DE69523895T2

DE69523895T2 - Verfahren und vorrichtung zum abfüllen mit kohäsiven pulvern

Info

Publication number: DE69523895T2
Application number: DE69523895T
Authority: DE
Inventors: Peter Claussnitzer; Henri Hansson; Jan Petersson
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-02-06
Publication date: 2002-06-27
Anticipated expiration: 2015-02-07
Also published as: SK104996A3; EE9600076A; HUT74800A; WO1995021768A1; JP3634370B2; HU218564B; CA2181064C; JPH09508877A; NO963293L; ZA95932B; RU2139814C1; NO963293D0; BR9506746A; US5865012A; EP0743912B1; AU683156B2; HU9602205D0; EP0743912A1; CZ235096A3; ES2167418T3

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Füllen eines feinverteilten pulverförmigen Arzneimittels mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um mit hoher Genauigkeit.

Allgemeiner Stand der Technik

Aus sehr kleinen Teilchen bestehende Pulver werden gemeinhin in der Inhalationstherapie verwendet, in der die Größe der Teilchen von äußerster Wichtigkeit ist. Der Durchmesser der zu inhalierenden Teilchen muß weniger als 10 um, vorzugsweise zwischen 6 bis 1 um sein, um eine angemessene Penetration der Teilchen in den Bronchialbereich der Lungen zu gewährleisten.
Die meisten feinverteilten pulverförmigen Arzneimittel, wie zum Beispiel mikronisierte Pulver, sind leicht, staubförmig oder flockig und erzeugen bei der Handhabung, Verarbeitung und Lagerung oftmals Probleme. Bei Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 um sind die Van-der-Waalsschen Kräfte im allgemeinen größer als die Schwerkraft, und folglich ist das Material kohäsiv und neigt zur Bildung unregelmäßiger Agglomerate. Pulver mit solchen Teilchengrößen sind des weiteren sehr empfindlich für elektrostatische Ladungen, die bei der Handhabung leicht in solchen Pulvern entstehen. Diese Pulver haben sehr schlechte Rieselfähigkeitseigenschaften, und es entstehen bei der Handhabung Brücken zwischen den Teilchen, die zu einer Ansammlung der Aggregate führen.
Wenn feinverteilte Pulver in Behälter, Fächer, Hohlräume oder Vertiefungen verschiedener Art und Größe, wie zum Beispiel Hohlräume mit einem länglichen Träger, zum Beispiel einer Folienlage, einem Stück aus geformtem Kunststoff oder dergleichen, gefüllt werden sollen, müssen die Aggregate zerlegt werden, damit das Pulver in die Hohlräume gefüllt werden kann. Eine Art und Weise der Vermeidung der Ansammlung von Aggregaten und der Zerlegung jener, die entstanden sind, besteht darin, das feinverteilte Pulver mit einer Bewegung zu beaufschlagen, zum Beispiel umzurühren. Dies könnte unter Verwendung mechanischer Vorrichtungen, wie zum Beispiel Rührmittel, oder unter Verwendung elektronischer Mittel, wie zum Beispiel Ultraschall erzeugende Mittel oder dergleichen, erfolgen.
Das Zerlegen von Aggregaten ist von besonderer Bedeutung, wenn geringe Mengen, zum Beispiel zwischen 10 mg bis 0,1 mg, insbesondere 5 mg bis 0,5 mg, feinverteilter pulverförmiger Arzneimittel in Hohlräume gefüllt werden sollen, die zur Aufnahme der erforderlichen genauen Pulvermenge ausgebildet sind.
Ein weiterer wichtiger Faktor beim Füllen von Arzneimitteln ist der Verdichtungsgrad. Dieser ist beim Füllen feinverteilter Arzneimittel in Hohlräume, die insbesondere zur Inhalation mit atmungsbetätigten Trockenpulverinhalatoren verwendet werden sollen, besonders wichtig, da das Arzneimittel durch die von dem Luftstrom, der bei der Inhalation von dem Patienten erzeugt wird, erzeugte Kraft aus den Hohlräumen herausgehoben werden muß.
Das in den Hohlräumen vorhandene Pulver muß des weiteren während der Inhalation in Teilchen mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um zerlegt werden können, um eine Dosis bereitzustellen, die einen hohen Anteil von Teilchen innerhalb des Atmungsbereichs von weniger als 10 um umfaßt. Deshalb darf die Verdichtung nicht zu stark sein. Andererseits muß das Arzneimittel zur Vermeidung eines möglichen Herausfallens des Arzneimittels aus dem Hohlraum, wenn es zur Inhalation positioniert worden ist, aber bevor es inhaliert wurde, bis auf einen gewissen Grad verdichtet werden, so daß es bis zur Inhalation in dem Hohlraum festgehalten wird. Deshalb ist eine kontrollierte Verdichtung von größter Wichtigkeit.

