DE69515077T2 - Verfahren zur Herstellung von Ginkgolide B aus Ginkgolide C - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Ginkgolide B aus Ginkgolide CInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Ginkgolide und insbesondere ein Verfahren zum Umwandeln von Ginkgolid C in Ginkgolid B.
- Die Ginkgolide B und C sind Diterpenlactone, isoliert von den Blättern und Wurzeln von Ginkgo biloba Bäumen. Die Ginkgolide B und C sind die vorwiegend extrahierten Ginkgolide. Sie werden in allgemein vergleichbaren Anteilen extrahiert. Man hat festgestellt, daß Ginkgolid B ein leistungsstarker Inhibitor von PAF-Acether ist (siehe z. B. das US-Patent 4 734 280). Ginkgolid C weist eine gewisse Aktivität auf, ist aber nicht so aktiv wie Ginkgolid B. Die Extraktion von Ginkgoliden ist ein kostspieliger Prozeß. Ferner gibt es auch keine Möglichkeit zur selektiven Extraktion von Ginkgolid B alleine. Es werden alle Ginkgolide extrahiert und dann voneinander getrennt. Folglich ist ein Verfahren für die Umwandlung von Ginkgolid C in Ginkgolid B definitiv von Interesse.
- Die Ginkgolide B und C haben praktisch die gleiche chemische Struktur. Ginkgolid B hat die folgende chemische Formel:
- Die chemische Formel von Ginkgolid C lautet wie folgt:
- Es ist erkennbar, daß der einzige Unterschied zwischen diesen beiden Verbindungen darin besteht, daß einer der Wasserstoffe in Position 7 von Ginkgolid B in Ginkgolid C eine Hydroxylgruppe ist.
- Das US-Patent 5 241 084 beschreibt ein Verfahren zum Umwandeln von Ginkgolid C in B. Das Verfahren umfaßt die folgenden vier aufeinanderfolgenden Schritte:
- - Schutz der Hydroxylgruppe in Position 10 von Ginkgolid C durch Umwandeln in ein Alkylester, wobei die Reaktion in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 15 und 50ºC über einen Zeitraum von 4 bis 10 Stunden durchgeführt wird;
- - Aktivierung der Hydroxylgruppe in Position 7 des in Position 10 geschützten resultierenden Ginkgolids C durch Umwandeln in ein (R)Thiocarbonylester, wobei die Aktivierung unter basischen Bedingungen bei einer Temperatur zwischen 0 und 40ºC über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden durchgeführt wird;
- - Desoxydation der aktivierten Gruppe in Position 7 des in Position 7 aktivierten und in Position 10 geschützten resultierenden Ginkgolids C durch Behandeln mit Tributylzinnhydrid oder Tris-(trimethylsilyl)silan in einem aprotischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Generators freier Radikale, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 70 und 110ºC über einen Zeitraum von 15 Minuten bis 3 Stunden unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird; und
- - Spaltung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe in Position 10 des in Position 10 geschützten Ginkgolids B.
- Obwohl das Verfahren des US-Patentes 5 241 084 dahingehend von Vorteil ist, daß eine Umwandlung von Ginkgolid B in Ginkgolid C mit einem 4-Stufen-Verfahren weniger kostspielig ist als die Extraktion von Ginkgolid B vom Ginkgo-Baum, so ist doch ein noch einfacheres Verfahren erwünscht.
- Eine Desoxydation der Hydroxylgruppen durch die Bildung von Zwischensulfonaten gefolgt von der Reaktion mit Borwasserstoffen wurde für Zucker implementiert (Carbohydrate Research, Bd. 110, 1982, S. 19-41). Während die Desoxydation bei Zucker jedoch den vorherigen Schutz der anderen Hydroxylgruppen erforderte, so war im Rahmen der vorliegenden Erfindung jedoch kein Schutz erforderlich.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren für die Umwandlung von Ginkgolid C in Ginkgolid B in nur 2 Schritten. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden zwei aufeinanderfolgenden Schritte:
- - Reagieren von Ginkgolid C mit einem Sulfonanhydrid, um ein C-7 Sulfonat von Ginkgolid C zu erhalten; und
- - Reagieren des C-7 Sulfonats von Ginkgolid C mit einem Borwasserstoff, wobei die Reaktion das C-7 Radikal des Sulfonats von Ginkgolid C beseitigt, um Ginkgolid B zu erhalten.
