DE69516849T2

DE69516849T2 - Pyridazinon-derivate

Info

Publication number: DE69516849T2
Application number: DE69516849T
Authority: DE
Inventors: Hiroo Matsumoto; Takashi Matsumoto; Hitoshi Nakabeppu; Keizo Tanikawa; Nobutomo Tsuruzoe
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1994-01-25
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 2000-10-12
Anticipated expiration: 2015-01-25
Also published as: EP0742211B1; WO1995019969A1; CA2181901C; DE69516849D1; CN1138852A; AU1466395A; TW420665B; FI962957L; CA2181901A1; NO963095D0; HUT74742A; ES2147841T3; FI112214B; PT742211E; DK0742211T3; ATE192741T1; FI962957A0; NO307965B1; EP0742211A4; HU9602021D0

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 3(2H)-Pyridazinon-Derivate und deren Salze, die eine die Thrombozytenaggregation hemmende Wirkung aufweisen sowie auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als aktive Bestandteile enthalten.

STAND DER TECHNIK

Es ist bekannt, dass die Thrombozytenaggregation eine wichtige Rolle bei der Thrombusbildung in Verbindung mit einem Krankheitszustand spielt. Die hauptsächlichen thrombotischen Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verursacht werden, schließen Gehirnthrombose, Lungenthrombose, Myocardinfarkt, Angina pectoris, Verschluss peripherer Arterien ein, und alle diese Erkrankungen erfordern die Entwicklung brauchbarer Arzneimittel. Als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel erweckt ein die Thrombozytenaggregation hemmendes Mittel die öffentliche Aufmerksamkeit. Bisher wurde die Wirkung von Aspirin weitgehend untersucht, und kürzlich wurden Ticlopidin und Cilostazol klinisch entwickelt. Sie sind jedoch nicht aktiv genug oder sie wirken nicht selektiv genug. Es ist daher ein stärker wirksames Arzneimittel erforderlich.
Zusätzlich zu den oben erwähnten verschiedenen thrombotischen Erkrankungen werden verschiedene Erkrankungen mit Thrombozyten in Beziehung gebracht. Beispiele dieser Erkrankungen schließen Nephritis, Krebszellen-Metastasen ein, und kürzlich wurden verschiedene Untersuchungen hinsichtlich prophylaktischer oder therapeutischer Wirkungen hauptsächlich auf diese Erkrankungen von einem die Thrombozytenaggregation hemmenden Mittel ausgeführt, das die Funktion der Thrombozyten kontrolliert ("Journal of Royal College of Physicians", Band 7, Nr. 1, Seiten 5-18, 1972; "Japan Clinics (Nihon Rinsho)", Band 4, Nr. 6, Seiten 130-136, 1988; Anticancer Research, Band 6, Seiten 543-548, 1986).
Es wird nun die Beziehung der 3(2H)-Pyridazinon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze gemäß der vorliegenden Erfindung zu in veröffentlichten Druckschriften offenbarten Verbindungen beschrieben.
(a) DE-OS 16 70 169 (im Folgenden als Druckschrift (a) bezeichnet) offenbart 3(2H)-Pyridazinon-Derivate mit einem Wasserstoffatom oder einer aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppe in der 2-Position, einem Chlor- oder Bromatom in der 4-Position, einer Aminogruppe, einschließlich einer Aralkylaminogruppe, in der 5-Position und einem Chlor- oder Bromatom oder einer Hydroxyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe in der 6-Position.
Diese Druckschrift (a) offenbart ein Verfahren zur Synthese der 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, ihre Anwendung für landwirtschaftliche Chemikalien, ihre Anwendung als Zwischenprodukte für Arzneimittel, Farbstoffe oder verschiedene andere Chemikalien, erwähnt jedoch weder ihre pharmakologischen Aktivitäten noch gibt sie irgendwelche spezifischen Beispiele solcher Verbindungen. Weiter sind solche Verbindungen nicht spezifisch beschrieben.
(b) Die JP-OS 183675/1983 (im Folgenden als Druckschrift (b) bezeichnet) offenbart 3(2H)-Pyridazinon-Derivate mit einer niederen Alkylgruppe in der 2-Position, einem Wasserstoffatom in der 4-Position, einer substituierten oder unsubstituierten Anilingruppe in der 5-Position und einer Hydroxylgrupge oder einer niederen Alkoxygruppe in der 6-Position. Diese Druckschrift (b) offenbart, dass die 3(2H)-Pyridazinon-Derivate eine analgetische Wirkung, eine entzündungshemmende Wirkung, eine antiallergische Wirkung und eine antirheumatische Wirkung haben, doch gibt es keine spezifische Offenbarung hinsichtlich ihrer pharmakologischen Aktivitäten.
(c) Die JP-OS 301870/1988, EP-A-0 275 997 und die US-PS 4,978,665 (im Folgenden gemeinsam als Druckschrift (c) bezeichnet) offenbaren 6-substituierte Alkoxy-5-substituierte Benzylamino- 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, die relativ ähnlich den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, und ihren Einsatz als ein Anti-SRS-A-Mittel.
(d) Die WO-91/16314, EP-A-0 482 208 und die US-PS 5,202,323 (im Folgenden gemeinsam als Druckschrift (d) bezeichnet) offenbaren 6-substituierte Alkoxy-5-substituierte Arylamino-3(2H)-Pyridazinon-Derivate, die relativ ähnlich den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, sowie ihren Einsatz als Hemmstoffe für die Thrombozytenaggregation, ein cardiotones, ein vasodilatorisches und ein Anti-SRS-A-Mittel.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 3(2H)-Pyridazinon-Verbindungen und deren Derivate, die als ein Mittel zum Hemmen der Thrombozytenaggregation als ein aktiver Bestandteil eines prophylaktischen oder therapeutischen Arzneimittels für Thrombose und andere Erkrankungen brauchbar sind, die der pathologischen Aktivierung der Thrombozyten zuzuschreiben sind.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Als Ergebnis der ausgedehnten Untersuchung haben die vorliegenden Erfinder festgestellt, dass die 3(2H)-Pyridazinon-Derivate und deren Salze der vorliegenden Erfindung, die sich von den in den obigen Druckschriften offenbarten Verbindungen unterscheiden, sehr selektive und recht brauchbare Antithrombozyten-Mittel sind, die ein intensives und breites Spektrum bei der Hemmung der Thrombozytenaggregation zeigen, kaum auf das Herz oder die Blutgefäße wirken und keine merklichen Nebenwirkungen erzeugen, wie Kopfschmerzen, Depression, einen Abfall im Blutdruck und Palpitationen, und dass sie aktive Bestandteile prophylaktischer oder therapeutischer Arzneimittel für die oben erwähnten verschiedenen thrombotischen Erkrankungen sein können. Auf der Grundlage dieser Feststellung wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein 3(2H)-Pyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel (I) und sein Salz sowie eine pharmazeutischen Zusammensetzung, die es als einen aktiven Bestandteil enthält:
