DE69523629T2

DE69523629T2 - 6-[triazolyl[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-chinolinone und - chinolinonethione

Info

Publication number: DE69523629T2
Application number: DE69523629T
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Mabire; Charles Sanz; Gaston Venet
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 2002-07-18
Anticipated expiration: 2015-12-22
Also published as: IL116577A; TR199501688A2; CA2207268A1; AR002264A1; CN1085668C; NO973029D0; FI972794A0; JPH10511654A; NO973029L; IL116577A0; ZA9510989B; EP0800524B1; AU4436296A; TW316902B; WO1996020200A1; EP0800524A1; PT800524E; DK0800524T3; ATE207924T1; US5922734A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolinone und Chinolinthione, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Sie betrifft weiterhin ihre Verwendung als Medizin, insbesondere ihre Verwendung als Medizin zur Behandlung von Keratinisationskrankheiten.
In EP-0,371,564 werden (1H-Azol-1-ylmethyl)-substituierte Chinolin- und Chinolinonderivate beschrieben, die die Eliminierung von Retinsäuren aus dem Plasma unterdrücken. Einige dieser Verbindungen sind weiterhin dazu in der Lage, die Bildung von Androgenen aus Progestinen und/oder die Wirkung des Aromatase-Enzymkomplexes zu hemmen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine ausgewählte Gruppe von (1H-Triazol-1-ylmethyl)-substituierten Chinolinon- und Chinolinthionderivaten, die alle durch eine 3-(Trifluormethyl)phenyleinheit substituiert sind. Die unerwartete Überlegenheit dieser ausgewählten Gruppe von Verbindungen über die damit am engsten verwandten Verbindungen aus dem Stand der Technik liegt in ihrer besseren Fähigkeit, Keratinisationseffekte zu unterdrücken, begründet.
Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß Verbindungen der Formel
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei:
R¹ für Wasserstoff, Amino oder Methyl steht;
R² für Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;
R³ für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Ethyl steht;
Y für O oder S steht; und
-X¹=X²- für einen zweiwertigen Rest mit der Formel
-N=CH- (a-1) oder
-CH=N- (a-2)
steht:
Der in den obigen Definitionen verwendete Ausdruck "Halogen" steht generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl" definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenwasserstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen.
Zu den oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen gehören die Säureadditionssalzformen, die sich in einfacher Weise durch Behandlung der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit entsprechenden Säuren wie anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlichen Säuren; oder organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure; Hydroxyessigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclämsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnlichen Säuren erhalten lassen. Umgekehrt kann man die Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit einer entsprechenden Base in die freien Basenformen umwandeln.
Der Ausdruck "Säureadditionssalz" umfaßt auch die Hydrate und die Solvate, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Beispiele für solche Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Mit dem oben verwendeten Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" werden alle möglichen isomeren Formen definiert, in denen die Verbindungen der Formel (I) auftreten können. Wenn nicht anders erwähnt bzw. angegeben bezeichnet der chemische Verbindungsname die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. So haben insbesondere die Verbindungen der Formel (I) und einige der unten aufgeführten Zwischenprodukte wenigstens ein stereogenes Zentrum in ihrer Struktur. Dieses stereogene Zentrum kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen, wobei die R- und S-Notation entsprechend der in Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30 beschriebenen Regeln verwendet wird.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Obwohl diese Formen in der obigen Formel nicht explizit angegeben sind, fallen sie doch mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff steht, in ihrer tautomeren Form vorliegen.
Im folgenden schließt der Ausdruck "Verbindungen der Formel (I)" jedesmal auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und alle stereoisomeren Formen ein.
Besondere Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹=X²- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) steht.
Andere besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R² in der 5- oder 8-Stellung der Chinolinon- bzw. Chinolinthioneinheit substituiert ist.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen, in denen -X¹=X²- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) und Y für O steht.
Von besonderem Interesse sind auch die Verbindungen, in denen Y für S und R² für Wasserstoff steht.
Weitere interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹, R² und R³ für Wasserstoff stehen:
Eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen die freie Basenform die R-Konfiguration aufweist.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹=X²- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1), R¹ für Wasserstoff, Amino oder Methyl, R² für Wasserstoff und R³ für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Ethyl steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die bevorzugten Verbindungen, in denen Y für O, R¹ für Wasserstoff oder Methyl und R³ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:
6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl] methyl]-2-(1H)-chinolinon und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen.
Am meisten bevorzugt ist die Verbindung (-)-(R)-6-[1H- 1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2- (1H)-chinolinon und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen Y für O steht und die durch die Formel (I-b) wiedergegeben werden, lassen sich gemäß der in EP-0,371,564 beschriebenen Vorschriften darstellen.
Die Verbindungen der Formel (I-b) lassen sich weiter unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Umwandlungsreagentien wie beispielsweise Phosphorpentasulfid in Verbindungen der Formel (I) umwandeln, in denen Y für S steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-c) wiedergegeben werden.
Die Verbindungen der Formel (I-c) können dargestellt werden, indem man die Reagentien in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Pyridin mischt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.
Bei dieser und den folgenden Darstellungen kann man die Reaktionsprodukte gemäß im Stand der Technik allgemein bekannter Verfahrensweisen wie beispielsweise Extraktion, Kristallisation, Verreiben und Chromatographie aus dem Reaktionsmedium isolieren und gegebenenfalls weiter aufreinigen.
Die durch die Formel (I-b-1) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I-b), in denen R¹ für Wasserstoff steht, lassen sich durch Umsetzung eines Nitrons der Formel (II) mit dem Anhydrid einer Carbonsäure, beispielsweise Essigsäureanhydrid, darstellen, wobei in der 2-Stellung der Chinolineinheit der entsprechende Ester gebildet wird. Dieser Chinolinester kann unter Einsatz einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat in situ zum entsprechenden Chinolinon hydrolisiert werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperaturen gesteigert werden.
Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (L-b-1) durch Umsetzung eines Nitrons der Formel (II) mit einem sulfonylhaltigen elektrophilen Reagens wie beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise wäßrigem Kaliumcarbonat darstellen. Bei dieser Reaktion wird zunächst ein 2-Hydroxychinolinderivat gebildet, das anschließend zum gewünschten Chinolinonderivat tautomerisiert wird. Diese Umsetzung läßt sich zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder Toluol durchführen. Durch Rühren und die Anwendung von im Stand der Technik bekannten Bedingungen der Phasentransferkatalyse läßt sich die Reaktionsgeschwindigkeit steigern.
Man kann Verbindungen der Formel (I-b-1) auch durch eine intramolekulare photochemische Umlagerung von Verbindungen der Formel (II) darstellen. Diese Umlagerung läßt sich durchführen, indem man die Reagentien in einem reaktionsinerten Lösungsmittel löst und mit einer Wellenlänge von beispielsweise 366 nm bestrahlt. Hierbei ist es vorteilhaft, entgaste Lösungen zu verwenden und die Reaktion unter einer inerten Atmosphäre wie beispielsweise sauerstofffreiem Argon- oder Stickstoffgas durchzuführen, um unerwünschte Nebenreaktionen bzw. eine Verminderung der Quantenausbeute möglichst gering zu halten.