Stand der Technik

Im Stand der Technik ist die Bereitstellung verschiedener Vorrichtungsarten zum Füllen von Arzneimitteln in Kapseln bekannt. In der CH-B-591 856 wird eine Vorrichtung zum Herstellen und Füllen von Kapseln mit flüssigem Arzneimittel beschrieben.
Die US-A-2 807 289 beschreibt eine Vorrichtung zum Füllen kleiner Flaschen mit Antibiotika. Gemäß dieser Schrift wird ein pulverförmiges Arzneimittel unter Verwendung einer Schneckenvorrichtung einem Auslaß zugeführt, wobei jede Drehung an der Schnecke eine gewisse Pulvermenge dosiert. Eine solche Vorrichtung kann in der modernen Inhalationstechnologie nicht verwendet werden, da die in Hohlräume einzufüllende Pulvermenge im Vergleich zu der in Flaschen einzufüllenden Antibiotikummenge sehr gering ist. Mit der in dieser Schrift beschriebenen Vorrichtung ist ein ausreichendes und genaues Füllen sehr geringer Mengen nicht möglich.
In der EP-A-0 237 507 wird ein Füllverfahren für sehr geringe Mengen an feinverteilten Pulvern beschrieben. Gemäß dieser Schrift werden Aggregate aus feinverteiltem, pulverförmigem Arzneimittel an einer Dosiereinheit, zum Beispiel einer perforierten Membran oder Scheibe, vorgesehenen Hohlräumen zugeführt. Durch Zerlegen der Aggregate unter Verwendung von durch manuelles Drehen der Dosiereinheit aktivierten Schabern wird die genaue Dosis eingefüllt. Dieses Verfahren wird bei dem atmungsbetätigten Trockenpulverinhalator mit der Bezeichnung Turbuhaler® verwendet. Jedoch kann ein Verfahren gemäß dieser Schrift nicht so modifiziert werden, daß ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, mit dem es möglich ist, an einem länglichen Träger oder dergleichen vorgesehene Hohlräume kontinuierlich zu füllen. Es ist besonders schwierig, das Verfahren zur industriellen Verwendung zu modifzieren. Im Stand der Technik ist die Verwendung verschiedener Vorrichtungsarten zum Füllen von Behältern in Kopiergeräten und zur Zuführung von Pulver in solchen Geräten wohlbekannt. Jedoch ist in diesem Fall die Genauigkeit der zugeführten Dosen im Vergleich zu den Genauigkeitsanforderungen beim Füllen genauer Arzneimitteldosen, insbesondere beim Füllen hochwirksamer Arzneimittel, die zum Beispiel in der Inhalationstherapie verwendet werden sollen, von geringerer Bedeutung. Da sich keine der bekannten Vorrichtungen mit dem vorliegenden Problem des Füllens und Verdichtens feinverteilter pulverförmiger Arzneimittel für die Inhalationstherapie beschäftigt, ist im Stand der Technik eine Lösung für das angeführte Problem nicht zu finden.
Die Schrift WO-A-9 217149 beschreibt eine Fülleinrichtung zum Füllen eines im wesentlichen in Pulverform vorliegenden Arzneistoffes in Kapseln, wobei die Kapseln unter der Haut eines Benutzers implantiert werden sollen. Wie aus Seite 2, Zeilen 15 bis 29, sowie Seite 4, Zeilen 5 bis 20, der Schrift hervorgeht, soll die Größe der Kapseln nicht der genauen einzufüllenden Arzneimittelmenge entsprechen. Des weiteren geht aus dem Absatz auf Seite 4 hervor, daß ein Verdichten des Pulvers in der Kapsel nicht erforderlich ist und daß die Vorrichtung und das Verfahren, die in dieser Schrift beschrieben werden, ganz im Gegenteil zur Verhinderung von Verdichtung ausgeführt sind.
Des weiteren enthält die in dem beschriebenen Verfahren verwendete Fülleinrichtung einen. Schwenktrichter, in den eine Spiralfeder eingeführt worden ist und der beim eigentlichen Füllen in die zu füllende Kapsel eingeführt und beim Fortschreiten des Füllvorgangs aus der Kapsel herausgehoben wird. Weiterhin sind die Vorrichtung und das Verfahren gemäß der Beschreibung nicht zum Füllen feinverteilter Pulver mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um bestimmt; die Größe der Kapseln entspricht nicht der genauen einzufüllenden Arzneimittelmenge und die Vorrichtung enthält kein Verdichtungsmittel zur Verdichtung des Pulvers in den Kapseln.