[worin R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgrupppe ist,
X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist,
Ar eine Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die mit OR¹ (worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist) und A substituiert ist {worin A ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkygruppe oder OR² ist (worin R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe ist)}
Y ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylen ist, worin ein Kohlenstoffatom an der geraden Kette mit einer OR¹- Gruppe substituiert ist (worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat) und
Z¹ und Z² unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine OR¹-Gruppe sind (worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat)].
Im Folgenden werden R, R¹, R², X, Y, Z¹, Z² und Ar in der obigen allgemeinen Formel (I), die die Verbindung der vorliegenden Erfindung repräsentiert, erläutert.
R, R¹ und R² sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe. Beispiele davon schließen eine Wasserstoffgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe oder eine t-Butylgruppe ein.
Als Beispiele von X können ein Wasserstoffatom, ein Chloratom und ein Bromatom erwähnt werden.
Y ist C&sub1;-C&sub8;-Alkylen, worin ein Kohlenstoff an der geraden Kette mit einer OR¹-Gruppe substituiert ist (worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat). Beispiele von Y schließen Hydroxymethylen, Methoxymethylen, Ethoxymethylen, Propoxymethylen, Butoxymethylen, 1-Hydroxyethylen, 2-Hydroxyethylen, 1-Methoxyethylen, 2-Methoxyethylen, 1-Ethoxyethylen, 2-Ethoxyethylen, 1-Propoxyethylen, 2-Propoxyethylen, 1-Butoxyethylen, 2-Butoxyethylen, 1-Hydroxypropylen, 2-Hydroxypropylen, 3-Hydroxypropylen, 1-Methoxypropylen, 2-Methoxypropylen, 3-Methoxypropylen, 1-Ethoxypropylen, 2-Ethoxypropylen, 3-Ethoxypropylen, 1-Propoxypropylen, 2-Propoxypropylen, 3-Propoxypropylen, 1-Butoxypropylen, 2-Butoxypropylen, 3-Butoxypropylen, 1-Hydroxybutylen, 2-Hydroxybutylen, 3-Hydroxybutylen, 4-Hydroxybutylen, 1-Methoxybutylen, 2-Methoxybutylen, 3-Methoxybutylen, 4-Methoxybutylen, 1-Ethoxybutylen, 2-Ethoxybutylen, 3-Ethoxybutylen, 4-Ethoxybutylen, 1-Propoxybutylen, 2-Propoxybutylen, 3-Propoxybutylen, 4-Propoxybutylen, 1-Butoxybutylen, 2-Butoxybutylen, 3-Butoxybutylen, 4-Butoxybutylen, 5-Hydroxypentylen, 6-Hydroxyhexylen, 7-Hydroxyheptylen, 8-Hydroxyoctylen, 1-Hydroxy-1-methylmethylen, 1-Hydroxy-2-methylethylen, 2-Ethyl-1-hydroxyethylen, 1-Hydroxy-2-propylethylen, 2-Butyl-1-hydroxyethylen, 1-Hydroxy-2-pentylethylen, 2-Hexyl-1-hydroxyethylen, 2-Hydroxy-1-methylethylen, 1-Ethyl-2-hydroxy ethylen, 2-Hydroxy-1-propylethylen. 1-Butyl-2-hydroxyethylen, 2-Hydroxy-1-pentylethylen, 1-Hexyl-2-hydroxyethylen, 1-Hydroxy-2-methylpropylen, 2-Ethyl-1-hydroxypropylen, 1-Hydroxy-2-propylpropylen, 2-Butyl-1-hydroxypropylen, 1-Hydroxy-3-methylpropylen, 3-Ethyl-1-hydroxypropylen, 1-Hydroxy-3-propylpropylen, 3-Butyl-1-hydroxypropylen, 1-Hydroxy-2-methylbutylen, 2-Ethyl-1-hydroxybutylen, 1-Hydroxy-2-propylbutylen, 2-Butyl-1-hydroxybutylen, 1-Hydroxy-3-methylbutylen, 3-Ethyl-1-hydroxybutylen, 1-Hydroxy-3-propylbutylen, 3-Butyl-1-hydroxybutylen, 2,2-Dimethyl-1- hydroxyethylen, 2,2-Diethyl-1-hydroxyethylen, 2,2-Diisopropyl-1-hydroxyethylen, 1,1-Dimethyl-2- hydroxyethylen, 1,1-Diethyl-2-hydroxyethylen, 1,1-Diisopropyl-2-hydroxyethylen, 2,2-Dimethyl-1- hydroxypropylen, 2,2-Diethyl-1-hydroxypropylen, 1,1-Dimethyl-2-hydroxypropylen, 1,1-Diethyl-2- hydroxypropylen, 3,3-Dimethyl-1-hydroxypropylen, 3,3-Diethyl-1-hydroxypropylen, 3,3-Dimethyl-2- hydroxypropylen, 3,3-Diethyl-2-hydroxypropylen, 1,1-Dimethyl-3-hydroxypropylen, 1,1-Diethyl-3- hydroxypropylen, 2,2-Dimethyl-3-hydroxypropylen, 2,2-Diethyl-3-hydroxypropylen, 2,2-Dimethyl-1- hydroxybutylen, 2,2-Diethyl-1-hydroxybutylen, 1,1-Dimethyl-2-hydroxybutylen, 1,1-Diethyl-2-hydroxybutylen, 3,3-Dimethyl-1-hydroxybutylen, 3,3-Diethyl-1-hydroxybutylen, 3,3-Dimethyl-2-hydroxybutylen, 3,3-Diethyl-2-hydroxybutylen, 1,1-Dimethyl-3-hydroxybutylen, 1,1-Diethyl-3-hydroxybutylen, 2,2-Dimethyl-3-hydroxybutylen und 2,2-Diethyl-3-hydroxybutylen.
Beispiele von Z¹ und Z² schließen ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propoxygrupge, eine i-Propoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eine i-Butoxygruppe, eine sec-Butoxygruppe und eine t-Butoxygruppe ein.
Ar ist eine Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe. Die Phenylgruppe ist mit OR¹ (worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe ist) und mit A substituiert {worin A ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder OR² ist (worin R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist)}.
Beispiele von Ar schließen Pyridylgruppen und substituierte Phenylgruppen ein, die später durch Q1-Q33 repräsentiert sind.
Es sollte jedoch klar sein, dass diese spezifischen Beispiele entsprechender Substituenten in keiner Weise die vorliegende Erfindung einschränken.
In der obigen Beschreibung stehen "n", "i", "sec" und "t" für "normal", "iso", "sekundär" bzw. "tertiär".
Von den durch die allgemeine Formel (I) repräsentierten Erfindungen der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt:
