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DE69510338T2 - Azirdin-derivate, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Azirdin-derivate, deren herstellung und verwendung

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DE69510338T2
DE69510338T2 DE69510338T DE69510338T DE69510338T2 DE 69510338 T2 DE69510338 T2 DE 69510338T2 DE 69510338 T DE69510338 T DE 69510338T DE 69510338 T DE69510338 T DE 69510338T DE 69510338 T2 DE69510338 T2 DE 69510338T2
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DE
Germany
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compound
working example
carbonyl
group
yield
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DE69510338T
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Junji Mizoguchi
Yoshiaki Shimizu
Mikio Shirasaki
Masayuki Takizawa
Shigetoshi Tsubotani
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

    Beschreibung Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft neue Aziridindicarbonsäurederivate, die als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Knochenerkrankungen und als Mittel zum Inhibieren von Thiolprotease verwendbar sind.
    • Technischer Hintergrund
  • Im Knochengewebe finden in einem zur Gewährleistung von Knochenhomeostase ausgewogenen Gleichgewicht ständig Knochenabbau und -bildung statt; Knochenerkrankungen, wie Osteoporose werden verursacht, wenn das Gleichgewicht zur Seite des Knochenabbaus verschoben ist. In den letzten Jahren wurde über verschiedene Epoxyverbindungen berichtet, die prophylaktische und therapeutische Aktivität gegen Knochenerkrankungen aufweisen [JPA H2 (1990)-218610, EP-A-269 311].
  • Jedoch wurde bis jetzt noch nicht über Aziridindicarbonsäurederivaten mit prophylaktischer und therapeutischer Aktivität gegen Knochenerkrankungen und mit einer Aktivität zum Inhibieren von Thiolprotease berichtet.
  • Gegenwärtig werden Knochenresorptionssupressoren, wie Östrogene und Calcitonin, für die Prophylaxe und Therapie von Knochenerkrankungen, wie Osteoporose, verwendet. In dem Fall der Verabreichung dieser therapeutischen Mittel gibt es jedoch Einschränkungen hinsichtlich der zu versorgenden Patienten und ihre Wirksamkeit ist in einigen Fällen ungewiß, und befriedigende Wirkungen wurden bis jetzt noch nicht erzielt. Außerdem sind gegenwärtig Verbindungen, die eine befriedigende Inhibitorwirkung gegen aus Lysosom von Osteoclasten ausgeschiedene Thiolprotease zeigen, noch nicht verfügbar.
    • Offenbarung der Erfindung
  • In Anbetracht der vorstehenden Situation, haben die Autoren der vorliegenden Erfindung der Thiolprotease, insbesondere Cathepsin L, Aufmerksamkeit gezollt [H. Kakegawa et al., FEBS Letters, Band 321, Seite 247 (1993)], von der kürzlich gezeigt wurde, daß sie die Hauptrolle in der Knochenresorption spielt, und sie führten eine sorgfältige Untersuchung durch und fanden, daß neue Aziridindicarbonsäurederivate starke Wirkungen zum Inhibieren von Cathepsin L und weiterhin zum Unterdrücken der Knochenresorption zeigen.
  • Auf der Grundlage dieser Ergebnisse haben die Autoren der vorliegenden Erfindungen weitere Untersuchungen ausgeführt, um die Erfindung abzuschließen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird bereitgestellt:
  • (1) Eine Verbindung der Formel
  • worin R&sub1; und Q unabhängig voneinander eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe darstellen; R&sub2; Wasserstoff, eine Acylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt; X einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der substituiert sein kann, darstellt; oder ein Salz davon.
  • (2) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1) oder ein Salz davon, wobei das Salz ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
  • (3) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1), worin Q eine Gruppe der Teilstrukturformel ist: -CO- N(R&sub3;)(R&sub4;), worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe darstellen; oder R&sub3; und R&sub4; mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe kombiniert sind.
  • (4) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (3), worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstel len; oder R&sub3; und R&sub4; mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe kombiniert sind.
  • (5) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1), worin R&sub1; eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe wiedergibt.
  • (6) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1) worin R&sub2; Wasserstoff oder eine Acylgruppe wiedergibt.
  • (7) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1), worin R&sub2; Wasserstoff wiedergibt.
  • (8) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (3) worin die Teilstrukturformel: -NH-X-CO- ein α-Aminosäurerest ist.
  • (9) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (8), worin der α-Aminosäurerest in L-Konfiguration vorliegt.
  • (10) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (8), worin der α-Aminosäurerest ein aromatischer Aminosäurerest ist.
  • (11) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (3) worin entweder R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff darstellt und der andere Rest ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist.
  • (12) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (11), worin der Kohlenwasserstoffrest eine Alkylgruppe ist.
  • (13) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (11), worin der Kohlenwasserstoffrest eine Aralkylgruppe ist.
  • (14) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (3), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe kombiniert sind.
  • (15) Eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (14), worin die heterocyclische Gruppe eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist.
  • (16) Die Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1), nämlich N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2-phenylethylamin.
  • (17) Die Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1), nämlich N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-isopentylamin.
  • (18) Die Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1), nämlich N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-3-methoxypropylamin.
  • (19) Die Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1), nämlich N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl] -L- phenylalanyl]-N-methyl-2-phenylethylamin.
  • (20) Eine Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch (1) oder ein Salz davon umfaßt, zur Inhibierung einer Thiolprotease.
  • (21) Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung einer Knochenerkrankung, die eine Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (2) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt.
  • (22) Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach vorstehendem Ausdruck (21), wobei die Knochenerkrankung Osteoporose ist.
  • (23) Die Verwendung einer Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung einer Thiolprotease.
  • (24) Die Verwendung einer Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Knochenerkrankung.
  • (25) Die Verwendung einer Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (24), wobei die Knochenerkrankung Osteoporose ist.
  • (26) Ein Verfahren zum Inhibieren einer Thiolprotease in einem Säuger, das Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie im vorstehenden Ausdruck (2) definiert, an den Säuger umfaßt.
  • (27) Ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung einer Knochenerkrankung in einem Säuger, das Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie vorstehend in Ausdruck (2) definiert, an einen Säuger umfaßt.
  • (28) Ein Verfahren nach vorstehendem Ausdruck (27), wobei die Knochenerkrankung Osteoporose ist, und
  • (29) Die Verbindung nach vorstehendem Ausdruck (1), worin Q eine Carbonsäuregruppe darstellt.
    • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die Abkürzungen für Aminosäuren, Peptide und andere, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, basieren auf jenen, die durch die IUPAC-IUB-Commission of Biochemical Nomenclature oder jenen, die auf relevanten Gebieten üblicherweise verwendet werden. Wenn ein optisches Isomer in der Aminosäure vorliegt, weist es, sofern nicht anders ausgewiesen, L-Konfiguration auf.
  • Bezüglich der allgemeinen Formel [I] wird als gegebenenfalls Veresterte Carboxylgruppen, die durch R&sub1; und Q wiedergegeben werden, von beispielsweise pharmazeutisch verträglichen oder jenen, die in pharmazeutisch verträgliche in vivo umgewandelt werden können, Gebrauch gemacht. Bevorzugte Beispiele von veresterter Carboxylgruppe werden durch die Formel -COOR&sub5; wiedergegeben, worin R&sub5; einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt. R&sub5; wird beispielhaft durch (1) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl usw.) gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe, (b) einem Halogenatom (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe (beispielsweise Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Isopropionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Hexanoyloxy usw.), (2) C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen (beispielsweise Phenyl, Naphthyl usw.), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe, (b) einem Halogenatom (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy usw.) und (3) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl, Phenethyl usw.), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy usw.) angegeben.
  • Bevorzugte Beispiele für R&sub5; schließen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl usw.), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppen (beispielsweise Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Isopropionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Hexanoyloxy usw.) ein.
  • Bevorzugtere Beispiele für R&sub5; schließen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec- Pentyl, Neopentyl, tert-Pentyl usw.) ein.
  • Als die durch R&sub1; und Q in der allgemeinen Formel [I] wiedergegebene amidierte Carboxylgruppe wird beispielsweise von pharmazeutisch verträglichen oder jenen, die in vivo in pharmazeutisch verträgliche umgewandelt werden, Gebrauch gemacht. Vorzugsweise werden amidierte Carboxylgruppen für R&sub1; durch die Formel -CONHR&sub6; wiedergegeben, worin R&sub6; Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt. Insbesondere ist R&sub6; beispielsweise (1) Wasserstoff, (2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Neopentyl, tert-Pentyl und Hexyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe und (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (3) C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen (beispielsweise Phenyl und Naphthyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy) und (4) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl und Phenethyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituen ten, ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy).
  • Bevorzugte Beispiele für R&sub6; schließen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Neopentyl, tert-Pentyl und Hexyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe und (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) ein.
  • Bevorzugtere Beispiele für R&sub6; schließen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec- Pentyl, Neopentyl und tert-Pentyl) ein.
  • Die durch Q wiedergegebene amidierte Carboxylgruppe ist ein primäres Amid oder sekundäres Amid. Die amidierte Carboxylgruppe wird vorzugsweise durch die Teilstrukturformel: -CON(R&sub3;)R&sub4; wiedergegeben, worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bedeuten, oder R&sub3; und R&sub4; mit dem benachbarten Stickstoffatom kombiniert werden unter Wiedergeben einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe.
  • Die durch R&sub3; und R&sub4; wiedergegebenen möglichen substituierten Kohlenwasserstoffreste weisen die gleiche Bedeutung wie nachstehend für R&sub2; beschrieben auf.
  • Als die durch R&sub3; und R&sub4; wiedergegebene, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe wird beispielsweise von 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppen, die neben Kohlenstoffatomen 1 - 4 Heteroatome, wie ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom und ein Stickstoffatom, enthalten, oder daran kondensierte heterocyclische Gruppen (beispielsweise 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Tetrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyri dyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Piperidino, Morpholino), Gebrauch gemacht.
  • Solche wie vorstehend genannten heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls an beliebigen möglichen Stellungen 1 bis 5 Substituenten aufweisen, ausgewählt aus beispielsweise (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl), (2) C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen (beispielsweise Phenyl und Naphthyl), gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl) und (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy), (3) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;- Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl und Phenethyl), gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl) und (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy), (4) Hydroxylgruppe, gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl), (b) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl und Phenethyl), (c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und (d) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppen (beispielsweise Benzoyl, p- Toluoyl, 1-Naphthoyl und 2-Naphthoyl), (5) Carboxylgruppe, (6) Carbamoylgruppe, (7) C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), (8) C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;- Aralkyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl), (9) Nitrogruppe und (10) Halogenatom (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod).
  • In der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise die Verbindung verwendet, worin entweder R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff darstellt und der andere einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt. Die Verbindung, worin entweder R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff darstellt und der andere eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wird bevorzugter verwendet.
  • Als die gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, wobei R&sub3; und R&sub4; mit dem benachbarten Stickstoffatom vereinigt werden, wird beispielsweise von 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Gruppen, die gegebenenfalls neben Stickstoffatomen 1 bis 3 Heteroatome enthalten, wie ein Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom oder kondensierte heterocyclische Gruppen davon, Gebrauch gemacht. Spezielle Beispiele von ihnen schließen (1) 5-gliedrige heterocyclische Gruppen, die gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom 1 bis 3 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom (beispielsweise 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolin-1-yl, 1,3-Diazacyclopentan-1-yl, 1-Aza-3-oxacyclopentan-1-yl, 1-Aza-3-thiacyclopentan-1-yl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, 3-Pyrazolin-2-yl, 2-Imidazolidin-1-yl, 1,2,3- Triacolyl, 1,2,4-Triazolyl und 1H- oder 2H-Tetrazolyl), (2) 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Sticktoffatom, enthalten (beispielsweise Piperidino, Thiomorpholino, Morpholino, Piperazinyl, 4H-1,4-Oxyzinyl und 4H-1,4-Thiazinyl) und (3) bicyclische oder tricyclische kondensierte heterocyclische Gruppen, die gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom, enthalten (beispielsweise 1H- Indazol-1-yl, Purin-1-yl, Phenothiazin-10-yl, Phenoxazen-10- yl und Indolyl), ein.
  • Bevorzugte heterocyclische Gruppen schließen 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom, ent halten (beispielsweise Piperidino, Thiomorpholino, Morpholino, Piperazinyl, 4H-1,4-Oxazinyl und 4H-1,4-Thiazinyl) ein.
  • Solche wie die vorstehend genannten heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls an beliebigen möglichen Stellungen 1 bis 5 Substituenten aufweisen, die die gleiche Bedeutung wie die Substituenten in der durch R&sub3; und R&sub4; wiedergegebenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe aufweisen.
  • Bezüglich der allgemeinen Formel [I] ist R&sub1; vorzugsweise eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe.
  • Bevorzugter ist R&sub1; eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) einer Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppen (beispielsweise Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Isopropionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy und Hexanoyloxy) verestert sein kann.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für R&sub1; schließen eine mit einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe veresterte Carboxylgruppe ein.
  • In der allgemeinen Formel [I] sind durch R&sub2; wiedergegebene Acylgruppen vorzugsweise (1) eine Formylgruppe, (2) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und einer Nitrogruppe, (3) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppen (beispielsweise Benzoyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und einer Nitrogruppe, (4) C&sub2;&submin;&sub7;- Alkanoylcarbonylgruppen (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert- Butoxycarbonyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen (Fluor, Chlor, Brom und Jod), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropinyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und Nitrogruppen, (5) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;- Aryloxycarbonylgruppen (beispielsweise Phenyloxycarbonyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und einer Nitrogruppe, (6) C&sub8;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkylcarbonylgruppen (beispielsweise Benzylcarbonyl und Phenylethylcarbonyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und einer Nitrogruppe und (7) C&sub8;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und einer Nitrogruppe.
  • Bevorzugtere Beispiele für die Acylgruppe schließen (1) Formyl, (2) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und einer Nitrogruppe, (3) C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Piva loyl und Hexanoyl) und einer Nitrogruppe und (4) C&sub8;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropinyl, Butyryl, Isobutyrl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und einer Nitrogruppe, ein.
  • Bezugnehmend auf die allgemeine Formel [I] sind die Kohlenwasserstoffreste in den durch R&sub2; wiedergegebenen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffresten vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffreste. Diese Kohlenwasserstoffreste können beispielhaft durch (1) C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppen (Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und Pentadecyl), (2) C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylgruppen (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Adamantyl), (3) C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylgruppen (beispielsweise Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl und 3-Octenyl), (4) C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylgruppen (beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl und 3-Hexinyl), (5) C&sub3;&submin; &sub1;&sub0;-Cycloalkenylgruppen (beispielsweise Cyclopropenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl), (6) C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen (beispielsweise Phenyl und Naphthyl) und (7) C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl, Phenethyl, (1-Naphthyl)methyl, (2- Naphthyl)methyl und 2,2-Diphenylethyl) angegeben werden.
  • Bevorzugtere Beispiele für Kohlenwasserstoffreste sind C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Kohlenwasserstoffreste wie beispielsweise durch C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und Pentadecyl) und C&sub7;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl, Phenethyl, (1-Naphthyl)methyl, (2-Naphthyl)methyl und 2,2-Diphenylethyl) angegeben.
  • Diese Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten an beliebigen möglichen Stellungen, ausgewählt aus beispielsweise (1) Aminogruppen mit gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Bu tyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl) (b) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl), (c) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppen (beispielsweise Benzoyl, p- Toluoyl, 1-Naphthoyl und 2-Naphthoyl), (d) C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxylcarbonylgruppen (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl), (e) C&sub8;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl und Phenylethyloxycarbonyl), (f) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylgruppen (beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl) und (g) C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylsulfonylgruppen (beispielsweise Phenylsulfonyl und Tosyl), (2) Hydroxygruppe, gegebenenfalls mit Substituenten, ausgewählt aus (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl), (b) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl und Phenethyl), (c) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylgruppen (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und (d) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppen (beispielsweise Benzoyl, p-Toluoyl, 1-Naphthoyl und 2-Naphthoyl), (3) einer Mercaptogruppe, gegebenenfalls mit Substituenten, ausgewählt aus (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl) und (b) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe (beispielsweise Phenyl und Naphthyl), (4) Carboxylgruppe, (5), Carbamoylgruppe, (6) C&sub2;&submin;&sub5;- Alkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), (7) C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl), (8) 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, einschließlich neben Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff oder kondensierten heterocyclischen Gruppen davon (beispielsweise 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Tetrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5- Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, 2- oder 3-Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl und Piperi dino), gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (a) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl), (c) Halogenphenoxygruppen (beispielsweise o-, m- oder p-Chlorphenoxy und o-, m- oder p-Bromphenoxy) und (d) eine Hydroxylgruppe, (9) Nitrogruppe, (10) Cyanogruppe, (11) Halogenatom (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (12) Guanidylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit einer Nitrogruppe, (13) Amidinogruppe und (14) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppen (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl) aufweisen; und, wenn der Kohlenwasserstoffrest eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt, kann er beispielsweise als Substituenten 1 bis 4 C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Trifluormethyl) aufweisen.
  • In der allgemeinen Formel [I] ist R&sub2; vorzugsweise Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, bevorzugter Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe. R&sub2; ist am meisten bevorzugt Wasserstoff.
  • In der allgemeinen Formel [I] ist der durch X wiedergegebene, in dem gegebenenfalls substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest vorzugsweise unter anderem ein zweiwertiger aliphatischer C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffrest.
  • Beispiele des zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes schließen geradkettige oder verzweigte gesättigte Gruppen, wiedergegeben durch -CmH&sub2;m- (1 ≤ m ≤ 15, m ist eine ganze Zahl) (beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen, Tridecamethylen, Tetradecamethylen, Pentadecamethylen, Methylmethylen, Ethylethylen und Propylen), geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen (beispielsweise Propenylen und Vinylen), wiedergegeben durch -CpH&sub2;(p-q)- (2 ≤ p ≤ 15, p > q, p und q sind ganze Zahlen) und aliphatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppen (beispielsweise Cyclohexylen und Cyclopentylen), wiedergegeben durch -CrH2(r-1)- (3 ≤ r ≤ 15, r ist eine ganze Zahl), ein.
  • Der zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffrest ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, wiedergegeben durch -CmH&sub2;m- (1 ≤ m ≤ 15, m ist eine ganze Zahl).
  • Bezugnehmend auf die allgemeine Formel [I] schließen Beispiele der Substituenten in dem durch X wiedergegebenen, gegebenenfalls substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest (1) eine Aminogruppe, gegebenenfalls mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl), (b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl), (c) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppen (beispielsweise Benzoyl, p-Toluoyl, 1-Naphthoyl und 2-Naphthoyl), (d) C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl), (e) C&sub8;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl), (f) C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen (beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl) und (g) C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylsulfonylgruppen (beispielsweise Phenylsulfonyl und Tosyl), (2) einer Hydroxygruppe, gegebenenfalls mit Substituenten, ausgewählt aus (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl), (b) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl und Phenethyl), (c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl) und (d) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aroylgruppen (beispielsweise Benzoyl, p-Toluoyl, 1-Naphthoyl und 2-Naphthoyl), (3) einer Mercaptogruppe, gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl), und (b) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppen (beispielsweise Phenyl und Naphthyl), (4) einer Carboxylgruppe, (5) einer Carbamoylgruppe, (6) C&sub2;&submin; &sub5;-Alkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), (7) C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Aralkyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl), (8) 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Heteroatome neben dem Kohlenstoffatom enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff oder den kondensierten heterocyclischen Gruppen davon (beispielsweise 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Tetrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl und Indolyl) gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (a) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl), (c) Halogenphenoxygruppen (beispielsweise o-, m- oder p-Chlorphenoxy und o-, m- oder p-Bromphenoxy) und (d) Hydroxylgruppe, (9) Nitrogruppe, (10) Cyanogruppe, (11) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (12) Guanidylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Nitrogruppe, (13) Amidinogruppe, (14) C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen (beispielsweise Phenyl und Naphthyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (b) Nitrogruppe, (c) Hydroxylgruppe und (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy) und (15) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppen (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (b) Nitrogruppe, (c) Hydroxylgruppe und (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy) ein.
  • Bevorzugte Substituenten schließen (1) eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit neben Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff oder deren kondensierte heterocyclische Gruppe (beispielsweise 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1,2,3- oder 1,2- 4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Tetrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl und Indolyl), gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus (a) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl), (c) Halogenphenoxygruppen (beispielsweise o-, m- oder p-Chlorphenoxy und o-, m- oder p-Bromphenoxy) und (d) einer Hydroxylgruppe, (2) C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen (beispielsweise Phenyl und Naphthyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) (b) Nitrogruppe, (c) Hydroxylgruppe und (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy) und (3) C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylgruppen (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (b) Nitrogruppe, (c) Hydroxylgruppe und (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy) ein.
  • Bevorzugtere Substituenten sind C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen (beispielsweise Phenyl und Naphthyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (b) Nitrogruppe, (c) Hydroxylgruppe und (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec- Butoxy und tert-Butoxy).
  • Die Anzahl der Substituenten liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 5, bevorzugter 1 bis 3.
  • In der allgemeinen Formel [I], worin Q die Teilstrukturformel: -CO-N(R&sub3;)(R&sub4;) wiedergibt, ist die Teilstrukturformel: -NH-X-CO-, vorzugsweise ein Aminosäurerest. Als Aminosäure wird beispielsweise die Aminosäure angegeben, die Protein aufbaut, oder eine Aminosäure, die aus natürlichen Quellen als Metabolit von Mikroorganismen oder Komponenten von Tieren und Gemüse erhältlich ist.
  • Beispiele für Aminosäuren, die Protein aufbauen, schließen aliphatische Monoaminocarbonsäuren (beispielsweise Glycin, Alanin, Valin, Leucin und Isoleucin), aliphatische Hydroxyaminosäure (beispielsweise Serin und Threonin), saure Aminosäure (beispielsweise Aspartamsäure und Glutaminsäure) saures Aminosäureamid (beispielsweise Asparagin und Glutamin), aromatische Aminosäure (beispielsweise Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan), basische Aminosäure (beispielsweise Arginin, Lysin und Histidin) und schwefelenthaltende Aminosäure (beispielsweise Methionin, Cystin und Cystein) ein.