Die Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Einrichtung zum Füllen eines feinverteilten pulverförmigen Arzneimittels mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um mit hoher Genauigkeit in Hohlräume, die vorzugsweise an einem länglichen Träger oder dergleichen vorgesehen sind, zum Beispiel an einer Aluminium- oder Kunststofflage oder -band ausgebildete Hohlräume.
In der folgenden Beschreibung bezieht sich die Ausdrucksweise "geringe Menge" auf Mengen mit einem Gewicht von zwischen 10 und 0,1 mg, insbesondere zwischen 5 und 0,5 mg.
Die Erfindung stellt eine Einrichtung zum Füllen eines feinverteilten pulverförmigen Arzneimittels mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um in Hohlräume, deren Größe der einzufüllenden Pulvermenge entspricht, bereit, wobei die Vorrichtung ein Schwenk- und Drehmittel zum Zerlegen von in dem feinverteilten pulverförmigen Arzneimittel gebildeten Aggregaten und zu seinem Füllen und Verdichten in den Hohlräumen umfaßt, wie in Anspruch 1 beschrieben.
Weiterhin stellt die Erfindung ein Verfahren zum Füllen eines feinverteilten pulverförmigen Arzneimittels mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um mit hoher Genauigkeit in Hohlräume bereit, deren Größe der einzufüllenden Pulvermenge entspricht, wobei das feinverteilte pulverförmige Arzneimittel mittels Schwenk- und Drehmitteln nach der Beschreibung in Anspruch 10 zu den Hohlräumen befördert und darin verdichtet wird.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens und der Einrichtung gemäß der Erfindung gehen aus den abhängigen Ansprüchen 2 bis 9 bzw. Ansprüchen 11 bis 13 hervor.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung eines länglichen Glieds mit Hohlräumen, die feinverteilte pulverförmige Arzneimittel enthalten, bereit, wie in den Ansprüchen 14 bis 15 bzw. 16 bis 17 beschrieben.
Des weiteren wird der Gebrauch des Verfahrens und der Einrichtung gemäß der Erfindung zum Füllen eines feinverteilten pulverförmigen Arzneimittels in Hohlräume eines atmungsbetätigten Trockenpulverinhalators mit Einzeldosis-Dosiereinheit, wobei die Hohlräume an einem länglichen Träger vorgesehen sind, sowie zum Füllen solcher Arzneimittel in Hohlräume eines in einem atmungsbetätigten Mehrfachdosen-Trockenpulverinhalator zur Mehrfachverwendung bereitzustellenden länglichen Trägers, wie in den Ansprüchen 18 bis 20 beschrieben, bereitgestellt.
Die Hohlräume könnten vorzugsweise an einem länglichen Träger vorgesehen, zum Beispiel vorgeformt, sein und eine durch die in die Hohlräume einzufüllende Pulvermenge bestimmte Größe aufweisen.
Die größte Menge an feinverteiltem pulverförmigem Arzneimittel, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Fülleinrichtung gemäß den in der Beschreibung beschriebenen Ausführungsformen in die Hohlräume eingefüllt werden kann, ist 10 mg, und die geringste Menge ist 0,1 mg, jedoch könnten durch Modifizierung des Füllkopfs innerhalb des Schutzbereichs der beigefügten Ansprüche auch andere Mengen eingefüllt werden. Bei den bevorzugten Ausführungsformen könnten die Hohlräume ein Volumen von zwischen 0,5 und 25 mm³ aufweisen, was für viele Arzneimittel einer Dosis von 0,1 bzw. 10 mg entspricht. Bei der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die Hohlräume ein Volumen von zwischen 0,5 bis 12 mm³, was einer Dosis von 0,1 bis 5 mg entspricht, besonders bevorzugt von zwischen 2 bis 12 mut was einer Dosis von 0,5 bis 5 mg entspricht, auf.
Die Ausführung des erfindungsgemäßen Füllkopfs bietet eine Lösung für das Problem des industriell zu verwendenden kontinuierlichen Füllens von genauen Mengen an feinverteiltem Pulver in Hohlräume. Des weiteren ermöglichen die Einrichtung und das Verfahren die Lösung des Problems des Füllens von Hohlräumen eines länglichen Glieds, wodurch eine Materialverschwendung minimiert wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Einrichtung in Seitenansicht,
Fig. 2 zeigt die Einrichtung in Fig. 1 in Draufsicht,
Fig. 3 zeigt die Einrichtung in Fig. 1 in Vorderansicht,
Fig. 4a zeigt eine erste Ausführungsform der Rühreinrichtung 9 in Fig. 1,
Fig. 4b zeigt eine zweite Ausführungsform der Rühreinrichtung 9' in Fig. 1,
Fig. 5 zeigt die erfindungsgemäße Einrichtung, die bei einer bevorzugten Ausführungsform einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Herstellung und Füllung eines Materialstreifens eines mit Hohlräumen versehenen länglichen Trägers montiert ist,
Fig. 6 zeigt eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung nach Fig. 5 und
Fig. 7 zeigt eine Draufsicht des länglichen Trägers mit den Hohlräumen während der verschiedenen Vorgänge in der Vorrichtung nach Fig. 6.