Es ist weiterhin möglich, Verbindungen der Formel (I-b-1) in durch die Formel (I-b-2) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I-b), in denen R¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, umzuwandeln. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I-b-1) mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-L, wobei L für Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe steht, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid N-alkylieren.
Diese N-Alkylierung läßt sich zweckmäßig durchführen, indem man die Reagentien in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid mischt. Es kann vorteilhaft sein, die N-Alkylierung unter einer inerten Atmosphäre wie beispielsweise Argon- oder Stickstoffgas durchzuführen.
Weiterhin ist es möglich, die Verbindungen der Formel (I-b-1) in durch die Formel (I-b-3) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I-b), in denen R¹ für Amino steht, umzuwandeln. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I-b-3) darstellen, indem man Verbindungen der Formel (I-b-1) mit einem Aminierungsmittel wie beispielsweise Hydroxylamin-O- sulfonsäure bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydroxid N-aminiert.
Nitrone der Formel (II) können durch N-Oxidation von Chinolinen der Formel (III) mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie beispielsweise m-Chlorperoxybenzoesäure oder Phthalsäureanhydrid in Kombination mit Wasserstoffperoxid dargestellt werden. Diese N-Oxidation läßt sich durchführen, indem man die Reagentien bei Raumtemperatur in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan mischt. Im Anschluß an die Darstellung der Zwischenprodukte der Formel (II) kann man die Verbindungen der Formel (I-b) bequem durch eine in-situ-Reaktion darstellen.
Zwischenprodukte der Formel (III) können nach den in EP-0,371,564 beschriebenen Vorschriften dargestellt werden.
Bei einen neuen Ansatz zur Darstellung der durch die Formel (I-b-1-a) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I-b-1), in denen R³ für Wasserstoff steht, kommt die in Schema 1 offenbarte Vorschrift zur Anwendung. Im ersten Schritt wird ein Chinolinon der Formel (IV-1), in dem Halo für ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom steht, geschützt, wodurch ein Chinolinderivat der Formel (IV-2), in dem Z für eine Schutzgruppe wie beispielsweise Methyl steht, gebildet wird. Dieses Chinolinderivat wird mit einer lithiumorganischen Verbindung wie beispielsweise n-Butyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran umgesetzt, wodurch das Halogenatom in der 6-Stellung der Chinolineinheit in Zwischenprodukten der Formel (IV-2) durch ein Lithiumatom subsituiert wird. Dieses lithiierte Chinolinzwischenprodukt wird mit 3-Trifluorbenzaldehyd oder einem funktionellen Derivat davon in situ umgesetzt, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel (IV-3) gebildet wird. Die Bildung von Zwischenprodukten der Formel (IV-3) aus Zwischenprodukten der Formel (IV-2) wird zweckmäßig bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei -78ºC, durchgeführt. Die Zwischenprodukte der Formel (IV-3) können unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Oxidationsmitteln zu den entsprechenden Ketonen der Formel (IV-4) oxidiert werden. Diese Ketone können anschließend entschützt werden, wodurch in Gegenwart einer Säure die tautomeren Chinolinonderivate der Formel (IV-5) gebildet werden. Durch erhöhte Temperaturen und Rühren kann die Geschwindigkeit der Umwandlungsreaktion gesteigert werden. SCHEMA 1
Verbindungen der Formel (I-b-1-a) können durch reduktive Alkylierung von 1,2,4-Triazol oder 1,3,4-Triazol mit Verbindungen der Formel (IV-5) dargestellt werden. Diese Umsetzung kann zweckmäßig durch Rühren und Erhitzen der Reagentien in Gegenwart von Ameisensäure oder Formamiden als Reduktionsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators beispielsweise Salzsäure, erfolgen. Falls gewünscht kann man die Verbindungen der Formel (I-b-1-a) weiter gemäß den oben für die Verbindungen der Formeln (I-b) und (I-c) beschriebenen Verfahren umsetzen.
Bei den in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I) und den Zwischenprodukten handelt es sich im allgemeinen um racemische Mischungen von Enantiomeren, die sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racemattrennung voneinander trennen lassen. So kann man die racemischen Verbindungen der Formel (I) bzw. die Zwischenprodukte durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure wie beispielsweise Kampfersulfonsäure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umwandeln. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation getrennt, und durch Behandlung mit Alkali werden die Enantiomere aus den Salzformen freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bzw. der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen, stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten, vorausgesetzt, die Reaktion verläuft stereospezifisch. So kann man beispielsweise in enantiomeren reinen Formen der Verbindungen der Formel (I) aus enantiomeren reinen Formen der Verbindungen der Formel (III) darstellen. Die enantiomeren reinen Verbindungen der Formel (III) lassen sich unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Trennmethoden darstellen.
Verglichen mit den Verbindungen des nächstliegenden Standes der Technik weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung überlegene pharmakologische Eigenschaften auf, da sie Keratinisationseffekte wirksamer unterdrücken, wie durch den im folgenden beschriebenen "Vaginalen Keratinisationstest an ovarektomisierten Ratten" gezeigt werden kann. Angesichts der Tatsache, daß sie dazu in der Lage sind, Keratinisationseffekte zu unterdrücken, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prävention von Keratinisationserkrankungen wie beispielsweise Akne, Schuppenflechte, schwerer Schuppenflechte, lamellärer Ichthyosis, Sohlenwarzen, Hornschwielen, Schwarzwucherhaut (Acanthosis nigricans), flacher Knötchenflechte (Lichen planus), Molluscum, Melasma, Hornhautepithelabschürfung, Landkartenzunge, Fox-Fordyce-Krankheit, kutanen metastatischen Melanomen und Wulstnarben, Ichthyosis hystrix, Darier-Krankheit, Stachelflechte (Pityriasis rubra pilaris), Erythrodermia congenitalis ichthyosioformis, Palmoplantarkeratose und ähnlichen Erkrankungen.
Die Verbindungen der Formel (I) unterdrücken weiterhin die Eliminierung von Retinoiden wie all-trans- Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und deren Derivaten aus dem Plasma, was zu höheren Retinsäure- Gewebekonzentrationen und zu einer besseren Kontrolle der Differenzierung und des Wachstums verschiedener Zelltypen führt. Daß der metabolische Abbau von Retinsäure verlangsamt wird, läßt sich in verschiedenen in-vitro- und in-vivo-Experimenten beobachten. Bei einer besonderen, im folgenden beschriebenen in-vitro- Vorschrift wird die inhibitorische Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf den Metabolismus von Retinsäure in humanen Brustkrebszellen untersucht. Angesichts der Tatsache, daß sie dazu in der Lage sind, den metabolischen Abbau von Retinsäure zu verlangsamen, eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine anomale Zellproliferation und/oder Differenzierung gekennzeichnet sind, wie beispielsweise Krebs, und insbesondere Keratinisationserkrankungen wie die, die oben erwähnt wurden (Van Wauwe et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 261(2), 773-779).
Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des metabolischen Abbaus von exogen verabreichtem und von endogen gebildetem 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; (Calcitriol). Die inhibitorische Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf den metabolischen Abbau von Calcitriol läßt sich beobachten, wenn man die Wirkung dieser Verbindungen auf den Galcitriolabbau in humanen Vorhautkeratinozyten, in Nierenzellen von Schweinen und in humanen Hepatomazellen mißt. Angesichts ihrer inhibitorischen Wirkung auf den Calcitriolmetabolismus kann man die Verbiridungen der Formel (I) zur Behandlung von Vitamin- D-Mangelzuständen verwenden. Die "klassische" Anwendung von Vitamin-D-Verbindungen liegt im Gebiet der metabolischen Knochenerkrankungen. Auch wurde beschrieben, daß Calcitriol die Wirkungen und/oder die Produktion von Interleukinen beeinflußt. Calcitriol ist weiterhin von Nutzen bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch eine anomale Zellproliferation und/oder Differenzierung gekennzeichnet sind., insbesondere Keratinisationserkrankungen wie die oben beschriebenen (Bouillon et al., Endocrine Reviews, 1995, 16, 200-257).