  • Beispiele für aus natürlichen Quellen als Metaboliten von einem Mikroorganismus oder Komponenten von Tieren und Gemüsen erhältlichen Aminosäuren schließen aliphatische Monoaminocarbonsäuren (beispielsweise L-α-Aminobuttersäure, γ- Aminobuttersäure, β-Aminoisobuttersäure, β-Alanin, Homoserin, α-Methyl-D-serin, O-Carbamoyl-D-serin und δ-Hydroxy-γ-oxonorvalin), Monoaminodicarbonsäure (beispielsweise L-α-Aminoadipinsäure, L-Theanin, L-γ-Methylglutaminsäure und L-γ-Methylglutaminsäure), Diaminomonocarbonsäure (beispielsweise L- Ornithin, β-Lysin, α,β-Diaminopropionsäure und L-α,γ-Diaminobuttersäure), Diaminocarbonsäure (beispielsweise Diaminopimelinsäure), aminosäureenthaltende Sulfonsäure (beispielsweise Cysteinsäure), aromatische Aminosäure (beispielsweise Kynurenin und 3,4-Dioxyphenyl-L-alanin), heterocyclische Aminosäure (beispielsweise Aziridin-2, 3-dicarbonsäure, [S]-2-Amino-3- (isoxazolin-5-on-4-yl)propionsäure und Anticapsin), basische Aminosäure (beispielsweise L-4-Oxalysin, L-4-Oxolysin und [3R,5R]-3,6-Diamino-5-hydroxyhexansäure), schwefelenthaltende Aminosäure (beispielsweise Lanthionin und S-Methyl-L-cystein), cyclische Aminosäure (beispielsweise Pipecolsäure, Azetidin-2-carbonsäure und [1R,2S]-2-Aminocyclopentan-1-carbonsäure) und Aminosäure, substituiert mit spezieller funktioneller Gruppe (beispielsweise Citrullin, Alanosin und L- Azaserin), ein.
  • Der durch die Teilstrukturformel wiedergegebene Aminosäurerest -NH-X-CO- ist vorzugsweise ein α-Aminosäurerest. Bevorzugte Beispiele des α-Aminosäurerestes umfassen Reste von aliphatischen Monoaminocarbonsäuren (z. B. Glycin, Alanin, Valin, Leucin und Isoleucin), sauren Aminosäuren (z. B. Asparaginsäure und Glutaminsäure), aromatischen Aminosäuren (z. B. Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan) und basischen Aminosäuren (z. B. Arginin, Lysin und Histidin). Besonders bevorzugte Beispiele des α-Aminosäurerestes umfassen Reste der aromatischen Aminosäuren (z. B. Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan). Die α-Aminosäure liegt vorzugsweise in der L-Konfiguration vor.
  • In der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel [I], worin R&sub1; eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe darstellt, R&sub2; Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, und Q die Teilstrukturformel: -CO-N(R&sub3;)(R&sub4;) wiedergibt, bevorzugt. Des weiteren sind Verbindungen, worin der durch die allgemeine Teilstrukturformel -NH-X-CO- wiedergegebene Aminosäurerest ein α-Aminosäurerest ist und entweder R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff darstellt und der andere Rest ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist, ganz besonders bevorzugt.
  • Die bevorzugten Beispiele der Verbindung [I] oder Salze davon schließen
  • N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2-phenylethylamin,
  • N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]isopentylamin,
  • N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-3-methoxypropylamin,
  • N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-N-methyl-2-phenylethylamin ein.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindung [I] oder ein Salz davon wird anschließend beschrieben.
  • Hierin häufig erwähnte Schutzgruppen und Reagenzien werden wie nachstehend abgekürzt:
  • Fmoc: 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
  • Z: Benzyloxycarbonyl
  • Boc: t-Butoxycarbonyl
  • Bzl: Benzyl
  • TFA: Trifluoressigsäure
  • Tos: p-Toluolsulfonsäure
  • DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
  • BOP: Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat
  • DIC: N,N'-Diisopropylcarbodiimid
  • HONB: N-Hydroxy-5-norbonen-2,3-dicarboxyimid
  • HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol
  • WSC: wasserlösliches Carbodiimid[1-ethyl-3-(3-di methylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid]
  • R-: R-Konfiguration
  • S-: S-Konfiguration
  • Eine durch die allgemeine Formel [I] wiedergegebene Verbindung oder ein Salz davon kann durch Verestern oder Amidierung einer durch die allgemeine Formel:
  • wiedergegebene Verbindung, worin die Symbole die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen oder eines Salzes davon, oder durch Umsetzen einer durch die nachstehende allgemeine Formel
  • wiedergegebenen Verbindung, worin die Symbole die vorstehend definierten gleichen Bedeutungen aufweisen, oder eines Salzes davon, mit einer durch die nachstehende allgemeine Formel:
  • H&sub2;N-X-Q [V]
  • wiedergegebenen Verbindung, worin die Symbole die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweisen, oder eines Salzes davon, falls erforderlich, gefolgt von einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, hergestellt werden.
  • Die Veresterung kann durch an sich bekannte Verfahren wie nachstehend beispielhaft angeführt ausgeführt werden.
  • 1) Eine Ausgangsverbindung wird mit Diazoalkan (beispielsweise Diazomethan, Phenyldiazomethan und Diphenyldiazomethan) umgesetzt.
  • 2) Eine Ausgangsverbindung wird mit einem aktivierten Alkylhalogenid (beispielsweise Methyljodid, Benzylbromid und Pivaloyloxymethylchlorid) umgesetzt.
  • 3) Eine Ausgangsverbindung wird mit Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol und Benzylalkohol) in Gegenwart eines Säurekatalysators oder eines Kondensationsmittels umgesetzt. Als Säurekatalysator wird beispielsweise von Salzsäure, Schwefelsäure und Kampfersulfonsäure Gebrauch gemacht und als Kondensationsmittel wird von DCC, WSC oder DIC Gebrauch gemacht.
  • 4) Ein Ausgangsmaterial wird zu seinem aktiven Ester umgesetzt, der mit Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, Benzylalkohol) umgesetzt wird. Als aktiver Ester wird beispielsweise von Estern mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und 1-Hydroxybenzotriazol Gebrauch gemacht.
  • 5) Eine Ausgangsverbindung wird mit einem Säurehalogenid (beispielsweise Chlorameisensäureethylester und Chlorameisensäurebenzylester) zu einem Säureanhydrid umgesetzt, das anschließend mit Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol und Benzylalkohol) umgesetzt wird.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das mit dem Reaktionsgemisch nicht in Wechselwirkung tritt, ausgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel schließen Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, aromatische Amine, wie Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlormethan, Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrile, wie Acetonitril, Ester, wie Essigsäureethylester und Ameisensäureethylester, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, oder Gemische von ihnen in geeigneten Verhältnissen ein.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Als Base kann beispielsweise von tertiären Aminen, wie Trimethylamin, Triethylamin, N-Methylpiperidin, N- Methylpyrrolidin, Cyclohexyldimethylamin und N-Methylmorpholin, sekundären Aminen, wie Di-n-butylamin, Diisobutylamin und Dicyclohexylamin, aromatischem Amin, wie Pyridin, Lutidin und Collidin, Hydroxiden oder Salzen von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium und Kalium und Hydroxiden oder Salzen von Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, Gebrauch gemacht werden.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich von -50ºC bis 150ºC, vorzugsweise -30ºC bis 80ºC, obwohl sie, solange die Reaktion abläuft, nicht besonders begrenzt sind. Die Reaktionszeit schwankt mit den Ausgangsverbindungen, Basen, Reaktionstemperaturen und Arten von dann angewendeten Lösungsmitteln, und sie schwankt normalerweise von einigen 10 Minuten bis einigen 10 Stunden.
  • Bei der vorstehend erwähnten Amidierung und Reaktion von Verbindung [IV] mit Verbindung [V] wird ein konventionelles Mittel der Peptidsynthese, wie eine Lipidphasensynthese oder Festphasensynthese, angewendet. Beliebige bekannte Verfahren zur Peptidsynthese können angewendet werden wie beispielhaft jene, beschrieben in "Peptide Synthesis", verfaßt von M. Bondasky und M. Ondetti, Interscience, New York (1966), in "The Proteins Vol. 2", verfaßt von F. M. Finn und K. Hofmann, herausgegeben von H. Nenrath und R. L. Hill, Academic Press Inc., New York (1976), in "Peptide Gosei No Kiso to Jikken" Maruzen Co., Ltd. (1985), verfaßt von Nobuo Izumiya et al. in "Seikagaku Jikken Koza 1", verfaßt von Haruaki Yajima, Shunpei Sakakibara et al., herausgegeben von der Japanese Biochemical Society, Tokyo Kagaku Dojin (1977), in "Zoku Seikagaku Jikken Koza 2", verfaßt von Toshiya Kimura et al., herausgegeben von der Japanese Biochemical Society, Tokyo Kagaku Dojin (1987) und in "Solid Peptide Synthesis", Pierce Chemical Company, Illinois (1984), verfaßt von J. M. Stewart und J. D. Young, oder analoge Verfahren dazu. Spezi elle Beispiele für diese Verfahren schließen das Azidverfahren, das Chloridverfahren, das Säureanhydridverfahren, das gemischte Säureanhydridverfahren, das DCC-Verfahren, das aktive Esterverfahren, das Verfahren unter Verwendung von Woodward-Reagenz K, das Carbonylimidazolverfahren, das Oxidationsreduktionsverfahren, das DCC/HONB-Verfahren, das DIC/HONB- Verfahren, das DCC/HOBT-Verfahren, das WSC/HOBT-Verfahren und das Verfahren unter Verwendung von BOP-Reagenz, wobei die Carbonsäure in Verbindung [II] oder ein Salz davon und die Verbindung [IV] oder ein Salz davon aktiviert werden, das anschließend mit einer durch die nachstehende allgemeine Formel
  • wiedergegebenen Verbindung, worin die Symbole die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweisen oder ein Salz davon, bzw. Verbindung [V] oder ein Salz davon, ein.
  • Bezüglich des Schutzes der funktionellen Gruppen, die nicht in die Reaktion der Ausgangsmaterialien einbezogen werden sollen, sind anzuwendende Schutzgruppen, Entfernung von Schutzgruppen und Aktivierung von funktionellen, in die Reaktion einbezogenen Gruppen an sich bekannt oder an sich bekannte Verfahren können geeigneterweise angewendet werden.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für die Base schließen tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, Cyclohexyldimethylamin und N- Methylmorpholin, sekundäre Amine, wie Di-n-butylamin, Diisobutylamin und Dicyclohexylamin, aromatische Amine, wie Pyridin, Lutidin und Collidin, Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid, und Erdalkalimetallcarbonate, wie Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat, ein.
  • In der vorstehend erwähnten Reaktion der Verbindung [II] mit Verbindung [III] wird gewöhnlich etwa 1 Mol eines reaktiven Derivats einer Carbonsäure der Verbindung [II], be zogen auf 1 Mol von Verbindung [III], angewendet. Und in der Reaktion von Verbindung [IV] mit Verbindung [V] wird gewöhnlich etwa 1 Mol eines reaktiven Derivats der Carbonsäure der Verbindung [IV], bezogen auf 1 Mol Verbindung [V], verwendet. Diese reaktiven Carbonsäurederivate können in einer Überschußmenge angewendet werden, solange sie keine unerwünschten Wirkungen auf die Reaktion ausüben. Wenn eine Base verwendet wird, liegt ihre Menge gewöhnlich von etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol Verbindung [III] oder [V], während sie in Abhängigkeit von den Ausgangsverbindungen, Arten von reaktiven Derivaten der Carbonsäure und anderen Reaktionsbedingungen schwankt.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt, das nicht mit der Reaktion in Wechselwirkung tritt. Das Lösungsmittel kann geeigneterweise aus bekannten Lösungsmitteln, die bei der Peptidkondensationsreaktion verwendbar sind, ausgewählt werden. Solche Lösungsmittel werden beispielhaft durch Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, aromatische Amine, wie Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlormethan, Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrile, wie Acetonitril und Ester, wie Essigsäureethylester und Ameisensäureethylester, angegeben. Diese Lösungsmittel können als ein geeignetes Gemisch angewendet werden.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich im Bereich von etwa -50 bis -150ºC, vorzugsweise -30ºC bis +80ºC, obwohl sie nicht besonders begrenzt sind, solange die Reaktion abläuft. Die Reaktionszeit dauert gewöhnlich von einigen 10 Minuten bis einigen 10 Stunden in Abhängigkeit von den Ausgangsverbindungen, Basen, Reaktionstemperaturen und Arten von angewendeten Lösungsmitteln.
  • Eine Verbindung [I], worin R&sub1; eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, oder ein Salz davon kann durch beispielsweise Unterziehen einer Verbindung [I], worin R&sub1; eine Carboxylgruppe darstellt, oder eines Salzes davon der vorstehend beschriebenen Veresterung hergestellt werden.
  • Eine Verbindung [I], worin R&sub1; eine amidierte Carboxylgruppe darstellt, oder ein Salz davon kann durch beispielsweise Unterziehen einer Verbindung [I], worin R&sub1; eine Carboxylgruppe darstellt, oder eines Salzes davon der Kondensation mit einer durch die Formel:
  • R&sub6;-NH&sub2; [VI]
  • wiedergegebenen Verbindung, worin R&sub6; die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweist, oder ein Salz davon durch ein übliches Verfahren zur wie vorstehend beschriebenen Peptidsynthese hergestellt werden.
  • Verbindung [I], worin R&sub2; einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, oder ein Salz davon kann ebenfalls durch Unterziehen einer Verbindung [I], worin R&sub2; Wasserstoff darstellt, oder eines Salzes davon der Substitutionsreaktion unter Verwendung einer durch die allgemeine Formel:
  • R&sub2;'-Y [VII]
  • wiedergegebenen Verbindung, worin R&sub2;' einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt und Y eine Abgangsgruppe darstellt, oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Der vorstehend erwähnte, gegebenenfalls substituierte, durch R&sub2;' wiedergegebene Kohlenwasserstoffrest weist die gleiche Bedeutung wie vorstehend für R&sub2; beschrieben auf.
  • Die vorstehend erwähnte, durch Y wiedergegebene Abgangsgruppe ist eine funktionelle Gruppe, die durch eine chemische Reaktion leicht ersetzt wird. Insbesondere wird beispielsweise von Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), Methansulfonyloxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe, Benzolsulfonyloxygruppe, Trifluormethansulfonyloxygruppe, Methoxysulfonyloxygruppe und Ethoxysulfonyloxygruppe Gebrauch gemacht.
  • Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel, das mit dem Reaktionsgemisch nicht in Wechselwirkung tritt, ausgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel schließen Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, aromatische Amine, wie Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlor methan, Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrile, wie Acetonitril, Ester, wie Essigsäureethylester und Ameisensäureethylester, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, oder Gemische von ihnen in geeigneten Verhältnissen ein.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Als Base wird beispielsweise von tertiären Aminen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, Cyclohexyldimethylamin und N-Methylmorpholin, sekundären Aminen, wie Di-n-butylamin, Diisobutylamin und Dicyclohexylamin, aromatischem Amin, wie Pyridin, Lutidin und Collidin, Hydroxiden oder Salzen von Alkalkimetallen, wie Lithium, Natrium und Kalium und Hydroxiden oder Salzen von Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, Gebrauch gemacht.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von -50ºC bis 150ºC, vorzugsweise -30ºC bis 80ºC, obwohl sie nicht besonders begrenzt ist, solange die Reaktion abläuft. Die Reaktionszeit schwankt mit Ausgangsverbindungen, Basen, Reaktionstemperaturen und Arten von anschließend angewendeten Lösungsmitteln und dauert normalerweise im Bereich von einigen 10 Minuten bis einige 10 Stunden.
  • Eine Verbindung [I], worin R&sub2; einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, oder ein Salz davon kann ebenfalls beispielsweise durch reduktive Kondensation einer Verbindung, worin R&sub2; Wasserstoff darstellt, oder ein Salz davon mit einer Carbonylverbindung hergestellt werden.
  • Als Carbonylverbindung wird beispielsweise von Aldehyden, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Benzaldehyd und Ketonen, wie Aceton, Ethylmethylketon und Diethylketon, Gebrauch gemacht. Als Reduktionsverfahren wird beispielsweise von 1) Reduktion unter Verwendung von komplexen Wasserstoffverbindungen, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumborhydrid, Diboran, Natrium, Natriumamalgam und Zinksäure, 2) katalytischer Reduktion unter Verwendung von Palladiumkatalysator (beispielsweise Palladium/Bariumsulfat, Palladium/Aktivkohle, Palladiumschwarz) oder Rhodiumkatalysator und 3) elektrolytischer Reduktion unter Verwendung von Blei oder Platin als Katode Gebrauch gemacht.
  • Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel ausgeführt, das mit der Reaktion nicht in Wechselwirkung tritt. Beispiele für das Lösungsmittel schließen Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, aromatische Amine, wie Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlormethan, Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrile, wie Acetonitril, Ester, wie Essigsäureethylester und Ameisensäureethylester, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, oder Gemische von ihnen in geeigneten Verhältnissen ein.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich im Bereich von -50ºC bis 150ºC, vorzugsweise -30ºC bis 80ºC, obwohl die nicht besonders begrenzt sind, solange die Reaktion abläuft. Die Reaktionszeit schwankt mit den Ausgangsverbindungen, Basen, Reaktionstemperaturen und Arten von anschließend angewendeten Lösungsmitteln, und sie kann normalerweise von einigen 10 Minuten bis einige 10 Stunden dauern.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel [I] oder ein Salz davon kann, falls erforderlich, durch Unterziehen einer Verbindung oder eines Salzes davon, hergestellt durch das vorstehend erwähnte Verfahren, einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, hergestellt werden. Diese Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, wie ein Verfahren, das üblicherweise in der Peptidchemie verwendet wird (vergleiche Gosei Kagaku Series, Peptide Gosei, von Nobuo Izumiya, Motonori Ohno, Tetsuo Kato und Haruhiko Aoyagi, veröffentlicht von Maruzen Co., Ltd., 1975), ausgeführt werden.
  • Beispielsweise wird die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen für die durch eine Schutzgruppe vom Urethantyp geschützte Aminogruppe in Kontakt mit einer Säure in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, das mit der Reaktion nicht in Wechselwirkung tritt, ausgeführt. Als Lösungsmittel wird beispielsweise von halogenierten Kohlenwasserstoffen (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan), Alkoholen (beispielsweise Methanol und Ethanol), Estern (beispielsweise Essigsäureethylester), Wasser und geeigneten Gemischen davon, Gebrauch gemacht. Die Säure wird beispielhaft durch Halogenessigsäuren (beispielsweise Trifluoressigsäure) und Halogenwasserstoffsäure (beispielsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure) angeführt.
  • Es ist vorteilhaft, daß die N-Benzyloxycarbonyl(Z)- gruppe und N-4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise einem Palladiumkatalysator (beispielsweise Palladium/Bariumsulfat, Palladium/Aktivkohle und Palladiumschwarz) und einem Rhodiumkatalysator entfernt werden. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel ausgeführt, das mit der Reaktion nicht in Wechselwirkung tritt. Als Lösungsmittel wird beispielsweise von Amiden (beispielsweise N,N-Dimethylformamid und Acetamid), Alkoholen (beispielsweise Methanol und Ethanol), cyclischen Ethern (beispielsweise Tetrahydrofuran), organischer Carbonsäure (beispielsweise Essigsäure und Propionsäure), Wasser oder einem geeigneten Gemisch von ihnen Gebrauch gemacht.
  • Es ist vorteilhaft, daß die N-9-Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe (Fmoc) unter Verwendung eines organischen Amins, wie Diethylamin, Piperidin, Morpholin, 4-Dimethylaminopyridin oder Dicyclohexylamin entfernt wird. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel ausgeführt, das mit dem Reaktionsgemisch nicht in Wechselwirkung tritt. Als Lösungsmittel wird beispielsweise von Amiden (beispielsweise N,N-Dimethylformamid und Acetamid), Alkoholen (beispielsweise Methanol und Ethanol) und einem geeigneten Gemisch derselben Gebrauch gemacht.
  • Es ist vorteilhaft, daß die N-2,2,2-Trichlorethyloxycarbonylgruppe unter Verwendung eines Metalls (beispielsweise Zink) zusammen mit einer organischen Carbonsäure (beispielsweise Essigsäure und Propionsäure) entfernt wird. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel ausgeführt, das mit dem Reaktionsgemisch nicht in Wechselwirkung tritt. Als Lösungsmittel wird beispielsweise von der vorstehend erwähnten organischen Carbonsäure, Alkoholen (beispielsweise Methanol und Ethanol), Wasser und einem geeigneten Gemisch derselben Gebrauch gemacht.
  • Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen (Entacylierung) der acylierten Hydroxylgruppe wird in Kontakt mit einer Säure in einem Lösungsmittel, das mit dem Reaktionsgemisch nicht in Wechselwirkung tritt, ausgeführt. Als Lösungsmittel wird beispielsweise von halogenierten Kohlenwasserstoffen (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan), Alkoholen (beispielsweise Methanol und Ethanol) Wasser und einem geeigneten Gemisch derselben Gebrauch gemacht. Als Säure wird beispielsweise von Halogenessigsäuren (beispielsweise Trifluoressigsäure) und Hydrohalogensäure (beispielsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure) Gebrauch gemacht.
  • Es ist vorteilhaft, daß die O-Benzyl-Gruppe (Bzl) durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise einem Palladiumkatalysator (beispielsweise Palladium/Bariumsulfat, Palladium/Aktivkohle und Palladiumschwarz) oder einem Rhodiumkatalysator entfernt wird. In diesem Fall wird ein aus der Literatur bekanntes Lösungsmittel, beispielsweise ein cyclischer Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), einzeln oder in Abhängigkeit vom Fall in einem Gemisch mit weiterem inerten Lösungsmittel [beispielsweise niederaliphatischem Säureamid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid)] angewendet.
  • Für die O-Tetrahydropyranyl-Gruppe oder O-tert-Butyl- Gruppe kann die Entfernung der Schutzgruppen durch saure Hydrolyse, wie in der vorstehend beschriebenen Entacylierung, durchgeführt werden.
  • Die Carboxylschutzgruppe kann durch Säurehydrolyse im wesentlichen in der gleichen Weise wie vorstehend entfernt werden. Der Benzylester kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung im wesentlichen in der gleichen Weise wie im Fall der Entfernung der O-Benzyl-Gruppe entfernt werden. Des weiteren kann der Methylester oder Ethylester durch Inkontaktbringen derselben mit einer Base in einem Lösungsmittel, das mit der Reaktion nicht in Wechselwirkung tritt, entfernt werden. Das Lösungsmittel wird durch Alkohole (beispielsweise Methanol und Ethanol), cyclische Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), Wasser und einem geeigneten Ge misch derselben beispielhaft angeführt. Als Base wird von beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat Gebrauch gemacht.