- Der erste Schritt dieses zweistufigen Verfahrens kann in einem basischen Medium bei einer Temperatur zwischen etwa -20ºC und etwa 35ºC über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden stattfinden. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Pyridin, ein Gemisch aus Pyridin und Dichlormethan, ein Gemisch aus Acetonitril und Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Imidazol verwendet. Es wird am meisten bevorzugt, daß die Reaktion in Pyridin unter Verwendung von 1 bis 4 Äquivalenten von Trifluormethansulfonanhydrid durchgeführt wird.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Sulfonanhydride können als R- Sulfonanhydride definiert werden, wobei R ein Halogen, ein niederes C&sub1;-C6 Alkyl, ein durch ein Halogen substituiertes niederes Alkyl, ein Phenyl oder ein substituiertes Phenyl sein kann. Die bevorzugten Substituenten für R sind Methyl, n-Butyl, Trifluormethyl, Toluol, p-Nitrophenyl, p-Bromphenyl und 2,4,6-Trinitrophenyl.
- Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 10ºC und etwa 30ºC über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden stattfinden.
- Die in dieser zweiten Stufe verwendbaren Borwasserstoffe können auch als R- Borwasserstoffe definiert werden, wobei R ein Alkali oder ein Ammonium sein kann. Der bevorzugte Alkalimetallwasserstoff ist Natriumborwasserstoff. Die gewünschten Ammoniumborwasserstoffe sind Tetraarylalkylammonium- und Tetraalkylammoniumborwasserstoffe, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome kann und die Arylgruppe ein einzelner oder doppelter Ring sein kann. Der bevorzugte Ammoniumborwasserstoff ist Tetrabutylammoniumborwasserstoff. Die zweite Stufe findet vorzugsweise in Tetrahydrofuran (THF) statt.
- Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele verständlicher.
- Dieses Beispiel stellt das 2-Stufen-Verfahren für die Umwandlung von Ginkgolid C in B dar.
- 11,4 ml Trifluormethansulfonanydrid werden bei einer Temperatur unter -10ºC in eine auf -15ºC abgekühlte Lösung aus Pyridin (6 ml) in Dichlormethan (150 ml) gegeben. Eine Lösung von Ginkgolid C (26,4 g) in Pyridin (225 ml) wird bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei -15ºC gerührt, anschließend wird die Temperatur auf Umgebungstemperatur steigen gelassen. Das Gemisch wird unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest mit Ethylacetat (150 ml) behandelt. Die erzeugte Lösung wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (75 ml) und anschließend zweimal mit einer Natriumchlorid-Lösung (75 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit Aktivkohle (3%) behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der daraus hervorgehende Rest wird mit einem Gemisch aus Methyl-t-butylether und Heptan (250/300 ml) behandelt. Die Suspension wird gefiltert und der Feststoff zweimal mit Heptan (50 ml) gewaschen. Es wird das C-7 Trifluormethansulfonat von Ginkgolid C erhalten (Ausbeute 91%).
- Eine Lösung aus Tetrabutylammoniumborwasserstoff (11,47 mg) in THF (50 ml) wird tropfenweise in die Lösung von C-7 Trifluormethansulfonat von Ginkgolid C (25,5 g) in 200 ml THF bei 20ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 20ºC gerührt, dann auf 10ºC abgekühlt und mit Methanol (25 ml) behandelt. Die Lösung wird konzentriert und der Rest mit Ethylacetat (150 ml) behandelt. Das auf diese Weise erzeugte Gemisch wird mit Ammoniumhydroxid (60 ml), einer Lösung von 20% Gew.-% Natriumchlorid (60 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (60 ml) gewaschen und anschließend mit einer Natriumchloridlösung (15 ml) noch einmal gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck beseitigt, und der erhaltene Rest wird mit einem Wasser-/Ethanol-Gemisch (300/100 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wird abgekühlt und das Produkt rekristallisiert. Das Produkt wird gefiltert, gewaschen und dann getrocknet. Das resultierende Produkt ist Ginkgolid B (Ausbeute 85,8%).