Darüber hinaus hemmen die Verbindungen der Formel (I) die Bildung von Androgenen aus Progestinen und inhibieren die Wirkung des Aromatase-Enzymkomplexes, der in Säugetieren die Bildung von Östrogenen aus androgenen Steroiden katalysiert.
Aus den oben beschriebenen Anwendungen der Verbindungen der Formel (I) folgt, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern bereitstellt, die an Krankheiten leiden, die durch eine vermehrte Proliferation und/oder anomale Differenzierung von normalen, präneoplastischen oder neoplastischen Zellen, gleich ob epithelial oder mesenchymal; gleich ob ectodermalen, endodermalen oder mesodermalen Ursprungs; und gleich ob östrogenabhängig, androgenabhängig oder nicht-östrogen- und nicht-androgenabhängig, charakterisiert sind. Bei diesem Verfahren erfolgt eine systemische oder topische Verabreichung einer therapeutischen Menge einer Verbindung der Formel (I), die bei der Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen, insbesondere Keratinisationserkrankungen, Wirkung zeigt, gegebenenfalls in Gegenwart einer wirksamen Menge einer Retinsäure oder eines Derivats oder einer stereochemisch isomeren Form davon. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an einem pathologischen Zustand leiden, der durch die Verabreichung von Calcitriol oder ein Prodrug davon positiv beeinflußt werden kann, insbesondere Keratinisationserkrankungen, wobei man bei diesem Verfahren dem Patienten (a) eine wirksame Menge Calcitriol oder ein Prodrug davon und (b) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch wie oben definiert Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Medizin, insbesondere zur Verwendung als Medizin zur Behandlung von Keratinisationserkrankungen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin wie oben definiert Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einer Retinsäure oder einem Derivat oder einer stereomerisch isomeren Form davon, oder in Kombination mit Calcitriol oder einem Prodrug davon, zur Verwendung als Medizin. Auch betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen, insbesondere von Keratinisationserkrankungen.
Zur leichteren Verabreichung können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen erwähnt werden, die gewöhnlich für eine systemische oder topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Säureadditionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales Pflaster, als Direktauftrag oder als Salbe. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Basenform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
Als für eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen aufgeführt werden, die gewöhnlich für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z. B. Cremes, Gele, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Unguenta, Pulver und dergleichen. Die Verabreichung - dieser Zusammensetzungen kann als Aerosol erfolgen, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon oder ohne Treibmittel wie bei Pumpsprays, als Tropfen, Lotionen oder als halbfeste Zusammensetzung, wie beispielsweise eine verdickte Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen werden kann. Insbesondere Zusammensetzungen, halbfeste Zusammensetzungen wie Unguenta, Cremes, Gele und Salben und dergleichen lassen sich bequem anwenden.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen, sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Andere dieser Zusammensetzungen sind Zubereitungen kosmetischer Art, wie Eau de Toilette, Packungen, Lotionen, Hautmilch oder milchige Lotionen. Neben dem Wirkstoff enthalten diese Zubereitungen Komponenten, die gewöhnlich in solchen Zubereitungen verwendet werden. Beispiele für diese Komponenten sind Öle, Fette, Wachse, Tenside, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel, Antioxidantien, Viskositätstabilisatoren, Chelierungsmittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Parfüme, Farbstoffe, niedere Alkanole und dergleichen. Gewünschtenfalls kann man weitere Bestandteile in die Zusammensetzungen einarbeiten, z. B. entzündungshemmende Mittel, antibakterielle Mittel, Antipilzmittel, Desinfektionsmittel, Vitamine, Sonnenschutzmittel, Antibiotika oder andere Antiaknemittel.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden bestimmte pharmazeutische bzw. kosmetische Zusammensetzungen bereitgestellt, die einen inerten Träger, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und eine wirksame Menge einer Retinsäure oder eines Derivats oder einer stereomerisch isomeren Form davon enthalten. Die retinsäurehaltigen Zusammensetzungen sind besonders gut zur Behandlung von Akne bzw. zur Verlangsamung der Auswirkungen der Hautalterung geeignet und verbessern im allgemeinen die Hautqualität, insbesondere die Qualität der menschlichen Gesichtshaut.
Die Erfindung betrifft weiterhin bestimmte pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die einen inerten Träger, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und eine wirksame Menge Calcitriol oder eines Prodrugs davon enthalten. Diese letztgenannten Zusammensetzungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Keratinisationserkrankungen.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Produkt, das Retinsäure oder ein Derivat davon und eine Verbindung der Formel (I) als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei dermatologischen Erkrankungen enthält. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Produkt, das Calcitriol oder ein Prodrug davon und eine Verbindung der Formel (I) als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Anwendung bei Erkrankungen, die positiv durch Calcitriol beeinflußt werden, enthält. Solche Produkte können beispielsweise aus einem Kit bestehen, das ein Behältnis mit einer geeigneten, eine Verbindung der Formel (I) enthaltenden Zusammensetzung und ein anderes Behältnis mit einer Calcitriol oder ein Retinoid enthaltenden Zusammensetzung enthält. Solch ein Produkt hat den Vorteil, das der Arzt auf Grundlage der Diagnose des zu behandelnden Patienten die geeigneten Mengen der jeweiligen Komponenten sowie die Reihenfolge und die Zeitpunkte ihrer Verabreichung bestimmen kann.
Dem Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von Keratinisationserkrankungen ist es möglich, auf der Grundlage der im folgenden aufgeführten Testergebnisse die wirksame therapeutische Tagesmenge zu bestimmen. Eine wirksame therapeutische Tagesmenge könnte im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht und besonders im Bereich von etwa 0,3 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht betragen. Es kann angebracht sein, die therapeutisch wirksame Dosis einmal täglich zu verabreichen, oder als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen zu geeigneten Zeitpunkten über den Tag verteilt. Die Teildosen können als Einzeldosisformen, die beispielsweise 0,1 mg bis 500 ing und insbesondere 0,5 mg bis 50 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten, formuliert werden.
Wie dem Fachmann bekannt ist, richtet sich die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung nach der jeweils verwendeten Verbindung der Formel (I), der jeweiligen zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter, dem Gewicht und der allgemeinen physischen Verfassung des jeweiligen Patienten sowie etwaigen anderen Medikamenten, die der Patient einnimmt. Selbstverständlich kann ferner die wirksame Tagesmenge je nachdem, wie der behandelte Patient darauf anspricht, und/oder entsprechend der Auslegung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verordnenden Arztes gesenkt oder erhöht werden. Die oben erwähnten Bereiche für die wirksame Tagesmenge stellen daher lediglich Richtlinien dar.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne jedoch ihren Schutzbereich dabei einzuschränken.