(1) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung, worin X ein Chloratom oder ein Bromatom ist.
Bevorzugter sind:
(2) Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung, wie sie in (I) definiert sind, worin Y ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylen ist, worin ein Kohlenstoffatom an der geraden Kette mit einer OH-Gruppe substituiert ist, Z¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine OR¹-Gruppe ist (worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist) und Z² ein Wasserstoffatom ist.
Noch bevorzugter sind:
(3) Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung, wie in (2) definiert, worin Y C&sub1;-C&sub4;-Alkylen ist, worin ein Kohlenstoffatom an der geraden Kette mit einer OH-Gruppe substituiert ist,
(4) Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung, wie in (3) definiert, worin A ein Wasserstoffatom oder OR² ist (worin R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist) und
(5) Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung, wie in (4) definiert, worin Z¹ ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist.
Mit 1 bis 6 asymmetrischen Kohlenstoffatomen schließen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung optische Isomere und Stereoisomere ein.
Im Folgenden werden typische Verbindungen, die die 3(2H)-Pyridazinin-Derivate und deren Salze der vorliegenden Erfindung repräsentieren, in der folgenden Tabelle I veranschaulicht, doch ist die vorliegende Erfindung darauf nicht beschränkt.
In Tabelle I stehen "n", "i", "sec", "Me", "Et", "Pr", "Bu" und "Ph" für normal, iso, sekundär, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe bzw. eine Phenylgruppe.
Q1-Q33 in Tabelle I sind Gruppen, die durch die folgenden Formeln repräsentiert werden.
Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden erläutert.
Die 3(2H)-Pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze nach der vorliegenden Erfindung können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, wie sie durch die Reaktionsgleichungen (I) bis (2) dargestellt sind. Reaktionsgleichung (I)
(worin X¹ ein Chloratom oder ein Bromatom ist und R, X, Y, Z¹, Z² und Ar die oben genannte Bedeutung haben).
Bei dem Herstellungsverfahren gemäß der Reaktionsgleichung (I) wird eine 5-Halogen- 3(2H)-pyridazinon-Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Arylmethylamin-Derivat der allgemeinen Formel (III) oder seinem Salz, gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorwasserstoff abspaltenden Mittels in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erzeugen.
Bei dieser Umsetzung können irgendwelche inerten Lösungsmittel benutzt werden. Es kann, z. B., ein Ether-Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), ein Amid-Lösungsmittel (wie Formamid, N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon), Acetonitril, Dimethylsulfoxid, ein Alkohol-Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol oder Propanol), ein organisches Amin- Lösungsmittel (wie Pyridin, Triethylamin, N,N-Methylaminoethanol oder Triethanolamin), Wasser, ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol, Xylol, n-Hexan oder n-Heptan) oder eine Lösungsmittelmischung davon erwähnt werden. Besonders bevorzugt sind polare Lösungsmittel, wie ein Ether-Lösungsmittel, ein Amid-Lösungsmittel, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, ein Alkohol- Lösungsmittel, ein organisches Amin-Lösungsmittel, Wasser und eine Lösungsmittelmischung daraus.
Es können irgendwelche Halogenwasserstoff abspaltende Mittel benutzt werden, solange sie die Umsetzung nicht beeinträchtigen und zum Binden eines Halogenwasserstoffes in der Lage sind. Als ein solches Halogenwasserstoff bindendes Mittel kann eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder eine organische Base, wie N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylaminoethanol oder Pyridin erwähnt werden.
Ansonsten kann das Ausgangsmaterial, ein Arylmethylamin-Derivat der allgemeinen Formel (III) in einer überschüssigen Menge als das Halogenwasserstoff bindende Mittel eingesetzt werden.
Die Reaktions-Temperatur kann in einem Bereich von 10ºC bis zum Siedepunkt des für die Umsetzung benutzten Lösungsmittels liegen.
Das molare Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann wahlweise eingestellt werden. Das Arylmethylamin-Derivat der allgemeinen Formel (III) oder sein Salz kann jedoch üblicherweise in einer Menge von 1 bis 10 Molen, vorzugsweise von 1,2 bis 5 Molen, mit Bezug auf 1 Mol des 5-Halogen-3(2H)-Pyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel (II) benutzt werden.
Das 5-Halogen-3(2H)-Pyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel (II) kann nach dem konventionellen Verfahren oder durch Anwendung der weiter unten beschriebenen konventionellen organischen Umsetzung hergestellt werden.
Danach kann das 5-Halogen-3(2H)-Pyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel (II) nach den in den oben erwähnten Druckschriften (c) und (d) offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Von den Arylethylamin-Derivaten der allgemeinen Formel (III) und ihren Salzen in der Reaktionsgleichung (I) können solche, die nicht als kommerzielle Produkte erhältlich sind, nach den in der JP-OS 267560/1986, der EP-A-0186 817 und der US-PS 5,098,900 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Die so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können leicht nach konventionellen Verfahren gereinigt werden, die an sich in der organischen Synthese bekannt sind, wie fraktionelle Umkristallisation und verschiedene Siliciumgel-Chromatographien. Reaktionsgleichung (2)
(worin X' eine eliminierbare funktionelle Gruppe ist, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, R' eine Schutzgruppe ist und R, X, Y, Z¹, Z² und Ar die oben genannte Bedeutung haben).