  • Die 2-(Trimethylsilyl)ethyl-Gruppe kann durch Einwirkung eines Salzes von Fluorwasserstoffsäure, insbesondere eines Salzes einer quaternären Stickstoffbase mit Fluorwasserstoffsäure (beispielsweise Tetraethylammoniumfluorid), in einem geeigneten Lösungsmittel unter neutralen Bedingungen entfernt werden.
  • Die so hergestellte Verbindung [I] oder ein Salz davon wird nach Abschluß der Reaktion, durch ein Isolierungsverfahren für Peptide, beispielsweise Extraktion, Verteilung, Wiederausfällung, Kristallisation, verschiedene Arten von Chromatographie und Hochleistungsflüssigchromatographie, gewonnen.
  • Die Verbindung [II] oder ein Salz davon, das als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindung [I] verwendet wird, kann durch Unterziehen einer Verbindung [IV] oder eines Salzes davon der Kondensation mit einer durch die allgemeine Formel:
  • H&sub2;N-X-R&sub7; [VIII]
  • wiedergegebenen Verbindung, worin X die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweist und R&sub7; eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder einem Salz davon, durch ein übliches Verfahren der Peptidsynthese und anschließend Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unter Entfernung der Carboxylgruppe hergestellt werden.
  • Die Carboxylschutzgruppe in der durch R&sub7; vorstehend geschützten Carboxylgruppe wird beispielhaft durch (1) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Neopentyl, tert-Pentyl und Hexyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppen (beispielsweise Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Isopropionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy und Hexanoyloxy), (2) C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen (beispielsweise Phe nyl und Naphthyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy), (3) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl und Phenethyl), gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) Nitrogruppe, (b) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod) und (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert- Butoxy), (4) Tritylgruppen, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (a) Halogenatomen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod), (b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylgruppen (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl) und (c) Nitrogruppe und (5) Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und Triethylsilyl) angegeben.
  • Die vorstehend erwähnte Verbindung [V] oder ein Salz davon kann durch Veresterung oder Amidierung einer der durch die allgemeine Formel:
  • R&sub8;-X-COOH [IX]
  • wiedergegebenen Verbindung, worin X die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweist und R&sub8; eine geschützte Aminogruppe darstellt, oder eines Salzes davon, hergestellt werden. Die Veresterung wird in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben ausgeführt. Die Amidierung wird durch Kondensation der Verbindung [IX] oder eines Salzes davon, mit der Verbindung [III] oder einem Salz davon, durch ein wie vorstehend beschriebenes, zur Peptidsynthese übliches Verfahren und anschließende Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe ausgeführt.
  • Die Aminoschutzgruppe in der geschützten, durch R&sub8; vorstehend wiedergegebenen Aminogruppe weist die gleiche Bedeutung wie die durch R&sub2; vorstehend wiedergegebene Acylgruppe auf.
  • Eine Verbindung [IV], worin R&sub1; eine veresterte Carboxylgruppe darstellt und R&sub2; eine Aminoschutzgruppe darstellt oder ein Salz davon kann durch Schützen der Aminogruppe der Aziridin-2,3-dicarbonsäure, gefolgt von im wesentlichen der gleichen Veresterung wie vorstehend, zu einer durch die allgemeine Formel:
  • wiedergegebenen Diesterverbindung, worin R&sub5; die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweist und R&sub2;" eine Aminoschutzgruppe darstellt, anschließend Unterziehen der erhaltenen Verbindung der Hydrolyse hergestellt werden.
  • Die durch das vorstehend erwähnte R&sub2;" wiedergegebene Aminoschutzgruppe weist die gleiche Bedeutung wie die Acylgruppe in vorstehend beschriebenem R&sub2; auf.
  • Die Hydrolyse wird in Kontakt mit einer Base in Gegenwart von Wasser in einem Lösungsmittel, das mit dem Reaktionsgemisch nicht in Wechselwirkung tritt, ausgeführt.
  • Als das Lösungsmittel, das mit dem Reaktionsgemisch nicht in Wechselwirkung tritt, wird beispielsweise von Alkoholen (beispielsweise Methanol und Ethanol), cyclischen Ethern (beispielsweise Tetrahydrofuran), Amiden (beispielsweise N,N-Dimethylformamid und Acetamid) und einem geeigneten Gemisch derselben Gebrauch gemacht.
  • Als die Base wird beispielsweise von Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid) oder Alkalimetallcarbonaten (beispielsweise Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) Gebrauch gemacht. Die Base wird gewöhnlich mit etwa 1 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung [X], angewendet. Die Reaktionstemperaturen sind nicht besonders begrenzt, solange die Reaktion abläuft, und liegen gewöhnlich im Bereich von -50ºC bis 150ºC, vorzugsweise -10ºC bis 80ºC. Die Reaktionszeit dauert gewöhnlich im Bereich von einigen 10 Minuten bis einigen 10 Stunden, obwohl sie mit den Ausgangsverbindungen, Basen, Reaktionstemperaturen und Arten der anschließend angewendeten Lösungsmittel variiert.
  • Eine Verbindung [IV], worin R&sub1; eine veresterte Carboxylgruppe darstellt und R&sub2; einen gegebenenfalls substituierten Carbonsäurerest darstellt, oder ein Salz davon, kann durch die Reaktion zum Entfernen der Aminoschutzgruppe in der Verbindung [X] oder einem Salz davon, Unterziehen der erhal tenen Verbindung im wesentlichen der gleichen Substitutionsreaktion oder reduktiven Kondensation wie vorstehend beschrieben und anschließend Unterziehen der so erhaltenen Verbindung im wesentlichen der gleichen wie vorstehend beschriebenen Hydrolyse hergestellt werden.
  • Eine Verbindung [IV], worin R&sub1; eine amidierte Carboxylgruppe darstellt, oder ein Salz davon, kann durch Unterziehen einer Verbindung [IV], worin R&sub1; eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, oder ein Salz davon, Kondensationsreaktion mit einer Verbindung [XI] oder einem Salz davon durch ein im wesentlichen gleiches übliches Verfahren der Peptidsynthese wie vorstehend beschrieben und Unterziehen der so erhaltenen Verbindung im wesentlichen der gleichen vorstehend beschriebenen hydrolytischen Reaktion hergestellt werden.
  • Die als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindung [IV] angewendete Aziridin-2,3-dicarbonsäure kann durch das Herstellungsverfahren unter Verwendung von Streptomyces omiyaensis MD 398-A1 [JPA S52 (1977)-38091] oder durch das in Tetrahedron Band 47, S. 5287 (1991) beschriebene Syntheseverfahren hergestellt werden. Und Aziridin-2,3-dicarbonsäure kann ebenfalls unter Verwendung eines Mikroorganismus, der die Verbindung herstellen kann, hergestellt werden. Als für diesen Zweck anwendbarer Mikroorganismus wird beispielsweise ein Stamm von Streptomyces, Stamm 116-20, der neuerdings aus dem Boden in dem Bezirk Ohita isoliert wurde, erwähnt.
  • Die mikrobiologischen Eigenschaften des Stamms 116- 20, die gemäß dem in International Journal of Systematic Bacteriology, Band 16, Seite 313 - Seite 340 (1966), untersucht wurden, sind wie nachstehend.
  • Die Ergebnisse auf den Kulturmedien basieren, sofern nicht anders ausgewiesen, auf den gemäß mit einem üblichen Verfahren durch Inkubieren für 14 Tage bei 28ºC durchgeführten Beobachtungen. Die Beschreibung der Farbtöne basiert auf "Color Harmony Manual", 4. Ausgabe, veröffentlicht von Container Corporation of America, 1958.
    • (I) Morphologische Eigenschaften
  • Flächenmäßiges Mycelwachstum, mit monopodalem Verzweigen, aus Substratmycel gut verzweigend wachsend. Die Sporenkette (gewöhnlich bestehend aus 10 bis 50 oder mehr Sporen) am Oberen davon zeigt geöffnete Spiralen. Kein Verticil wird beobachtet. Die Form der Sporen ist zylindrisch oder bambusrohrähnlich (0,8 bis 0,9 · 0,9-1,4 um). Die Oberfläche von jeder Spore ist glatt.
    • (II) Eigenschaften des Kulturmediums für die Klassifizierung
  • (a) Saccharosenitratagarmedium
  • Wachstum: schlecht, schwach Elfenbein (2ca)
  • Luftmycel: schwach, weiß
  • Farbe beim Umkehren der Kolonien: schwach elfenbein
  • (2ca)
  • Lösliches Pigment: kein
  • (b) Glucoseasparaginagarmedium
  • Wachstum: gut, gelblich-grau (2ge)
  • Luftmycel: gut, schwach rötlich-grau (4ec)
  • Farbe beim Umkehren der Kolonien: schwach gelblichgrau (2gc) bis bräulich-grau (2ne)
  • Lösliches Pigment: kein
  • (c) Glycerinasparaginagarmedium
  • Wachstum: gut, schwach gelblich-grau (2gc)
  • Luftmycel: gut, grau (3fe)
  • Farbe beim Umkehren der Kolonien: schwach gelblich- braun (2ga) bis gelblich-grau (2le)
  • Lösliches Pigment: kein
  • (d) Anorganisches Salzstärkeagarmedium
  • Wachstum: gut, gelblich-grau (2ie)
  • Luftmycel: gut, grau (3fe)
  • Farbe beim Umkehren der Kolonien: schwach gelblichbraun (2ga) bis dunkelbraun (2 ng)
  • Lösliches Pigment: kein
  • (e) Tyrosinagarmedium
  • Wachstum: gut, schwach gelblich-grau (2gc)
  • Luftmycel: gut, grau (3fe)
  • Farbe beim Umkehren der Kolonien: schwach braun (2ic) bis dunkelbraun (2ng)
  • Lösliches Pigment: kein
  • (f) Nähragarmedium
  • Wachstum: mittel, schwach gelblich-braun (2ga)
  • Luftmycel: kein
  • Farbe beim Umkehren der Kolonien: elfenbein (2ea)
  • Lösliches Pigment: kein
  • (g) Hefeextraktmalzextraktagarmedium
  • Wachstum: gut, gräulich braun (3lg)
  • Luftmycel: gut, gräulich-weiß (3cb) bis schwach rötlich-grau (4gc)
  • Farbe beim Umkehren der Kolonien: schwach gelblich- grau (2gc) bis rötlich-grau (2ne bis 4ni)
  • Lösliches Pigment: kein
  • (h) Hafermehlagarmedium
  • Wachstum: gut, bräunlich grau (2ni)
  • Luftmycel: gut, grau (3fe)
  • Farbe beim Umkehren der Kolonien: schwach gelblichgrau (2gc) bis dunkelbraun (2pi)
  • Lösliches Pigment: kein
  • (i) Peptonhefeextrakteisenagarmedium
  • Wachstum: mittel, schwach braun (2ic)
  • Luftmycel: kein
  • Farbe beim Umkehren der Kolonien: schwach braun (2ic)
  • Lösliches Pigment: kein
    • (III) Physikalische Eigenschaften
  • (a) Wachstumstemperaturbereich: 12-37ºC
  • optimaler Wachstumstemperaturbereich: 21-37ºC
  • (b) Nitratreduktion: negativ
  • (c) Verflüssigung von Gelatine: positiv
  • (d) Hydrolyse von Stärke: positiv
  • (e) Koagulation von entrahmter Milch: negativ
  • Peptonisierung von entrahmter Milch: positiv
  • (f) Erzeugung von Melanoidpigment
  • Tyrosinagarmedium: negativ
  • Peptonhefeeisenagarmedium: negativ
  • (g) Assimilierung von Kohlenstoffquellen
  • L-Arabinose: +
  • D-Xylose: +
  • D-Glucose: ++
  • D-Fructose: ++
  • Saccharose: ±
  • Inosit: -
  • L-Rhamnose: ±
  • Raffinose: -
  • D-Mannit: -
  • kein: -
  • Basalmedium: Pridham & Gottlieb-Agarmedium
    • (IV) Analytische Bestimmung von Diaminopimelinsäure in dem Hydrolysat in Ganzkulturzellen
  • Analyse gemäß dem Verfahren von Hasegawa et al., offenbart in "Journal of General Applied Microbiology 29, 319- 322 (1983)", bestätigte, daß die Diaminopimelinsäure in dem HCl-Hydrolysat der Kulturzellen die LL-Verbindung war.
  • Um die vorstehend beschriebenen mikrobiologischen Eigenschaften zusammenzufassen, weist der Stamm 116-20 Mycelien auf, deren Spitzen spiralförmig sind, wobei die Oberfläche seiner Sporen glatt ist. Die Farbe im Wachstum ist schwach gelblich-grau oder gelblich-braun bis braun und Luftmycelien zeigen einen gräulichen Ton. Außerdem erzeugt der Stamm kein Melanoidpigment. Und da die LL-Diaminopimelinsäure aus Zellkörpern untersucht wird, wird der Stamm als zum Zellwandtyp I gehörend eingestuft. Basierend auf den vorstehend beschriebenen Eigenschaften wurde die Identifizierung des Stamms gemäß "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (1989) Band 4" durchgeführt, um zu bestätigen, daß der Stamm zur Gattung Streptomyces gehört und als Streptomyces sp. 116-20 bezeichnet werden kann.
  • Dieser Stamm wurde unter der Hinterlegungsnummer IFO 1746 beim Institute für Fermentation, Osaka (IFO) seit dem 12. September 1994 und unter der Hinterlegungsnummer FERM BP 4879 beim National Institute of Bioscience and Human Technology (NIBH), Agency of Industrial Science and Technology, Mi nistry of International Trade and Industry, seit dem 24. November 1994 hinterlegt.
  • Die Aziridin-2,3-dicarbonsäure kann durch Züchten dieses Stamms hergestellt werden und kann in einigen Fällen Mikroorganismen, einschließlich einige Varianten davon, abgeleitet durch an sich bekannte Verfahren, einschließlich Gentechnik, die die Verbindung in einem Kulturmedium erzeugen kann, unter Ermöglichen der Verbindung in dem Kulturmedium akkumuliert zu werden, und durch Ernten der Verbindung hergestellt werden.
  • Obwohl das Kulturmedium zur Züchtung von Stämmen, die die Aziridin-2,3-dicarbonsäure herstellen können, flüssig oder fest sein kann, solange es Nährmittel enthält, die der Stamm verwenden kann, ist es vorteilhaft, ein flüssiges Medium für die Verarbeitung eines relativ großen Volumens anzuwenden. Das Kulturmedium wird geeigneterweise mit Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, anorganischen Substanzen und einer Spurenmenge an Nährquellen, die durch den Stamm, der in der Lage ist, Aziridin-2,3-dicarbonsäure zu erzeugen, assimilierbar sind, versetzt. Beispiele für Kohlenstoffquellen schließen Glucose, Lactose, Saccharose, Maltose, Dextrin, Stärke, Glycerin, Mannit, Sorbit, Öle und Fette (beispielsweise Sojabohnenöl, Schweinefett und Geflügelöl) und n-Paraffin ein, und Beispiele für Stickstoffquellen schließen Fleischextrakt, Hefeextrakt, Trockenhefe, Sojabohnenmehl, Maisquellwasser, Pepton, Baumwollsamenpulver, Blackstrap (roter Tischwein)-Melassen, Harnstoff, Ammoniumsalze (Ammoniumsulfat, Ammoniumchlorid, Ammoniumnitrat und Ammoniumacetat) ein.
  • Des weiteren können zweckmäßig Salze, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, Metallsalze für beispielsweise Eisen, Mangan, Zink, Kobalt oder Nickel, Salze für beispielsweise Phosphorsäue oder Borsäure, und anorganische Salze, wie Essigsäure- und Propionsäuresalz, angewendet werden. Daneben können gegebenenfalls Aminosäuren (beispielsweise Glutaminsäure, Asparaginsäure, Alanin, Lysin, Methionin und Prolin), Peptide (beispielsweise Dipeptid und Tripeptid), Vitamine (beispielsweise B1, B2, Nikotinsäure, B12 und C), Nukleinsäuren (beispielsweise Purin, Pyrimidin, Derivate von ihnen) gegebenenfalls in das Kulturmedium eingearbeitet werden. Es ist unnötig zu sagen, daß für den Zweck des Einstellens des pH-Werts des Kulturmediums ein anorganisches oder organisches saures oder alkalisches oder ein pufferndes Mittel zugegeben werden kann oder für den Zweck der Verhinderung des Schäumens eine geeignete Menge eines Tensids ergänzt werden kann. Im Fall von flüssiger Kultivierung ist es bevorzugt, die Züchtung für einen Zeitraum im Bereich von etwa 48 bis 240 Stunden durchzuführen.
  • Zur Gewinnung der gewünschten Verbindung, Aziridin- 2,3-dicarbonsäure, wird von einem hinreichenden Mittel Gebrauch gemacht, das zur Entfernung der mikrobioellen Metaboliten aus der Kultur des Mikroorganismus üblich ist. Da beispielsweise Aziridin-2,3-dicarbonsäure, eine wasserlösliche saure Substanz, in dem Kulturfiltrat hauptsächlich enthalten ist, wird vorteilhafterweise von einem Verfahren Gebrauch gemacht, das das Zugeben einer Filterhilfe zu der Kulturbrühe, Entfernen der Zellkörper durch Filtration oder Zentrifuge und anschließend Unterziehen des Kulturfiltrates oder des Überstands der Kulturbrühe einer bekannten Chromatographie umfaßt. Chromatographische Träger, die günstigerweise verwendet werden können, schließen Verbindungen ein, bei denen der Adsorptionsunterschied angewendet wird, wie Aktivkohle, Kieselgel, feine kristalline Zellulose und adsorptive Harze, jene, die sich durch die funktionelle Gruppe unterscheiden, wie ein Ionenaustauschharz, Ionenaustauschzellulose und Ionenaustauschsephadex, und jene mit einem Molekulargewichtsunterschied, wie Molekularsiebträger. Die Elutionsmittel, die in geeigneter Kombination verwendet werden können, um die Gegenstandsverbindungen aus diesen Trägern zu eluieren, schließen ein gemischtes Lösungsmittel in einem geeigneten Verhältnis von beispielsweise einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Aceton und Acetonitril) und Wasser, einer wässerigen Lösung von Alkali (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat) und einer wässerigen Lösung von Säure (beispielsweise Salzsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Phosphorsäure) und eine wässerige Lösung, die ein Salz enthält (beispielsweise wässerige Salzlösung, Essigsäurepufferlösung und Phosphatpufferlösung) ein.
  • Im einzelnen wird vorteilhafterweise von Trägern, beispielsweise Aktivkohle für chromatographische Verwendung (hergestellt von Takeda Chemical Industries, Ltd.), Kieselgel 60 (hergestellt von Merck AG, Deutschland), mikrokristalliner Cellulose [Avicel (hergestellt von Asahi Chemical Industries, Co., Ltd.) und Funacel (hergestellt von Funakoshi Pharmaceutical Co., Ltd.)], Adsorptivharz [beispielsweise Diaion HP-20 oder SP-207 (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.), Amberlite XAD-I oder II (hergestellt von Rohm & Haas Co., USA)], Kationenaustauschharz [beispielsweise Amberlite IR-120, IRC-50 oder CG-50 (hergestellt von Rohm & Haas, Co., USA), Dowex 50 W (hergestellt von Dow Chemical Co., USA), Diakon SK1A (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.)], Anionenaustauschharz [beispielsweise Amberlite IRA- 402 oder IRA-68 (hergestellt von Rohm & Haas, Co., USA), Dowex 1 (hergestellt von Dow Chemical, Co., USA), Diaion SA10B, PA-404 oder WA-30 (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.)], Ionenaustauschsephadex [beispielsweise QAE oder SM-Sephadex (hergestellt von Pharmacia, Schweden)] und Molekularsiebharz [beispielsweise Sephadex LH-20 (hergestellt von Pharmacia, Schweden)] Gebrauch gemacht. Und Aziridin-2,3-dicarbonsäure wird in einem hinreichenden Lösungsmittel zur Kristallisation, beispielsweise Aceton, Methanol, Ethanol, Wasser oder einem Gemisch derselben, gelöst, anschließend wird die Lösung unter Kühlen belassen unter Gewinnung der Verbindung als Kristalle.
  • Die Verbindung [I] dieser Erfindung kann als Salz davon, vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Salz, verwendet werden. Als Salz, wenn die Verbindung [I] eine saure Gruppe, wie eine Carboxylgruppe, aufweist, werden basische Salze erwähnt, beispielsweise Salze mit einem Alkalimetall (beispielsweise Natrium und Kalium) und Salze mit einem Erdalkalimetall (beispielsweise Calcium und Magnesium). Wenn die Verbindung [I] eine basische Gruppe, wie eine Aminogruppe, aufweist, werden Säureadditionssalze erwähnt, einschließlich beispielsweise Salze mit einer anorganischen Säure (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure) oder jene mit einer organischen Säure (beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure).
  • Als Salze der Verbindung [II]-[X] wird von Salzen, die jenen der Verbindung [I] ähnlich sind, Gebrauch gemacht.
  • Die Strukturformeln der durch die Arbeitsbeispiele, die später beschrieben werden, hergestellten Verbindungen werden nachstehend gezeigt:
  • (S) und (R) zeigen, daß die Kohlenstoffatome, die die Symbole tragen, S- bzw. R-Konfigurationen sind, Ph gibt eine Phenylgruppe wieder, i-Pr gibt eine Isopropylgruppe wieder, Bu gibt eine Butylgruppe wieder, POM gibt eine Pivaloyloxymethylgruppe wieder.
  • Die Bioaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend beschrieben. Die Verbindungen [I] oder die Salze davon weisen Aktivitäten zum Inhibieren von Cathepsin L und Cathepsin B auf und sind stark beim Inhibieren von Thiolprotease. Ihre inhibitorischen Aktivitäten gegen Cathepsin L wurden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren bestimmt.