Experimenteller Teil

A. Darstellung der Zwischenprodukte

Beispiel 1

a) Eine Mischung von 4-Amino-2-Chlorbenzoesäureethylester (20 g), Glycerin (32,17 g) und Natrium-3-nitrobenzolsulfonat (46,73 g) in Schwefelsäure (75%) (160 ml) wurde 3 Stunden lang bei 100ºC und 1 Stunde lang bei 140ºC gerührt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf 60ºC wurde Ethanol (200 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Das Ethanol wurde abgedampft und der Rückstand in Eiswasser gegossen, mit NH&sub4;OH neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Essigsäureethylester 97,5/2,5) gereinigt. Die gewünschten reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 7,56 g (28%) 5-Chlor- 6-chinolincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 1) erhielt.
b) Eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (10,11 g) in Tetrahydrofuran (325 ml) wurde bei 0ºC unter N&sub2; portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (1,66 g) und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester (70 ml) und Wasser (3 ml) wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 7,9 g (93%) 5-Chlor-6-chinolinmethanol (Zwischenprodukt 2) erhielt.
c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 2 (7,9 g) und Mangandioxid (10,64 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (165 ml) wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde nochmals 24 Stunden lang mit Mangandioxid (10,64 g) gerührt. Die Mischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man 7,82 g (100%) 5-Chlor-6-chinolincarboxaldehyd (Zwischenprodukt 3) erhielt.
Auf ähnliche Weise wurde 8-Fluor-6-chinolincarboxaldehyd (Zwischenprodukt 4) dargestellt.