Ausführliche Beschreibung der Zeichnungen

In den Fig. 1 und 2 wird eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Einrichtung gezeigt. Die Einrichtung ist zum Füllen feinverteilter Pulver, insbesondere Arzneimittel, mit hoher Genauigkeit in an einem länglichen Glied 3 vorgesehene Hohlräume bestimmt. Das längliche Glied 3 enthält mehrere in einer Reihe angeordnete Hohlräume 30.
Die Einrichtung umfaßt einen Stützrahmen 17 und einen Füllkopf 14. Der Stützrahmen besteht aus einer Trägerkonstruktion und ist an einem Ende an einem Ständer mit einem Motor 22 und einem Getriebe 23 angebracht. Das andere Ende des Stützrahmens 17 stellt eine Stütze für den Füllkopf 14 und ein im Füllkopf angeordnetes Rührelement 9 bereit.
Der Füllkopf 14 besteht aus einem im wesentlichen I- förmigen Element und ist mit einem Pulverfach 15 versehen, das während des Füllvorgangs als Pulverquelle dient. Das Pulverfach 15 ist als eine im wesentlichen kreisförmige Nut ausgebildet, die exzentrisch im Füllkopf 14 und nahe einem Rand davon vorgesehen ist.
Der Füllkopf 14 ist an zwei senkrecht zueinander angebrachten Sätzen von Führungen 4, 6 montiert. Der erste Satz von Führungen 4 ist parallel zur Zuführrichtung des länglichen Glieds 3, wenn dieses in der erfindungsgemäßen Vorrichtung angeordnet ist, vorgesehen, siehe Fig. 3 und 4. Der zweite Satz von Führungen 6 ist senkrecht zum ersten Satz von Führungen 4 angebracht, wie in den Fig. 1 und 2 zu sehen. Der Füllkopf 14 ist an diesem zweiten Satz von Führungen 6 angebracht. Während des Füllvorgangs ist der Füllkopf direkt über dem Hohlraum positioniert, der in der Reihe von am länglichen Glied 3 angeordneten Hohlräumen gefüllt werden soll. Die Führungen 4 sind mit Lagern 5 in einem Stützträger 21 angebracht. Der Stützträger 21 ist an einem Kranbalken 1 angeordnet, der mit einer Bodenplatte versehen ist, auf die das längliche Glied 3 für den Füllvorgang positioniert ist. Der Stützrahmen 17 ist an einem Befestigungselement 18 angebracht, das an den Kranbalken 1 montiert ist.
Eine Welle 13 ist im Füllkopf 14 neben dem Pulverfach 15 exzentrisch angeordnet. Die Welle 13 ist mittels Lager 19 im Füllkopf fest angebracht. Die Welle 13 erstreckt sich vom Füllkopf nach oben und ist in einem Verbindungsarm 12 angebracht.
Eine Hauptwelle 10 ist vorgesehen und mit einem Ende neben der Welle 13 im Verbindungsarm 12 angeordnet. Die Hauptwelle 10 erstreckt sich durch Zahnräder 11 nach oben und ist in Lagern 24 im Stützrahmen 17 angebracht. Das andere Ende der Hauptwelle 10 erstreckt sich über den Stützrahmen 17 hinaus, wie in Fig. 1 zu sehen. Die Hauptwelle 10 ist über einen Treibriemen 16 und ein Paar Antriebsräder 20a, 20b mit einem Motor 22 verbunden. Eines der Antriebsräder 20b ist mit einem Stift 25b an der Hauptwelle 10 und das andere Antriebsrad 20a ist mit einem Stift 25a an einer sich vom Motor 22 und einem Getriebe 23 erstreckenden Motorwelle 26 angeordnet.
Ein Rührelement 9, 9' ist im Pulverfach 15 des Füllkopfs 14 angeordnet und wird während des Füllvorgangs gedreht. Das Rührelement 9, 9' ist bei der bevorzugten Ausführungsform als ein längliches Element mit im wesentlichen zwei Teilen 9a, 9a' und 9b, 9b' ausgebildet. Der erste Teil 9a, 9a' ist als Beförderungselement ausgebildet, das bei einer ersten bevorzugten Ausführungsform im wesentlichen kreisförmig ist und als eine Bürste 9a mit Borsten 9c ausgebildet ist, wie in Fig. 4a zu sehen.
Bei einer zweiten Ausführungsform ist das erste Teil 9a' als im wesentlichen zylindrisches starres Element ausgebildet, in dem Ausschnitte oder Nuten 9c' vorgesehen sind, wie in Fig. 4b gezeigt. Der zweite Teil 9b, 9b' ist als Schaft für den ersten Teil ausgebildet und in einer Welle 7 angebracht.
Die Welle 7 ist über Lager 27a, 27b im Stützrahmen 17 angebracht, wie in Fig. 1 gezeigt. Ein Paar Zahnräder 8 ist um die Welle 7 herum angeordnet und steht mit den Zahnrädern 11 der Hauptwelle 10 in Wirkkontakt. Die Zahnräder 8, 11 sind mit Verriegelungen 21 versehen.
Im Betrieb der Fülleinrichtung wird feinverteiltes Pulver dem Pulverfach des Füllkopfs 14 zugeführt. Dies könnte auf jede beliebige geeignete Weise erfolgen, aber bei der bevorzugten Ausführungsform wird ein Schneckenförderer bekannter Art verwendet, wobei jedoch auch irgendeine andere Art von Pulverzuführvorrichtung verwendet werden könnte. Wie oben erwähnt, bilden sich in dem Pulver im Pulverfach 15 Aggregate und Brücken und müssen zerlegt werden, um ein Füllen der Hohlräume zu ermöglichen.
Zur Zerlegung der im Pulverfach 15 gebildeten Aggregate bewegen sich der Füllkopf 14 und das Rührelement 9, 9'. Aufgrund der Ausführung der Fülleinrichtung beschreibt der Füllkopf 14 eine Schwenkbewegung bezüglich des Hohlraums und des Rührelements 9, 9'. Das Rührelement dreht sich um seine mittlere Achse im schwenkenden Pulverfach 15. Die Bewegungen werden unten ausführlicher beschrieben.
Über die Motorwelle 26 wird durch den Motor 22 an das Antriebsrad 20a eine Kraft angelegt. Der Treibriemen 16 überträgt die Drehung des Antriebsrads 20a auf das Antriebsrad 20b und auf die Hauptwelle 10. Die Drehung der Hauptwelle 10 wird auf den Verbindungsarm 12 und die Welle 13 des Füllkopfs 14 übertragen. Aufgrund der exzentrischen Befestigung der Welle 13 im Füllkopf 14 beschreibt der Füllkopf eine Schwenkbewegung bezüglich des länglichen Elements 3, des unter dem Füllkopf angeordneten Hohlraums 30 und des Rührelements 9, 9'. Des weiteren wird die Drehung der Hauptwelle 10 über die Zahnräder 11 und 8 auf die Welle 7 des Rührelements 9, 9' übertragen. Durch die Drehung der Welle 7 wird das Rührelement 9, 9' in Drehung um seine mittlere Achse versetzt. Das Rührelement 9, 9' wird dadurch in den Horizontalrichtungen festgelegt und dreht sich nur um seine mittlere Achse.