    • Bestimmung von Cathepsin L-Inhibitoraktivität
  • Zu 75 ul eines Reaktionsgemisches, das ein ng humanrekombinantes Cathepsin L (wie hergestellt in Bezugsbeispielen 1 bis 7 nachstehend), 2 uM Dithiothreitol (nachstehend abgekürzt als DTT), 1 mM Ethylendiamintetraacetatdinatriumsalz, 0,1 M Natriumacetatpufferlösung (pH 5,5) und verschiedene Konzentrationen an Testproben, 25 ul von 20 mm Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-arginin-4-methylcumaryl-7-amid (nachstehend abgekürzt als Z-Phe-Arg-7MCA, hergestellt von Peptide Institute) enthielt, wurde zum Starten der Reaktion zugesetzt. Nach Inkubierung bei 37ºC für 20 Minuten wurden 100 ul einer Reaktionsstoppmittellösung, die 100 mM Natriummonochloracetat enthielt, zugegeben. Die Menge an freigesetztem 4-Methyl-7-aminocumarin wurde bei einer Anregungswellenlänge von 365 nm und einer Fluoreszenzwellenlänge von 450 nm unter Verwendung eines Fluorphotometers (FCA: hergestellt von Baxter Travenol) bestimmt. Die für die Verursachung von 50% Inhibierung erforderliche Probenkonzentration wurde als der IC&sub5;&sub0;-Wert ausgedrückt, wobei der mit dem aus der gleichen Reaktion in Abwesenheit der Probe erhaltene Fluoreszenzwert als 100% gesetzt wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] oder Salze davon zeigen unterdrückende Wirkung gegen Knochenresorption wie durch PTH (Parathyroidhormon) erhöht, und die Wirkung wurde durch das nachstehend beschriebene Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
    • Bestimmung der Knochenresorptionsunterdrückungsaktivität
  • Oberschenkel wurden aseptisch aus weiblichen BALB/c- Mäusen im Alter von 8 bis 10 Wochen isoliert. Nachdem die Knochenmarkkavität mit einem Ham F12-Medium, das 10 Gew.-% thermisch inaktiviertes fötales Kalbserum, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 Einheiten/ml Streptomydin (nachstehend als Kulturbrühe bezeichnet) enthielt, gewaschen wurde, wurde jeder Oberschenkelknochen zu 1 ml der Kulturbrühe gegeben und 3 Stunden bei 37ºC in Gegenwart von 5% Kohlendioxid und 95% Luft vorgezüchtet. Jeder Knochen wurde in 1 ml der Kulturbrühe, ergänzt mit PTH (hergestellt von Peptide Institute, Inc., Endkonzentration 1 uM) und der Testverbindung (Endkonzentration 10 ug/ml), überführt und 7 weitere Tage gezüchtet, wonach der Gesamtcalciumanteil in der Kulturbrühe unter Verwendung von Calcium E-Test Wako (hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) bestimmt wurde. Die knochenresorptionunterdrückende Aktivität der Testverbindung wurde unter Verwendung der nachstehenden Gleichung berechnet.
  • Knochenresorptionsunterdrückende Aktivität (%) = 100 · (Cp-Cs)/(Cp-Cc)
  • Cc: Gesamtcalciumanteil in der Kulturbrühe, die weder PTH noch Testverbindung enthält
  • Cp: Gesamtcalciumanteil in der Kulturbrühe, die PTH enthält
  • Cs: Gesamtcalciumanteil in der Kulturbrühe, die sowohl PTH als auch Testverbindung enthält Tabelle 2
    • Toxizitätsuntersuchung
  • Verbindung 4 verursachte keinen Tod bei Musen, wenn sie intravenös oder intraperitoneal mit 1000 mg/kg verabreicht wurde.
  • Wie vorstehend beschrieben, weisen die Verbindungen [I] oder Salze davon eine Inhibitoraktivität gegen Substanzen mit einer Thiolgruppe als aktives Zentrum, wie Thiolprotease [beispielsweise Cathepsine (z. B. Cathepsin L, Cathepsin B, Cathepsin K), Calpaine (beispielsweise Calpain I, Calpain II)] auf, die als Thiolproteaseinhibitorwirkung verwendet werden können, sind als prophylaktische und therapeutische Mittel für Erkrankungen, die durch Thiolprotease verursacht werden (beispielsweise Muskelstörung, Aerocystische Distale Myopathie, Herzinfarkt, Hirnschlag, Thrombose, Grauer Star, Alzheimer-Krankheit, Muskelschwund, Krebsmetastase) verwendbar. Da Substanzen, die Thiolprotease inhibieren, eine antientzündliche Aktivität zeigen, kann das Thiolprotease inhibitormittel der vorliegenden Erfindung ebensogut als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden.
  • Des weiteren weisen die Verbindungen [I] oder Salze davon knochenresorptionsunterdrückende Wirkung auf, die als prophylaktische und therapeutische Mittel für Knochenerkrankungen, wie Osteoporose, Hypercalcämie bei Bösartigkeit und Paget's-Krankheit, verwendet werden.
  • Die Verbindungen [I] oder Salze davon weisen geringe Toxizität auf und können für Säuger (beispielsweise Hunde, Katzen, Pferde, Affen und Menschen) sicher verwendet werden.
  • Wenn die Verbindung [I] oder ein Salz davon an beispielsweise Menschen verabreicht wird, kann sie sicher oral oder nicht oral als solche oder in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem geeigneten pharmakologisch verträglichen Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel verabreicht werden.
  • Die vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen schließen als orale Zubereitungen beispielsweise pulverförmige Zubereitungen, granuläre Zubereitungen, Kapseln und Tabletten und als nicht orale Zubereitungen beispielsweise Injektionen, Instillationen, Arzneimittel für die äußere Anwendung (beispielsweise Nasentropfen und Hautzubereitungen), Suppositorien (beispielsweise rektale Suppositorien und vaginale Suppositorien) ein.
  • Diese Zubereitungen können durch an sich bekannte Verfahren bei üblicher Verwendung der pharmazeutischen Formulierungsschritte hergestellt werden.
  • Die Verbindungen [I] oder Salze davon können als eine orale Zubereitung durch Druckformen in Gegenwart eines Exzipienten (beispielsweise Lactose, Saccharose, Stärke und Mannit) eines Sprengmittels (beispielsweise Calciumcarbonat und Carboxymethylcellulosecalcium), eines Bindemittels (beispielsweise α-Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose) oder eines Gleitmittels (beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat und Polyethylenglycol 6000) und anderer Additive, gefolgt von Beschichten, falls erforderlich, zum Zweck der Geschmacksmaskierung, enterischer Freisetzung oder verzögerter Freisetzung durch ein an sich bekanntes Verfahren formuliert werden. Die Beschichtungsmittel für diesen Zweck schließen Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Polyoxyethylenglycol, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Eudragit (hergestellt von Roehm Pharma GmbH, Deutschland, Methacrylsäureacrylsäurecopolymer) ein.
  • Die Verbindungen [I] oder Salze davon können in eine wässerige Injektion zusammen mit einem Dispergiermittel [beispielsweise Tween 80 (hergestellt von Atlas Powder USA), HCO 60 (hergestellt von Nikko Chemicals), Polyethylenglycol, Carboxymethylcellulose und Natriumalginat], einem Konservierungsmittel (beispielsweise Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol und Chlorbutanol), einem isotonisch machenden Mittel (beispielsweise Natriumchlorid, Glyzerin, Sorbit und Glucose) und anderen Additiven, oder in eine Injektion in Öl durch Auflösen, Suspendieren oder Emulgieren in Pflanzenöl (beispielsweise Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl und Maisöl und Propylenglycol) formuliert werden.
  • Die Verbindungen [I] oder Salze davon können auch in einem Arzneimittel zur äußeren Anwendung durch Herstellen einer festen, halbfesten oder flüssigen Zusammensetzung formuliert werden. Die feste Zusammensetzung wird beispielsweise durch Pulverisieren der erfindungsgemäßen Verbindung wie sie ist oder nach Vermischen mit einem Exzipienten (beispielsweise Lactose, Mannit, Stärke, mikrokristalline Cellulose und Saccharose), einem Verdickungsmittel (beispielsweise natürlichem Kautschuk, Cellulosederivate und Acrylsäurepolymere) hergestellt. Die flüssige Zusammensetzung kann durch im wesentlichen das gleiche Verfahren wie im Fall von spritzbaren Zubereitungen durch Formulieren in einer Öl- oder wässerigen Suspension hergestellt werden. Die halbfeste Zusammensetzung wird in dem Zustand von vorzugsweise wässeriger oder öliger Gelform oder knorpelähnlich sein. Und diese Zusammensetzungen können beispielsweise ein pH-steuerndes Mittel (z. B. Kohlensäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Chlorwasserstoffsäure und Natriumhydroxid) und ein Konservierungsmittel (beispielsweise p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol und Benzalkoniumchlorid) enthalten.
  • Das Suppositorium kann durch Formulieren der Verbindung [I] oder eines Salzes davon in eine ölige oder wässerige feste, halbfeste oder flüssige Zusammensetzung hergestellt werden. Beispiele für die ölartige Grundlage, die für die Zusammensetzung verwendet wird, schließen Glycerid von höherer Fettsäure [beispielsweise Kakaobutter und Witepsole (hergestellt von Dynamite Nobel A. S.)], mittlere Fettsäure (beispielsweise Migliole (hergestellt von Dynamite Nobel A.S.)] oder Pflanzenöl (beispielsweise Sesamöl, Sojabohnenöl und Baumwollsamenöl) ein. Beispiele für die wässerige Grundlage schließen Polyethylenglycole und Propylenglycol ein. Beispiele für die wässerige Gelgrundlage schließen Naturkautschuke, Cellulosederivate, Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere ein.
  • Wenn die Verbindung [I] oder ein Salz davon als ein prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Knochenerkrankungen in oraler Verabreichung an einen erwachsenen Patienten mit dem Gewicht von 50 kg verabreicht wird, ist die tägliche Dosis normalerweise 1 mg bis 2 g, vorzugsweise etwa 10 mg bis 2 g, bevorzugter etwa 20 mg bis 1 g, bezogen auf den Wirkstoffanteil, der in Abhängigkeit von der Zielerkrankung, dem Verabreichungsweg, Alter des einzelnen Patienten und der Schwere der Krankheit schwanken wird.
  • Wenn die Verbindung [I] oder ein Salz davon an einen Menschen als ein Mittel zur Inhibierung von Thiolprotease verabreicht wird, ist die Dosis im wesentlichen die gleiche wie jene im Fall der Verwendung als prophylaktisches und therapeutisches Mittel der vorstehend erwähnten Knochenerkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im einzelnen mit Hilfe der nachstehenden Bezugsbeispiele, Arbeitsbeispiele und Formulierungsbeispiele beschrieben, ist jedoch nicht darauf begrenzt. Prozent (%) bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, Prozent auf das Gewicht/Volumen. Zahlenwerte für Mischverhältnisse der Mischlösungsmittel sind auf das Volumen bezogen.
  • Die NMR-Spektren wurden unter Verwendung des Bruker AC-300-Spektrometers (¹H NMR, 300 MHz, ¹³C NMR, 75 MHz) oder Varian Gemini 200-Spektrometers (¹H NMR, 200 MHz) aufgenommen. Als innerer Standard wird von 3-(Trimethylsilyl)propionsäure-d&sub4;-natriumsalz in schwerem Wasser und Tetramethylsilan in anderen Lösungsmitteln Gebrauch gemacht und alle δ- Werte werden in ppm ausgedrückt. Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Symbole haben die nachstehenden Bedeutungen: Q quaternärer Kohlenstoff, s Singulett, d Duplett, t Triplett, q Quartett, dd Doppelduplett, dt Doppeltriplett, m Multiplett, br breit, CH Methin, CH&sub2; Methylen und CH&sub3; Methyl.
    • Bezugsbeispiel 1 (Klonen von Cathepsin L cDNA aus menschlicher Niere)
  • Um Humancathepsin cDNA durch das Polymerasekettenreaktionsverfahren (PCR) zu verstärken, wurden vier Primer gemäß dem mit einer angeführten Basensequenz von Cathepsin L, aus menschlicher Niere, synthetisiert [S. Gal und M. M. Gottesman, Biochemical Journal, Bd. 253, Seite 303 (1988)] wie nachstehend.
  • Sense Primer Nr. 1:
  • 5'-TTTTCAGGGGGCAGTAAGAT-3'
  • Sense Primer Nr. 2:
  • 5'-pCCGGATCCGGCTTTTTAGGATTGGTCTA-3'
  • Antisense Primer Nr. 3:
  • 5'-GGGGGCTGGTAGACTGAAGA-3'
  • Antisense Primer Nr. 4:
  • 5'-pCCGGATCCATTCCTCCCATGCATGCGCC-3'
  • Drei ul einer Lösung von Humannieren-cDNA-Genbank λ gtll (CLONTECH Laboratories, Inc.) und 50 ul destilliertes Wasser wurden vermischt. Nach Inkubierung bei 95ºC für 5 Minuten wurde das Gemisch sofort in Eis abgekühlt. Zwei Primer (Nr. 1 und Nr. 3 vorstehend, 50 umol jeweils) wurden zugegeben und die Reaktion wurde direkt nach der Anweisung für den Kit, erhältlich von Cetus/Perkin-Elmer, ausgeführt, worin eine Reihe von Reaktionen bei 94ºC für eine Minute, 55ºC für zwei Minuten und 72ºC für drei Minuten in 50 Zyklen wiederholt wurden. Zu dem Reaktionsgemisch wurden andere Primer (Nr. 2 und Nr. 4, 50 pmol jeweils) gegeben und die gleiche Reaktion wie vorstehend durchgeführt. Das PCR-Produkt wurde durch Elektrophorese auf 1,2% Agarosegel getrennt, ein verstärktes DNA-Fragment wurde bei einer Stellung entsprechend der Größe (1132 Bp), erwartet aus der Basensequenz Cathelepsin aus der menschlichen Niere stammend, gefunden. Dieses DNA-Fragment wurde aus dem Gel gewonnen und an Plasmid-Vektor pBluescriptR II SK+ (hergestellt von STRATAGENE) subgeklont. Die Basensequenz des cDNA-Teils wurde durch das Didesoxynucleotidsynthesekettenbeendigungsverfahren [J. Messing et al., Nucleic Acid Research, Band 9, S. 309 (1981)] bestimmt, es erweist sich als mit der berichteten Sequenz identisch. Das Plasmid, das dieses cDNA-Fragment enthielt, wurde pHCl-5 genannt.
    • Bezugsbeispiel 2 (Expression von Humancathepsin L in Escherichia coli MM294 (DE3))
  • Die cDNA von Bezugsbeispiel 1 wurde mit Restriktionsenzym EcoRI geschritten und ein 798 Bp-Fragment (das einen Teil der Humancathepsin L-Vorstufe und das gesamte reife Humancathepsin L codiert) wurde gewonnen. Zu den beiden Enden von diesem Fragment wurde BamHi-Linker (5'-pCCCGGATCCGGG-3') ligiert und das Ligationsprodukt wurde in den Plasmidvektor pET-3c zur Expression in Escherichia coli inseriert [Methodes in Enzymology, herausgegeben von D. V. Goeddel, Band 185, Seite 68, Academic Press (1990)] zu exprimieren. Das so konstruierte Plasmid wurde als pET-HClα bezeichnet. Escherichia coli MM294 (DE3) wurde mit pET-HClα transformiert, um Humancathepsin L in Gegenwart des T7-Promotors [Methods in Enzymology, Band 185, S. 60 (1990)] zu exprimieren. Die so erhaltene Escherichia coli-Transformante [Escherichia coli JM109/pTBN-HCl , das das Plasmid pTBN-HCl eingelagert hat, wurde unter der Hinterlegungsnummer IFO 15341 beim Institute for Fermentation, Osaka (IFO) seit dem 12. Juni 1992 und unter der Zugangsnummer FERM BP 3897 beim National Institute of Bioscience and Human-Technology (NIBH), Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, seit dem 22. Juni 1992 hinterlegt] wurde gezüchtet und die Zellen wurden durch Beschallung aufge schlossen und SDC-PAGE unterzogen; ein gleichförmiges Band erschien nahe 30 kDal, entsprechend Humancathepsin L. Da das exprimierte Produkt einen Körpereinschluß bildet, wurde Humancathepsin L roh aus der ausgefällten Fraktion der durch Ultrabeschallung aufgeschlossenen Transformante gereinigt.
    • Bezugsbeispiel 3 (Herstellung von Antiserum, um Humancathepsin L zu rekombinieren)
  • Das roh gereinigte rekombinante Humancathepsin L, das in Bezugsbeispiel 2 beschrieben wurde, wurde mit einer gleichen Menge an Freunds vollständigem Adjuvants vermischt und etwa 1 ml an ein Kaninchen inokuliert. Später wurde ein Gemisch von roh gereinigten Humancathepsin L-Proben und einer gleichen Menge an Freund's unvollständigem Adjuvants dreimal bei 10-Tagen-Intervallen injiziert, und Blut wurde 7 Tage nach der Endinjektion gesammelt. Das so gesammelte Blut wurde bei 37ºC 30 Minuten und anschließend bei 4ºC über Nacht belassen, das dann Zentrifugentrennung unterzogen wurde, um Humancathepsin L-Antiserum zu ergeben.
    • Bezugsbeispiel 4 (Herstellung von rekombinanter DNA zur Expression von Humancathepsin L-Gen in Tierzellen)
  • Nachdem das Plasmid pHCl-5, beschrieben in Bezugsbeispiel 1, mit Restriktionsenzym BamHI aufgeschlossen war, wurde ein Fragment von Humancathepsin L cDNA durch Agarosegelelektrophorese gewonnen. Anschließend wurde dieses cDNA- Fragment an die Restriktionsenzym-Bgl II-Stelle des Vektors pTB551 zur transienten Expression in Tierzellen inseriert [hergestellt durch Umwandeln der EcoRI zu einer Bgl-II-Stelle in dem Plasmid pTB389, beschrieben von Ono et al. in Science, Band 236, S. 1116 (1989)] durch die Wirkung von T4-DAN-Ligase und ATP unter Gewinnung des Expressionsplasmids pTB-HCl. MuLV-LTR wurde zwischen das Restriktionsenzym HindIII und Clal-Stellen von pTB-HCl unter Gewinnung des Expressionsplasmids pTBN-HCl inseriert.
    • Bezugsbeispiel 5 (Herstellung von rekombinanter DNA zur Expression von Humancathepsin L-Gen in Tierzellen)
  • Um eine Tierzellinie zu erhalten, die Humancathepsin L stabil exprimiert, wurde der arzneimittelbeständige Marker Neogen an den rekombinanten Vektor pTBN-HCl, beschrieben in Bezugsbeispiel 4, in der nachstehenden Weise inseriert: Zuerst wurde ein Fragment, umfassend SV40 frühen Promotor und das Neogen zwischen das Restriktionsenzym ClaI- und SalI- Stellen von Plasmid pTBN-HCl unter Gewinnung des Plasmids pTBN-HCl inseriert.
    • Bezugsbeispiel 6 (Expression von Humancathepsin L-Gen in tierischen Zellen)
  • Unter Verwendung des in Bezugsbeispiel 5 beschriebenen Plasmids (pTBN-HCl ) wurden Mausmyelomzellen Sp2/0 wie nachstehend transformiert: Sp2/0-Zellen, gezüchtet in einem ASF104-Medium, ergänzt mit 5% fötalem Kalbserum (FCS) (5% FCS/ASF-Medium) wurden in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) (-) [das gleiche wie Dullbecco's PBS, jedoch CaCl&sub2; und MgCl&sub2; wurden entfernt] zur Einstellung auf 1 · 10&sup7;-Zellen/ml suspendiert. Fünfhundert ul dieser Zellsuspension wurden zu einer Küvette eingespritzt, 10 ul der Plasmid-DNA wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten auf Eis belassen. Diese Flüssigkeit wurde bei 125 uF und 300 V unter Verwendung eines Gen-Pulsers (hergestellt von Bio-Rad Laboratories) pulsieren lassen und anschließend erneut für 10 Minuten auf Eis belassen. Diese Flüssigkeit wurde in 10 ml eines 5%- FCS/ASF104-Mediums überführt und bei 37ºC in Gegenwart von 5 % Kohlendioxid gezüchtet. 48 Stunden später wurde die Kultur auf ein Auswahlmedium (5% FCS/ASF104-Medium, das 200 ug/ml G418 enthielt) überführt und für 2 Wochen auf einer 24-Vertiefung-Platte gezüchtet. Eine Vielzahl von Kolonien tauchte auf, jede davon wurde an ein ASF10-Medium, das 200 ug/ml G418 enthielt, überführt und gezüchtet, gefolgt von Western-Blot- Analyse für den Kulturüberstand unter Verwendung von Humancathepsin L-Antiserum, hergestellt in Bezugsbeispiel 3. In Reaktion auf das Antiserum verschwanden die gleichen Banden, die einem Molekulargewicht von etwa 40 000 bis 30 000 und geringerem Molekulargewicht entsprachen. Sie wurden als eine Vorstufe von Humancathepsin L und eines daraus verarbeiteten Produkts identifiziert, wobei das Molekulargewicht geschätzt wurde. Der Kulturüberstand wurde auf Cathepsin-L-Aktivität gemäß dem Verfahren von A. J. Barrett und H. Kirschke [Methods in Enzymology, Band 80, S. 535 (1981)] bewertet, Humancathepsin-L-Aktivität wurde untersucht.
  • Diese Ergebnisse bestätigen, daß transformante Mausmyelomzellen, die Cathepsin L exprimieren, erhalten wurden, die als Maus-Myeloma Sp-HCl26 bezeichnet wurden.
    • Bezugsbeispiel 7 (Reinigung von Humancathepsin L)
  • Der in Bezugsbeispiel 6 erhaltene Stamm zeigte starke Expression von Cathepsin L (das Mausmyelom Sp-HCl26, transformiert mit dem Plasmid pTBN-HCl , wurde unter der Zugangsnummer IFO 50371 beim Institute of Fermentation, Osaka (IFO) seit dem 16. Juni 1992 und unter der Zugangsnummer FERM BP 3902 am National Institute of Bioscience and Human-Technology (NIBH), Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of Industrial Trade and Industry, seit dem 24. Juni 1992 hinterlegt), wurde in 20 ml ASF104-Medium, ergänzt mit 10% FCS und 200 ug/ml G418, nachdem es in 50 ml serumfreiem Selektionsmedium (ASF104-Medium ergänzt mit 200 ug/ml G418) überführt wurde und 5 Tage gezüchtet wurde, gezüchtet. Nachdem der Kulturüberstand auf eine Säule von cm-Sephadex C-50 (25 · 4,4 cm) aufgetragen wurde, wurde die Säule mit Puffer A (20 mM Natriumacetat, 1 mM EDTA, pH 5,5), gefolgt von Elution an einem Natriumchlorid (NaCl)-Dichtegradienten von 0 bis 1M gewaschen, um Humancathepsin L nahe an die NaCl-Konzentration von etwa 0,4 M zu eluieren. Diese Fraktion wurde auf die Mono-S-Säule (HR5/5) eines FPLC-Systems (hergestellt von Pharmacia), gefolgt von Säulenwaschen und Humancathepsin L-Elution in der gleichen Weise wie vorstehend aufgetragen. Die Humancathepsin L-Fraktion eluierte nahe an der NaCl-Konzen tration von etwa 0,36 M, und ergab aufkonzentriert eine gereinigte Standardzubereitung.