Beispiel 2

a) Eine Suspension von Magnesiumspänen (1,15 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1-Brom-3-(trifluormethyl)benzol (10,67 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von Zwischenprodukt 3 (7,57 g) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel : CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;CH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 10,9 g (81%) (±)-5-Chlor-α-[3-trifluormethyl)phenyl]-6-chinolinmethanol (Zwischenprodukt 5) erhielt.
b) Eine Lösung von Zwischenprodukt 5 (8 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise mit Thionylchlorid (8 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und Wasser, das mit einer gesättigten K&sub2;CO&sub3;-Lösung alkalisch gestellt worden war, verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man 8,4 g (100%) (±)-5-Chlor-6-[chlor[3-trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin (Zwischenprodukt 6) erhielt.
c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 6 (8,4 g), 1,2,4-Triazol (4,89 g) und Kaliumcarbonat (9,78 g) in Acetonitril (300 ml) wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmitte l wurde abgedampft und der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 98,5/1,5/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether/Petrolether kristallisiert, wodurch man 1,51 g (32%) (±)-5-Chlor-6-[1H-1,2,4-triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin (Zwischenprodukt 7; Schmp. 144,5ºC) erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:
(±)-8-Methyl-6-[1H-1,2,4-triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin (Zwischenprodukt 8; Schmp. 108,9ºC) und
(±)-8-Fluor-6-[1H-1,2,4-triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin (Zwischenprodukt 9; Schmp. 146,6ºC).

Beispiel 3

Die racemische Mischung von 6-[1H-1,2,4-Triazol- 1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin (10 g), die in EP-371,564 offenbart und in den Beispielen aufgeführt ist, wurde auf einer Chiracell- OD®-Säule (Laufmittel: Ethanol/Hexan 1/1) in ihre reinen Enantiomeren getrennt. Die reinen Fraktionen des ersten eluierten Peaks wurden gesammelt und vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 3,6 g (+ )-(S)-6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin (Zwischenprodukt 10) erhielt.
Die reinen Fraktionen des zweiten eluierten Peaks wurden gesammelt, vereinigt und mit Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 3,48 g (-)-(R)-6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin (Zwischenprodukt 11) erhielt.

Beispiel 4

Eine gerührte Mischung von (±)-6-[1H-1,2,4- Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin (10 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde bei 0ºC unter N&sub2; mit Iodmethan (8,8 ml) versetzt. Kalium-t- butanolat (9,5 g) wurde portionsweise zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Eiswasser und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: Toluol/2-Propanol 94/6) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ch&sub3;OH in das Salpetersäuresalz (1 : 2) umgewandelt und aus 2-Propanon/Diethylether kristallisiert, wodurch man 1,15 g (9%) (±)-6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl] methyl]chinolin-dinitrat (Zwischenprodukt 12; Schmp. 116,4ºC) erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:
(±)-6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]propyl]chinolin (Zwischenprodukt 13);
(±)-6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]2-methylpropyl]chinolin (Zwischenprodukt 14); und
(±)-6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]pentyl]chinolin (Zwischenprodukt 15).

Beispiel 5

Eine gerührte Mischung von (±)-6-[1H-1,2,4,25- Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin (2,7 g) in N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde bei 000 unter N&sub2; portionsweise mit Kalium-t-Butanolat (0,945 g) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt und dann mit N-Fluorsultam (2,43 g), das in Helv. Chim. Acta 72, S. 1248 (1989) offenbart ist, versetzt. Die Mischung wurde anschließend 1 Stunde lang bei 0ºC und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Einige ml Wasser wurden zugegeben und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2- Propanon/Diethylether in das Ethandisäuresalz (1 : 1) umgewandelt, wodurch man (±)-6-[Fluor-1H-1,2,4-triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin-ethandioat (Zwischenprodukt 16; Schmp. 142,6ºC) erhielt.

Beispiel 6

Eine Lösung von Zwischenprodukt 11 (50,3 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) wurde portionsweise mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (49 g) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer 10%igen NaHCO&sub3;-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Mg-SO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man (-)-(R)-6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]chinolin-1-oxid (Zwischenprodukt 17; Schmp. 123,2ºC) erhielt.
Die folgenden Zwischenprodukte wurden auf ähnliche Weise dargestellt.

Beispiel 7

a) Bei -78ºC wurde eine Lösung von 6-Brom-2-methoxychinolin (4 g) in Tetrahydrofuran (160 ml) tropfenweise mit Butyllithium (12,5 ml) versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 15 Minuten lang bei -78ºC gerührt. Eine Lösung von 3-(Trifluormethyl)benzaldehyd (3,51 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde zugetropft, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -78ºC gerührt und dann mit Wasser (50 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 3,7 g (66%) (±)-2-Methoxy-α-[3-(trifluormethyl)phenyl]-6- chinolin-methanol (Zwischenprodukt 28) erhielt.
b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 28 (1 g) und HCl (25 ml; 3 N) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit NaOH basisch gestellt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,8 g (±)-6-[Hydroxy[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2(1H)- chinolinon (Zwischenprodukt 29) erhielt.
c) Eine Lösung von Zwischenprodukt 29 (12,3 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (900 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise mit Thionylchlorid (12,3 ml) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Bei 0ºC wurde weiteres Thionylchlorid (12,3 ml) zugetropft, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0ºC wurde weiteres Thionylchlorid (12,3 ml) zugetropft, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 13 g (100%) (±)-6-[Chlor[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2(1H)-chinolinon (Zwischenprodukt 30) erhielt.