Der Motor 22 ist bei der bevorzugten Ausführungsform elektrisch, es können jedoch auch andere Arten von Motoren, wie zum Beispiel pneumatische oder hydraulische, verwendet werden.
Im folgenden wird die Funktionsweise des Rührelements 9, 9' beschrieben. Wenn das kohäsive Pulver in das Pulverfach 15 gefüllt wird und dieses um das Rührelement 9, 9' schwenkt, sammelt sich Pulver zwischen dem Rührelement 9, 9' und den Rändern des Pulverfaches 15 an. Aufgrund der Drehung und Ausführung des Rührelements wird Pulver aus der Pulveransammlung zur Mitte des ersten Teils 9a, 9a' des Rührelements bewegt und nach unten in den Hohlraum 30 gezwängt. Diese Drehkraft sorgt auch für eine Verdichtung des Pulvers im Hohlraum, da während des Füllvorgangs Pulver kontinuierlich nach unten in den Hohlraum gezwängt werden. Durch Optimierung der Anzahl der Drehungen der Rühreinrichtung wird eine kontrollierte Verdichtung erreicht.
Die Borsten 9c der ersten Ausführungsform des Rührelements 9 haben sich als sehr wirksam für die Beförderung von Pulver aus der Ansammlung im Pulverfach 15 zum Hohlraum erwiesen und liefern auch eine ausreichende Kraft, um das Pulver mit der erforderlichen Verdichtung im Hohlraum zu beaufschlagen. Die im starren Element 9a' der zweiten Ausführungsform des Rührelements vorgesehenen Ausschnitte 9c' funktionieren auf die gleiche Weise wie die Borsten 9c und haben sich auch als wirksam für die Beförderung von Pulver aus dem Pulverfach zum Hohlraum sowie zur Bereitstellung einer ausreichenden Verdichtung des Pulvers im Hohlraum erwiesen.
Der Schwenkgrad des Füllkopfs 14 hängt von den Eigenschaften des Pulvers und der in jeden Hohlraum einzufüllenden Pulvermenge ab. Tests haben gezeigt, daß sich der Füllkopf zum. Einfüllen der erforderlichen Pulvermenge in die Hohlräume und zur Beaufschlagung des Pulvers im Hohlraum mit dem erforderlichen Verdichtungsgrad vorzugsweise 1 bis 6 mal, besonders bevorzugt 3 mal, über dem Hohlraum dreht, dies hängt jedoch von den Eigenschaften des Pulvers ab und kann zwischen verschiedenen Pulvern variieren. Die Form und Größe der Kristalle und die Kohäsion des feinverteilten Pulvers sowie der Feuchtigkeitsgehalt und die Fähigkeit, die im Pulver erzeugten elektrostatischen Kräfte auszugleichen, sind Eigenschaften, die bestimmen, wie leicht sich das Pulver verdichten läßt, und bestimmen deshalb, wie oft sich der Füllkopf über dem Hohlraum drehen muß, uni den erforderlichen Verdichtungsgrad bereitzustellen.
Es hat sich gezeigt, daß beim Füllen feinverteilter pulverförmiger Stoffe mit einar Teilchengröße von weniger als 10 um, wie zum Beispiel Budesonid, Laktose, Terbutalinsulfat sowie Mischungen dieser Stoffe, die Anzahl der Drehungen des Füllkopfs über dem Hohlraum ca. 3 beträgt. Bei 1 Drehung ist die Verdichtung zu lose, und das Pulver kann bei der Handhabung aus dem Hohlraum herausfallen; und bei 6 Umdrehungen wird das Pulver im Hohlraum mit keiner wesentlichen zusätzlichen Verdichtung beaufschlagt, wenn Pulver der obenerwähnten Art eingefüllt werden.
Es hat sich herausgestellt, daß andere feinverteilte pulverförmige Arzneimittel mit anderen Kristallstrukturen möglicherweise einen höheren Verdichtungsgrad erfordern, was dazu führt, daß eine höhere Anzahl der Drehungen des Füllkopfs über dem Hohlraum erforderlich ist.
Bei der bevorzugten Ausführungsform sind der das Pulverfach 15 umfassende Füllkopf 14 sowie das Rührelement aus einem Material hergestellt, bei dem ein Minimum an elektrostatischen Ladungen entsteht, so daß demgemäß eine minimale Menge an feinverteiltem Pulver an diesen Teilen der Einrichtung haftet. Das Material muß auch bezüglich des Materials des länglichen Glieds 3 (vgl. Fig. 3), in dem die Hohlräume vorgesehen sind, eine geringe Reibung aufweisen, da sich die Ränder des Pulverfachs bei Betrieb der Einrichtung in Kontakt mit dem länglichen Glied bewegen. Zu für diesen Zweck geeigneten Materialien gehören Kunststoffe, wie zum Beispiel mit Kohlenstoff behandelte Kunststoffe, zum Beispiel POM, Metalle, wie zum Beispiel Aluminium oder rostfreier Stahl, oder Mischungen aus Kunststoffen und Metallen, wie zum Beispiel mit PTFE überzogenes Aluminium oder mit Kohlenstoff gefülltes POM. Die Tatsache, daß die Ränder des Pulverfachs 15 des Füllkopfs 14 mit den Rändern des Hohlraums und dem umgebenden Material in Kontakt stehen, ist für das Füllen des Hohlraums wichtig, da dadurch eine Leckage des Pulvers zwischen dem Füllkopf und dem länglichen Glied vermieden wird. Eine solche Leckage führt zu einer ungewünschten Pulververschwendung.
Das Rührelement ist mit einem Abstand von bis zu ein paar Millimetern über dem Hohlraum angeordnet. Dieser Abstand kann aufgrund verschiedener Eigenschaften verschiedener Pulver variieren, jedoch haben Tests gezeigt, daß der optimale Abstand ca. 1 mm beträgt. Zur weiteren Verstärkung der Verdichtung des Pulvers im Hohlraum könnte das Rührelement 9, 9' mit einer Hin- und Herbewegung beaufschlagt werden. Diese Hin- und Herbewegung könnte durch einen an der Welle 7 oder in Kontakt damit angeordneten Druckluftzylinder bereitgestellt werden. Die geeignete Länge jedes Hubs liegt zwischen 0,5 und 10 mm.