Die obigen Reaktionsgleichung (2) veranschaulicht ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach der vorliegenden Erfindung durch Umsetzen eines 6- Hydroxy-5-arylmethylamino-Derivats der allgemeinen Formel (IA-a) oder (IA-b) mit einem reaktionsfähigen Derivat der Formel (IV)
Das 6-Hydroxy-5-arylmethyl-Derivat der Formel (IA-a), das als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Umsetzung eingesetzt wird, kann hergestellt werden gemäß dem in der obigen Druckschrift (c) offenbarten Verfahren.
Die Verbindung (I) kann nach dieser Umsetzung entweder über die direkte Route, wie sie durch die Reaktionsgleichung (2)-(i) gezeigt ist, aus dem Ausgangsmaterial synthetisiert werden, das Wasserstoff in der 2-Position aufweist, oder über die Route, wie sie in der Reaktionsgleichung (2)-(ii) gezeigt ist, aus dem 6-Hydroxy-5-arylmethylamino-Derivat der allgemeinen Formel (IA-b), das in der 2-Position mit R' geschützt ist, indem man es in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IA-c) umwandelt und dann die Schutzgruppe R' entfernt.
Als Schutzgruppe R' wird vorzugsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl(Me&sub3;SiCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;-), Pivaloyloxymethyl(Me&sub3;CCO&sub2;CH&sub2;-), Benzyloxymethyl(PhCH&sub2;OCH&sub2;-), Hydroxymethyl, Methoxymethyl(MeOCH&sub2;-) oder CO&sub2;R" (worin R" eine niedere Alkylgruppe ist) benutzt.
Die Entfernung der Schutzgruppe R' kann leicht nach einem konventionellen Verfahren zum Entfernen solcher Schutzgruppen ausgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung kann allgemein in Gegenwart einer anorganischen Base ausgeführt werden, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Lithiumhydroxid usw., oder einer organischen Base, wie Triethylamin, Tri-n-propylamin usw.
Als das Umsetzungs-Lösungsmittel kann geeigneterweise ein Keton-Lösungsmittel (Aceton, Methylethylketon, Diethylketon usw.), ein Amid-Lösungsmittel (Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylacetamid usw.), ein Alkohol-Lösungsmittel (Methanol, Ethanol usw.), Wasser oder eine Mischung daraus benutzt werden.
Die Reaktions-Temperatur liegt üblicherweise in einem Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Das molare Verhältnis der Ausgangsmaterialien kann wahlweise bestimmt werden. Es genügt jedoch, dass das reaktionsfähige Derivat der allgemeinen Formel (IV) in einer Menge von 1 bis 5 Molen in Bezug auf ein Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IA-a) oder (IA-b) eingesetzt wird.
Die erwünschte Verbindung kann gemäß dem Verfahren, wie es oben mit Bezug auf die Reaktionsgleichung (I) beschrieben, ist, isoliert und gereinigt werden.
Ein optisch aktives 3(2H)-Pyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel (I) kann durch konventionelle optische Trennung eines razemischen 3(2H)-Pyridazinon-Derivats (I) als das Endprodukt der Reaktionsgleichung (1) oder (2) oder durch Einsetzen optisch aktiver Zwischenprodukte (II), (IV) oder (IA-c) in diesen Umsetzungen erhalten werden.
Als die Art der Verabreichung der 3(2H)-Pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze nach der vorliegenden Erfindung kann die parenterale Verabreichung in Form von Injektionen (für subcutane, intravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion), Salben, Suppositorien oder Aerosolen, oder die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pillen, Sirup, Flüssigkeiten, Emulsionen oder Suspensionen erwähnt werden.
Die obige pharmakologische Zusammensetzung enthält eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung oder zu der die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Zusammensetzung können andere pharmakologisch aktive Verbindungen hinzugegeben werden. Weiter kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die klinische Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung variiert in Abhängigkeit vom Alter, dem Körpergewicht, der Empfndlichkeit oder dem Zustand usw. des Patienten. Die wirksame tägliche Dosis beträgt jedoch üblicherweise von 0,003 bis 1,5 g, vorzugsweise von 0,01 bis 0,6 g, für einen Erwachsenen.
Falls erforderlich, kann jedoch auch eine Menge außerhalb des obigen Bereiches benutzt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu verschiedenen geeigneten Formulierungen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung gemäß üblichen Verfahren formuliert werden, die gewöhnlich für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen benutzt werden.
Tabletten, Kapseln, Granulat oder Pillen für die orale Verabreichung können hergestellt werden unter Einsatz einer Hülle, wie Zucker, Lactose, Glucose, Stärke oder Mannit; eines Binders, wie Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragakanth, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; eines Sprengmittels, wie Stärke, Carboxymethycellulose oder ihres Calciumsalzes, kristalliner Zellulose oder von Polyethylenglykol; eines Glanzmittels, wie Talk, Magnesium- oder Calciumstearat oder Siliciumdioxid, oder eines Schmiermittels, wie Natriumlaurat oder Glycerin.
Die Injektionen, Sirupe, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosole können hergestellt werden unter Einsatz eines Lösungsmittels für den aktiven Bestandteil, wie Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder Polyethylenglykol; eines oberflächenaktiven Mittels, wie eines Sorbit-Fettsäureesters, eines Polyoxyethylen-Fettsäureesters, eines Polyoxyethylenethers hydrierten Rhizinusöls oder Lezithins; eines Suspensionsmittels, wie eines Cellulose-Derivats, wie Methylcellulose oder Natriumcarboxycellulose, oder eines natürlichen Kautschuks, wie Tragakanth oder Gummi arabicum oder eines Haltbarkeitsmittels, wie eines p-Hydroxybenzoatesters, Benzalkoniumchlorid oder eines Salzes von Sorbinsäure.
In gleicher Weise können die Suppositorien hergestellt werden unter Einsatz von, z. B., Polyethylenglykol, Lanolin oder Kokosnussöl.