    • Bezugsbeispiel 8 Herstellung von Kulturbrühe, die (2S,3S)-Aziridin- 2,3-dicarbonsäure enthielt
  • Streptomyces sp. 116-20 (IFO 15746)-Stamm, gewachsen auf Hefeextraktmalzextraktagarschrägmedium, wurde auf 40 ml eines Saatmediums (pH 7,0), das 2% Glucose, 3% lösliche Stärke, 1% Sojabohnenmehl, 1% Maisquellwasser, 0,5% Pepton, 0,93% NaCl und 0,5% CaCO&sub3; enthielt, in einem 200 ml- Erlenmeyer-Kolben inokuliert und bei 28ºC 48 Stunden in einem Rotationsschüttler gezüchtet zu der Vorkulturbrühe. Fünf ml der so hergestellten Vorkultur wurden auf 500 ml eines Saatmediums in einen 2000 ml-Sakaguchi-Kolben transplantiert, der bei 28ºC 48 Stunden an einem Umkehrschüttler gezüchtet wurde, zu einer Saatkulturbrühe. Fünfhundert ml dieses Saatkulturmediums wurden zu 120 Liter eines Hauptkulturmediums (pH 7,0), das 0,5% Glucose, 5% Dextrose, 3,5% entfettete Sojabohne, 0,0002% CoCl&sub2; und 0,7% CaCO&sub3; in einem 200 Liter-Edelstahlbehälter enthielt, transplantiert. Die Fermentation wurde bei 28ºC für 96 Stunden unter Belüftung von 120 Liter/Min., Rühren von 120 Umdrehungen/Minute und Innendruck von 1 kg/cm² ausgeführt.
    • Bezugsbeispiel 9 Reinigung von (2S,3S)-Aziridin-2,3-dicarbonsäure
  • Die in Bezugsbeispiel 8 erhaltene Kulturbrühe (100 Liter) wurde unter Verwendung einer Filterhilfe (Radiolite 600, hergestellt von Showa Chemical Industry) filtriert. Nach Einstellung des pH-Werts auf 6,8 wurde das Filtrat (90 Liter) einer Säulenchromatographie an Aktivkohle (10 Liter) unterzogen und die Säule wurde mit Wasser (10 Liter) gewaschen. Der Effluent und die Waschlaugen wurden vereinigt, und Säulenchromatographie an Amberlite 120 (H-Typ, 15 Liter) unterzogen, und die Säule wurde mit Wasser (15 Liter) gewaschen. Der Effluent und die Waschlauge wurden vereinigt, und zu einem Volumen von 4,3 Liter aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde bei 4ºC belassen, dann der ausgefallene Niederschlag durch Filtration gesammelt. Umkristallisation der rohen Kristalle (128 g) lieferte (2S,3S)-Aziridin-2,3-dicarbonsäure als Kristalle (94 g).
  • [α]D²&sup8; + 53º (c 0,47 H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub4;H&sub5;NO&sub4;:
  • berechnet: C: 36,65, H: 3,84, N: 10,68 (%)
  • gefunden: C: 36,56, H: 3,87, N: 10,46 (%)
    • Arbeitsbeispiel 1 (2S,3S)-Ethylhydrogen-N-Z-aziridin-2,3-dicarboxylat
  • (2S,3S)-Aziridin-2,3-dicarbonsäure (10,4 g), die in JPA-S52(1977)-38091 oder Tetrahedron Band 47, S. 5287 (1991) offenbart wurde, wurde in einer wässerigen 4N Natriumhydroxidlösung (40 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung eine wässerige 4N Natriumhydroxidlösung (24 ml) und Z-Chlorid (12,6 ml, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) im Verlauf von 40 Minuten gegeben, dann wurde das Gemisch 3 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise unter Eiskühlung eine wässerige 4N Natriumhydroxidlösung (12 ml) und Z-Chlorid (6,3 ml) gegeben, was 40 Minuten in Anspruch nahm. Das gleiche Verfahren wurde ein weiteres Mal durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Eiskühlung und anschließend 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (400 ml) gegeben, das mit Ether (3 · 150 ml) gewaschen wurde. Die wässerige Schicht wurde auf pH 2,5 eingestellt, die mit Natriumchlorid gesättigt wurde, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester (4 · 200 ml). Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit gesättigter wässeriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Aufkonzentrieren zur Trockne zu (2S,3S)-N-Z-Aziridin-2,3- dicarbonsäure (19,6 g) (Ausbeute 92%). Die so hergestellte Verbindung wurde in N,N-Dimethylformamid (DMF, 200 ml) gelöst, wozu Kaliumcarbonat (12,3 g) und Ethyljodid (14,2 ml) gegeben wurden, und anschließend wurde das Gemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, Essigsäureethylester zugegeben, gefolgt von Waschen mit Wasser. Die organische Schicht wurde über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und Kieselgelsäulenchromatographie (1000 ml) unterzogen. Die Elution wurde mit Elutionsmitteln durchgeführt, die durch Zugabe von Essigsäureethylester zu Hexan in der Reihenfolge hergestellt wurden. Aus der Fraktion des Elutionsmittels mit 15% (Volumen/Volumen) Essigsäureethylester wurden (2S,3S)-N-Z-Aziridin-2,3- dicarbonsäurediethylester (11,3 g) als farbloses öliges Produkt (Ausbeute 48%) gewonnen. Die so hergestellte Verbindung wurde in Ethanol (330 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 1N wässerige Lösung von Natriumhydroxid (35,2 ml) gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 7,5 eingestellt und anschließend aufkonzentriert. Zu dem Konzentrat wurde Wasser (150 ml) gegeben, das mit Ether (3 · 100 ml) gewaschen wurde. Die wässerige Schicht wurde auf pH 2,5 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester (2 · 150 ml). Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit gesättigter wässeriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 1, 9,23 g) (Ausbeute 89 %).
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,41 (1H, d, J = 2,3Hz), 3,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,20 (2 H, m), 5,14 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,1 Hz), 7,34 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 2 N-[N-[(2S,3S) -N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanylhisopentylamin
  • Isopentylamin (3,00 ml, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) und Boc-L-phenylalanin (7,52 g, hergestellt von Peptide Institute. Inc.) wurden in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung HOBT (3,84 g) und WSC (5,44 g) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und Essigsäureethylester (300 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit einer 10%igen wässerigen Zitronensäurelösung, einer 3%igen wässerigen Natriumhydrogencar bonatlösung und einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde mit Ether behandelt zu N-(Boc-L- phenylalanyl)isopentylamin (7,77 g) (Ausbeute 90%). Die so erhaltene Verbindung (1,00 g) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, Trifluoressigsäure (TFA, 5 ml) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde belassen. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, Chloroform zugegeben, gefolgt vom Waschen nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Salzlösung. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (26 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung (2S,3S)-Ethylhydrogen-N-Z-aziridin-2,3-dicarboxylat (Verbindung 1, 965 mg), erhalten in Arbeitsbeispiel 1, HOBT (445 mg) und WSC (631 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und Essigsäureethylester zugegeben. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer 10%igen wässerigen Zitronensäurelösung, Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 2%igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend einer Kieselgelsäulenchromatographie (Kieselgel 60 (Merck AG), 200 ml) unterzogen. Die Säule wurde Elution mit Elutionsmitteln unterzogen, die durch Zugabe von Methanol zu Chloroform in der Reihenfolge hergestellt wurden. Aus der Fraktion von Chloroform, die 1% (Volumen/Volumen) Methanol enthielt, wurde die vorstehende Titelverbindung (Verbindung 2, 1,15 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 76%) erhalten.
  • [α]D²¹ + 26º (c 0,45, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;:
  • berechnet: C: 65,99, H: 6,92, N: 8,25 (%)
  • gefunden: C: 66,10, H: 6,95, N: 8,38 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,83 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (2H, dt, J = 7,3, 7,3 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,15 (2H; m), 3,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,15 (2H, m), 4,50 (1H, dt, J = 7,7, 7,7 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,53 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2 H, m), 7,20 - 7,38 (8H, m)
    • Arbeitsbeispiel 3 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]isopentylamin
  • Die in Arbeitsbeispiel 2 hergestellte Verbindung 2 (1,00 g) wurde in Ethanol (35 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden Wasser (15 ml), 1N Schwefelsäure (0,98 ml) und Pd-C (10% (Gew./Gew.), hergestellt von Engelhard AG, 100 mg) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde auf pH 3 eingestellt und anschließend aufkonzentriert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 3, 610 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 83%).
  • [α]D²¹ + 33º (c 0,61, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 63,98, H: 7,79, N: 11,19(%)
  • gefunden: C: 63,77, H: 7,58, N: 11,29 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,26 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (1H, m), 1,74 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,22 (1H, dd, J = 2,2, 7,8 Hz), 2,78 (2H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 7,7, 13,8 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 7,4, 13,8 Hz), 3,18 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,51 (1H, dt, J = 8,2, 7,7 Hz), 5,88 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (2H, m), 7,28 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 4 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]isopentylaminnatriumsalz
  • Die in Arbeitsbeispiel 3 hergestellte Verbindung 3 (500 mg) wurde in Methanol (25 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung 1N wässerige Natriumhydroxidlösung (2,66 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Eiskühlung und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 6,0 eingestellt und anschließend aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion HP-20 (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., 50 ml) unterzogen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen, dann wurde Elution mit 50% (Volumen/Volumen) methanolischem Wasser durchgeführt zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 4, 475 mg) als ein weißes pulverförmiges Produkt (Ausbeute 97%).
  • [α]D²¹ + 70º (c 0,59, H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Na·H&sub2;O.
  • berechnet: C: 55,80, H: 6,76, N: 10,85, Na: 5,94 (5)
  • gefunden: C: 55,74, H: 6,64, N: 11,08, Na: 5,67 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,20 (2H, m), 1,30 (1H, m), 2,44 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,05 (2H, m), 3,13 (2H, m), 4,49 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,26 (2H, m), 7,36 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 5 N-Z-N'-[N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]-1,4-diaminobutan
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde N-Z-1,4-Diaminobutan (1,00 g), offenbart in Hope-Seylers' Z. Physiol. Chem. 349, S. 251 (1968), mit Boc- L-phenylalanin (1,31 g) kondensiert unter Gewinnung von N-Z- N'-(Boc-L-phenylalanyl)-1,4-diaminobutan (1,89 g) als weißes pulverförmiges Produkt (Ausbeute 90%). Die Gruppe Boc wurde mit TFA entfernt und 506 mg der so erhaltenen Verbindung wurden mit (2S,3S)-Ethylhydrogen-N-Z-aziridin-2, 3-dicarboxylat (Verbindung 1, 400 mg) kondensiert unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 5, 647 mg) als ein weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 73%)
  • [α]D²¹ + 3,7º (c 0,52, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;:
  • berechnet: C: 65,20, H: 6,25, N: 8,69 (%)
  • gefunden: C: 64,99, H: 6,20, N: 8,82 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (4H, m), 2,95 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,99 (1H, m), 3,11 (1H, m), 3,15 (4H, m), 3,38 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,14 (2H, m), 4,53 (1H, m), 4,86 (1H, br s), 5,09 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,18 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,92 (1H, br s), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, m), 7,18 - 7,38 (13H, m)
    • Arbeitsbeispiel 6 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-1,4-diaminobutan-1/2-sulfat
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 3 wurde Verbindung 5 (500 mg) katalytischer Reduktion unterzogen, um dabei die Schutzgruppe der Gruppe 7 zu entfernen. Die erhaltene Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion HP-20 (50 ml) unterzogen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen. Elution wurde dann mit 50% (Volumen/Volumen) methanolischem Wasser durchgeführt unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 6, 270 mg) als ein weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 73%)
  • [α]D²² + 89º (c 0,59, H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;·0,5H&sub2;SO&sub4;H&sub2;O:
  • berechnet: C: 51,45, H: 7,05, N: 12,63, S: 3,61 (5)
  • gefunden: C: 51,23, H: 6,84, N: 13,05, S: 3,76 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (4H, m), 2,92 (2H, m), 3,10 (5H, m), 3,28 (1H, d, J = 3,3 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,53 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,35 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 7 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1,4-diaminobutan
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 6 (200 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 7, 162 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 88%)
  • [α]D²² + 79º (c 0,59, H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;·H&sub2;O:
  • berechnet: C: 55,73, H: 7,15, N: 15,29 (%)
  • gefunden: C: 55,62, H: 7,25, N: 15,32 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 1,47 (4H, m), 2,39 (1H, br s), 2,74 (1H, br s), 2,95 (2H, m), 3,11 (4H, m), 4,50 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,36 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 8 N-[N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]morpholin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde Morpholin (1,64 ml, hergestellt von Tokyo Kasei) mit Boc-L-phenylalanin (5,00 g) kondensiert zu Boc-L- phenylalanylmorpholin (6,00 g) als ein weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 95%). Ein Teil (2,00 g) dieses Produkts wurde genommen, die Gruppe Boc wurde mit TFA entfernt, gefolgt von Aufkonzentrierung zur Trockne. Das Konzentrat wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde durch IRA-402 (Cl-Typ, 250 ml, hergestellt von Amberlite Inc.) laufen lassen und die Lösung wurde aufkonzentriert und lyophilisiert zu L-Phenylalanylmorpholinhydrochlorid (1,68 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute: quantitativ). Ein Teil (923 mg) dieses Produkts wurde in Dichlormethan (23 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Eiskühlung (2S,3S)-Ethylhydrogen-N- Z-aziridin-2,3-dicarboxylat, hergestellt in Arbeitsbeispiel 1 (Verbindung 1, 1,00 g), HOBT (507 mg), WSC (719 mg) und Triethylamin (1,02 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und Essigsäureethylester zugegeben. Das Gemisch wurde mit einer 10%igen wässerigen Zitro nensäurelösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 2%igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser bzw. einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (100 ml) unterzogen. Die Säule wurde Elution mit Lösungen, hergestellt durch Zugabe von Essigsäureethylester zu Hexan in der Reihenfolge, unterzogen. Das Elutionsmittel mit 60% bis 70% (Volumen/Volumen) Essigsäureethylester wurde aufkonzentriert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 8, 940 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 54%).
  • [α]D²&sup5; + 17º (c 0,55, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub7;·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 62,54, H: 6,22, N: 8,10 (%)
  • gefunden: C: 62,56, H: 6,16, N: 7,95 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,92 (4H, m), 3,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,26 (1H, m), 3,40 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,45 (3H, m), 3,59 (2H, m), 4,16 (2H, m), 5,08 (1H, dt, J = 8,4, 6,1 Hz), 5,10 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,16 (2H, m), 7,27 (4H, m), 7,35 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 9 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]morpholin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 3 wurde Verbindung 8 (840 mg) katalytischer Reduktion zum Entfernen der Gruppe Z unterzogen, anschließend wurde der pH-Wert auf 4,0 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml). Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Aufkonzentrierung zur Trockne unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 9, 520 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 84%)
  • [α]D²&sup5; + 58º (c 0,55, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;:
  • berechnet: C: 60,79, H: 6,21, N: 11,19 (%)
  • gefunden: C: 60,51, H: 6,85, N: 10,99 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 2,1, 7,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 2,2, 8, 8 Hz), 2,97 (4H, m), 3,33 (1H, m), 3,46 (2H, m), 3,57 (3H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,08 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,29 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 10 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]morpholinnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 9 (100 mg) Alkalihydrolyse unterzogen unter Herstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 10, 92 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 94%)
  • [α]D²&sup6; + 92º (c 0,56, H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub5;Na·H&sub2;O:
  • berechnet: C: 52,71, H: 5,72, N: 10,85, N: 5,93 (%)
  • gefunden: C: 52,51, H: 5,92, N: 10,95, N: 6,15 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,43 (1H, br s), 2,75 (1H, br s), 2,91 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,42 (3H, m), 3,55 (2H, m), 3,65 (1H, m), 5,03 (1H, dd, J = 6,9, 8,6 Hz), 7,27 (2H, m), 7,37 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 11 N-[N-(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-leucyl]isopentylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde Isopentylamin (2,33 ml) mit Boc-L-leucinmonohydrat (5,00 g, hergestellt von Peptide Institute, Inc.) kondensiert zu N-(Boc-L-leucyl)isopentylamin (5,73 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 95%). Die Gruppe Boc wurde mit TFA entfernt und 667 mg der so hergestellten Verbindung wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 2 mit (2S,3S)-Ethylhydrogen-N-Z-aziridin-2,3- dicarboxylat (Verbindung 1, 1,00 g) kondensiert unter Be reitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 11, 920 mg) als farbloses, öliges Produkt (Ausbeute 58%).
  • [α]D²&sup6; - 16º (c 1,01, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;:
  • berechnet: C: 63,14, H: 7,84, N: 8,84 (%)
  • gefunden: C: 62,99, H: 7,70, N: 8,94 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,90 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz). 1,38 (2H, m), 1,56 (4H, m), 3,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,25 (2H, m), 3,44 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,17 (2H, m), 4,36 (1H, dt, J = 6,0, 8,4 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,12 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 12 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- leucyl]isopentylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 3 wurde Verbindung 11 (800 mg) katalytischer Reduktion unterzogen zur Entfernung der Gruppe Z und die erhaltene Verbindung wurde aufkonzentriert zu einem Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 12, 458 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 80%)
  • [α]D²&sup5; + 6,10 (c 0,61, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;·0,1H&sub2;O:
  • berechnet: C: 59,48, H: 9,16, N: 12,24 (%)
  • gefunden: C: 59,41, H: 9,08, N: 12,39 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,90 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,91 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (2H, m), 1,52 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,56 (1H, dd, J = 2,3, 7,7 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 3,25 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,31 (1H, dt, J = 8,7, 6,0 Hz), 6,13 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,7 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 13 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-leucyl]isopentylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 12 (100 mg) Alkalihydrolyse unterzogen unter Herstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 13, 87 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 89%)
  • [α]D²&sup6; + 38º (c 0,55, H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Na·H&sub2;O:
  • berechnet: C: 50,98, H; 7,99, N: 11,89 (%)
  • gefunden: C: 51,02, H: 8,18, N: 11,68 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 5,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,37 (2H, m), 1, 59 (4H, m), 2,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,15 (1H, dt, J = 13,6, 7,0 Hz), 3,26 (1H, dt, J = 13,6, 7,0 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 5,5, 9,1 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 14 N-Z-N'-[N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-leucyl]-1,4-diaminobutan
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde N-Z-1,4-Diaminobutan (3,33 g) mit Boc-L-leucinmonohydrat (4,11 g) kondensiert zu N-Z-N'-(Boc-L-leucyl)-1,4- diaminobutan (5,40 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 83%). Die Gruppe Boc wurde mit TFA entfernt und 3,80 g der erhaltenen Verbindung wurden Kondensation in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 2 mit (2S,3S)-Ethylhydrogen-N-Z-aziridin-2,3-dicarboxylat (Verbindung 1, 3,65 g) unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 14, 3,90 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 57%).
  • [α]D²&sup6; - 10º (c 0,56, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub8;:
  • berechnet: C: 62,94, H: 6,93, N: 9,17 (%)
  • gefunden: C: 62,65, H: 6,77, N: 9,24 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,88 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52 (5H, m), 1,62 (2H, m), 3,19 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,22 (4H, m), 3,42 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,16 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,95 (1H, t, J = 4,8 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,10 (2H, s), 5,20 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,30 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 15 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- leucyl]-1,4-diaminobutan-1/2-sulfat
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 3 wurde Verbindung 14 (2,44 g) katalytischer Reduktion zur Entfernung der Gruppe Z unterzogen. Die erhaltene Verbindung wurde einer Diaion HP-20 (100 ml) Säulenchromatographie unterzogen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen, dann wurde Elution unter Verwendung von 50% (Volumen/Volumen) methanolischem Wasser durchgeführt. Das Elutionsmittel wurde aufkonzentriert und das Konzentrat wurde lyophilisiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 15, 1,24 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 79%)
  • [α]D²&sup6; + 65º (c 0,55, H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;·0,5H&sub2;SO&sub4;·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 47,99, H: 8,05, N: 13,99, S: 4,00 (%)
  • gefunden: C: 47,85; H: 8,09, N: 14,17, S: 4,18 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,88 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,61 (7H, m), 2,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,00 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,27 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 16 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-leucyl]-1,4-diaminobutan
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 15 (200 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 16, 159 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 99%)
  • [α] D²&sup6; + 51º (c 0,56, H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 52,00, H: 8,42, N: 17,32 (%)
  • gefunden: C: 52,01, H: 8,62, N: 17,37 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,88 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,60 (7H, m), 2,51 (1H, br s), 2,78 (1H, br s), 2,99 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,23 (1H, dd, J = 5,2, 9,4 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 17 N-[N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-leucyl]morpholin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde Morpholin (1,76 g) mit Boc-L-leucinmonohydrat (5,00 g) kondensiert zu Boc-L-leucylmorpholin (5,76 g) als farbloses, öliges Produkt (Ausbeute 95%). Ein Teil (2,00 g) dieses Produkts wurde genommen und die Gruppe Boc wurde unter Verwendung von TFA entfernt. Die erhaltene Verbindung wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 8 behandelt unter Bereitstellung von L-Leucylmorpholinhydrochlorid (1,52 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute: 96%). Ein Teil (807 mg) dieses Produkts wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 8 mit (2S,3S)-Ethylhydrogen-N-Z-aziridin-2,3-dicarboxylat (Verbindung 1, 100 g) kondensiert unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 17, 1,06 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 65%)
  • [α]D²&sup5; + 16º (c 0,54, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub7;:
  • berechnet: C: 60,62, H: 6,99, N: 8,84 (%)
  • gefunden: C: 60,38, H: 7,07, N: 8,97 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (1H, m), 1,52 (2H, m), 3,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,54 (3H, m), 3,69 (5H, m), 4,17 (2H, m), 4,96 (1H, dt, J = 4,2, 9,0 Hz), 5,06 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,23 (1H, d, J = 12,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 18 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- leucyl]morpholin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 3 wurde Verbindung 17 (950 mg) katalytischer Reduktion zur Entfernung der Gruppe Z unterzogen, die im wesentlichen in der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 9 behandelt wurde, unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 18, 540 mg) als farbloses, öliges Produkt (Ausbeute 79%)
  • [α]D²&sup6; + 53º (c 0,75, CHCl&sub3;)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;·0,25H&sub2;O:
  • berechnet: C: 55,56, H: 8,01, N: 12,15 (%)
  • gefunden: C: 55,44, H: 7,98, N: 11,68 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,81 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 2,2, 7,8 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 2,1, 9,2 Hz), 3,55 (3H, m), 3,69 (5H, m), 4,24 (2H, m), 4,92 (1H, dt J = 4,3,9,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 19 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-leucyl]morpholinnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 18 (100 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 19, 85 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 87%).
