HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
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Die Erfindung liegt auf dem Gebiet von Kristallformen
einer bekannten Verbindung, des
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]-
piperazin-monomethansulfonatsalzes, das ein bei der
Behandlung von HIV-positiven Personen verwendbares Arzneimittel
ist.
2. Beschreibung des Standes der Technik
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Den Fachleuten ist bekannt, dass Feststoffe
einschließlich von Arzneimitteln häufig mehr als eine
Kristallform aufweisen und dies als Polymorphie bekannt ist.
Zahlreiche Beispiele sind in den Standardliteraturstellen
für Festkörpereigenschaften von Arzneimitteln, S. R. Byrn,
Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academ. Press
(1982); M. Kuhnert-Brandstatter, Thermomicroscopy In The
Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press
(1971) und J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969), angegeben. Byrn
stellt fest, dass Polymorphe im allgemeinen
unterschiedliche physikalische Eigenschaften, umfassend Löslichkeit und
physikalische und chemische Stabilität, aufweisen. Es ist
von Bedeutung anzumerken, dass es kein verlässliches
Verfahren zur Vorhersage der beobachtbaren Kristallstrukturen
eines gegebenen Arzneimittels oder zur Vorhersage der
Existenz von Polymorphen mit gewünschen physikalischen
Eigenschaften gibt.
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Das US-Patent 3 565 924 offenbart und beansprucht 25-
Hydroxycocalciferol (25-HCC), einen Feststoff. Sogar im
Hinblick auf diesen Stand der Technik ließ das United
States Patent Office das US-Patent 3 833 622 über ein
25-HCC-Hemihydrat einer neuen Kristallform zu.
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Das US-Patent 4 521 431 offenbart eine Form 1 und 2
von Ranitidinhydrochlorid.
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Das US-Patent 4 504 657 beansprucht "kristallines" 7-
[D-α-(p-Hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-
catbonsäuremonohydrat.
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Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/09849
(Beispiel 105) offenbart 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin.
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Das Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1505 (1993)
und Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1127-31 (Mai 1993)
offenbaren ein 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-
[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz in einer von der hier beanspruchten
Kristallform verschiedenen Kristallform.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Offenbart wird ein als "S"-Form bekanntes
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-
pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz mit dem in den
Ansprüchen angegebenen Pulverröntgenbeugungsspektrum.
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Gleichfalls offenbart wird ein als "T"-Form bekanntes
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz
mit dem in den Ansprüchen angegebenen
Pulverröntgenbeugungsspektrum.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin ist bekannt, s. die
internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/09849 (Beispiel
105). 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz ist ebenfalls bekannt, s. Journal of Medicinal
Chemistry, 36, 1505 (1993) und Antimicrobial Agents &
Chemotherapy, 1127-31 (Mai 1993).
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Die "S"-Kristallform (auch als Form VIII bekannt) von
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz
wird hergestellt, indem von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-
2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz in einer von der "S"-Form
verschiedene Form ausgegangen wird und dieses in einem aus der
aus Methanol, Ethanol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und
Dimethylformamid oder einem Gemisch derselben bestehenden
Gruppe ausgewählten Lösungsmittel zum Auflösen gelöst wird;
vorzugsweise ist das Lösungsmittel zum Auflösen Methanol.
Wenn man vom freien Amin ausgeht, kann Methylenchlorid als
Colösungsmittel zum Auflösen vorzugsweise mit Methanol
verwendet werden, jedoch alleine das Ausgangsmaterial nicht
merklich lösen. Zur Lösung des Salzes in dem Lösungsmittel
zum Auflösen wird eine ausreichende Menge eines
Kristallisationslösungsmittels oder von Gemischen desselben,
ausgewählt aus der aus Aceton, Acetonitril, Isopropanol,
n-Propanol, Methyl-tert.-butylether, Toluol, Ethylacetat,
n-Propylacetat, Isopropylacetat, Tetrahydrofuran, Toluol oder
einem beliebigen Isomer von Xylol, Hexan oder Heptan
bestehenden Gruppe, gegeben; vorzugsweise ist das
Kristallisationslösungsmittel Aceton. Vorzugsweise wird eine sehr kleine
Menge der gewünschten Kristallform zugegeben, da sie die
Kristallisation der gewünschten "S"-Form beschleunigt. Nach
der Kristallisation des 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazinmonomethansulfonatsalzes wird dieses in den Fachleuten
bekannter Weise abfiltriert und getrocknet.