BESTE ART DER AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung detailliert unter Bezugnahme auf Beispiele (einschließlich Herstellungsbeispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele) beschrieben. Es sollte jedoch klar sein, dass die vorliegende Erfindung in keiner Weise durch diese spezifischen Beispiele beschränkt wird.
In den Herstellungsbeispielen bedeutet das Symbol "MS" "Massenspektum".

HERSTELLUNGSBEISPIELE

BEZUGSBEISPIEL 1

1-(4-Chlorphenyl)-1,3-propandiol

Zu einer Lösung von 5,0 g von Ethyl-4-chlorbenzoylacetat in 100 ml Methylenchlorid, die auf -30ºC gekühlt war, gab man 77,3 ml Diisopropylaluminiumhydrid (1,0 mol/l Toluollösung) hinzu und rührte die resultierende Mischung 30 Minuten lang und brachte sie dann über eine Dauer von 3 Stunden auf Raumtemperatur, gab dann sorgfältig 4,14 g Methanol und 24,3 g Wasser hinzu und rührte die Mischung für weitere 1,5 Stunden. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Fil trat konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel n-Hexan/Ethylacetat = 1/1), wobei 2,45 g der Titelverbindung als eine blassgelbe ölige Substanz erhalten wurden.

BEZUGSBEISPIEL 2

3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl-1-tosylat

Zu einer flüssigen Mischung von 2,30 g von 1-(Chlorphenyl)-1,3-propandiol und 20 ml Pyridin, die auf -20ºC gekühlt war, gab man eine flüssige Mischung von 2.58 g p-Toluolsulfonylchlorid und 5 ml Pyridin. Die resultierende Mischung wurde 4 Stunden bei 0ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht und eine weitere Stunde gerührt. Danach kühlte man sie wiederum auf -20ºC und gab verdünnte Chlorwasserstoffsäure hinzu, bis ein weißer Niederschlag gebildet wurde. Dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rest wurde durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel n-Hexan/- Ethylacetat = 3/1), wobei 3,31 g der Titelverbindung als eine blassgelbe ölige Substanz erhalten wurden.