  • [α]D²&sup6; + 55º (c 0,56, H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub5;Na·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 48,83, H: 6,73, N: 12,20, Na: 6,68 (%)
  • gefunden: C: 48,94, H: 6,88, N: 12,37, Na: 6,71 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,99 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,58 (1H, m), 1,73 (2H, m), 2,58 (1H, br s), 2,88 (1H, br s), 3,64 (1H, m), 3,81 (7H, m), 4,90 (1H, dd, J = 4,1, 9,5 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 20 N-[N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-leucyl]-3-methoxypropylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde 3-Methoxypropylamin (6,1 ml, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) mit Boc-L-leucinmonohydrat (5,00 g, hergestellt von Peptide Institute Inc.) kondensiert unter Bereitstellung von N-(Boc-L-leucyl)methoxypropylamin (17,5 g) als farbloses, wachsartiges Produkt (Ausbeute 89%). Die Gruppe Boc wurde unter Verwendung von TFA entfernt und 1,21 g der erhaltenen Verbindung wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 mit (2S,3S)-Ethylhydrogen-N-Z- aziridin-2,3-dicarboxylat (Verbindung 1, 1,93 g) kondensiert unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 20, 2,55 g) als weißes kristallines Produkt (Ausbeute 89%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub7;:
  • berechnet: C: 60,36, H: 7,38, N: 8,80 (%)
  • gefunden: C: 60,24, H: 7,10, N: 8,95 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,91 (3H, d), 0,92 (3H, d), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,77 (2H, m), 3,20 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,34 (3H, s), 3,37 (2H, m), 3,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,48 (2H, t), 4,17 (2H, m), 4,37 (1H, m), 5,08 (1H, d), 5,22 (1H, d), 6,50 (1H, t), 6,77 (1H, d), 7,35 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 21 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- leucyl]-3-methoxypropylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 3 wurde Verbindung 20 (2,2 g) katalytischer Reduktion zur Entfernung der Gruppe Z unterzogen, die zur Trockne aufkonzentriert wurde. Das Konzentrat wurde, als es heiß war, aus einer kleinen Menge Wasser unkristallisiert, unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 21, 1,31 g) als weißes würfelförmiges, kristallines Produkt (Ausbeute 83%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;:
  • berechnet: C: 55,96, H: 8,51, N: 12,24 (%)
  • gefunden: C: 55,88, H: 8,35, N: 12,49 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,89; (3H, d), 0,92 (3H, d), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,80 (2H, m), 2,55 (1H, d), 2,86 (1H, d), 3,25 (3H, s), 3,37 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,34 (1H, m), 6,54 (1H, br s), 6,82 (1H, d)
    • Arbeitsbeispiel 22 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-leucyl]-3-methoxypropylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 21 (700 mg) Alkalihydrolyse unterzogen unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 22, 590 mg) als weißes pulverförmiges Produkt (Ausbeute 85%).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub5;Na·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 48,55, H: 7,28, N: 12,13 (%)
  • gefunden: C: 48,79, H: 7,46, N: 12,21 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 0,88 (3H, d, J = 5,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,60 (2H, m), 1,66 (1H, m), 1,75 (2H, m), 2,53 (1H, d), 2,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,24 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,26 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 23 N-[N-(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-leucyl]piperidin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde Piperidin (0,86 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) mit Boc-L-leucin (2,74 g, hergestellt von Peptide Institute, Inc.) kondensiert zu N-(Boc-L- leucyl)piperidin (3,34 g) als weiße Nadeln (Ausbeute 80%). Die Gruppe Boc des Produkts wurde unter Verwendung von TFA entfernt und 1,20 g der somit von Schutzgruppen befreiten Verbindung wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 mit (2S,3S)-Ethylhydrogen-N-Z-aziridin-2,3- dicarboxylat (Verbindung 1, 1,93 g) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 23, 1,10 g) als schwachgelbes, öliges Produkt (Ausbeute 39%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;:
  • berechnet: C: 63,40, H: 7,45, N: 8,87 (%)
  • gefunden: C: 63,16, H: 7,76, N: 8,99 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,85 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,32 - 1,72 (9H, m), 3,25 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,40 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,42 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,16 (2H, m), 4,98 (1H, m), 5,05 (1H, d), 5,24 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,35 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 24 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl)-L- leucyl]piperidin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 3 wurde Verbindung 23 (2,78 g) katalytischer Reduktion zur Entfernung der Gruppe Z unterzogen, die Kieselgelsäulenchromatographie (200 ml) unterzogen wurde. Die Elution wurde mit Elutionsmitteln durchgeführt, die durch Zugabe von Methanol zu Chloroform in der Reihenfolge hergestellt wurden. Aus der Fraktion, die mit 2% (Volumen/Volumen) methanolenthaltendem Chloroform eluierte, wurde die vorstehende Titelverbindung (Verbindung 24, 1,26 g) als weiße Kristalle erhalten (Ausbeute 45%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;·2H&sub2;O:
  • berechnet: C: 54,38, H: 8,85, N: 11,19 (%)
  • gefunden: C: 54,29, H: 7,83, N: 11,03 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 - 1,90 (9H, m), 2,63 (1H, br s), 2,81 (1H, br s), 3,45 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,98 (1H, m), 7,15 (1H, d)
    • Arbeitsbeispiel 25 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-leucyl]piperidinnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 24 (760 mg) Alkalihydrolyse unterzogen unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 25, 162 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 73%).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Na·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 52,62, H: 7,36, N: 12,16 (%)
  • gefunden: C: 52,77, H: 7,67, N: 12,31 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 0,92 (6H, d, J = 5,8 Hz), 1,40-1,75 (9H, m), 2,51 (1H, d), 2,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,37-3,62 (4H, m), 4,88 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 26 N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-3-methoxypropylamin
  • L-Phenylalaninbenzylestertosylat (80,5 g, hergestellt von Peptide Institute, Inc.) wurde in Dichlormethan (2200 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung Triethylamin (20 g) gegeben. Zu dem Gemisch wurde (2S,3S)-Ethylhydrogen-N-Z- aziridin-2,3-dicarboxylat (Verbindung 1, 61,3 g), hergestellt in Arbeitsbeispiel 1, HOBT (26,7 g), WSC (37,9 g) gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und Essigsäureethylester (1500 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer 10%igen wässerigen Zitronensäurelösung, einer 3%igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Aufkonzentrierung zur Trockne. Das Konzentrat wurde durch Zugabe von n-Hexan pulverisiert zu N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalaninbenzylester (Verbindung 26a, 98 g) (Ausbeute 98%).
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub7;:
  • berechnet: C: 67,91, H: 5,69, N: 5,28 (%)
  • gefunden: C: 68,13, H: 5,54, N: 5,36 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,08 (2H, m), 3,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,15 (2H, m), 4,87 (1H, m), 5,09 (1H, d), 5, 16 (2H, s), 5, 20 (1H, d), 5,55 (1H, d) , 6,93 (2H, m), 7,20 (3H, m), 7,34 (10H, m)
  • Die gesamte Menge (98 g) des vorstehenden Produkts wurde in einem Gemisch von Ethanol (640 ml) und Essigsäureethylester (160 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Pd-C (10%, (Gewicht/Gewicht), 4,5 g) gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne aufkonzentriert, zu weißen amorphen Kristallen. Das kristalline Produkt wurde, als es heiß war, aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, unter Bereitstellung von N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanin (Verbindung 26b, 45,3 g) als weiße, feine Nadeln (Ausbeute 80 %)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;:
  • berechnet: C: 58,82, H: 5,92, N: 9,15 (%)
  • gefunden: C: 58,82, H: 5,77, N: 9,36 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,28 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,17 (2H, m), 3,73 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (1H, m), 6,74 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,28 (3H, m)
  • Des weiteren wurde in Dichlormethan (40 ml) das N- [(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanin (1,22 g) gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 3- Methoxypropylamin (0,39 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), HOBT (0,59 g) und WSC (0,84 g) gegeben, anschließend wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und Essigsäureethylester (150 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer 10%igen wässerigen Zitronensäurelösung, einer 3%igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und anschließend Kieselgelsäulen chromatographie (200 ml) unterzogen. Die Elution wurde unter Verwendung von Elutionsmitteln durchgeführt, die durch Zugabe von Methanol zu Chloroform in der Reihenfolge hergestellt wurden. Aus der Fraktion von Chloroform, das 2% (Volumen/Volumen) Methanol enthielt, wurde die vorstehende Titelverbindung (Verbindung 26, 1,18 g) als weiße Kristalle erhalten (Ausbeute 78%).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;:
  • berechnet: C: 60,46, H: 7,21, N: 11,13 (%)
  • gefunden: C: 60,21, H: 7,02, N: 11,17 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 (2H, m), 2,20 (1H, dd, J = 2,2, 7,7 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 3,02 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,32 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (1H, m), 6,27 (1H, br s), 6,90 (1H, d), 7,18 (2H, m) 7,32 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 27 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-3-methoxypropylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 26 (670 mg) Alkalihydrolyse unterzogen unter Herstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 27, 510 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 81%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub5;Na·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,68, H: 6,09, N: 11,05 (%)
  • gefunden: C: 53,49, H: 6,36, N: 11,03 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 1,58 (2H, m), 2,40 (1H, br s), 2,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 3,05 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,28 (3H, s), 4,49 (1H, m), 7,26 (2H, m), 7,37 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 28 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]hexylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbo- nyl]-L-phenylalanin (1,22 g) mit Hexylamin (0,44 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 28, 0,84 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 54%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 64,76, H: 8,02, N: 10,79 (%)
  • gefunden: C: 64,61, H: 8,05, N: 10,85 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,22 (8H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,72 (1H, m), 2,20 (1H, dd), 2,78 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 3,01 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,48 (1H, m), 5,72 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,30 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 29 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]hexylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 28 (440 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 29, 330 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 73%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Na·H&sub2;O:
  • berechnet: C: 56,85, H: 7,03, N: 10,47 (%)
  • gefunden: C: 57,50, H: 7,04, N: 10,46 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 0,84 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (8H, m), 2,42 (1H, br s), 2,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 3,04 (4H, m), 4,49 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,25 (2H, m), 7,34 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 30 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]allylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanin (1,22 g) mit Allylamin (0,25 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 30, 1,25 mg) als weiße Kristalle (Ausbeute 91%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 62,59, H: 6,71, N: 12,17 (%)
  • gefunden: C: 62,12, H: 6,48, N: 12, 13 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,73 (1H, m), 2,17 (1H, dd, J = 2,5, 7,9 Hz), 2,77 (1H, dd), 3,04 (2H, m), 3,81 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,52 (1H, m), 5,08 (2H, m), 5,07 (1H, m), 5,95 (1H, t), 6,98 (1H, d), 7,17 (2H, m), 7,28 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 31 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]allylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 30 (570 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 31, 480 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 79%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub4;Na·H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,78, H: 5,64, N: 11,76 (%)
  • gefunden: C: 53,27, H: 5,99, N: 11,47 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 2,33 (1H, br s), 2,70 (1H, d), 3,09 (2H, m), 3,71 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,56 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 1,5, 17,2 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 1,5, 10,4 Hz), 5,70 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,35 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 32 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-3-butoxypropylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanin (1,22 g) mit 3-Butoxypropylamin (0,58 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 32, 1,20 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 72%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;:
  • berechnet: C: 62,98, H: 7,92, N: 10,01 (%)
  • gefunden; C: 62,83, H: 7,73, N: 10,18 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,33-1,80 (7H, m), 2,19 (1H, dd), 2,77 (1H, dd), 3,01 (1H, m), 3,34 (6H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,49 (1H, m), 6,28 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,16 (2H, m), 7,28 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 33 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-3-butoxypropylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 32 (600 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 33, 370 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 58%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub5;Na·2H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,44, H: 7,18, N: 9,35 (%)
  • gefunden: C: 53,52, H: 6,84, N: 9,31 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 (2H, m), 1,53 (4H, m), 2,36 (1H, d), 2,73 (1H, d, J = 2,6 Hz), 3,00-3,33 (6H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,50 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,24 (2H, m), 7,36 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 34 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]isobutylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanin (1,53 g) mit Isobutylamin (0,40 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 34, 1,14 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 55%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 63,14, H: 7,53, N: 11,63 (%)
  • gefunden: C: 63,01, H: 7,27, N: 11,53 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,79 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,00 (1H, dd), 2,77 (1H, dd), 2,88-3,16 (4H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,51 (1H, m), 5,85 (1H, br s), 6,90 (1H, d), 7,19 (2H, m), 7,29 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 35 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]isobutylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 34 (580 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 35, 380 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 58%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Na·3H&sub2;O:
  • berechnet: C: 49,87, H: 6,89, N: 10,26 (%)
  • gefunden: C: 49,59, H: 6,27, N: 9,98 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 0,73 (3H, d, J = 5,9 Hz), 0,76 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,62 (1H, m), 2,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,72 (1H, d), 2,91 (2H, m), 3,06 (3H, m), 4,53 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,31 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 36 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-3-isopropoxypropylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanin (1,22 g) mit 3-Isopropoxypropylamin (0,64 g, hergestellt von Tokyo Kasei Co., Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 36, 1,20 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 74%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub5;:
  • berechnet: C: 62,60, H: 7,71, N: 10,36 (%)
  • gefunden: C: 62,13, H: 7,55, N: 10,54 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,68 (3H, m), 2,18 (1H, dd), 2,77 (1H, dd), 3,02 (2H, m), 3,25-3,56 (5H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,48 (1H, m), 6,35 (1H, t), 6,89 (1H, d), 7,16 (2H, m), 7,28 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 37 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-3-isopropoxypropylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 36 (710 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 37, 490 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 66%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub5;Na·1,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,51, H: 6,85, N: 9,85 (%)
  • gefunden: C: 53,32, H: 6,78, N: 9,60 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 1,12 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,56 (2H, m), 2,35 (1H, br s), 2,71 (1H, d), 3,00-3,37 (6H, m), 3,60 (1H, m), 4,50 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,35 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 38 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]furfurylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanin (1,22 g) mit Furfurylamin (0,43 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 38, 1,14 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 74%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5;:
  • berechnet: C: 62,33, H: 6,01, N: 10,90 (%)
  • gefunden: C: 61,95, H: 6,13, N: 10,93 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,69 (1H, br s), 2,16 (1H, br s), 2,75 (1H, br s), 3,04 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, dd, J = 2,9, 5,5 Hz), 4,56 (1H, m), 6,14 (1H, m), 6,21 (1H, m), 6,29 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,08-7,37 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 39 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]furfurylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 38 (606 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 39, 560 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 88%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub5;Na·1,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,20, H: 5,21, N: 10,34 (%)
  • gefunden: C: 53,44, H: 5,44, N: 10,45 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 2,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 8,0, 13,7 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 7,2, 13,7 Hz), 4,24 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,53 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,19 (1H, m), 6,40 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,31 (3H, m), 7,47 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 40 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]cyclohexylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanin (1,22 g) mit Cyclohexylamin (0,44 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 40, 0,92 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 6%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 65,10, H: 7,54, N: 10,84 (%)
  • gefunden: C: 64,29, H: 7,41, N: 10,74 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,03 (4H, m), 1,22 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48-1,88 (5H, m), 2,28 (1H, br s), 2,77 (1H, br s), 2,99 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,66 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,48 (1H, m), 5,54 (1H, br s), 6,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,18 (2H, m), 7,28 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 41
  • N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]cyclohexylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 40 (308 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 41, 280 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 84%).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Na·2H&sub2;O:
  • berechnet: C: 54,67, H: 6,76, N: 10,01 (%)
  • gefunden: C: 54,30, H: 6,74, N: 10,10 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, D&sub2;O)
  • 0,83-1,41 (6H, m), 1,45-1,83 (6H, m), 2,41 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,03 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,47 (2H, m), 4,46 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,32 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 42 N-[N-[(2S,3S)-N-Methyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]isopentylamin
  • (2S,3S)-N-Z-Aziridin-2,3-dicarbonsäurediester, hergestellt in Arbeitsbeispiel 1 (2,00 g), wurde in Ethanol (67 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Pd-C (10% (Gewicht/Gewicht) 200 mg) gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde kondensiert zu (2S,3S)-Aziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (1,05 g) als farbloses, öliges Produkt (Ausbeute 9%)
  • Des weiteren wurde das Produkt in Ethanol (50 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (369 mg), Natriumhydrogencarbonat (449 mg) und p-Toluolsulfonsäuremethylester (1,49 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und Extraktion mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml) unterzogen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen. Die Elution wurde mit Elutionsmitteln, die durch Zugabe von Essigsäureethylester zu Hexan in der Reihenfolge hergestellt wurden, durchgeführt. Die Fraktionen, die mit 15% (Volumen/Volumen) Essigsäureethylester eluierten, wurden vereinigt und zur Trockne aufkonzentriert zu (2S,3S)-N-Methylaziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (56 mg) als farbloses öliges Produkt (Ausbeute 5,2%). Des weiteren wurde aus der Fraktion, die mit 40% (Volumen/Volumen) Essigsäureethylester eluierte, das Ausgangsmaterial (740 mg) gewonnen, das im wesentlichen der gleichen Reaktion unterzogen wurde. Die Reaktionszeit wurde auf 64 Stunden verlängert und das Reaktionsgemisch wurde Nachbehandlung unterzogen zu (2S,3S)-N-Methylaziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (116 mg) (Ausbeute 15 %). Der so erhaltene (2S,3S)-N-Methylaziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (172 mg) wurde in Ethanol (8,5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung wässerige 1N Natriumhydroxidlösung (845 ul) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 7 eingestellt, Wasser zugesetzt und das Gemisch aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde auf pH 7 eingestellt, gefolgt von Waschen mit Ether. Die wässerige Schicht wurde auf pH 3 eingestellt, Natriumchlorid zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Aufkonzentrierung zu (2S,3S)-N-Methylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (68 mg) als weißes pulverförmiges Produkt (Ausbeute 46%). Dieses Produkt wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 mit N-(L-Phenylalanyl)isopentylamin (100 mg) kondensiert unter Bereitstellung der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 42, 112 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 77%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 64,76, H: 8,02, N: 10,79 (%)
  • gefunden: C: 64,72, H: 7,81, H: 11,02 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,27 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (1H, m), 2,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,62 (3H, s), 2,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 7,6, 13,8 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 7,5, 13,6 Hz), 3,17 (2H, m), 4,19 (2H, m), 4,46 (1H, dt, J = 8,1, 7,8 Hz), 5,78 (1H, br s), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (2H, m), 7,27 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 43 N-[N-[(2S,3S)-N-Methyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]isopentylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 42 (70 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 43, 57 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 83%).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Na·1,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 55,60, H: 7,12, N: 10,24 (%)
  • gefunden: C: 55,59, H: 7,19, N: 10,37 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,80 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,23 (2H, m), 1,32 (1H, m), 2,19-2,78 (5H, m), 2,95-3,22 (4H, m), 4,46-4,61 (1H, m), 7,23-7,42 (5H, m).
  • ¹³C NMR δ ppm (75 MHz, D&sub2;O): Verbindung 43 tritt als ein Gemisch von 2 Konformeren in schwerem Wasser auf, das Signal für das Hauptkonformer wird gezeigt.
