no doxorubicin can be released over a three day period from a sample containing the PLA/MLA-p-doxorubicin. The in vitro determination can be repeated by adding one drop of the formulation to a 5 ml aliquot of rabbit peritoneal fluid in a 10 ml glass vial. The free doxorubicin formulation may show a significant initial burst effect of doxorubicin. The PLA/MLA-p-doxorubicin-containing composition may show no burst and the release rate of doxorubicin may be much lower than the rate observed for the free doxorubicin formulation.

Beispiel 7Example 7

PLG-t-Doxorubicin in PLG/NM P. Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (PLG) mit niedrigem Molekulargewicht mit terminalen Carboxylgruppen kann umgesetzt werden mit Dicyclohexylcarbodiimid und p-Nitrophenol, um ein PLG-Copolymer zu erhalten mit terminalen p-Nitrophenolestergruppen. Doxorubicin kann dann umgesetzt werden mit den p-Nitrophenolestergruppen, um ein PLG-Copolymer mit an die termialen Carboxylgruppen des Copolymers angehängtem Doxorubicin zu ergeben (PLG-t- Doxore bicin).PLG-t-doxorubicin in PLG/NM P. Low molecular weight poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLG) with terminal carboxyl groups can be reacted with dicyclohexylcarbodiimide and p-nitrophenol to give a PLG copolymer with terminal p-nitrophenol ester groups. Doxorubicin can then be reacted with the p-nitrophenol ester groups to give a PLG copolymer with doxorubicin attached to the terminal carboxyl groups of the copolymer (PLG-t-doxorubicin).

Das PLG-t-Doxorubicinkonjugat kann dann zugefügt werden zu einer 60 : 40 PLG/NMP-Voratslösung, um eine flüssige Zusammensetzung mit 2 Gew.-% Doxorubicin (bezogen auf freies Doxorubicin) zu bilden. Die Freisetzungsrate von Doxorubicin in PBS und Kaninchen-Peritoneal-Flüssigkeit kann bestimmt werden mittels Standardmethoden. Wie es beobachtet wird mit der PLA/MA-p-Doxorubicinzusammensetzung, kann im wesentlichen kein Doxorubicin freigesetzt werden über eine Periode von drei Tagen nach der Zugabe der Probe, die das PLG-t-Doxorubicin erathält, zu PBS. Kein Ausbruchseffekt kann beobachtet werden bei der Addition eines Tropfens der PLG-t-Doxorubicinzusammensetzung zur Kaninchen-Peritoneal- Flüssigkeit. Wieder kann die Freisetzungsrate von Doxorubicin in die Kaninchen- Peritoneal-Flüssigkeit von der PLG-t-Doxorubicinzusammensetzung viel niedriger sein als die Freisetzungsrate die beobachtet wird, für die frei Doxorubicinformulierung.The PLG-t-doxorubicin conjugate can then be added to a 60:40 PLG/NMP stock solution to form a liquid composition containing 2% doxorubicin by weight (based on free doxorubicin). The release rate of Doxorubicin in PBS and rabbit peritoneal fluid can be determined using standard methods. As observed with the PLA/MA-p-doxorubicin composition, essentially no doxorubicin can be released over a period of three days after the addition of the sample containing the PLG-t-doxorubicin to PBS. No burst effect can be observed upon addition of one drop of the PLG-t-doxorubicin composition to rabbit peritoneal fluid. Again, the release rate of doxorubicin into rabbit peritoneal fluid from the PLG-t-doxorubicin composition can be much lower than the release rate observed for the free doxorubicin formulation.

Alle Publikationen und Patentanmeldungen in dieser Beschreibung sind bezeichnend für den Stand des ordentlichen Fachwissens des Gebiets, zu welchem diese Erfindung gehört. Alle Veröffentlichungen und Patentanmeldungen, die hierin zitiert werden, werden eingeschlossen durch Bezugnahme in dem selben Maße, als wenn jede individuelle Publikation oder Patentanmeldung spezifisch und individuell inkorporiert worden wäre durch Bezugnahme.All publications and patent applications in this specification are indicative of the level of ordinary skill in the art to which this invention belongs. All publications and patent applications cited herein are incorporated by reference to the same extent as if each individual publication or patent application had been specifically and individually incorporated by reference.