B. Darstellung von Verbindungen der Formel (I)

Beispiel 8

Eine Lösung von Zwischenprodukt 17 (52,5 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (700 ml) wurde mit einer 10%igen K&sub2;CO&sub3;-Lösung (700 ml) und p-Toluolsulfonsäurechlorid (36,8 g) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 96,5/3,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methylethylketon/Diisopropylether kristallisiert, wodurch man 15,3 g (29%) (-)-(R)-6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2(1H)-chinolinon (Verbindung 1; Schmp. 192,8ºC; [α] = -41,05º (c = 99,87 mg/10 ml Methanol)) erhielt.

Beispiel 9

Alternativ dazu wurde Verbindung 1 durch 12stündiges Rühren einer Lösung von Zwischenprodukt 17 (1,2 g) in Essigsäureanhydrid (10 ml) bei 140ºC dargestellt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid wurde abgedampft, und die Mischung wurde mit 10%iger K&sub2;CO&sub3;-Lösung alkalisch gestellt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, eingedampft und durch Säulenchromatographie an Chiracel AD® (Laufmittel: n-Hexan/Ethanol 90/10) weiter gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 0,235 g (33,7%) Verbindung 1 (Schmp. 176,0ºC; [α] = -45,62º (c = 10,96 mg/10 ml Methanol)) erhielt.
Die obengenannte Reaktionsvorschrift wurde mehrere Male wiederholt, und eine Mischung der so erhaltenen Fraktionen wurde in Methylethylketon (300 ml) gelöst und bis zum vollständigen Auflösen erhitzt. Die warme Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde 18 Stunden lang stehengelassen, wodurch die Verbindung umkristallisieren konnte. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diisopropylether (100 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man 118 g (90,8%) Verbindung 1 erhielt. Diese Fraktion wurde nochmals getrocknet, wodurch man 109,5 g (64,2%) Verbindung 1 (Schmp. 195ºC; [α] = -42,12º (c = 99,23 mg/10 ml Methanol)) erhielt.

Beispiel 10

Eine Mischung von Zwischenprodukt 30 (0,846 g), 1,2,4-Triazol (0,346 g) und Kaliumcarbonat (0,7 g) in CH&sub3;CN (30 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde [Lakune] MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 98/2/0,1) gereinigt und das Lösungsmittel der gewünschten Fraktion abgedampft, wodurch man 0,25 g (27%) (±)-6-[1H-1,2,4-Triazol- 1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2(1H)-chinolinon (Verbindung 3) erhielt.
In der folgenden Tabelle sind Verbindungen aufgeführt, die auf ähnliche Weise wie in den oben erwähnten Beispielen dargestellt wurden.

Beispiel 11

Ein Mischung von Verbindung 3 (10 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Natriumhydrid (0,51 g) wurde portionsweise zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, tropfenweise mit Iodmethan versetzt und 12 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 98/2/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und, das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methylethylketon/Diethylether kristallisiert, wodurch man 2,9 g (28%) (±)-1-Methyl-6-[1H-1,2,4-triazyl- 1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2(1H)-chinolinon (Verbindung 12; Schmp. 186,7ºC)erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:

Beispiel 12

Eine Mischung von Verbindung 3 (7,3 g) und NaOH (4,12 g) in Wasser (200 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde portionsweise mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure (6,3 g) versetzt und 12 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wodurch man 2,3 g (±)-(1-Amino-6-[1H-1,2,4-triazol-1-yl[3- (trifluormethyl)phenyl]methyl]-2(1H)-chinolinon (Verbindung 20; -Schmp. 222,3ºC)erhielt.

Beispiel 13

Eine Mischung von Verbindung 12 (7 g) und Phosphorpentasulfid (8,1 g) in Pyridin (100 ml) wurde 4 Stundenlang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 99/1/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether/Methylethylketon/2-Propanon kristallisiert, wodurch man 1,4 g (20%) (±)-1-Methyl-6-[1H- 1,2,4-triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]- 2(1H)-chinolinthion (Verbindung 21; Schmp. 143,7ºC) erhielt.
Auf ähnliche Weise wurde (±)-6-[1H-1,2,4-Triazol- 1-yl[3-(trifluormethyl]phenyl]methyl]-2-chinolinthiol (Verbindung 22) dargestellt.

Beispiel 14

Verbindung 1 (3,7 g) würde in Ethanol (50 ml) gelöst. Man ließ 2 Minuten lang HBr (Gas) durch die Mischung perlen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in CH&sub3;CN/C&sub2;H&sub5;OH 80/20 gelöst. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Methylisobutylketon verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde aus 2-Propanon/2-Propanol (35 ml/15 ml) umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde in einer mit 2-Propanon gesättigten geschlossenen Kammer aus Ethanol umkristallisiert. Die Flüssigkeit wurde abdekantiert und die Kristalle getrocknet, wodurch man 0,74 g (16,4%) (R)-6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl] methyl]-2(1H)-chinolinon-monohydrobromid (1 : 1) (Verbindung 23; Schmp. 220ºC) erhielt.