  • 24,5 (CH&sub3;), 24,5 (CH&sub3;), 27,7 (CH), 39,9 (CH&sub2;), 40,2 (CH&sub2;), 40,5 (CH&sub2;), 40,9 (CH&sub3;), 47,6 (CH), 48,7 (CH), 58,1 (CH), 130,1 (CH), 131,7 (CH)x2, 132,3 (CH)x2, 139,1 (Q), 173,9 (Q), 175,3 (Q), 175,8 (Q)
    • Arbeitsbeispiel 44 N-[N-[(2S,3S)-N-Ethyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]isopentylamin
  • In Dichlormethan (37 ml) wurde (2S,3S)-Aziridin-2,3- dicarbonsäurediethylester (1,10 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 42, gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung Triethylamin (4,10 ml) und Trifluormethansulfonsäureethylester (3,80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, dessen pH-Wert auf 7 eingestellt wurde, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml). Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäs serigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Aufkonzentrierung. Das Konzentrat wurde Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen. Elution wurde mit Elutionsmitteln, die durch Zugabe von Essigsäureethylester zu Hexan in der Reihenfolge hergestellt wurden, durchgeführt. Aus der Fraktion, die mit 15% (Volumen/Volumen) Essigsäureethylester eluierte, wurden (2S,3S)-N-Ethylaziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (60 mg) als farbloses öliges Produkt (Ausbeute 4,7%) erhalten. Des weiteren wurde aus der Fraktion, die mit 30% (Volumen/Volumen) Essigsäureethylester eluierte, das Ausgangsmaterial (780 mg) wiedergewonnen, das im wesentlichen der gleichen Reaktion wie vorstehend unterzogen wurde, zur Herstellung von (2S,3S)-N- Ethylaziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (25 mg) (Ausbeute 2,8%). Der (2S,3S)-N-Ethylaziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (85 mg) wurde in Ethanol (4,2 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung eine 1N wässerige Natriumhydroxidlösung (390 ul) gegeben. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 42 verarbeitet zu (2S,3S)-N- Ethylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (65 mg) als weißes pulverförmiges Produkt (Ausbeute 89%). Dieses Produkt wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 2 mit N-(L-Phenylalanyl)isopentylamin (92 mg) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 44, 96 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 68%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 65,48, H: 8,24, N: 10,41 (%)
  • gefunden: C: 65,19, H: 8,27, N: 10,83 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,85 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (1H, m), 2,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,76 (1H, m), 2,91 (1H, m), 3,00 (2H, m), 3,18 (2H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,46 (1H, dt, J = 8,1, 7,6 Hz), 5,73 (1H, br s), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (2H, m), 7,28 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 45 N-[N-[(2S,3S)-N-Ethyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]isopentylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 44 (70 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 45, 44 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 64%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub4;Na·H&sub2;O:
  • berechnet: C: 57,82, H: 7,28, N: 10,11 (%)
  • gefunden: C: 57,75, H: 7,08, N: 10,19 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,80 (6H, d, J = 6,3 Hz), 0,83-1,03 (3H, m), 1,23 (2H, m), 1,33 (1H, m), 2,33-2,82 (4H, m), 2,95-3,22 (4H, m), 4,47-4,59 (1H, m), 7,23-7,41 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 46 N-[N-[(2S,3S)-N-Acetyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]isopentylaminnatriumsalz
  • Die in Arbeitsbeispiel 4 erhaltene Verbindung 4 (100 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und unter Eiskühlung Pyridin (44 ul) und Acetylchlorid (39 ul) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (50 ml) gegeben und auf pH 6,8 eingestellt. Das Gemisch wurde dann einer Diaion HP-20 (10 ml) Säulenchromatographie, gefolgt von Elution mit 50% (Volumen/Volumen) methanolischem Wasser unterzogen. Das Elutionsmittel wurde aufkonzentriert und lyophilisiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 46, 98 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 88%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub5;Na·2H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,68, H: 6,76, N: 9,39 (%)
  • gefunden: C: 53,99, H: 6,56, N: 9,21 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,24 (2H, m), 1,34 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,97-3,26 (4H, m), 3,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,56 (1H, t, J = 0,8 Hz), 7,24-7,45 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 47 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]piperidin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit Piperidin (0,38 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 47, 1,20 g) als farbloses, öliges Produkt (Ausbeute 8%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;·0,2H&sub2;O:
  • berechnet: C: 63,71, H: 7,32, N: 11,14 (%)
  • gefunden: C: 63,78; H: 7,36, N: 11,00 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,11 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47-1,79 (6H, m), 2,42 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,85-3,16 (3H, m), 3,27 (1H, m), 3,50 (2H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,14 (1H, m), 7,10-7,36 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 48 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]piperidinnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 47 (610 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 48, 460 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 77 %).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Na·0,8H&sub2;O:
  • berechnet: C: 56,63, H: 6,23, N: 11,01 (%)
  • gefunden: C: 56,65, H: 6,18, N: 11,05 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,95 (1H, m), 1,18-1,50 (5H, m), 2,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,58 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,87 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,02-3,35 (4H, m), 4,93 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,07-7,30 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 49 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-1-aminopiperidin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit 1-Aminopiperidin (0,45 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 49, 0,83 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 54%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 60,44, H: 7,35, N: 14,10 (%)
  • gefunden: C: 60,43, H: 7,07, N: 14,12 (%)
    • Arbeitsbeispiel 50 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1-aminopiperidinnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 49 (388 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 50, 380 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 99%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub4;Na·1,4H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,04, H: 6,38, N: 13,75 (%)
  • gefunden: C: 53,06, H: 6,58, N: 13,80 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 1,35 (2H, m), 1,55 (4H, m), 2,44 (5H, m), 2,74 (1H, s), 3,05 (2H, m), 4,39 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,39 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 51 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-1-aminopyrrol
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit 1-Aminopyrrol (0,37 g, hergestellt von Tokyo Kasei Co., Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 51, 0,88 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 6%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;:
  • berechnet: C: 61, 61, H: 5,99, N: 15,13 (%)
  • gefunden: C: 61,28, H: 5,97, N: 15,05 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,78 (1H; t, J = 8,2 Hz), 2,21 (1H, dd, 2,2, 7,7 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 8,0, 13,8 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,5, 13,8 Hz), 4,22 (1H, q, J = 7,2 Hz), 4,65 (1H, m), 6,12 (2H, m), 6,48 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2K, m), 7,32 (3H, m), 8,88 (1H, s)
    • Arbeitsbeispiel 52 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1-aminopyrrolnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 51 (370 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 52, 280 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 77%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub4;Na·2,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 51,00, H: 5,29, N: 13,99 (%)
  • gefunden: C: 50,99, H: 5,08, N: 13,94 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,50 (1H, s), 2,70 (1H, s), 3,20 (2H, m), 4,70 (1H, m), 6,13 (2H, m), 6,47 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,43 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 53 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]anilin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit Anilin (0,44 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 53, 1,05 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 69%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 66,13; H: 6,08, N: 11,02 (%)
  • gefunden: C: 65,61, H: 6,06, N: 11,05 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,76 (1H, dd, J = 8,1, 8,7 Hz), 2,16 (1H, dd, J = 2,2, 7,7 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 8,3, 13,9 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 7,0, 13,9 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,66 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,08-7,46 (10H, m), 7,92 (1H, s)
    • Arbeitsbeispiel 54 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]anilinnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 53 (572 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 54, 500 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 89%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub4;Na·1,4H&sub2;O:
  • berechnet: C: 56,97, H: 5,23, N: 10,49 (%)
  • gefunden: C: 56,95, H: 5,32, N: 10,50 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 2,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,20 (2H, m), 4,65 (1H, m), 7,21-7,42 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 55 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]benzylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit Benzylamin (0,48 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 55, 1,25 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 79%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 66,82, H: 6,37, N: 10,63 (%)
  • gefunden: C: 66, 66, H: 6,42, N: 10,67 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,72 (1H, m), 2,20 (1H, dd, J = 2,3, 7,7 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 7,7, 13,8 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 7,5, 13,7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, m), 4,56 (1H, dt, J = 8,3, 7,6 Hz), 6,16 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02-7,36 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 56 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]benzylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 55 (593 mg) Alkalihydrolyse unterzo gen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 56, 540 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 93%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub4;Na·H&sub2;O:
  • berechnet: C: 58,96, H: 5,44, N: 10,31 (%)
  • gefunden: C: 58,85, H: 5,44, N: 10,36 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,45 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,10 (2H, m), 4,30 (2H, m), 4,60 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,35 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 57 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2-phenylethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit 2-Phenylethylamin (0,53 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 57, 1,20 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 74%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 67,46, H: 6,65, N: 10,26 (%)
  • gefunden: C: 67, 15, 1-1 : 6, 54, N: 10, 29 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (200 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,70 (1H, m), 2,17 (1H, dd, J = 2,2, 7,8 Hz), 2,71 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 7,6, 13,9 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 7,2, 13,8 Hz), 3,44 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,45 (1H, m), 5,82 (1H, m), 6,83 (1iH, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,35 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 58 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-phenylethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 57 (614 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 58, 580 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 97%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Na·1,4H&sub2;O:
  • berechnet: C: 58,85, H: 5,83, N: 9,80 (%)
  • gefunden: C: 58,80, H: 5,68, N: 9,82 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,37 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,72 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,45 (1H, m), 7,17-7,38 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 59 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-1-adamantanamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit 1-Adamantanaminhydrochlorid (0,83 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 59, 0,14 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 8,0%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 68,31, H: 7,57, N: 9,56 (%)
  • gefunden: C: 68,02, H: 7,34, N: 9,57 (%)
    • Arbeitsbeispiel 60 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1-adamantanaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 59 (66 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 60, 42 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 66%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub4;Na·2,2H&sub2;O:
  • berechnet: C: 58,39, H: 6,90, N: 8,88 (%)
  • gefunden: C: 58,41, H: 6,64, N: 8,85 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 1,62 (6H, m), 1,79 (6H, m), 1,99 (3H, m), 2,45 (1H, m), 2,74 (1H, m), 3,01 (2H, m), 4,45 (1H, m), 7,26-7,39 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 61 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-4-phenylbutylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit 4-Phenylbutylamin (0,67 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kon densiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 61, 0,90 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 51%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 68,63, H: 7,14, N: 9,60 (%)
  • gefunden: C: 68,69, H: 7,03, N: 9,62 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,73 (1H, m), 2,21 (1H, dd, J = 2,3, 7,7 Hz), 2,59 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 2,3, 7,7 Hz), 3,02 (2H, m), 3,20 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,49 (1H, m), 5,79 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13-7,33 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 62 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-4-phenylbutylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 61 (438 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 62, 389 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 9%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Na·1,4H&sub2;O:
  • berechnet: C: 60,49, H: 6,36, N: 9,20 (%)
  • gefunden: C: 60,59, H: 6,22, N: 9,19 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 1,32 (4H, m), 2,43 (1H, m), 2,48 (2H, m), 2,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,98 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,13 (2H, m), 4,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14-7,32 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 63 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2-(2-pyridyl)ethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit 2-(2-Aminoethyl)- pyridin (0,56 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 63, 0,53 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 32%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
  • berechnet: C: 64,38, H: 6,38, N: 13,65 (%)
  • gefunden: C: 64,30, H: 6,25, N: 13,63 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,72 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,21 (1H, dd, J = 2,3, 7,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 2,87 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,60 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,53 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,04-7,24 (7H, m), 7,59 (1H, m), 8,45 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 64 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-(2-pyridyl)ethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 63 (328 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 64, 295 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 91%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub4;Na·1,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 55,68, H: 5,61, N: 12,99 (%)
  • gefunden: C: 55,95, H: 5,66, N: 12,97 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,37 (1H, br s), 2,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 2,85 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,45 (1H, m), 7,20 (3H, m), 7,32 (4H, m), 7,76 (1H, m), 8,41 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 65 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2-thiazolylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit 2-Aminothiazol (0,45 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 65, 0,77 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 5%).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;S·0,3H&sub2;O:
  • berechnet: C: 54,89, H: 5,27, N: 14,23 (%)
  • gefunden: C: 54,81, H: 5,07, N: 14,10 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,28 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,85 (1H, dd, J = 7,8, 8,4 Hz), 2,32 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,10 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,26 (1H, m), 7,06 (3H, m), 7,18 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,6 Hz), 12,31 (1H, br s)
    • Arbeitsbeispiel 66 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-thiazolylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 65 (210 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 66, 169 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 82%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub4;O&sub4;SNa·1,6H&sub2;O:
  • berechnet: C: 46,74, H: 4,46, N: 13,63 (%)
  • gefunden: C: 46,89, H: 4,50, N: 13,38 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,46 (1H, br s), 2,76 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,18 (2H, m), 4,81 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,25 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 3,9 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 67 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-3-phenyl-1-propylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,17 g) mit 3-Phenyl-1-propylamin (0,57 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 67, 1,29 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 8%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;·0,1H&sub2;O:
  • berechnet: C: 67,78, H: 6,92, N: 9,88 (%)
  • gefunden: C: 67,53, H: 6,95, N: 9,99 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,73 (3H, m), 2,19 (1H, dd, J = 2,3, 7,7 Hz), 2,53 (2H, m), 2,77 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 3,00 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,48 (1H, m), 5,90 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,07-7,33 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 68 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-3-phenyl-1-propylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 67 (423 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 68, 310 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 75%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Na·2,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 58,27, H: 6,22, N: 9,27 (%)
  • gefunden: C: 58,14, H: 6,22, N: 9,25 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 1,67 (2H, m), 2,43 (3H, m), 2,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,13 (2H, m), 4,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,18-7,38 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 69 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-N-methylbenzylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0-,92 g) mit N-Methylbenzylamin (0,41 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 69, 0,69 g) als ein öliges Produkt (Ausbeute 57%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;·0,3H&sub2;O:
  • berechnet: C: 66,58, H: 6,71, N: 10,13 (%)
  • gefunden: C: 66,65, H: 6,89, N: 10,00 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;); Verbindung 69 tritt als Gemisch von zwei Konformeren in CDCl&sub3; auf, das Signal für das Hauptkonformer wird gezeigt.
  • 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,40 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,71-3,10 (3H, m), 4,22 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,66 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,00-7,35 (11H, m).
    • Arbeitsbeispiel 70 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-methylbenzylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 69 (387 mg) Alkalihydrolyse unterzo gen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 70, 304 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 8%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Na·1,2H&sub2;O:
  • berechnet: C: 59,34, H: 5,79, N: 9,89 (%)
  • gefunden: C: 59,36, H: 5,63, N: 9,87 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O); Verbindung 70 tritt als Gemisch von zwei Konformeren in schwerem Wasser auf, das Signal für das Hauptkonformer wird gezeigt.
  • 2,32 (1H, br s), 2,50 (1H, br s), 2,77 (3H, s), 3,03 (2H, d, J = 7, 5 Hz), 4,28 (1H, d, J = 15, 0 Hz), 4,63 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,08 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,31 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 71 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-1-naphthalinmethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit 1-Naphthalinmethylamin (0,52 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 71, 0,47 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 35%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;·0,4H&sub2;O:
  • berechnet: C: 68,98, H: 6,19, N: 9,28 (%)
  • gefunden: C: 68,85, H: 6,15, N: 9,26 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,18 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,03 (2H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,56 (1H, m), 4,80 (2H, m), 6,22 (1H, br s), 6,94 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05-7,27 (6H, m), 7,37 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,76-7,88 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 72 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1-naphthalinmethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 71 (356 g) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 72, 248 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 71%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Na·2,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 60,63, H: 5,51, N: 8,84 (%)
  • gefunden: C: 60,58, H: 5,48, N: 8,80 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,44 (1H, br s), 2,71 (1H, br s), 2,93 (2H, m), 4,45- 4,70 (3H, m), 6,99 (2H, m), 7,06 (4H, m), 7,30 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,72 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 73 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2-thiophenmethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit 2-Thiophenmethylamin (0,37 g, hergestellt von Lancaster Synthesis Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 73, 0,83 8 : 3 g) als weiße Kristalle (Ausbeute %).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S:
  • berechnet: C: 59,83, H: 5,77, N: 10,47, S: 7,99 (%)
  • gefunden: C: 59,92, H: 5,71, N: 10,47, S: 7,95 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,69 (1H, m), 2,16 (1H, dd, J = 1,8, 7,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 1,8, 9,0 Hz), 3,04 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,56 (3H, m), 6,43 (1H, br s), 6,87 (3H, m), 7,21 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 74 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-thiophenmethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 73 (401 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 74, 353 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 89%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub4;SNa·0,9H&sub2;O:
  • berechnet: C: 52,51, H: 4,85, N: 10,21, S: 7,79 (%)
  • gefunden: C: 52,59, H: 4,97, N: 10,16, S: 8,06 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,42 (1H, s), 2,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,06 (2H, m), 4,45 (3H, m), 6,89 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,17-7,35 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 75 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]tetrahydrofurfurylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit Tetrahydrofurfurylamin (0,33 g, hergestellt von Tokyo Kasei Co., Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 75, 0,48 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 41%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;:
  • berechnet: C: 61,68, H: 6,99, N: 10,79 (%)
  • gefunden: C: 61,52, H: 6,84, N: 10,78 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,73 (1H, m), 1,88 (4H, m), 2,18 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 2,1, 10,2 Hz), 3,00 (1H, m), 3,09 (3H, m), 3,44 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,57 (1H, m), 6,20 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, m), 7,30 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 76 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]tetrahydrofurfurylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 75 (273 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 76, 188 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 7%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub5;Na·1,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,86, H: 6,03, N: 10,40 (%)
  • gefunden: C: 53,73, H: 6,04, N: 10,66 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,41 (1H, s), 2,71 (1H, s), 3,07 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,56 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,37 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 77 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-1-naphthylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit 1-Naphthylamin (0,47 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 77, 0,40 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 31%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 69,59, H: 5,84, N: 9,74 (%)
  • gefunden: C: 69,42, H: 6,00, N: 9,48 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,77 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 2,3, 7,7 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 8,0, 14,0 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 7,4, 14,0 Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,91 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (5H, m), 7,43 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,60(1H, s)
    • Arbeitsbeispiel 78 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1-naphthylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 77 (200 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 77, 194 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 99%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub4;Na·1,7H&sub2;O:
  • berechnet: C: 60,58, H: 5,17, N: 9,21 (%)
  • gefunden: C: 60,26, H: 5,23, N: 9,63 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,53 (1H, s), 2,82 (1H, s), 3,23 (2H, m), 4,89 (1H, m), 7,20-7,65 (10H, m), 7,70-7,95 (2H, m)
    • Arbeitsbeispiel 79 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2-(2-thienyl)ethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit 2-(2-Thienyl)- ethylamin (0,42 g, hergestellt von Maybridge Chemical Co., Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 79, 1,04 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 84%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S:
  • berechnet: C: 60,70, H: 6,06, N: 10,11, S: 7,72 (%)
  • gefunden: C: 60,67, H: 5,91, N: 10,01, S: 7,68 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72 (1H, m), 2,18 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,93 (3H, m), 3,06 (1H, m), 3,46 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (1H, m), 6,06 (1H, br s), 6,70 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, m), 7,14 (3H, m), 7,30 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 80 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-(2-thienyl)ethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 79 (415 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 80, 181 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 44%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub4;SNa·1,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,39, H: 5,19, N: 9,83, S: 7,50 (%)
  • gefunden: C: 53, 54, H: 5,13, N: 9,99, S: 7,51 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,39 (1H, d, J = 2,7 Hz), 2,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,93 (3H, m), 3,04 (1H, m), 3,41 (2H, m), 4,50 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 3,6, 5,1 Hz), 7,21 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,35 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 81 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2,2-diphenylethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit 2,2-Diphenylethylamin (0,68 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 81, 0,43 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 3%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 71,73, H: 6,43, N: 8,65 (%)
  • gefunden: C: 71,33, H. 6,45, N: 8,64 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,64 (1H, m), 2,13 (1H, dd, J = 2,4, 7,5 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 7,8, 13,5 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 7,4, 13,7 Hz), 3,82 (2H, m), 4,03 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,38 (1H, m), 5,84 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05- 7,31 (15H, m)
    • Arbeitsbeispiel 82 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2,2-diphenylethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 81 (243 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 82, 176 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 74%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Na·1,3H&sub2;O:
  • berechnet: C: 64,48, H: 5,73, N: 8,36 (%)
  • gefunden: C: 64,40, H: 5,60, N: 8,56 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,34 (1H, br s), 2,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,74 (2H, m), 3,60 (1H, dd, J = 8,6, 13,4 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 7,8, 12,9 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 7,8, 8,4 Hz), 4,37 (1H, m), 6,90- 7,20 (15H, m)
    • Arbeitsbeispiel 83 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-(S)-1-phenylethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,07 g) mit (S)-1-Phenylethylamin (0,46 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 83, 0,60 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 42%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 66,01, H: 6,74, N: 10,04 (%)
  • gefunden: C: 66,00, H: 6,64, N: 9,91 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,74 (1H, m), 2,22 (1H, dd, J = 2,2, 7,7 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 2,99 (2H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,52 (1H, m), 5,00 (1H, m), 6,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (4H, m), 7,24 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 84 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-(S)-1-phenylethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 83 (430 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 84, 320 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 72%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Na·1,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 59,85, H: 5,74, N: 9,97 (%)
  • gefunden: C: 59,73, H: 5,85, N: 9,92 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 1,37 (3H; d, J = 7,0 Hz), 2,46 (1H, br s), 2,73 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,8 Hz), 4,59 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,83 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,31 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 85 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-(R)-1-phenylethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit (R)-1-Phenylethylamin (0,53 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 85, 0,96 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 59%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 67,46, H: 6,65, N: 10,26 (%)
  • gefunden: C: 67,19, H: 6,52, N: 10,28 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,71 (1H, m), 2,24 (1H, dd, J = 2,3, 7,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 3,02 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,52 (1H, m), 4,99 (1H, m), 5,95 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,40 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 86 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-(R)-1-phenylethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 85 (870 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 86, 650 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 74%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Na·0,7H&sub2;O:
  • berechnet: C: 60,62, H: 5,67, N: 1040 (%)
  • gefunden: C: 60,54, H: 5,88, N: 10,07 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,43 (1H, s), 2,69 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,07 (2H, m), 4,54 (1H, m), 4,77 (1H, m), 7,20- 7,40 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 87 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]cyclohexanmethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (1,22 g) mit Cyclohexanmethylamin (0,50 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 87, 0,85 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 53%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 65,65, H: 8,01, N: 10,44 (%)
  • gefunden: C: 65,51, H: 7,74, N: 10,68 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,79 (2H, m), 1,14 (3H, m), 1,30 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,74 (1H, m), 2,23 (1H, dd, J = 2,1, 7,8 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 2,1, 9,3 Hz), 2,90-3,15 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,51 (1H, m), 5,87 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15- 7,34 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 88 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]cyclohexanmethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 87 (740 g) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 88, 650 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 87%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Na·0,7H&sub2;O:
  • berechnet: C: 58,87, H: 6,76, N: 10,29 (%)
  • gefunden: C: 58, 58, H: 6,98, N: 10,19 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,72 (2H, m), 1,10 (3H, m), 1,24 (1H, m), 1,40 (2H, m), 1,60 (3H, m), 2,44 (1H, s), 2,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,79 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,05 (2H, d, J = 7,8 Hz), 4,51 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,26 (2H, m), 7,37 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 89 N-[N-[(2S,3S)-N-Methyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]furfurylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde Furfurylamin (2,91 g) mit Boc-L-phenylalanin (8,75 g) kondensiert zu N-(Boc-L-phenylalanyl)furfurylamin (9,14 g) (Ausbeute 89%). Die Gruppe Boc des Produktes wurde unter Verwendung von TFA entfernt und 0,43 g der so von den Schutzgruppen befreiten Verbindung wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 42 mit (2S,3S)-N-Methylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (0,28 g) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 89, 0,23 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 36%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;:
  • berechnet: C: 63,15, H: 6,31, N: 10,52 (%)
  • gefunden: C: 62,99, H: 6,23, N: 10,48 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,62 (3H, s), 2,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,03 (2H, m), 4,18 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4,52 (1H, m), 6,15 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 2,3, 3,2 Hz), 6,31 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, m), 7,22 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 1,2 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 90 N-[N-[(2S,3S)-N-Methyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]furfurylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 89 (100 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 90, 56 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 52%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub5;Na·2,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,15, H: 5,63, N: 9,76 (%)
  • gefunden: C: 53,34, H: 5,50, N: 9,61 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,48 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,07 (2H, m), 4,30 (2H, m), 4,54 (1H, m), 6,19 (1H, m), 6,39 (1H, m), 7,15-7,38 (5H, m), 7,44 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 91 N-[N-[(2S,3S)-3-N-Methyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]benzylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde Benzylamin (3,53 g) mit Boc-L-phenylalanin (7,96) kondensiert zu N-(Box-L-phenylalanyl)benzylamin (9,30 g) (Ausbeute 87%). Die so erhaltene Verbindung (7,08 g) wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, dazu wurde 4N Salzsäure/Essigsäureethylesterlösung (80 ml, hergestellt von Kokusan Chemical Works, Ltd.) gegeben und das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylether behandelt zu N-(L-Phenylalanyl)benzylaminhydrochlorid (3,51 g) (Ausbeute 6%). Die so erhaltene Verbindung (0,96 g) wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 8 mit (2S,3S)-N-Methylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (0,52 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 42, kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 91, 0,86 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 71%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;·0,3H&sub2;O:
  • berechnet: C: 66,58, H: 6,70, N: 10,12 (%)
  • gefunden: C: 66,50, H: 6,57, N: 10,16 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,31 (1H, d, J = 2,1 Hz), 2,62 (3H, s), 2,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,03 (3H, m), 4,19 (2H, m), 4,36 (2H, m), 4,53 (1H, m), 6,19 (1H, br s), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (4H, m), 7,26 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 92 N-[N-[(2S,3S)-N-Methyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]benzylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 91 (740 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 92, 460 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 61%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Na·1,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 59,85, H: 5,74, N: 9,97 (%)
  • gefunden: C: 59,93, H: 5,80, N: 9,81 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,48 (3H, s), 2,59 (2H,m), 3,06 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,60 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,32 (6H, m)
    • Arbeitsbeispiel 93 N-[N-[(2S,3S)-N-Methyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-phenylethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde 2-Phenylethylamin (4,00 g) mit Boc-L-phenylalanin (7,96 g) kondensiert zu N-(Boc-L-phenylalanyl)-2-phenylethylamin (9,65 g) (Ausbeute 87%) Die Gruppe Boc des Produkts wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 91 von den Schutzgruppen befreit zu N-(L-Phenylalanyl)-2-phenylethylaminhydrochlorid (4,93 g) (Ausbeute 81%). Die so erhaltene Verbindung (1,00 g) wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 8 mit (2S,3S)-N-Methylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (0,52 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 42, kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 93, 1,05 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 83%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 66,64, H: 6,99, N: 9,71 (%)
  • gefunden: C: 66,86, H: 6,85, N: 9,61 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,60 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 2,7 Hz), 2,71 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,18 (2H, m), 4,43 (1H, m), 5,89 (1H, br s), 6,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00-7,33 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 94 N-[N-[(2S,3S)-N-Methyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]-2-phenylethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 93 (890 g) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 94, 760 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 83%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Na·1,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 60,68, H: 6,02, N: 9,65 (%)
  • gefunden: C: 60,98, H: 5,95, N: 9,54 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,45 (3H, s), 2,52 (2H, m), 2,73 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,45 (3H, m), 4,45 (1H, m), 7,15-7,40 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 95 N-[N-[(2S,3S)-N-Benzyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]benzylamin
  • (2S,3S)-Aziridin-2,3-dicarbonsäuredieethylester (10,3 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 42, wurde in DMF (155 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Natriumcarbonat (4,4 g) und Benzylbromid (14,1 g) gegeben und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eisgekühltes Wasser gegossen, welches Extraktion mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml) unterzogen wurde. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen. Elution wurde mit Elutionsmitteln durchgeführt, die durch Zugabe von Essigsäureethylester zu Hexan in der Reihenfolge hergestellt wurden.