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Wenn die "S"-Kristallform von
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]-
piperazin-monomethansulfonatsalz gewünscht wird, wird das
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz
vorzugsweise in Methanol so gelöst, dass eine Konzentration
von etwa 1 g Verbindung/5 ml Methanol erhalten wird. Dieses
Gemisch wird dann unter atmosphärischen Bedingungen durch
Erhitzen unter Rückfluß auf eine Konzentration von etwa 1 M
eingeengt. Unter Beibehalten des Erhitzens unter Rückfluß
wird Aceton (etwa 4 ml/g 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz) während eines kurzen Zeitraums,
beispielsweise 5 oder 10 min. zugegeben. An diesem Punkt
wird günstigerweise und vorzugsweise die Kristallisation
mit einer kleinen Menge der "S"-Kristallform angesetzt. Das
Gemisch wird unter Erhitzen auf Rückfluß gerührt, bis eine
Kristallisation erfolgt. Das Gemisch kann heiß oder nach
dem Abkühlen filtriert werden.
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Ein alternatives Verfahren besteht darin, von der
freien Base 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-
(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin auszugehen und
das Methansulfonsäuresalz gleichzeitig mit der
Kristallisation zu erzeugen, s. die Beispiele 2 und 8, was das
bevorzugte Verfahren der praktischen Durchführung der Erfindung
in großem Maßstab ist. Werden die Prozesse im kleinen
Maßstab (Labor- oder Arbeitstischgröße) und selten
durchgeführt, sind die Prozesse der Beispiele 1, 4 und 6
bevorzugt.
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Wenn mit der freien Base und Acetonitril als dem
Lösungsmittel zum Auflösen begonnen werden soll, wird bei
Temperaturen unter 40ºC eine solvatisierte Kristallform
erzeugt. Beim Trocknen wird das Acetonitril aus dem festen
Produkt entfernt und es wird eine desolvatisierte
Kristallform erhalten. Wenn von der freien Base und Methanol als
dem Lösungsmittel zum Auflösen ausgegangen wird und
Isopropanol als das Kristallisationslösungsmittel verwendet wird,
tritt keine der bei Acetonitril und niedrigen Temperaturen
auftretenden unerwünschten Kristallformen auf, jedoch
können sich die Kristalle zusammenballen, was das Trocknen
schwierig machen kann. Wenn Aceton als das
Kristallisationslösungsmittel verwendet wird, tritt das Problem des
Zusammenballens nicht auf.
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Die "T"-Kristallform (auch als Form XI bekannt) von
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz
wird hergestellt, indem von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-
2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz in einer von der "T"-Form
verschiedenen Form ausgegangen wird und in einem (wie oben
angegebenen) Lösungsmittel zum Auflösen umkristallisiert
wird. Die Verwendung eines (oben angegebenen)
Kristallisationslösungsmittels ist optional. Die "T"-Form des 1-[5-
Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalzes kann,
wie zuvor für die "S"-Kristallform beschrieben, aus
entweder der freien Base oder einer anderen Kristallform des
Methansulfonatsalzes erzeugt werden. Zur Bildung der "T"-
Form muss vorzugsweise eine Konzentration von etwa 1 g
Verbindung/ml Lösungsmittel zum Auflösen, insbesondere bei
Methanol als Lösungsmittel zum Auflösen vorliegen. Bei der
Erzeugung der "T"-Kristallform wird das Reaktionsgemisch
vorzugsweise mit zuvor erhaltenen "T"-Kristallen beimpft.
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Sowohl die "S"- als auch die "T"-Form von
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-
pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz werden gemäß der
Beschreibung für 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-
4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin in der
internationalen Veröffentlichung Nr. WO 91/09849 verwendet.