C. Pharmakologische Beispiele

Beispiel 15: Inhibierung des Retinsäure-(RA-) Metabolismus

Humane MCF-7-Brustkrebszellen wurden nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften als Stammkulturen kultiviert. Einen Tag vor dem Experiment gibt man den Stammkulturen zur Stimulierung des RA-Metabolismus RA zu. Zu Beginn des Experiments wurden Zellsuspensionen in einem Gewebekulturmedium mit ³H-RA als Substrat inkubiert. Den Inkubationsmischungen wurden verschiedene Konzentrationen der Testverbindung (gelöst in 1% DMSO) zugesetzt, und am Ende der Inkubation wird nicht metabolisierte RA von ihren polaren Metaboliten abgetrennt. Die die polaren, mit 3H markierten Metaboliten enthaltende Fraktion würde gesammelt und in einem Szintillationszähler gemessen. Bei allen Experimenten wurden jeweils eine Kontrollinkubation und eine Leerinkubation parallel dazu durchgeführt. Die in Tabelle 1 aufgeführten IC&sub5;&sub0;-Werte sind die Konzentrationen, die zu einer Verringerung der Menge an Metaboliten auf 50% der Kontrolle erforderlich sind.

Beispiel 16: "Vaginaler Keratinisationstest an ovarektomisierten Ratten"

Ovarektomisierte Ratten wurden subkutan mit einer 100 ug Östradiolundecylat in einem Volumen von 0,1 ml pro 100 g Körpergewicht enthaltenden Sesamöllösung injiziert, und Kontrolltiere würden mit Sesamöl injiziert. An Tag eins, zwei und drei wurden die Testtiere einmal täglich mit einer oralen Dosis der Testverbindung und Kontrolltiere mit dem Arzneimittelvehikel (PEG 200) behandelt. Am Tag nach der hetzten Behandlung wurden die Tiere getötet und ihre Vaginas gemäß der in J. Pharmacol. Exp. Ther. 261(2), 773-779 (1992) beschriebenen Methode zur histologischen Bewertung präpariert. Als wirksame Dosis wird eine Dosis definiert, bei der 50% der getesteten Ratten eine vollständige Unterdrückung der durch Östradiolundecylat induzierten Keratinisationseffekte zeigen. Die niedrigste wirksame Dosis (lowest active dose (LAD)) für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unerwarteterweise den am engsten verwandten Verbindungen im Stand der Technik überlegen sind, geht aus Tabelle 2 hervor. In dieser Tabelle wird die Keratinisationswirkung der erfindungsgemäßen Verbindung Nummer 3 mit den strukturell am engsten verwandten Verbindungen im Stand der Technik, die in EP-0,371,564 offenbart sind, verglichen. Tabelle 1 Tabelle 2

D. Beispiele für Zusammensetzungen

Die folgenden Formulierungen sind typische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Tiere und Menschen geeignet sind.
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.

Beispiel 17: Lösung zur oralen Verabreichung

9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g der A.S. 1 und/oder 0,2 g der A.S. 2 gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 g Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt, q.s. Wasser wurde zugegeben, sodaß man ein Volumen von 20 l einer Lösung zur oralen Verabreichung erhielt, die pro Teelöffel voll (5 ml) 5 mg der A.S. 1 und/oder 0,05 mg der A.S. 2 enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 18: Tropfen zur oralen Verabreichung

500 g der A.S. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäüre und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60~80ºC gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30~40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1 750 g Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50 l gebracht, wodurch man eine Lösung zur oralen Verabreichung in Tropfenform in Tropmit 10 mg/ml A.S. erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 19: Kapseln

20 g A.S. 1 und/oder 0,2 g A.S. 2, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Laktose, 0,8 g kolloides Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1 000 geeignete Kapseln aus gehärteter Gelatine gefüllt, die jeweils 20 mg A.S. 1 und/oder 0,2 mg A.S. 2 enthielten.

Beispiel 20: Injektionslösung

0,5 mg A.S. 1 und/oder 0,05 mg A.S. 2, 50 mg wasserfreie Glukose und 0,332 ml konzentrierte Salzsäure wurden mit 0,8 ml Wasser für Injektionszwecke gemischt. Natriumhydroxid wurde zugegeben, bis ein pH-Wert von 3,2 ± 0,1 erreicht war, und dann wurde mit Wasser auf 1 ml aufgefüllt. Die Lösung wurde sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Beispiel 21: Lacktabletten

Herstellung des Tablettenkerns

Eine Mischung von 100 g A.S., 570 g Laktose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90®), in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel®) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex®) zugesetzt. Das ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10 000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.

Überzug

Eine Lösung von 10 g Methylcellulose (Methocel 60 HG®) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose (Ethocel 22 cps®) in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109®) zugesetzt und das ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.

Beispiel 22: 2%ige Creme

In einem doppelwandigen, ummantelten Behälter werden 75 mg Stearylalkohol, 2 mg Cetylalkohol, 20 mg Sorbitanmonostearat und 10 mg Isopropylmyristat vorgelegt und erhitzt, bis die Mischung vollständig geschmolzen ist. Diese Mischung wird dann unter Verwendung eines Homogenisators für Flüssigkeiten einer separat hergestellten Mischung aus gereinigtem Wasser, 200 mg Propylenglykol und 15 mg Polysorbat 60 mit einer Temperatur von 70 bis 75ºC zugesetzt. Die erhaltene Emulsion wird unter kontinuierlichem Mischen auf unter 25ºC abkühlen gelassen. Dann setzt man der Emulsion unter kontinuierlichem Mischen 20 mg A.S., 4 mg Polysorbat 80 und gereinigtes Wasser und eine Lösung von 2 mg wasserfreiem Natriumsulfit in gereinigtem Wasser zu. Die Creme, 1 g der A.S. wird homogenisiert und in geeignete Tuben abgefüllt.