BEZUGSBEISPIEL 3

4,5-Dibrom-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydropropyloxy]-3(2H)pyridazinon

Eine flüssige Mischung von 3,86 g von 4,5-Dibrom-3,6-dihydroxypyridazin, 3,25 g von 3-(4- Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl-1-tosylat, 1,25 g von Triethylamin und 50 ml von N,N-Dimethylformamid wurden 12 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, dann Wasser auf den Rest gegossen und der Rest durch Erwärmen auf 100ºC gelöst und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol-Wasser umkristallisiert und mit Methanol gewaschen, wobei 1,55 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 232-239ºC erhalten wurden.
MS (m/e): 436(M&spplus;), 420, 359, 271, 141 (100%), 133, 77.

BEZUGSBEISPIEL 4

(2S,3R)-3-(4-Chlorphenyl)-2,3-epoxy-1-propanol

Zu 520 ml einer Methylenchlorid-Lösung von 10,98 g von Titantetraisopropoxid, gekühlt auf -70ºC, gab man 12 ml einer Ethylenchlorid-Lösung von 12,07 von D-(-)-Diethyltartrat tropfenweise hinzu und rührte die resultierende Mischung 20 Minuten lang. Dann wurden 25 ml einer Methylenchlorid-Lösung von 12,9 g p-Chlorcinnamylalkohol tropfenweise hinzugegeben und die resultierende Mischung 20 Minuten gerührt. Dann gab man 42,0 ml von t-Butylhydroperoxid (3,67 mol/l Ethylenchlorid-Lösung) tropfenweise hinzu und rührte die resultierende Mischung 1,5 Stunden bei 70ºC, 2 Stunden bei -40ºC und 1,5 Stunden bei -20ºC und brachte sie dann über 1 Stunde auf -10ºC und rührte bei dieser Temperatur 2 Stunden lang. Nach erneutem Abkühlen auf -20ºC gab man 150 ml einer wässerigen Lösung von 38,5 g Eisensulfat-hexahydrat und 15,4 g Zitronensäure-monohydrat tropfenweise über 0,5 Stunden unter 5ºC hinzu. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei 0ºC kräftig gerührt und durch Celite filtriert. Man ließ sich das Filtrat trennen und extrahierte die wässerige Schicht mit Methylenchlorid. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit ge sättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest in Diethylether gelöst und Natriumsulfat und Aktivkohle hinzugegeben und dann ließ man die Mischung 0,5 Stunden stehen. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und die so erhaltene Etherlösung mit Eis gekühlt. 172 ml wässeriger 1N Natriumhydroxid-Lösung wurden hinzugegeben und dann die resultierende Mischung kräftig 1 Stunde gerührt. Danach ließ man sie sich trennen, wusch die organische Schicht mit Wasser (zweimal) und mit gesättigter Salzlösung, behandelte sie mit Aktivkohle und filtrierte durch Celite. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rest durch Siliciumdioxidgel- Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel, Methanol/Chloroform = 1/99) und aus Cyclohexan kristallisiert, wobei 6,35 g der Titelverbindung als weiße Kristalle von [α]D²&sup5; + 39,42º (Chloroform, Konzentration 1,042) erhalten wurden.

BEZUGSBEISPIEL 5

(1S)-1-(4-Chlorphenyl)-1,3-propandiol

500 ml einer Dimethoxyethan-Lösung von 15,0 g von (2S5,3R)-3-(4-Chlorphenyl)-2,3-epoxy-1- propanol wurden auf -25ºC gekühlt und dann 25,1 m² einer roten Al-Lösung (3,4 mol/l Toluol-Lösung) tropfenweise über 0,5 Stunden hinzugegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei 20ºC wurde die Mischung über 1 Stunde auf 0ºC gebracht, und es wurden 300 ml Diethylether hinzugegeben. WährEnd die Mischung unter 5ºC gehalten wurde, gab man 100 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure tropfenweise hinzu. Nach dem Rühren für 15 Minuten wurde die Mischung durch Celite filtriert. Dann gab man 100 ml Ethylacetat hinzu und ließ sich die resultierende Mischung trennen. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abdestilliert und der resultierende Rest durch Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel, Methanol/Chloroform = 5/95). Er wurde kristallisiert und ergab 14,56 g der Titelverbindung als weiße Kristalle.

BEZUGSBEISPIEL 6

(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl-1-tosylat

Zu einer flüssigen Mischung von 14 g von (1S)-1-(4-Chlorphenyl)-1,3-propandiol mit 126 ml Pyridin, gekühlt auf -30ºC, wurde eine flüssige Mischung von 18,5 g von p-Toluolsulfonylchlorid mit 37 ml Pyridin tropfenweise hinzugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie wieder auf -30ºC gekühlt und nach der Zugabe von 336 ml von 6N-Chlorwasserstoffsäure wurde sie auf Raumtemperatur gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rest wurde durch Siliciumdioxidgel-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel, n-Hexan/Ethylacetat = 2/1) und ergab 22,8 g der Titelverbindung als eine blassgelbe ölige Substanz.

BEZUGSBEISPIEL 7

4,5-Dibrom-6-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-3(2H)pyridazinon

Eine flüssige Mischung von 27,1 g von 4,5-Dibrom-3,6-dihydroxypyridazin, 22,8 g von (3S)-3- (4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl-1-tosylat, 8,8 g Triethylamin und 280 ml von N,N-Dimethylform amid wurden 5 Stunden bei 70ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und zu dem Rest gab man 100 ml Ethylacetat, 100 m² gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 100 ml Wasser. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und dann unter Kühlen mit Eis 1 Stunde gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet und ergaben 14,65 g der Titelverbindung als weiße Kristalle.

BEISPIEL 1

4-Brom-6-[3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-5-(3-pyridilylmethylamino)-3(2H)pyridazinon (Verbindung Nr. 1)

Eine Mischung von 1,50 g von 4,5-Dibrom-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]- 3(2H)pyridazinon, 1,48 g von 3-Picolylamin, 45 ml Methanol und 5 ml Wasser wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit Eis gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet. Die resultierenden Rohkristalle wurden aus Methanol umkristallisiert und ergaben 1,05 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212-214ºC.
MS (m/e): 464(M&spplus;), 446, 385, 297, 217, 139, 111, 92 (100%), 77.

BEISPIEL 2

4-Brom-6-[3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-5(3-pyridilylmethylamino)-3(2H)pyridazinonhydrochlorid (Verbindung Nr. 65)

Eine Mischung von 1,0 g von 4-Brom-6-[3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-5-(3-pyridilylmethylamino)-3(2H)pyridazinon, 3 ml von 1N-Chlorwasserstoffsäure, 12 ml Wasser und 5 ml Ethanol wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt und dann mit Eis gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet, und sie ergaben 856 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 206-212ºC.
MS (m/e): 464(M&spplus;-HCl), 446, 385, 367, 297, 217, 141 (100%), 111, 91, 77.

BEISPIEL 3

4-Brom-6-[3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-3(2H)pyridazinon (Verbindung Nr. 2)

Aus 300 mg von 4,5-Dibrom-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-3(2H)pyridazinon, 228 mg von 3,4-Dimethoxybenzylamin und 69 mg von Triethylamin wurden 246 mg der Titelverbindung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190- 196ºC hergestellt.
MS (m/e): 523 (M&spplus;), 446, 277, 196, 151 (100%).

BEISPIEL 4

4-Brom-6-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-5-(3-pyridilylmethylamino)-3(2H)pyridazinon (Verbindung Nr. 91)

Eine Mischung von 10,0 g von 4,5-Dibrom-6-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]- 3(2H)pyridazinon, 9,9 g von 3-Picolylamin, 40 ml Methanol und 4 ml Wasser wurde über Nacht unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dann mit Eis gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet. Die resultierenden Rohkristalle wurden aus ei ner flüssigen Mischung von N,N-Dimethylformamid und Ethylacetat umkristallisiert und ergaben 6,28 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200,5-201,3ºC.
MS (FAB; m/e): 465 (M + 1)

BEISPIEL 5

4-Brom-6-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-5-(3-pyridilylmethylamino)-3(2H)pyridazinon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 92)

500 mg von 4-Brom-6-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-5-(3-pyridilylmethylamino)-3(2H)pyridazinon wurden in 5 ml einer 10%-igen Lösung von 110/ in Ethanol gelöst und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rest wurde aus Methanol und Diethylether kristallisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet und ergaben 433 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 176-181ºC.

BEISPIEL 6

4-Brom-6-[(3R)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-5-(3-pyridilylmethylamino)-3(2H)pyridazinon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 93)

Unter Einsatz von (1R)-1-(4-Chlorphenyl)-1,3-propandiol als ein Ausgangsmaterial wurde die Titelverbindung in der gleichen Weise wie 4-Brom-6-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyloxy]-5-(3-pyridilylmethylamino)-3(2H)pyridazinon synthetisiert.

FORMULIERUNGSBEISPIELE

FORMULIERUNGSBEISPIEL 1

Tabletten 10 g
Verbindung Nr. 1 10 g
Lactose 20 g
Stärke 4 g
Stärke für Paste 1 g
Magnesiumstearat 0,1 g
Calciumcarboxymethylcellulose 7 g
Total 42,1 g
Die obigen Komponenten wurden in einer üblichen Weise vermischt und zu mit Zucker überzogenen Tabletten formuliert, die jeweils 50 mg eines aktiven Bestandteils enthielten.

FORMULIERUNGSBEISPIEL 2

Kapseln 10 g
Verbindung Nr. 3 10 g
Lactose 20 g
Kristalline Cellulose 10 g
Magnesiumstearat 1 g
Total 41 g
Die obigen Komponenten wurden in einer üblichen Weise vermischt und in Gelatinekapseln gefüllt, um Kapseln zu erhalten, die jeweils 50 mg eines aktiven Bestandteils enthielten.

TESTBEISPIELE

Wirkung gegen Thrombozytenaggregation

Testverfahren

Blut wurde aus der abdominalen Aorta männlicher Wister-Ratten (Gewicht: 200-300 g) oder männlicher weißer japanischer Kaninchen (Gewicht: 1,8 bis 2,5 kg) in eine Spritze entnommen, die 1/10 Volumen 3,8%-iges Natriumcitrat enthielt. Das so erhaltene Blut wurde 7 Minuten bei Raumtemperatur bei 200 · g zentrifugiert, um ein an Thrombozyten reiches Plasma (PRP) zu erhalten. Weiter wurde der Rest 10 Minuten bei 2000 · g zentrifugiert, um ein an Thrombozyten armes Plasma (PPP) zu erhalten. Die Messung wurde bewirkt durch Verdünnen von PRP und PPP auf 300.000/mm³. PRP und PPP wurden in Küvetten gefüllt und der Messbereich der Durchlässigkeit im Falle von PRP auf 0% und im Falle von PPP auf 100% eingestellt. Danach wurde ein in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöstes Testproben-Arzneimittel zu PRP (die Endkonzentration von DMSO 0,25%) hinzugegeben. Nach Inkubation bei 37ºC und 900 U/min für 2 Minuten wurde ein aggregierendes Mittel zur Messung einer Aggregationskurve hinzugegeben. Die die Thrombozytenaggregation hemmende Wirkung des Testproben-Arzneimittels wurde durch eine Konzentration ausgedrückt, IC&sub5;&sub0; (uM), bei der die Aggregation der Vergleichsprobe zu 50% gehemmt wurde. Die aggregierenden Mittel ADP und Kollagen wurden in Minimalkonzentrationen (ADP: 5 bis 10 uM; Kollagen: 2,5 bis 10 ug/ml) eingesetzt, die maximale Aggregation verursachten. Die Messung der Thrombozytenaggregation wurde ausgeführt unter Verwendung des NBS HEMA TRACER 601,