Insbesondere sind die "S"- und "T"-Formen von
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-
pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz bei der
Behandlung von AIDS verwendbar.
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Der Ausdruck "humaner Retrovirus" (HRV) bezeichnet den
Humanimmunschwächevirus Typ I oder einem Fachmann geläufige
Stämme desselben, die zu den gleichen Virusfamilien gehören
und an Menschen ähnliche physiologische Wirkungen erzeugen
wie verschiedene humane Retroviren.
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Zu behandelnde Patienten umfassen Personen, die
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(1) mit einem oder mehr als einem Stamm eines humanen
Retrovirus infiziert sind, bestimmt durch das Vorliegen von
messbarem Virusantikörper oder -antigen im Serum, und
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(2) entweder eine Infektion mit AIDS-Symptomen, wie
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(a) disseminierte Histoplasmose,
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(b) Isopsoriasis,
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(c) Bronchien- und Pulmonalarteriencandidiasis
einschließlich pneumozystischer Pneumonie,
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(d) Non-Hodgkin-Lymphom oder
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(e) Kaposi-Sarkom,
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aufweisen und weniger als 60 Jahre alt sind;
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oder eine absolute CD4-Lymphocytenzahl von weniger als
200/m³ im peripheren Blut aufweisen. Die "S"- und "T"-Form
von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz können oral gegeben werden.
Geeignete Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln,
Suspensionen, Lösungen und Elixiere. Eine wirksame Menge beträgt etwa
0,1 bis etwa 500 mg/kg/d. Eine typische Dosiseinheit für
einen Menschen von 70 kg beträgt etwa 10 mg bis etwa 2000
mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 1000 mg bei 1- bis 6-
facher Einnahme pro Tag.
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Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung
hängt von der Verwendung der "S"- oder der "T"-Form von
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz,
der speziellen zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der
zu behandelnden Erkrankung, dem Alter, Gewicht, dem
allgemeinen physischen Zustand des speziellen Patienten, der
eventuellen sonstigen eingenommenen Medikation in einer dem
Fachmann geläufigen Weise ab und läßt sich genauer durch
Ermitteln des Blutpegels oder der Konzentration des 1-[5-
Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalzes im
Blut des Patienten oder des Ansprechens des Patienten auf
die speziell zu behandelnde Erkrankung bestimmen.
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Patienten, die HIV-positiv, jedoch symptomlos sind,
werden typischerweise mit niedrigeren oralen Dosen (etwa
0,2 bis etwa 100 mg/kg/d) behandelt. ARC (mit AIDS
verwandter Komplex)- und AIDS-Patienten werden typischerweise mit
höheren oralen Dosen (etwa 1 bis etwa 500 mg/kg/d)
behandelt.
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Die erfindungsgemäßen "S"- und "T"-Formen von 1-[5-
Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz können
in Verbindung mit anderen antiviralen Mitteln, wie AZT,
verwendet werden.
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Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung
hängt von der speziellen zu behandelnden Erkrankung, der
Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter, Gewicht,
dem allgemeinen physischen Zustand des speziellen
Patienten, der eventuell von der Person eingenommenen sonstigen
Medikation in dem Fachmann geläufiger Weise und kann durch
Ermitteln des Blutpegels oder der Konzentration von CD4 im
Blut des Patienten und/oder des klinischen Ansprechens des
Patienten genauer bestimmt werden.
DEFINITIONEN
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Die folgenden Definitionen und Erläuterungen gelten
für die verwendeten Ausdrücke durchgängig durch dieses
gesamte Dokument einschließlich sowohl der Beschreibung als
auch der Ansprüche.
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Alle Temperaturen sind Grad Celsius.
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Bei der Verwendung von Lösungsmittelpaaren sind die
verwendeten Lösungsmittelverhältnisse Volumen/Volumen
(V/V).
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Wenn die Löslichkeit eines Feststoffs in einem
Lösungsmittel verwendet wird, ist das Verhältnis Feststoff zu
Lösungsmittel Gewicht/Volumen (G/V).