In Fig. 5 wird eine erfindungsgemäße Vorrichtung in einer sogenannten Blistermaschine zur Herstellung eines länglichen Trägers, wie zum Beispiel eines Bands, einer Bahn oder eines Riemens, die mit mit feinverteiltem, pulverförmigem Arzneimittel zu füllenden Hohlräumen 30 versehen sind, angebracht gezeigt. Eine solche Blistermaschine ist im Stand der Technik wohlbekannt und ist normalerweise mit mehreren Stationen versehen, an denen die verschiedenen Produktionsschritte durchgeführt werden. Auf diese Weise werden mehrere verschiedene Schritte an jeweils verschiedenen Teilen des länglichen Glieds durchgeführt. Nach der Beendigung eines Schritts wird das längliche Glied einen Schritt vorwärtstransportiert, und die Schritte werden wiederholt. Die Anwendung dieser Maschinenart zur Herstellung eines länglichen Glieds gemäß der vorliegenden Erfindung, das mit einer genauen Menge an feinverteiltem Pulver gefüllte Hohlräume aufweist, wird nunmehr ausführlicher beschrieben.
Die Hohlräume am länglichen Träger werden vorzugsweise in einem ersten Schritt hergestellt, wodurch ein erstes längliches Glied 32 auf einer ersten Rolle 34 bereitgestellt wird. Das längliche Glied 32 wird einer Formstation 40 zugeführt, wo die Hohlräume 30 auf eine beliebige geeignete bekannte Weise, wie zum Beispiel Wärme- oder Kaltformen oder Stanzen, hergestellt werden. Das längliche Glied 32 mit den Hohlräumen 30 wird der Fülleinrichtung A zur Einfüllung des feinverteilten Pulvers in die Hohlräume zugeführt. Wenn ein Hohlraum unter dem Füllkopf 14 positioniert ist, werden die Schwenkbewegung des Füllkopfs 14 und die Drehbewegung des Rührelements 9, 9' eingeleitet, und das Pulverfach 15 mit dem Pulver beschreibt eine Schwenkbewegung. Das Rührelement 9, 9' dreht sich um seine mittlere Achse in einer festen Position bezüglich des Hohlraums, wodurch es sich mittig über dem Hohlraum 30 dreht. Aufgrund der Drehkräfte werden die feinverteilten Pulverteilchen aus dem Pulverfach zum Hohlraum befördert und darin verdichtet.
Nach dem Füllen der Hohlräume des ersten länglichen Glieds 32 wird es in eine Position geführt, in der ein von einer zweiten Rolle 38 zugeführtes zweites längliches Glied 36 auf dem ersten länglichen Glied 32 positioniert wird. Danach werden das erste und das zweite längliche Glied 32 und 36 einer Schweiß- oder Siegelstation 42 zugeführt, an der das zweite längliche Glied 36 mit der Oberseite des ersten länglichen Glieds 32 verschweißt oder versiegelt wird. Das Schweißen oder Versiegeln kann mit einem beliebigen bekannten Verfahren, wie zum Beispiel Heißsiegeln, Ultraschallschweißen oder irgendeinem anderen geeigneten Verfahren, durchgeführt werden.
Danach werden die beiden länglichen Glieder an der Schneidstation 44 auf die erforderliche Größe zugeschnitten und verpackt, um in einen atmungsbetätigten Mehrfachdosen-Trockenpulverinhalator oder eine andere Verpackung angeordnet zu werden.
Wenn das erfindungsgemäße Verfahren bei der Herstellung eines aus einem länglichen Träger hergestellten atmungsbetätigten Trockenpulverinhalators mit Dosiereinheit für einmaligen Gebrauch verwendet wird, wird die in Fig. 5 gezeigte Vorrichtung um drei weitere Stationen erweitert, wie in Fig. 6 zu sehen. Ein Beispiel für einen Inhalator dieser Art wird in der WO 92/04069 und WO 93/17728 beschrieben, auf deren Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Nach dem Füllen der Hohlräume 30, das gemäß dem oben beschriebenen Verfahren erfolgt, wird jeder Hohlraum an Station 48 (wie in den Fig. 4 und 5 gezeigt) mit einem Schutz- und Versiegelungsband 46 versehen. Die Hohlräume können auch in ihrem unteren Teil mit einem Loch ausgebildet sein, um bei der Inhalation das Extrahieren der Dosis in den Inhalationskanal zu erleichtern. In diesem Fall muß ein zweites Schutz- und Versiegelungsband auf der Unterseite der Hohlräume am ersten länglichen Glied vorgesehen werden. Dies erfolgt an Station 48 gleichzeitig mit dem Vorsehen des Schutz- und Versiegelungsbands 46 über den Hohlräumen auf der Oberseite des länglichen Glieds.
Wie in Fig. 4 gezeigt, wird das zweite längliche Glied 36 auf die erforderliche Weise an der Formstation 50 hergestellt und wird dann oben auf das erste längliche Glied 32 angeordnet, wobei die gefüllten Hohlräume 30 und die beiden länglichen Glieder der Schweißstation 42 zugeführt werden. Nach dem Verschweißen oder Versiegeln werden die beiden länglichen Glieder an einer Schneidstation 44 zu den Inhalatoren mit Dosiereinheit geschnitten.
Die beiden länglichen Glieder können aus Lagen aus einem beliebigen geeigneten Material, wie zum Beispiel Aluminium oder verschiedenen Kunststoffarten sowie Kombinationen daraus, hergestellt sein. Tests haben gezeigt, daß bei erfindungsgemäßer Herstellung und Füllung eines Inhalators mit Dosiereinheit das Material des unteren Bands 32, in dem die Hohlräume ausgebildet sind, vorzugsweise aus Aluminium, Kunststoffmaterialien oder Laminaten dieser beiden Materialien besteht, die wärme- oder kaltgeformt werden können, es kann aber auch jedes beliebige andere geeignete Material verwendet werden.
Das Schutzband besteht vorzugsweise aus einer dünnen Aluminiumfolie, kann aber natürlich auch aus einem beliebigen anderen geeigneten Material mit einer Versiegelungs- und Abdichtfunktion hergestellt sein. Das Material sollte vorzugsweise feuchtigkeits- und lichtundurchlässig sein, da viele feinverteilte pulverförmige Arzneimittel hygroskopisch und lichtempfindlich sind. Es ist jedoch bei einem Inhalator mit Dosiereinheit im Hinblick auf eine leichte Handhabung des Inhalators von Bedeutung, daß sich das Band leicht von der Oberseite des länglichen Glieds und des Hohlraums sowie von der Unterseite des länglichen Glieds entfernen läßt, wenn der Hohlraum mit einem Loch versehen ist.
Das Verfahren, die Einrichtung und die Vorrichtung gemäß der Erfindung eignen sich zur Verwendung zum Füllen einer beliebigen Art von feinverteiltem Arzneimittel, das aus einem oder mehreren Stoffen besteht.