Testergebnisse

Die Tabellen II und III zeigen die die Thrombozytenaggregation hemmende Wirkung von Testverbindungen in Form von IC&sub5;&sub0;-Werten (uM). Als eine Vergleichsverbindung wurde die in Druckschrift (d) offenbarte folgende Verbindung eingesetzt. TABELLE II TABELLE III
Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Thrombozytenaggregation hemmende Wirkungen aufweisen, die vergleichbar oder stärker sind als die der Vergleichsverbindung.

TESTBEISPIEL 2

Vasodilatationswirkung

Testverfahren

Unter Benutzung einer Ringprobe einer Thoraxaorta eines Kaninchens wurde die Relaxationswirkung eines Testproben-Arzneimittels auf die Kontraktion durch Phenylephidrin (10&supmin;&sup5; M) bewertet. Ein Testproben-Arzneimittel wurde kumulativ aus einer Konzentration von 3 · 10&supmin;&sup9; M verabreicht, nachdem die Kontraktion stabil geworden war. Die Ergebnisse wurden auf der Grundlage ausgedrückt, dass die Relaxationswirkung von Papaverin-Hydrochlorid (10&supmin;&sup4; M) 100% war.

Testergebnisse

Tabelle IV zeigt die Vasodelatationswirkungen von Testverbindungen in Form von EC&sub5;&sub0;- Werten (uM). Die Vergleichsverbindung war die gleiche wie in Testbeispiel 1. TABELLE IV
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine noch schwächere Vasodilatationswirkung als die Vergleichverbindung hat und daher als ein der Thrombozytenaggregation entgegenwirkendes Mittel eine schwache Nebenwirkung aufweist.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Wie aus den obigen Ergebnissen deutlich wird, ist es klar, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein ausgedehntes und breites Spektrum beim Hemmen der Thrombozytenaggregation zeigt und sie ein ausgezeichnetes Antithrombozytenmittel sein kann, das sehr selektiv wirkt und brauchbar ist hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann daher brauchbar sein für prophylaktische und therapeutische Arzneimittel für verschiedene thrombotische Erkrankungen.

Claims

1. 3(2H)-Pyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel (I):

[worin R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgrupppe ist,

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist,

Ar eine Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die mit OR¹ (worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist) und A substituiert ist worin A ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder OR² ist (worin R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist)1,

Y ein C&sub1;-C&sub8;-Alkylen ist, worin ein Kohlenstoffatom an der geraden Kette mit einer OR¹- Gruppe substituiert ist (worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat) und

Z¹ und Z² unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine OR¹-Gruppe sind (worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat)] und eines Salzes davon.

2. 3(2H)-Pyridazinon-Derivat nach Anspruch 1, worin X ein Chloratom oder ein Bromatom ist, und ein Salz davon.

3. 3(2H)-Pyridazinon-Derivat nach Anspruch 2, worin Y C&sub1;-C&sub8;-Alkylen ist, worin ein Kohlenstoffatom an der geraden Kette mit einer OH-Gruppe substituiert ist,

Z¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine OR¹-Gruppe ist (worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist) und,

Z² ein Wasserstoffatom ist, und ein Salz davon.

4. 3(2H)-Pyridazinon-Derivat nach Anspruch 3, worin Y C&sub1;-C&sub4;-Alkylen ist, worin ein Kohlenstoffatom an der geraden Kette mit einer OH-Gruppe substituiert ist, und ein Salz davon.

5. 3(2H)-Pyridazinon-Derivat nach Anspruch 4, worin A ein Wasserstoffatom oder OR² ist (worin R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist), und ein Salz davon.

6. 3(2H)-Pyridazinon-Derivat nach Anspruch 5, worin Z¹ ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, und ein Salz davon.

7. Verfahren zum Herstellen des 3(2H)-Pyridazinon-Derivats nach Anspruch 1 und eines Salzes davon, gekennzeichnet durch Umsetzen eines 5-Halogen-3(2H)-Pyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel (II):

[worin R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist,

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist,

X¹ ein Chloratom oder ein Bromatom ist,

Y C&sub1;-C&sub8;-Alkylen ist, worin ein Kohlenstoffatom an der geraden Kette mit einer OR¹- Gruppe substituiert ist (worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist) und

Z¹ und Z² unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine OR¹-Gruppe sind (worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat)], mit einem Arylmethylaminderivat der allgemeinen Formel (III):

H&sub2;NCH&sub2;-Ar (III)

[worin Ar eine Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert mit OR¹ (worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat) und A ist {worin A ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe oder OR² ist (worin R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist)}] oder ein Salz davon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure beseitigenden Mittels.

8. Antithrombozyten-Mittel, enthaltend das 3(2H)-Pyridazinon-Derivat oder ein Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, als einen aktiven Bestandteil.