BEISPIELE
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Ohne weiteren Arbeitsaufwand kann ein Fachmann unter
Verwendung der vorangehenden Beschreibung die vorliegende
Erfindung wohl in ihrem vollsten Ausmaß durchführen. Die
folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die
Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die
Durchführung der verschiedenen Prozesse der Erfindung und sollen
lediglich der Erläuterung dienen und in keinster Weise
Beschränkungen der vorangehenden Offenbarung darstellen. Für
den Fachmann sind entsprechende Abweichungen von den
Verfahren sowohl hinsichtlich der Reaktanten als auch der
Reaktionsbedingungen und der Techniken direkt geläufig.
Beispiel 1
"S"-Kristallform von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz aus einer anderen Kristallform
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1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz (Kristallform XI, 25 g) wird in Methanol (125 ml)
durch Erhitzen unter Rückfluß gelöst. Das Gemisch wird
unter atmosphärischen Bedingungen auf ein Volumen von 40-45
ml eingeengt. Unter Beibehalten des Erhitzens auf Rückfluß
wird warmes Aceton (100 ml) während 5 min zugegeben. Das
Gemisch wird am Rückfließen gehalten und Kristalle werden
innerhalb von 30 min beobachtet. Die Aufschlämmung wird
insgesamt 60 min unter Erhitzen auf Rückfluß gerührt und
anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton
(100 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die
Titelverbindung, Fp 228-232º, erhalten wird.
Beispiel 2
"S"-Kristallform von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz aus der freien Base
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1-[5-Methansulfonamidolndolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (THF-Solvat, 100 g,
0,18 mol) wird in Methanol aufgeschlämmt. Methansulfonsäure
(19,6 g, 0,20 mol) wird zugesetzt. Das Gemisch wird auf 40
· erwärmt und Isopropanol (325 ml) wird zugesetzt. Das
Gemisch wird bei 37-42º gehalten und innerhalb von 2-3 h
werden Kristalle beobachtet. Die Aufschlämmung wird 2 h
lang auf 15º gekühlt und dann filtriert. Der Kuchen wird
mit Isopropanol (100 ml) und Methyl-tert.-butylether (250
ml) gewaschen und anschließend getrocknet, wobei die
Titelverbindung, Fp 221-228º, erhalten wird.
Beispiel 3
"S"-Kristallform von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz aus der freien Base
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1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (THF-Solvat, 6,58
kg, 12,77 mol) in Methanol (50 l) und Methylenchlorid
(150 l) wird durch ein 0,6-um-Filter filtriert.
Anschließend wird mit Methylenchlorid (50 l) gespült. Das Gemisch
wird unter vermindertem Druck bei 10º auf 10 l eingeengt,
mit Acetonitril (160 kg) verdünnt und auf 10 l eingeengt.
Der Rückstand wird dann in Acetonitril (240 l)
aufgeschlämmt. Das Gemisch wird auf 63º erhitzt und mit
Methansulfonsäure (1,29 kg, 13,4 mol) versetzt. Das Gemisch wird
weiter auf 70-75º erhitzt und nach 4,5-stündigem Rühren
bei dieser Temperatur auf 32º gekühlt. Das Produkt wird
auf einem Filter gesammelt, mit Acetonitril (50 l) gespült
und getrocknet, wobei die Titelverbindung, Fp 222-229º,
erhalten wird.
Beispiel 4
"T"-Kristallform von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz aus der Kristallform VIII
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1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz (Kristallform VIII, 25,0 g, 0,045 mol) wird in
Methanol (25 ml) unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur gelöst.
Nach 1 h unter Erhitzen bei Rückflußtemperatur werden
Kristalle beobachtet. Die Aufschlämmung wird ohne Abkühlen
filtriert und nach dem Trocknen wird die Titelverbindung,
Fp 213-233º, erhalten.
Beispiel 5
"T"-Kristallform von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz aus der freien Base
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1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (THF-Solvat,
100,0 g, 0,18 mol) wird in Methanol (250 ml) aufgeschlämmt.
Methansulfonsäure (19,0 g, 0,21 mol) wird zugegeben. Das
Gemisch wird unter Rückfließen bis zum Auflösen erhitzt und
anschließend unter atmosphärischen Bedingungen auf ein
Volumen von 150 ml eingeengt. Das Gemisch wird mit 10 mg der
zuvor isolierten "T"-Kristallform beimpft und das Erhitzen
unter Rückfluß wird fortgesetzt, bis eine Kristallisation
beobachtet wird. Die Aufschlämmung wird 16 h lang am
Rückfließen gehalten und dann wird ohne Abkühlung filtriert und
getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 6
"T"-Kristallform von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz aus der Kristallform VIII
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1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz (Kristallform VIII, 104,9 g, 0,19 mol) wird unter
Erhitzen auf Rückfluß in Methanol (150 ml) gelöst. Die Lösung
wird unter atmosphärischen Bedingungen auf ein Volumen von
175 ml eingeengt. Unter Beibehalten des Erhitzens auf Rückfluß
wird warmes Aceton (100 ml) während 15 min zugegeben.
Kristalle werden innerhalb von 30 min beobachtet. Zu diesem
Zeitpunkt wird weiteres Aceton (175 ml) 70 min lang
zugesetzt. Die Aufschlämmung wird insgesamt 2 h lang unter
Erhitzen auf Rückfluß gerührt, dann auf 15º gekühlt und
anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton
(200 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die
Titelverbindung, Fp 212-228º, erhalten wird.
Beispiel 7
"T"-Kristallform von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz aus der Kristallform VIII
-
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz (Kristallform VIII, 25,0 g, 0,045 mol) wird unter
Erhitzen auf Rückfluß in einem Gemisch von Methanol/Aceton
(1/1, 50 ml) aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird mit 10
mg der zuvor isolierten "T"-Kristallform beimpft. Nach 2-
bis 3-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die
Aufschlämmung auf 15º abgekühlt und filtriert. Nach dem Waschen mit
Aceton (50 ml) und Trocknen wird die Titelverbindung, Fp
213-228º erhalten.
Beispiel 8
"T"-Kristallform von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-
carbonyl]-4-j3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-
monomethansulfonatsalz
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1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin (THF-Solvat der
freien Base, 100,0 g, 0,18 mol) wird in Methanol (250 ml)
aufgeschlämmt. Methansulfonsäure (17,65 g, 0,18 mol) wird
zugegeben. Das Gemisch wird bis zum Auflösen unter
Rückfließen erhitzt und anschließend unter atmospärischen
Bedingungen auf etwa 300 ml eingeengt. Zu diesem Zeitpunkt
wird es mit 10-15 mg der zuvor isolierten
"T"-Kristallform von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-
methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz beimpft. Das Einengen unter atmosphärischen
Bedingungen wird bis zu einem Volumen von 200 ml fortgesetzt. Unter
Beibehalten des Erhitzens auf Rückfluß wird Aceton (175 ml)
während etwa 10 min zugegeben. Das Gemisch wird erneut mit
10-15 mg der zuvor isolierten "T"-Kristallform von 1-[5-
Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-monomethansulfonatsalz beimpft
und am Rückfließen gehalten. Kristalle werden innerhalb von
30 min beobachtet und die Aufschlämmung wird weitere 30 min
lang am Rückfließen gehalten. An diesem Zeitpunkt wird die
Destillation unter atmosphärischen Bedingungen erneut
gestartet und Aceton wird zum Beibehalten eines konstanten
Volumens zugegeben. Nach Zugabe von 250 ml Aceton wird die
Destillation beendet und das Gemisch auf 15º gekühlt. Nach
etwa 2-stündigem Rühren der Aufschlämmung wird diese
filtriert und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Das
Produkt wird getrocknet, wobei 88,96 g der Titelverbindung, Fp
214-227º, erhalten werden.
DIAGRAMM A
1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin besitzt die folgende
chemische Strukturformel