Beispiel 23: 2%iges Gel zur topischen Anwendung

Eine gerührte Lösung von 200 mg Hydroxypropyl-b- cyclodextrin in gereinigtem Wasser wird mit 20 mg A.S. versetzt. Salzsäure wird bis zum vollständigen Inlösunggehen zugegeben, und dann wird mit Natriumhydroxid versetzt, bis ein pH-Wert von 6,0 erreicht ist. Diese Lösung wird unter Mischen zu einer Dispersion von 10 mg Carrageenan PJ in 50 mg Propylenglykol gegeben. Unter langsamem Mischen wird die Mischung auf 50ºC erhitzt und auf etwa 35ºC abkühlen gelassen, und anschließend werden 50 mg 95%iger Ethylalkohol (v/v) zugegeben. Mit dem Rest des gereinigten Wassers q.s. wird auf 1 g aufgefüllt, und die Mischung wird bis zum Erreichen von Homogenität gemischt.

Beispiel 24: 2%ige Creme zur topischen Anwendung

Eine gerührte Lösung von 200 mg Hydroxypropyl-bcyclodextrin in gereinigtem Wasser wird mit 20 mg A.S. versetzt. Salzsäure wird bis zum vollständigen Inlösunggehen zugegeben, und dann wird mit Natriumhydroxid versetzt, bis ein pH-Wert von 6,0 erreicht ist. Unter Rühren werden 50 mg Glycerin und 35 mg Polysorbat 60 zugegeben, und die Mischung wird auf 70ºC erhitzt. Die so erhaltene Mischung wird unter langsamem Rühren zu einer Mischung von 100 mg Mineralöl, 20 mg Stearylalkohol, 20 mg Cetylalkohol, 20 mg Glycerinmonostearat und 15 mg Sorbat 60 mit einer Temperatur von 70ºC gegeben. Nach dem Abkühlen auf unter 25ºC wird mit dem Res des gereinigten Wassers q.s. auf 1 g aufgefüllt, und die Mischung wird bis zum Erreichen von Homogenität gemischt.

Beispiel 25: 2%ige Liposom-Formulierung

Ein Gemisch aus 2 g mikrofeiner A.S., 20 g Phosphatidylcholin, 5 g Cholesterin und 10 g Ethylalkohol wird unter Rühren auf 55-60ºC erhitzt, bis sich alles gelöst hat, und dann unter Homogenisieren einer Lösung von 0,2 g Methylparaben, 0,02 g Propylparaben, 0,15 g Dinatriumedetat und 0,3 g Natriumchlorid in gereinigtem Wasser zugesetzt. Nach Zusatz von 0,15 g Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser ad 100 g mischt man weiter, bis die Quellung vollständig ist.

Beispiel 26: 2%ige Liposom-Formulierung

Ein Gemisch aus 10 g Phosphatidylcholin und 1 g Cholesterin in 7,5 g Ethylalkohol wird unter Rühren auf 40ºC erhitzt, bis sich alles gelöst hat. Man löst 2 g mikrofeine A.S. durch Mischen unter Erwärmen auf 40ºC in gereinigtem Wasser. Dann setzt man der wäßrigen Lösung unter Homogenisieren innerhalb von 10 Minuten langsam die alkoholische Lösung zu. Nach Zugabe von 1,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser mischt man weiter, bis die Quellung abgeschlossen ist. Die so erhaltene Lösung wird mit 1 N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und mit dem Rest des gereinigten Wassers ad 100 g verdünnt.

Claims

1. Verbindungen der Formel

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei:

R¹ für Wasserstoff, Amino oder Methyl steht;

R² für Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;

R³ für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Ethyl steht;

Y für O oder S steht; und

-X¹=X²- für einen zweiwertigen Rest mit der Formel

-N=CH- (a-1) oder

-CH=N- (a-2)

steht.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei -X¹=X²- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei Y für O steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R¹ für Wasserstoff oder Methyl, R² für Wasserstoff und R³ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.

5. Verbindungen nach Ansprüch 1, bei denen es sich um 6-[1H-1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)- phenyl]methyl]-2(1H)-chinolinon; (-)-(R)-6-[1H- 1,2,4-Triazol-1-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]- methyl]-2(1H)-chinolinon;

oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze handelt.

6. Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

7. Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und, als Wirkstoffe, (a) eine wirksame Menge einer Retinsäure oder eines Derivats oder einer stereochemisch isomeren Form davon, und (b) eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

8. Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und, als Wirkstoffe, (a) eine wirksame Menge Calcitriol oder ein Prodrug davon, und (b) eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

9. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, bei dem man einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff innig mit den Wirkstoffen mischt.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medizin.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medizin zur Behandlung von Keratinisationskrankheiten.

12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Keratinisationskrankheiten.

13. Zwischenverbindungen der Formel

wobei R², R³ und -X¹=X²- wie in Anspruch 1 definiert sind, und deren Säureadditionssalze und stereoisomere Formen.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Nitron der Formel

wobei R², R³ und -X¹=X²- wie in Anspruch 1 definiert sind, mit dem Anhydrid einer Carbonsäure oder einem sulfonylhaltigen elektrophilen Reagens umsetzt, oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel löst und bestrahlt, wodurch man eine Verbindung der Formel

erhält;

b) eine Verbindung der Formel

wobei R², R³ und -X¹=X²- wie in Anspruch 1 definiert sind, mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-L, wobei L für Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe steht, N-alkyliert, wodurch man eine Verbindung der Formel

erhält;

c) eine Verbindung der Formel

wobei R², R³ und -X¹=X²- wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Aminierungsmittel umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel

erhält;

d) eine Verbindung der Formel

wobei R¹, R², R³ und -X¹=X²- wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Transformationen in eine Verbindung der Formel

umwandelt;

e) eine Verbindung der Formel

wobei R² und -X¹=X²- wie in Anspruch 1 definiert sind, mit 1,2,4-Triazol oder 1,3,4-Triazol in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators zu einer Verbindung der Formel

Umsetzt und weiterhin gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer geeigneten Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt das Säureadditionssalz durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt; und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt.