DE69520741T2 - Verwendung von 2-phenyl-3-aroylbenzothiophen derivaten zur herstellung eines medikaments zur hemmung der primären endometriumhyperplasie - Google Patents

Description

• Die Uteruswand (Endometrium) setzt sich aus Gewebe, Blutgefäßen und Drüsen zusammen, die bei einer Stimulierung mit dem Hormon Östrogen wachsen. Bei Frauen mit normalen Mentruationszyklen stimulieren jeden Monat die hormonalen Fluktuationen das Wachstum und das Abschilfern des Endometriums. Falls eine Befruchtung auftritt ernährt das Endometrium den entwickelnden Embryo.
• Bei kontinuierlich erhöhten Östrogenmengen bleibt das Endometrium immer in der Wachstumsphase, was zu einem zu starken Vorkommen von Endometriumgewebe oder zu einer Endometriumhyperplasie fährt. Übermäßiges Wachstum des Endometriums ist oft ein gutartiger Zustand, kann aber der Vorläufer von Endometriumkrebs sein. Aufgrund dieses Risikos drängen Ärzte Frauen, eine Langzeitöstrogentherapie zu vermeiden, die ein übermäßiges Endometriumwachstum verursachen kann, und eine sofortige Behandlung für Zustände zu suchen, die eine übermäßige Östrogenproduktion verursachen.
• Eine kontinuierliche Östrogenstimulierung des Endmetriums ohne der ausgleichenden Effekte des Hormons Progesteron führt zu einem übermäßigen Endometriumwachstum und potentiell zu Endometriumkrebs. Dieses Problem kann auftreten, wenn man nach der Menopause mit einer Östrogenersatztherapie beginnt ohne auch Progesteron zu verwenden, falls man starkes Übergewicht hat, da überschüssiges Körperfett zu einer erhöhten Östrogenbildung führt, oder falls man einen Zustand hat, wie eine polycystische Ovarerkrankung, die den Körper an der Aufrechterhaltung des richtigen Hormongleichgewichts hindert.
• Die meisten Fälle von Endometriumkarzinomen sind mit einem Vorläufer assoziiert, der "Endometriumhyperplasie" genannt wird. Die Klassifizierung der Endometriumhyperplasie basiert auf dem Vorkommen oder der Abwesenheit von cytologischer Atypie, dem Vorkommen von Dysplasie und dem Maß an Komplexität des architektonischen Musters. Die cytologische Atypie ist das wahrscheinlichste Kriterium für das Forschreiten zum Carzinom.
• Bei einfacher oder cystischer Hyperplasie mit vorkommender cytologischer Atypie besteht 8% Wahrscheinlichkeit für das Fortschreiten zum Krebs. Mit komplexer oder adenomatöser Hyperplasie mit vorkommender cytologischer Atypie besteht eine 29%ige Wahrscheinlichkeit. Wenn keine cytologische Atypie vorkommt ist die Progressionsrate 1% für eine einfache und 3% für eine komplexe Hyperplasie.
• Gynäkologen diagostizieren die Störung durch die Untersuchung des Endometriumgewebes, das entweder als Biopsie oder in einem als D + C (Dilation and Curettage) bezeichneten Verfahren, das die Erweiterung des Zervix und die Verwendung eines scharfen, gebogenen Instruments zum Herausschaben des gesamten Endometriums umfaßt. Keines dieser Verfahren wird routinemäßig durchgeführt. Anstatt dessen empfehlen Ärzte dieses Verfahren für Personen, die Symptome für übermäßiges Endometriumwachstum aufweisen oder die einem Risko ausgesetzt sind, dies zu entwickeln, einschließlich postmenopausale Frauen mit Östrogentherapie und fettleibige Frauen oder jene mit Fertilitätsproblemen.
• Ärzte machen die Behandlungsentscheidungen auf der Grundlage mehreren Faktoren. Zuerst untersuchen sie die Zellen, die in der Biopsie oder D + C erhalten wurden. Falls die Zellen normal sind aber es einfach zu viele sind, ist die Entwicklung von Krebs weniger wahrscheinlich als wenn die Zellen atypisch sind und vergrößerte Kerne und andere ungewöhnliche Eigenschaften aufweisen. In einigen Fällen wird die D + C zeigen, daß sich bereits Krebs entwickelt hat.
• Das Alter der Frau und der Kinderwunsch sind ebenfalls zu berücksichtigende Faktoren. Einige Ärzte raten postmenopausalen Frauen mit einem übermäßigen Endometriumwachstum sich einer Hysterektomie zu unterziehen (Operation zur Entfernung des Uterus), sogar wenn die Endmetriumzellen nicht atypisch sind. Andere verwenden konservativere Behandlungen, einschließlich einer D + C (die sowohl ein therapeutisches als auch ein diagnostisches Mittel sein kann) oder Hormontherapie. Ärzte empfehlen selten Hysterektomien für jüngere Frauen solange, bis Krebs tatsächlich vorhanden ist oder die Endometriumzellen extrem atypisch sind.
• Frauen, deren übermäßiges Endometriumwachstum ein Ergebnis einer Östrogentherapie ist, sollten für mindestens 12 Tage jeden Monat Progesteron zu ihren Hormondosierungen zusetzen. Nach 6 Monaten dieser Behandlung wird der Arzt eine weitere Endometriumprobe entnehmen. Falls die Hyperplasie immer noch vorkommt, kann die Frau entweder das Östrogen absetzen oder Östrogen wie auch Progesteron den ganzen Monat nehmen. Falls das übermäßige Wachstum anhält, kann eine Hysterektomie notwendig sein.
• Die Probleme mit den derzeitigen Therapien zeigen jedoch den Bedarf für ein neues Verfahren zur Hemmung der primären endometrialen Hyperplasie und deren Weiterentwicklung zu Endometriumkrebs.
• Die Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel I
• worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,
• oder
• stehen,
• worin Ar für ein wahlweise substituiertes Phenyl steht,
• R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino, und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der primären Endometriumhyperplasie.
• Brest Cancer Res. Treat., Band 2, Nr. 3, 1982, Netherlands, Seite 279, D. Jones et al.: "LY 156785: A unique antiestrogen displaying high aflinity for estrogen receptors, negligible estrogenic activity and near-total estrogen antagonism in vivo" (siehe Zusammenfassung Nr 12, Zeilen 19-21) beschreibt, daß Raloxifen (= LY 156785) den durch Östrogen hypertrophierten Uterus in einer Weise zurückbildet, die zu der des Absetzens der Östrogenbehandlung ähnlich ist.
• Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe von 2-Phenyl-3- aroylbenzothiophenen (Benzothiophene), nämlich die der Formel I, zur Hemmung der primären Endometriumhyperplasie brauchbar sind.
• Die durch die Erfindung bereitgestellten therapeutischen und prophylaktischen Behandlungen werden durch die Verabreichung einer Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon an einen behandlungsbedürftigen Menschen ausgeführt, die zur Hemmung der Endometriumhyperplasie oder deren Symptome wirksam ist.
• Der Ausdruck "hemmen" umfaßt die allgemein anerkannte Bedeutung, die das Unterbinden, Verhindern, Beschränken, Verlangsamen, Aufhalten oder Umkehren des Fortschreitens, der Schwere oder eines entstehenden Symptoms umfaßt. Daher umfaßt die vorliegende Verwendung sowohl die medizinisch therapeutische und/oder prophylaktische Verabreichung, wie dies geeignet ist.
• Raloxifen ist eine bevorzugte Verbindung der Erfindung und diese ist das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel I, worin R¹ und R³ für Wasserstoff stehen und R² für 1-Piperidinyl steht.
• Im allgemeinen wird zumindest eine Verbindung der Formel I mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten gepreßt, oder als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen formuliert werden.
• Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie sie in US 4 133 814 A, US 4 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4-Hydroxyphenyl)gruppe. Die Ausgangsverbindung wird geschützt, acyliert und unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US-Patenten beschrieben. Der Ausdruck "wahlweise substituiertes Phenyl" beinhaltet Phenyl und Phenyl, das einmal oder zweimal mit C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Trichlormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist.
• Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annehmbare Säure- und Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p- Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1- sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
• Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
• Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate hiervon, wie auch aliphatische und primäre, sekundäre und tertiäre Amine und aliphatische Diamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin und Cyclohexylamin.
• Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
• Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallshilfsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
• Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
• Die bestimmte Dosis einer Verbindung der Formel I, die gemäß der Erfindung zur Hemmung der primären Endometriumhyperplasie oder deren Symptome erforderlich ist, hängt ab von der Schwere und Art des Zustands, dem Verabreichungsweg und ähnlichen Faktoren, die vom zuständigen Arzt entschieden werden. Im allgemeinen betragen akzeptierte und wirksame Tagesdosen etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/Tag und noch typischer etwa 50 bis etwa 200 mg/Tag. Solche Dosierungen werden einem behandlungsbedürftigen Patienten ein bis etwa dreimal pro Tag oder erforderlichenfalls öfter und für einen Zeitraum verabreicht, um die Erkrankung oder deren Symptome effektiv zu behandeln oder zu verhindern.
• Gewöhnlich ist es bevorzugt, eine Verbindung der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen, wie es bei der Verabreichung von Pharmazeutika üblich ist, die eine basische Gruppe tragen, wie den Piperidinring. Für solche Zwecke sind die folgenden oralen Dosierungsformen verfügbar.
Formulierungen
• In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I.
Formulierung 1: Gelatinekapseln
• Hartgelatinekapseln werden folgendermaßen hergestellt:
Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
• Wirkstoff 0,1-1000
• Stärke, NF 0-650
• Stärke, fließfähiges Pulver 0-650
• Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 0-15
• Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
• Beispiele von spezifischen Kapselformulierungen für Raloxifen, die hergestellt wurden, sind die, die im folgenden gezeigt sind:
Formulierung 2: Raloxifenkapsel Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
• Raloxifen 1
• Stärke, NF 112
• Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
• Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7
Formulierung 3: Raloxifenkapsel Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
• Raloxifen 5
• Stärke, NF 108
• Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
• Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7
Formulierung 4: Raloxifenkapsel Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
• Raloxifen 10
• Stärke, NF 103
• Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
• Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7
Formulierung 5: Raloxifenkapsel Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
• Raloxifen 50
• Stärke, NF 150
• Stärke, fließfähiges Pulver 397
• Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 3,0
• Die obigen spezifischen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den vertretbaren Variationen verändert werden, die angegeben sind.
• Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
Formulierung 6: Tabletten Bestandteil Menge (mg/Tablette)
• Wirkstoff 0,1-1000
• Cellulose, mikrokristallin 0-650
• Siliciumdioxid, pyrogen hergestellt 0-650
• Stearinsäure 0-15
• Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt.
• Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 0,1-1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 7: Tabletten Bestandteil Menge (mg/Tablette)
• Wirkstoff 0,1-1000
• Stärke 45
• Cellulose, mikrokristallin 35
• Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4
• Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
• Magnesiumstearat 0,5
• Talkum 1
• Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC-60ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden.
• Suspensionen, die jeweils 0,1-1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 8: Suspensionen Bestandteil Menge (mg/5 ml)
• Wirkstoff 0,1-1000 mg
• Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
• Sirup 1,25 mg
• Benzoesäurelösung 0,10 ml
• Geschmacksstoff q. v.
• Farbstoff q. v.
• gereinigtes Wasser auf 5 ml
• Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
Tests Test 1 I. Primärkultur
• Gewebe aus Endometriumläsionen vom Menschen oder vom Tier werden gewonnen und in vitro als primäre Kulturen gehalten. Operationsentnahmen werden durch ein steriles Netz oder Sieb gedrückt oder alternativ dazu vom umgebenden Gewebe abgetrennt oder abgedaut, um eine Einzelzellsuspension herzustellen. Alternativ dazu werden die Kulturen aus Gewebeexplantaten vermehrt. Die Zellen werden in Wachtumsmedien gehalten, die Serum und Antibiotika enthalten.
• Die Wachtumsraten werden in Gegenwart und Abwesenheit von Östrogen bestimmt. Die in vitro Kulturen werden auf ihre Proliferationsreaktion nach der Behandlung mit Östrogen, Progestinen und Verbindungen der Formel I untersucht. Die Mengen an Steroidhormonrezeptoren werden untersucht, um zu bestimmen, ob die wichtigen Zelleigenschaften in vitro erhalten bleiben. Es wird Gewebe von 1-10 Patienten verwendet. Bei Ausbleiben einer proliferativen Reaktion werden die Östrogen- und Antiöstrogeneffekte durch die Überwachung der Transkriptionsaktivierung der durch Östrogen aktivierten Gene untersucht.
II. Kontinuierliche Kulturen
• Es werden kontinuierliche Kulturen von transformierten Endometriumzellen in Kultur gehalten, die eine Endmetriumhyperplasie und/oder ein Karzinom widerspiegeln. Es werden Östrogenrezeptor-enthaltende Zellen (wie die Ishikawa Zellinie) auf die Proliferation in Reaktion auf Östrogen und die Verbindungen der Formel I untersucht. Die Reaktivität wird durch Verfolgen der Transkription der bekannten durch Östrogen/Antiöstrogen regulierten Gene verfolgt, wie der Progesteronrezeptor, PS2 und andere.
Test 2
• I. Induzierte Tiermodelle - Uterushyperplasie und Uteruskarzinom werden durch Injektionen von östrogenen Substanzen während der neonatalen Entwicklung induziert, wie 17-β-Östradiol oder DES. Das Vorkommen der Hyperplasie oder des Karzinoms im erwachsenen Tier wird durch Biopsie von betroffenen Tieren und/oder Töten und einer Biopsie von syngenen Tieren bestätigt, die identisch behandelt wurden. Nach der Evaluierung von Läsionen werden die betroffenen Tiere mit Östrogen, Verbindungen der Formel I oder Progestinen für 1-8 Wochen behandelt. Nach der Behandlung werden Läsionen von überlebenden Tieren auf Fortschreiten, Regression oder Stillstand untersucht.
II. Xenotransplantatmodelle - Implantierung von Endometriumsläsionen von Menschen oder Tieren oder von transformierten Kulturzellen in immundefiziente Nager
• Gewebe von Endometriumsläsionen wird in das Peritoneum oder unter die Haut von sexuell reifen, kastrierten weiblichen immungeschwächten Nagern implantiert. Es wird exogenes Östrogen verabreicht, um das Wachstum des explantierten Gewebes zu induzieren. In einigen Fällen werden die gewonnenen Endometriumzellen vor der Implantierung in vitro kultiviert. Die Behandlung, die aus Östrogenen, einer Verbindung der Formel I oder einem Träger besteht, wird durch tägliche Gastrolavage für 3-16 Wochen verabreicht. Nach der Behandlung werden die Implantate auf Wachstum oder Regression unterucht. Zum Tötungszeitpunkt werden die Uteri gewonnen, um den Status des intakten Endometriums zu untersuchen.
Test 3
• Es werden fünf bis fünfzig Frauen für die klinische Studie ausgewählt. Die Frauen leiden an primärer Endometriumhyperplasie, sind aber sonst in gutem allgemeinem Gesundheitszustand. Die Studie weist eine Plazebokontrollgruppe auf, das heißt die Frauen werden in zwei Gruppen aufgeteilt, von denen die eine eine Verbindung der Formel 1 als Wirkstoff und die andere ein Plazebo erhält. Die Frauen in der Testgruppe erhalten zwischen 50-200 mg des Arzneimittels pro Tag auf oralem Weg. Sie setzen diese Therapie für 3-12 Monate fort. Es werden akurate Aufzeichnungen über Anzahl und Schwere der Symptome in beiden Gruppen durchgeführt und am Ende der Studie werden diese Ergebnisse verglichen. Die Ergebnisse werden zwischen den Mitgliedern jeder Gruppe verglichen und die Ergebnisse werden auch ihr jeden Patienten mit den vom Patienten berichteten Symptomen vor dem Beginn der Studie verglichen.
• Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I wird durch die positive Wirkung deutlich gemacht, die sie zumindest in einem der oben beschriebenen Tests haben.

Claims (4)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,

oder

stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht,

R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino besteht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Hemmung der primären Endometriumhyperplasie brauchbar ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung das Hydrochloridsalz hiervon ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verabreichung prophylaktisch ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung folgende ist

oder das Hydrochloridsalz hiervon.