Die Erfindung wurde beschrieben unter Bezugnahme auf verschiedene, spezifische und bevorzugte Ausführungsformen und Techniken. Es sollte jedoch verstanden werden, daß viele Variationen und Modifizierungen gemacht werden können, ohne den Geist und den Umfang der Erfindung zu verlassen.The invention has been described with reference to various specific and preferred embodiments and techniques. It should be understood, however, that many variations and modifications may be made without departing from the spirit and scope of the invention.

Claims (29)

1. Eine flüssige, pharmazeutische Abgabezusammensetzung, die zur Bildung eines Implantates mit regulierter Freisetzung geeignet ist, umfassend effektive Mengen:1. A liquid pharmaceutical delivery composition suitable for forming a controlled release implant comprising effective amounts of: a) eines biokompatiblen, biologisch abbaubaren, thermoplastischen Polymers, das in einem wäßrigen Medium unlöslich ist;(a) a biocompatible, biodegradable, thermoplastic polymer which is insoluble in an aqueous medium; b) eines biokompatiblen, organischen Lösemittels für das Polymer, das mit einem wäßrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist, und(b) a biocompatible organic solvent for the polymer which is miscible with or dispersible in an aqueous medium, and c) einer Komponente mit regulierter Freisetzung umfassend ein aktives Mittel;(c) a controlled release component comprising an active agent; wobei die Zusammensetzung nach Kontakt mit dem wäßrigen Medium durch Dissipation oder Verteilung des organischen Lösemittels in das wäßrige Medium hinein ein festes Implantat mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung bildet.wherein the composition, upon contact with the aqueous medium, forms a solid implant having the controlled release component embedded therein by dissipation or distribution of the organic solvent into the aqueous medium. 2. Eine flüssige, pharmazeutische Abgabezusammensetzung, die zur Bildung eines Implantates mit regulierter Freisetzung geeignet ist, umfassend effektive Mengen:2. A liquid pharmaceutical delivery composition suitable for forming a controlled release implant comprising effective amounts of: a) eines Konjugates aus einem aktiven Mittel, welches kovalent an ein erstes biokompatibles, biologisch abbaubares, thermoplastisches Polymer, das in einem wäßrigen Medium unlöslich ist, gebunden ist, unda) a conjugate of an active agent covalently bound to a first biocompatible, biodegradable, thermoplastic polymer which is insoluble in an aqueous medium, and b) eines biokompatiblen, organischen Lösemittels für das Polymer, das mit einem wäßrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist;(b) a biocompatible organic solvent for the polymer which is miscible with or dispersible in an aqueous medium; wobei die Zusammensetzung nach Kontakt mit dem wäßrigen Medium durch Dissipation oder Verteilung des organischen Lösemittels in das wäßrige Medium hinein ein festes Implantat mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung bildet.wherein the composition, upon contact with the aqueous medium, forms a solid implant having the controlled release component embedded therein by dissipation or distribution of the organic solvent into the aqueous medium. 3. Die flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 2, des Weiteren umfassend ein zweites biokompatibles, thermoplastisches Polymer, das unlöslich ist in einem wäßrigen Medium.3. The liquid delivery composition of claim 2, further comprising a second biocompatible thermoplastic polymer that is insoluble in an aqueous medium. 4. Die flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei nach Kontakt der Zusammensetzung mit dem wäßrigen Medium die Zusammensetzung eine feste, mikroporöse Matrix bildet, die einen von einer Haut umgebenen Kern besitzt, wobei die Haut Poren besitzt, die einen wesentlich kleineren Durchmesser aufweisen als die Poren des Kerns.4. The liquid delivery composition of claim 1 or 2, wherein upon contact of the composition with the aqueous medium, the composition forms a solid, microporous matrix having a core surrounded by a skin, wherein the Skin has pores that are much smaller in diameter than the pores of the core. 5. Die flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Haut ein Porosität von etwa 5% bis etwa 10% und der Kern eine Porosität von etwa 40% bis etwa 60% besitzen.5. The liquid delivery composition of claim 4, wherein the skin has a porosity of about 5% to about 10% and the core has a porosity of about 40% to about 60%. 6. Die flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die flüssige Abgabezusammensetzung eine Viskosität besitzt, welche die Herstellung eines Aersols aus der Zusammensetzung effektiv ermöglicht.6. The liquid delivery composition of claim 1 or 2, wherein the liquid delivery composition has a viscosity that effectively enables the preparation of an aerosol from the composition. 7. Ein pharmazeutisches Polymersystem, welches zur Verwendung als ein Implantat mit regulierter Freisetzung geeignet ist, umfassend:7. A pharmaceutical polymer system suitable for use as a controlled release implant comprising: a) eine feste, mikroporöse Matrix aus einem biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polymer, wobei das Polymer im wesentlichen unlöslich ist in einem wäßrigen Medium; unda) a solid, microporous matrix of a biocompatible, biodegradable polymer, the polymer being substantially insoluble in an aqueous medium; and b) eine Komponente mit regulierter Freisetzung umfassend ein aktives Mittel, welches in der mikroporösen Matrix eingebettet ist;b) a controlled release component comprising an active agent embedded in the microporous matrix; wobei die Matrix durch Kontakt zwischen einem wäßrigen Medium und der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 hergestellt wird.wherein the matrix is prepared by contact between an aqueous medium and the liquid delivery composition of claim 1 or 2. 8. Ein biologisch abbaubares Filmpflaster, welches aus der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 gebildet worden ist.8. A biodegradable film patch formed from the liquid delivery composition of claim 1 or 2. 9. Eine Implantat-Vorstufe mit regulierter Freisetzung zur Implantation in einem Subjekt, welche aus der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die in Kontakt mit einem wäßrigen Medium gebracht wurde, geformt ist; wobei die Struktur der Implantat-Vorstufe aus einem äußeren Sack und einer flüssigen Füllung besteht; und wobei nach weiterem Kontakt mit einem wäßrigen Medium die Implantat-Vorstufe durch Dissipation oder Verteilung des organischen Lösemittels in das wäßrige Medium hinein ein festes Implantat bildet.9. A controlled release implant precursor for implantation in a subject, which is formed from the liquid delivery composition of claim 1 or 2 brought into contact with an aqueous medium; wherein the structure of the implant precursor consists of an outer sac and a liquid fill; and wherein, upon further contact with an aqueous medium, the implant precursor forms a solid implant by dissipation or distribution of the organic solvent into the aqueous medium. 10. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das thermoplastische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polylactiden, Polyglycoliden, Polycaprolactonen, Polyanhydriden, Polyamiden, Polyurethanen, Polyesteramiden, Polyorthoestern, Polydioxanonen, Polyacetalen, Polyketalen, Polycarbonaten, Polyorthoestern, Polyphosphazenen, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polyalkylenoxalaten, Polyalkylensuccinaten, Polyäpfelsäure, Polyaminosäuren, Polymethylvinylether, Polymaleinsäureanhydrid und Copolymeren, Terpolymeren oder Mischungen daraus.10. The delivery composition of claim 1 or 2, wherein the thermoplastic polymer is selected from the group consisting of polylactides, polyglycolides, Polycaprolactones, polyanhydrides, polyamides, polyurethanes, polyesteramides, polyorthoesters, polydioxanones, polyacetals, polyketals, polycarbonates, polyorthoesters, polyphosphazenes, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyalkylene oxalates, polyalkylene succinates, polymalic acid, polyamino acids, polymethylvinyl ether, polymaleic anhydride and copolymers, terpolymers or mixtures thereof. 11. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das thermoplastische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyglycoliden, Poly-(D,L)- Lactid, Polycaprolactonen, Polyorthoestern, Polycarbonaten, Polyamiden, Polyanhydriden, Polyurethanen, Polyesteramiden, Polyphosphazenen, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polyalkylenoxalaten und Copolymeren, Terpolymeren oder Mischungen daraus.11. The delivery composition of claim 1 or 2, wherein the thermoplastic polymer is selected from the group consisting of polyglycolides, poly-(D,L)-lactide, polycaprolactones, polyorthoesters, polycarbonates, polyamides, polyanhydrides, polyurethanes, polyesteramides, polyphosphazenes, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polyalkylene oxalates, and copolymers, terpolymers, or mixtures thereof. 12. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das thermoplastische Polymer ein Copolymer aus Glycolid, Caprolacton oder einem Lactid oder ein Copolymer aus D,L-Lactid und Malolactonsäure ist.12. The delivery composition of claim 1 or 2, wherein the thermoplastic polymer is a copolymer of glycolide, caprolactone or a lactide or a copolymer of D,L-lactide and malolactonic acid. 13. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das organische Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Methyl-2-pyrrolidon, 2- Pyrrolidon, aliphatischen Alkoholen, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, Propylenglycol, Glycerol, Tetraglycol, Glycerolformal, Solketal, Ethylacetat, Ethyllactat, Ethylbutyrat, Dibutylmalonat, Tributylcitrat, Tri-n-hexylacetylcitrat, Diethylsuccinat, Diethylglutarat, Diethylmalonat, Triethylcitrat, Triacetin, Tributyrin, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Aceton, Methylethylketon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Caprolactam, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran, Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure, N,N,-Diethyl-m-toluamid, und 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, 1,3-Diemthyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, und Mischungen daraus.13. The delivery composition of claim 1 or 2, wherein the organic solvent is selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, 2- pyrrolidone, aliphatic alcohols having 2 to 8 carbon atoms, propylene glycol, glycerol, tetraglycol, glycerol formal, solketal, ethyl acetate, ethyl lactate, ethyl butyrate, dibutyl malonate, tributyl citrate, tri-n-hexyl acetyl citrate, diethyl succinate, diethyl glutarate, diethyl malonate, triethyl citrate, triacetin, tributyrin, diethyl carbonate, propylene carbonate, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylacetamide, dimethylformamide, caprolactam, dimethyl sulfoxide, dimethyl sulfone, tetrahydrofuran, caprolactam, decyl methyl sulfoxide, oleic acid, N,N,-diethyl-m-toluamide, and 1- dodecylazacycloheptan-2-one, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone, and mixtures thereof. 14. Eine flüssige Abgabezusammensetzung, die zur in situ-Bildung eines biologisch abbaubaren Implantates mit: regulierter Freisetzung geeignet ist, die Zusammensetzung umfassend: ein flüssiges, biokompatibles Prepolymer, welches mindestens eine polymerisierbare, ethylenisch ungesättigte Gruppe besitzt, und eine Komponente mit regulierter Freisetzung umfassend ein aktives Mittel; wobei die Zusammensetzung nach Plazierung in einen Patienten ein festes Implantat mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung bildet.14. A liquid delivery composition suitable for in situ formation of a biodegradable implant with: controlled release, the composition comprising: a liquid, biocompatible prepolymer having at least one polymerizable, ethylenically unsaturated group, and a component having controlled release composition comprising an active agent; wherein the composition, upon placement in a patient, forms a solid implant having the controlled release component embedded therein. 15. Die flüssige Prepolymer-Zusammensetzung nach Anspruch 14, des Weiteren umfassend ein Vernetzungsmittel.15. The liquid prepolymer composition of claim 14, further comprising a crosslinking agent. 16. Die flüssige Prepolymer-Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die polymerisierbare, ethylenisch ungesättigte Gruppe eine &alpha;,&beta;-ungesättigte Carbonylgruppe ist.16. The liquid prepolymer composition of claim 14, wherein the polymerizable ethylenically unsaturated group is an α,β-unsaturated carbonyl group. 17. Die flüssige Prepolymer-Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das flüssige, biokompatible Prepolymer ein Acrylsäureester-terminiertes Prepolymer ist.17. The liquid prepolymer composition of claim 14, wherein the liquid biocompatible prepolymer is an acrylic ester terminated prepolymer. 18. Die flüssige Prepolymer-Zusammensetzung nach Anspruch 14, des Weiteren umfassend ein biokompatibles, organisches Lösemittel für das Prepolymer, welches mit einem wäßrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist.18. The liquid prepolymer composition of claim 14, further comprising a biocompatible organic solvent for the prepolymer which is miscible with or dispersible in an aqueous medium. 19. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 14, wobei die Komponente mit regulierter Freisetzung eine Mikrostruktur, eine Makrostruktur, ein Salz des aktiven Mittels mit geringer Wasserlöslichkeit, ein Konjugat aus dem aktiven Mittel, welches kovalent an ein Trägermolekül gebundenen ist, ein Komplex aus dem aktiven Mittel und einem Trägermolekül oder ein Komplex aus dem aktiven Mittel, einem Trägermolekül und einem Metallkation ist.19. The delivery composition of claim 1 or 14, wherein the controlled release component is a microstructure, a macrostructure, a salt of the active agent with low water solubility, a conjugate of the active agent covalently bound to a carrier molecule, a complex of the active agent and a carrier molecule, or a complex of the active agent, a carrier molecule and a metal cation. 20. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 14, wobei die Komponente mit regulierter Freisetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Mikrokapsel, einem Mikropartikel, einem Nanopartikel, einem Cyclodextrin, einem Liposom, einer Micelle, einer Faser, einem Film, einem Stab, einer Scheibe und einem Zylinder.20. The delivery composition of claim 1 or 14, wherein the controlled release component is selected from the group consisting of a microcapsule, a microparticle, a nanoparticle, a cyclodextrin, a liposome, a micelle, a fiber, a film, a rod, a disk, and a cylinder. 21. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14, wobei das aktive Mittel ein bioaktives Mittel oder ein diagnostisches Mittel ist.21. The delivery composition of claim 1, 2 or 14, wherein the active agent is a bioactive agent or a diagnostic agent. 22. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14, wobei das aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem antibakteriellen Mittel, einem antimykotischem Mittel, einem antiviralen Mittel, einem endzündungshemmenden Mittel, einem Antiparasitikum, einem Antikrebsmittel, einem Analgetikum, einem Betäubungsmittel, einem antipsychotischen Mittel, einem Impstoff, einem im zentralen Nervensystem wirkenden Mittel, einem Wachstumsfakor, einem Hormon, einem Antihistaminikum, einem knocheninduktiven Mittel, einem kardiovaskulären Mittel, einem Mittel gegen Geschwüre, einem Brochienerweitererungsmittel, einem Gefäßerweiterungsmittel, einem Mittel zur Geburtenkontrolle, einem Mittel gegen Bluthochdruck, einem Antigerinnungsmittel, einem antispasmischen Mittel und einem Mittel zur Steigerung der Fruchtbarkeit.22. The delivery composition of claim 1, 2 or 14, wherein the active agent is selected from the group consisting of an antibacterial agent, an antifungal agent, an antiviral agent, an anti-inflammatory agent, an antiparasitic agent, an anticancer agent, an analgesic, a narcotic agent, an antipsychotic agent, a vaccine, a central nervous system agent, a growth factor, a hormone, an antihistamine, an osteoinductive agent, a cardiovascular agent, an antiulcer agent, a bronchodilator, a vasodilator, a birth control agent, an antihypertensive agent, an anticoagulant, an antispasmodic agent and a fertility enhancing agent. 23. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14, wobei die flüssige Abgabezusammensetzung des Weiteren ein physiologisch akzeptables Mittel zur Modifizierung der Freisetzungsgeschwindigeit, ein porenbildendes Mittel oder beides umfaßt.23. The delivery composition of claim 1, 2 or 14, wherein the liquid delivery composition further comprises a physiologically acceptable release rate modifier, a pore-forming agent, or both. 24. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14 zur Herstellung eines Medikamentes, welches in situ oder an einer Implantationstelle eines Subjekts zu einem mikroporösen Depot-Implantat mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung geformt werden kann.24. Use of the liquid delivery composition of claim 1, 2 or 14 for the manufacture of a medicament which can be formed in situ or at an implantation site of a subject into a microporous depot implant having the controlled release component embedded therein. 25. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 14 zur Herstellung eines Medikamentes zur Abgabe eines aktiven Mittels an ein Subjekt.25. Use of the liquid delivery composition of any one of claims 1, 2 or 14 for the manufacture of a medicament for delivering an active agent to a subject. 26. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes gemäß Anspruch 24 oder 25 zur Bildung eines Filmpflasters auf einem Gewebe.26. Use of the liquid delivery composition for the manufacture of a medicament according to claim 24 or 25 for forming a film patch on a tissue. 27. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes gemäß den Ansprüchen 24, 25 oder 26, wobei die flüssige Abgabezusammensetzung in einer Form vorliegt, in der sie auf der Implantationsstelle durch Sprühen, Streichen oder Spritzen verteilt werden kann.27. Use of the liquid delivery composition for the manufacture of a medicament according to claims 24, 25 or 26, wherein the liquid delivery composition is in a form in which it can be distributed onto the implantation site by spraying, painting or squirting. 28. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 14 zur Herstellung eines Medikamentes zur Bildung eines Implantates mit regulierter Freisetzung zur Abgabe eines aktiven Mittels an ein Subjekt.28. Use of the liquid delivery composition of any one of claims 1, 2 or 14 for the manufacture of a medicament for forming a controlled release implant for delivering an active agent to a subject. 29. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines mikroporösen Depot-Implantates zur Abgabe eines Wirkstoffes an ein Subjekt, wobei das Implantat durch Kontaktierung der Zusammensetzung mit einem wäßrigen Medium gebildet wird.29. Use of the liquid delivery composition of claim 1 or 2 for manufacturing a microporous depot implant for delivering an active agent to a subject, wherein the implant is formed by contacting the composition with an aqueous medium.
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