Modifikationen

Das Verfahren, die Einrichtung und die Vorrichtung nach der obigen Beschreibung können natürlich innerhalb des Schutzbereichs der beigefügten Ansprüche modifiziert werden.
Somit kann die Ausführung des Füllkopfs modifiziert werden, um den sich aus dem Einfüllen verschiedener Pulverarten ergebenden Anforderungen zu entsprechen:
Zum Beispiel kann die Rühreinrichtung weiter modifiziert werden. Es kann beispielsweise eine schneebesenartige Einrichtung verwendet werden, die eine ähnliche Funktion hat, nämlich die in dem feinverteilten Pulver gebildeten Aggregate zu zerlegen und das Pulver nach unten in die Hohlräume zu befördern und es darin zu verdichten.
Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind ein elektrisch angetriebener Motor mit Antriebsrädern und ein Treibriemen verwendet worden, es könnte aber auch jedes beliebige andere Mittel zur Bereitstellung und Übertragung einer Bewegung auf die Hauptwelle verwendet werden.
Das Material der Lagen sowie die Materialien des Füllkopfs und der Rührvorrichtung können modifiziert werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann auch zum Füllen genauer Mengen an feinverteiltem pulverförmigen Arzneimittel in Hohlräume, die in oder an, vorzugsweise aus geformtem Kunststoff hergestellten, einzelnen Kunststoffstücken oder dergleichen ausgebildet sind, modifiziert werden, wobei jedes Stück eine Bodenplatte bildet, die als Trägerglied für den bei der Herstellung eines atmungsbetätigten Trockenpulverinhalators mit Dosiereinheit mit Pulver zu füllenden Hohlraum verwendet werden soll.
Bei der bevorzugten Ausführungsform kann die Fülleinrichtung hinsichtlich ihrer Position bezüglich des Hohlraums sowohl horizontal als auch vertikal eingestellt werden. Der Stützrahmen 17 ist in seiner Halterung an dem den Motor umfassenden Ständer einstellbar. Das Befestigungselement 18 ist bezüglich des Stützrahmens 17 vertikal einstellbar.