- Das 1. Beispiel wird mit der Ausnahme wiederholt, daß in der 1. Stufe Trifluormethansulfonanhydrid durch Methansulfonanhydrid ersetzt wird. Die Ausbeute der ersten Stufe beträgt 90,5%. Die zweite Stufe findet auf die gleiche Weise wie im 1. Beispiel statt (Ausbeute 84%).
- Das 1. Beispiel wird mit der Ausnahme wiederholt, daß in der I. Stufe Trifluormethansulfonanhydrid durch n-Butansulfonanhydrid ersetzt wird. Die Ausbeute der ersten Stufe beträgt 87%. In der zweiten Stufe wird Tetrabutylammonium- Borwasserstoff durch Natriumborwasserstoff ersetzt (Ausbeute 80,2%).
- Das 2. Beispiel wird mit der Ausnahme wiederholt, daß in der 1. Stufe Trifluormethansulfonanhydrid durch Benzolsulfonanhydrid ersetzt wird. Die Ausbeute der ersten Stufe beträgt 86%. Die zweite Stufe findet auf die gleiche Weise wie im 1. Beispiel statt (Ausbeute 83%).
- Das 1. Beispiel wird mit der Ausnahme wiederholt, daß in der 1. Stufe Trifluormethansulfonanhydrid durch Toluolsulfonanhydrid ersetzt wird. Die Ausbeute der ersten Stufe beträgt 90%. Die zweite Stufe findet in der gleichen Weise wie im 1. Beispiel statt (Ausbeute 86,7%).
- Das 1. Beispiel wird mit der Ausnahme wiederholt, daß in der 1. Stufe Trifluormethansulfonanhydrid durch 2,4,6-Trinitro-benzolsulfonanhydrid ersetzt wird. Die Ausbeute der ersten Stufe beträgt 86%. Die zweite Stufe findet in der gleichen Weise wie im 1. Beispiel statt (Ausbeute 83%).
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Ginkgolid B aus Ginkgolid C, wobei das Verfahren
die folgenden zwei aufeinanderfolgenden Stufen umfaßt:
(a) Reagieren von Ginkgolid C mit einem Sulfonanhydrid, um ein C-7 Sulfonat
von Ginkgolid C zu erhalten; und
(b) Reagieren des C-7 Sulfonats von Ginkgolid C mit einem Borwasserstoff,
wobei die Reaktion das C-7 Radikal des Sulfonats von Ginkgolid C beseitigt, um
Ginkgolid B zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktion von Stufe (a) in einem basischen
Medium bei einer Temperatur zwischen etwa -20ºC und etwa 35ºC über einen Zeitraum
von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden stattfindet.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, bei dem die Reaktion von Stufe (b) in
einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 10ºC und etwa
30ºC über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden stattfindet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Sulfonanhydrid ein R-
Sulfonanhydrid ist, wobei R ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem
Halogen, einem niederen C&sub1;-C&sub6; Alkyl, einem durch ein Halogen substituierten niederen
Alkyl, einem Phenyl und einem substituierten Phenyl.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem R ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend
aus Methyl, n-Butyl, Trifluormethyl, Toluol, p-Nitrophenyl, p-Bromphenyl und 2,4,6-
Trinitrophenyl.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der Borwasserstoff ein R-
Borwasserstoff ist, wobei R ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
Alkalimetallen und Ammonium.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das Alkalimetall Natrium ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das Ammonium ein Tetraarylalkylammonium
oder ein Tetraalkylammonium ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem der Borwasserstoff
Tetrabutylammoniumborwasserstoff ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem die Reaktion von Stufe (a) in
einem Lösungsmittel stattfindet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridin,
einem Gemisch aus Pyridin und Dichlormethan, einem Gemisch aus Acetonitril und
Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin und Imidazol.
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Reaktion von Stufe (a) in Pyridin
stattfindet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem die Reaktion von Stufe (b)
in Tetrahydrofuran stattfindet.
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