Claims

1. Vorrichtung zum Füllen eines kohäsiven Pulvers in Hohlräume (30) mit hoher Genauigkeit, wobei das kohäsive Pulver ein feinverteiltes pulverförmiges Arzneimittel mit einer Teilchengröße von weniger als 10 part ist, wobei die Größe der Hohlräume (30) der einzufüllenden Pulvermenge entspricht und die Vorrichtung ein Schwenk- und Drehmittel zum Zerlegen von in dem feingepulverten Arzneimittel gebildeten Aggregaten umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Schwenkmittel einen direkt über den Hohlräumen (30) angeordneten Füllkopf (14) umfaßt, der mit einem Pulverfach (15) versehen ist und das Drehmittel ein in dem Pulverfach (15) angeordnetes Rührelement (9, 9') umfaßt, wobei die Schwenk- und Drehbewegung des Füllkopfes (14) bzw. des Rührelements (9, 9') das pulverförmige Arzneimittel in die Hohlräume (30) befördert und verdichtet.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Füllmenge des pulverförmigen Arzneimittels zwischen 10 mg und 0,1 mg, insbesondere zwischen 5 mg und 0,5 mg, liegt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllkopf (14) so angeordnet ist, daß er eine Schwenkbewegung um das Rührelement (9, 9') herum beschreibt, und sich daß Rührelement (9, 9') um seine mittlere Achse dreht, wodurch Pulver aus dem Pulverfach (15) zu den Hohlräumen (30) befördert wird.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Mittel (22, 23, 16, 20a, 20b) zur Beaufschlagung einer Hauptwelle (10) mit Drehbewegung umfaßt, wobei die Hauptwelle die Drehbewegung über einen Verbindungsarm (12) auf eine Welle (13) überträgt, die exzentrisch im Füllkopf (14) angeordnet ist, wobei die Hauptwelle (10) des weiteren die Drehbewegung über Zahnräder (8, 11) auf eine am Rührelement (9, 9') angebrachte Welle (7) überträgt.

5. Vorrichtung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Teil (9a) des Rührelements (9), der im Gebrauch Pulver vom Füllkopf (14) zum Hohlraum befördert, als eine Bürste (9c) ausgebildet ist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Teil (9a) des Rührelements (9), der im Gebrauch Pulver vom Füllkopf (14) zum Hohlraum befördert, als ein im wesentliches zylinderförmiges, starres Element (9c') ausgebildet ist, das mit Ausschnitten versehen ist.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Rührelement (9, 9') mit einer Hin- und Herbewegung beaufschlagt wird.

8. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Beaufschlagung der Hauptwelle (10) mit der Drehbewegung einen Motor (22), vorzugsweise einen Elektromotor, umfaßt, der eine Motorwelle (26), ein Paar auf der Motorwelle (26) bzw. der Welle (10) angeordneter Antriebsräder (20a, 20b) und einen zwischen den Antriebsrädern (20a, 20b) angeordneten Treibriemen aufweist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das feinverteilte pulverförmige Arzneimittel dem im Füllkopf (14) angeordneten Pulverfach über eine Schneckenfördervorrichtung zugeführt wird.

10. Verfahren zum Füllen eines kohäsiven Pulvers in Hohlräume (30) mit hoher Genauigkeit, wobei das kohäsive Pulver ein feinverteiltes pulverförmiges Arzneimittel mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um ist, wobei das feinverteilte Arzneimittel mittels Schwenk- und Drehmitteln (14, 9, 9') zu den Hohlräumen (30) befördert wird, wobei das Schwenkmittel einen direkt über den Hohlräumen (30) angeordneten Füllkopf (14) umfaßt, der mit einem Pulverfach (15) versehen ist, und das Drehmittel ein in dem Pulverfach (15) angeordnetes Rührelement (9, 9') umfaßt, wobei die Schwenk- und Drehbewegung des Füllkopfs (14) und des Rührelements (9, 9') jeweils das pulverförmige Arzneimittel in die Hohlräume (30) befördern und verdichten.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem der Füllkopf (14) um das Rührelement (9, 9') herum schwenkt und das Rührelement (9, 9') bezüglich der Hohlräume (30) festgelegt ist und sich um seine mittlere Achse dreht.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, bei dem die Größe der Hohlräume der einzufüllenden Pulvermenge entspricht.

13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem die in die Hohlräume (30) einzufüllende Menge des feinverteilten pulverförmigen Arzneimittels zwischen 10 mg und 0,1 mg, insbesondere zwischen 5 mg und 0,5 mg, liegt.