  • Die mit 10% (Volumen/Volumen) Essigsäureethylester eluierten Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne aufkonzentriert zu (2S,3S)-N-Benzylaziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (12,3 g) als farbloses öliges Produkt (Ausbeute 81%). Die gesamte Menge des Produkts wurde in Ethanol (300 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung 1N wässerige Natriumhydroxidlösung (44 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 7 eingestellt, Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde auf pH 7 eingestellt, gefolgt von Waschen mit Ether. Die wässerige Schicht wurde auf pH 3 eingestellt, Natriumchlorid zugesetzt, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Aufkonzentrierung zu (2S,3S)-N-Benzylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (2,0 g) als weißes pulverförmiges Produkt (Ausbeute 18%). Die so erhaltene Verbindung (0,50 g) wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 8 mit N-(L-Phenylalanyl)benzylaminhydrochlorid (0,64 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 91, kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 95, 0,91 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 94%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 71,73, H: 6,43, N: 8,65 (%)
  • gefunden: C: 71,37, H: 6,32, N: 8,72 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,06 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,75 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,06 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,13 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,56 (1H, m), 5,92 (1H, br s), 6,95 (1H, d), 7,05-7,30 (15H, m)
    • Arbeitsbeispiel 96 N-[N-[(2S,3S)-N-Benzyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]benzylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 95 (496 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 96, 320 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 59%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Na·3,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 60,78, H: 6,05, N: 7,88 (%)
  • gefunden: C: 60,56, H: 5,45, N: 8,04 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,76 (1H, s), 2,84 (1H, s), 2,91 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,30 (2H, m), 4,54 (1H, m), 7,05-7,45 (15H, m)
    • Arbeitsbeispiel 97 N-[N-[(2S,3S)-N-Benzyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-phenylethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 8 wurde (2S,3S)-N-Benzylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (0,50 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 95, mit N- (L-Phenylalanyl)-2-phenylethylaminhydrochlorid (0,67 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 93, kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 97, 0,67 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 67%)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 72,12, H: 6,66, N: 8,41 (%)
  • gefunden: C: 71,68, H: 6,50, N: 8,51 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,45 (1H, d, J = 2,1 Hz), 2,65 (2H, m), 2,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,38 (2H, m), 3,93 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,44 (1H, m), 5,67 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00- 7,40 (15H, m)
    • Arbeitsbeispiel 98 N-[N-[(2S,3S)-N-Benzyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]-2-phenylethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 97 (415 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 98, 330 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 73%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub4;Na 1,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 64,60, H: 6,00, N: 8,07 (%)
  • gefunden: C: 64,53, H: 5,89, N: 8,09 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,65-2,95 (6H, m), 3,39 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,97 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,40 (1H, m), 7,05-7,40 (15H, m)
    • Arbeitsbeispiel 99 N-[N-[(2S,3S)-N-Benzyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]-1-naphthalinmethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde 1-Naphthalinmethylamin (4,32 g) mit Boc-L-phenylalanin (6,63 g) kondensiert zu N-(Boc-L-phenylalanyl)-1- naphthalinmethylamin (7,92 g) (Ausbeute 91%). Die Gruppe Boc des Produkts wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Arbeitsbeispiel 91 entfernt zu N-(L-Phenylalanyl)-1-naphthalinmethylaminhydrochlorid (4,24 g) (Ausbeute 64%). Die so erhaltene Verbindung (0,75 g) wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 8 mit (2S,3S)-N-Benzylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (0,50 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 95, kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 99, 0,79 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 74%)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 74,00, H: 6,21, N: 7,84 (%)
  • gefunden: C: 73,70, H. 6,21, N: 7,90 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,20 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,04 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,91 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,04 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,13 (2H, m), 4,52 (1H, m), 4,80 (2H, m), 5,96 (1H, br s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, m), 7,21 (9H, m), 7,38 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,86 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 100 N-[N-[(2S,3S)-N-Benzyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]-1-naphthalinmethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 99 (535 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 100, 290 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 49%)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub4;Na·3,8H&sub2;O:
  • berechnet: C: 62,26, H: 5,99, N: 7,02 (%)
  • gefunden: C: 61,86, H: 5,10, N: 6,60 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 2,30 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,13 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,57 (1H, m), 4,73 (2H, m), 7,05-7,35 (10H, m), 7,41 (1H, m), 7,54 (3H, m) 7,85 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,02 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 101 N-[N-[(2S,3S)-N-Methyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]-1-naphthalinmethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 8 wurde N-(L-Phenylalanyl)-1-naphthalinmethylaminhydrochlorid (0,63 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 99, mit (2S,3S)-N-Methylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (0,29 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 42, kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 101, 0,19 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 24%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 70,57, H: 6,36, N: 9,14 (%)
  • gefunden: C: 70,33, H: 6,39, N: 8,95 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,60 (3H, s), 2,60 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,08 (1H, m), 4,18 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,77 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,07 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,10 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,82 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 102 N-[N-[(2S,3S)-N-Methyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]-1-naphthalinmethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 101 (140 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 102, 100 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 67%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Na·2,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 60,23, H: 5,86, N: 8,43 (%)
  • gefunden: C: 59,89, N: 5,52, N: 8,34 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 2,10 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,92 (2H, m), 4,52 (1H, m), 4,75 (2H, m), 7,13 (2H, m), 7,22 (3H, m), 7,33 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,05 (1H, m), 8,70 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 103 N-[N-[(2S,3S)-N-Allyl-3-ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1-naphthalinmethylamin
  • (2S,3S)-Aziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (9,36 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 42, wurde in DMF (230 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Natriumcarbonat (5,3 g) und Allyljodid (12,6 g) gegeben und das Gemisch 15 Stunden bei 45ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 95 behandelt zu (2S,3S)-N- Allylaziridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (5,2 g) als farbloses öliges Produkt (Ausbeute 46%). 2,27 g der so erhaltenen Verbindung wurde Alkalihydrolyse in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 95 unterzogen zu (2S,3S)- N-Allylaziridin-2,3-dicarbonsäuremonoethylester (1,21 g) als weißes pulverförmiges Produkt (Ausbeute 48%). Die so erhaltene Verbindung (0,34 g) wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 8 mit N-(L-Phenylalanyl)-1- naphthalinmethylaminhydrochlorid (0,64 g), erhalten in Arbeitsbeispiel 99, kondensiert zu der vorstehenden Titelver bindung (Verbindung 103, 0,34 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 41%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 71,73, H: 6,43, N: 8,65 (%)
  • gefunden: C: 71,53, H: 6,54, N: 8,72 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,26 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,36 (1H, m), 2,69 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,49 (1H, m), 4,14 (2H, m), 4,53 (1H, m), 4,83 (2H, m), 5,03 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,12 (1H, d, J = 18,1 Hz), 5,79 (1H, m), 6,11 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,10 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,28 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,86 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 104 N-[N-[(2S,3S)-N-Allyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]-1-naphthalinmethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 103 (240 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 104, 177 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 71%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Na·1,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 64,02, H: 5,77, N: 8,30 (%)
  • gefunden: C: 64,43, H: 5,65, N: 8,43 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 2,18 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,89 (2H, m), 3,44 (2H, m), 4,57 (1H, m), 4,72 (2H, m), 4,95 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 2,3, 19,3 Hz), 5,81 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,34 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,56 (2H, m), 7,87 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,65 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 105 N-[N-[(2S,3S)-N-Formyl-3-carboxyaziridin-2-carbonyl]- L-phenylalanyl]isopentylaminnatriumsalz
  • Zu in Arbeitsbeispiel 4 erhaltener Verbindung 4 (103 mg) wurden Ameisensäure (1,0 ml) und Essigsäureanhydrid (0,2 ml) gegeben und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine eisgekühlte, 2 %ige wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gegeben und einer Diaioin HP-20 (10 ml) Säulenchromatographie nach Einstellung des pH-Werts auf 6,6 unterzogen. Die Elution wurde durch Verwendung von 50% (Volumen/Volumen) methanolischem Wasser durchgeführt. Das Eluat wurde aufkonzentriert und das Konzentrat wurde lyophilisiert zu einem pulverförmigen Produkt. Das pulverförmige Produkt wurde durch analytische HPLC [Säule, YMC-Pack D-ODS-5, hergestellt von YMC Co., Ltd.; mobile Phase, 25% Acetonitril/0,01M Phosphatpuffer (pH 6,3), Fließgeschwindigkeit 10 ml/min] gereinigt. Fraktionen, die einen einzelnen Peak in der analytischen HPLC ergaben, wurden gesammelt und aufkonzentriert und einer Diaioin HP-20 (5 ml) Säulenchromatographie unterzogen. Die Elution wurde durch die Verwendung von 50% (Volumen/Volumen) methanolischem Wasser durchgeführt. Das Eluat wurde aufkonzentriert und das Konzentrat wurde zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 105, 34 mg) lyophilisiert als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 31%)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub5;Na·1,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,77, H: 6,41, N: 9,90, Na: 5,42 (%)
  • gefunden: C: 53,84, H: 6,20, N: 10,04, Na: 5,21 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,83 (3H, d, J = 5,5 Hz), 1,15-1,42 (3H, m), 2,98-3,24 (4H, m), 3,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,55 (1H, t, J = 0,8 Hz), 7,23-7,46 (5H, m), 8,59 (1H, s)
    • Arbeitsbeispiel 106 N-[N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-3-(2-naphthyl)-L-alanyl)isopentylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde Isopentylamin (232 ul) mit Boc-3-(2-naphthyl)- L-alanin (631 mg, hergestellt von BACHEM Fein Chemikalien AG, Schweiz) kondensiert zu N-(Boc-3-(2-naphthyl)-L-alanyl)isopentylamin (560 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 73%). Die Gruppe Boc des Produkts wurde unter Verwendung von TFA entfernt und 364 mg der so erhaltenen Verbindung wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 mit Verbindung 1 (419 mg) kondensiert zu der vor stehenden Titelverbindung (Verbindung 106, 470 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 66%)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;·0,25H&sub2;O:
  • berechnet: C: 68,13, H: 6,70, N: 7,45 (%)
  • gefunden: C: 68,10, H: 6,57, N: 7,37 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (2H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,00-3,24 (4H, m), 3,36 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,13 (2H, m), 4,57 (1H, dt, J = 6,4, 8,1 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 12,0 Hz), 5,35 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (6H, m), 7,47 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,79 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 107 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-3- (2-naphthyl)-L-alanyl]isopentylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 3 wurde Verbindung 106 (400 mg) katalytischer Reduktion unter Entfernung der Gruppe Z, gefolgt von Aufkonzentrierung unterzogen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde Kieselgelsäulenchromatographie (50 ml) unterzogen. Die Elution wurde mit Elutionsmitteln, die durch Zugabe von Essigsäureethylester zu Hexan in der Reihenfolge hergestellt wurden, durchgeführt. Das Eluat mit 50% (Volumen/Volumen) Essigsäureethylester wurde zur Trockne aufkonzentriert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 107, 166 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 55%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 67,74, H: 7,34, N: 9,87 (%)
  • gefunden: C: 67,58, H: 7,35, N: 10,10 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,78 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,16 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,06-3,25 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,58 (1H, m), 5,65 (1H, br s), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (2H, m), 7,62 (1H, br s), 7,80 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 108 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-3-(2- naphthyl)-L-alanyl]isopentylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 107 (80 mg) Alkalihydrolyse unterzogen. Nach Einstellung des pH-Wertes auf 3,0 wurde der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 108, 56 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 75%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;·0,25H&sub2;O:
  • berechnet: C: 65,73, H: 6,90, N: 10,45 (%)
  • gefunden: C: 65,80, H: 6,82, N: 10,48 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,77 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,16 (2H, m), 1,39 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,91- 3,16 (4H, m), 4,59 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,82 (2H, m), 7,85 (1H, m), 8,01 (1H, t, J = 5,6 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 109 N-[N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-3-(2-naphthyl)-L-alanyl]benzylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde Benzylamin (0,93 g) mit Boc-3-(2-naphthyl)-L- alanin (2,50 g) zu N-(Boc-3-(2-naphthyl)-L-alanyl)benzylamin (3,0 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 94%) kondensiert. Die Gruppe Boc des Produkts wurde unter Verwendung von 4N Salzsäure/Essigsäureethylesterlösung entfernt und 1,82 g der so erhaltenen Verbindung wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 mit Verbindung 1 (1,47 g) zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 109, 0,85 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 29%) kondensiert.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub6;·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 69,37, H: 5,82, N: 7,13 (%)
  • gefunden: C: 69,49, H: 5,68, N: 7,21 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,21 (3H, t), 2,99 (1H, d), 3,16 (2H, dt J = 7,3 Hz), 3,38 (1H, d), 4,18 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J = 6,7, 15,5 Hz), 4,66 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,19 (1H, d), 5,86 (1H, dd, J = 5,5, 6,7 Hz), 6,89 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (3H, m), 7,34 (6H, m), 7,48 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,75 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 110 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-3- (2-naphthyl)-L-alanyl]benzylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 3 wurde Verbindung 109 (0,85 g) katalytischer Reduktion unter dabei Entfernung der Gruppe Z unterzogen, gefolgt von Aufkonzentrierung. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 110, 385 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 57%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 68,70, H: 6,20, N: 9,24 (%)
  • gefunden: C: 68,89, H: 6,13, N: 9,01 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,71 (1H, dd, J = 7,3, 8,5 Hz), 2, 19 (1H, m), 2,76 (1H, m), 3,22 (2H, m), 4,19 (2H, m), 4,34 (2H, m), 4,66 (1H, m), 6,07 (1H, dd, J = 5,1, 6,3 Hz), 6,98 (2H, m), 7,15 (3H, m), 7,34 (2H, m), 7,48 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,77 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 111 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-3-(2- naphthyl-L-alanyl]benzylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 110 (222 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 111, 74 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 32%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;Na·1,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 63,01, H: 5,29, N: 9,19 (%)
  • gefunden: C: 62,98, H: 5,55, N: 8,89 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 1,68 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,05 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,68 (1H, m), 7,07 (2H, m), 7,17 (3H, m), 7,48 (3H, m), 7,83 (4H, m), 8,77 (1H, m), 9,31 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 112 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-N-methyl-2-phenylethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit N-Methyl-2-phenylethylamin (0,45 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 112, 0,50 g) als öliges Produkt (Ausbeute 39%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 68,07, H: 6,90, N: 9,92 (%)
  • gefunden: C: 67,59, H: 6,41, N: 9,20 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;), Verbindung 112 tritt als ein Gemisch von zwei Konformeren in CDCl&sub3; auf, das Signal für das Hauptkonformer wird gezeigt.
  • 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,73 (1H, dd, J = 7,4, 8,9 Hz), 2,38 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,81 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,23 (2H, m), 5,11 (1H, m), 7,02-7,23 (11H, m)
    • Arbeitsbeispiel 113 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-methyl-2-phenylethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 112 (400 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 113, 250 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 61%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Na·1,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 60,68, H: 6,02, N: 9,65 (%)
  • gefunden: C: 60,20, H: 5,93, N: 9,63 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;), Verbindung 113 tritt als ein Gemisch von zwei Konformeren in DMSO-d&sub6; auf, das Signal für das Hauptkonformer wird gezeigt.
  • 1,44 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,69 (2H, m), 2,73 (2H, m), 2,77 (3H, s), 3,59 (2H, m), 4,84 (1H, m) 7,10-7,29 (10H, m), 7,60 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 114 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-L-phenylalaninbenzylester
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 8 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit L-Phenylalaninbenzylestertosylat (1,41 g) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 114, 0,94 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 58%)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub6;:
  • berechnet: C: 68,49, H: 6,12, N: 7,73 (%)
  • gefunden: C: 68,31, H: 6,02, N: 7,66 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t), 1,67 (1H, dd, J = 7,1, 9,4 Hz), 2,11 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 8,2, 14,1 Hz), 3,06 (3H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,53 (1H, m), 4,83 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 10,4 Hz), 6,93 (2H, m), 7,10-7,38 (13H, m)
    • Arbeitsbeispiel 115 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-phenylalanindinatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 114 (720 g) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 115, 405 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 58%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub6;Na&sub2;·3,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 50,48, H: 5,20, N: 8,03 (%)
  • gefunden: C: 50,02; H: 4,87, N: 7,93 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 1,39 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,58 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,09 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,21 (1H, m), 7,07-7,26 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 116 N-[N-[(2S,3S)-3-n-Propylcarbamoylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-isopentylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 3 (200 mg) Alkalihydrolyse unterzogen, dann der pH-Wert auf pH 3,0 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester (3 · 50 ml). Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Aufkonzentrierung zur Trockne unter Bereitstellung von N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]isopentylamin (183 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 99%). 150 mg der so erhaltenen Verbindung wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 mit n-Propylamin (36 ul, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 116, 143 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 85%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;·0,2H&sub2;O:
  • berechnet: C: 64,32, H: 8,33, N: 14,29 (%)
  • gefunden: C: 64,24, H: 8,13, N: 14,55 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 0,84 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,24 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,52 (2H, m), 2,35 (1H, br s), 2,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,04 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,06-3,27 (4H, m), 4,59 (1H, dt, J = 8,1, 7,5 Hz), 6,06 (1H, br s), 6,51 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,17-7,33 (5H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 117 N-[N-[(2S,3S)-3-Benzyloxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-phenylethylamin
  • Verbindung 58 (100 mg) wurde in DMF (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Benzylbromid (44,2 ul, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) gegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde aufkonzentriert und einer Kieselgelsäulenchromatographie (20 ml) unterzogen. Die Elution wurde mit Elutionsmitteln durchgeführt, die durch Zugabe von Essigsäureethylester zu Hexan in der Reihenfolge hergestellt wurden. Das Eluat mit 50% (Volumen/Volumen) Essigsäureethylester wurde zur Trockne aufkonzentriert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 117, 64 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 55%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C: 71,32, H: 6,20, N: 8,91 (%)
  • gefunden: C: 71,23, H: 6,12, N: 8,89 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,73 (1H, br s), 2,24 (1H, br s), 2,70 (2H, m), 2,75 (1H, br s), 2,98 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,45 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,81 (1H, br s), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,02-7,43 (15H, m)
    • Arbeitsbeispiel 118 N-[N-[(2S,3S)-3-Pivaloyloxymethoxycarbonylaziridin-2- carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-phenylethylamin
  • Verbindung 58 (150 mg) wurde in DMF (7,5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Pivalinsäurechlormethylester (107 ul, hergestellt von Tokyo Kasei Co., Ltd.) gegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde aufkonzentriert und aus Essigsäureethylester-Hexan pulverisiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 118, 93 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 5%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub6;:
  • berechnet: C: 65,44, H: 6,71, N: 8,48 (%)
  • gefunden: C: 65,09, H: 6,48, N: 8,84 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,23 (9H, s), 2,23 (1H, br s), 2,70 (2H, m), 2,77 (1H, br s), 2,99 (2H, m), 3,45 (2H, m), 4,45 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,81 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,02-7,33 (10H, m)
    • Arbeitsbeispiel 119 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-p-chlorbenzylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit p-Chlorbenzylamin (0,47 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 119, 0,97 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 75%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Cl:
  • berechnet: C: 61,47, H: 5,63, N: 9,77 (%)
  • gefunden: C: 61,25, H: 5,56, N: 9,55 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,74 (1H, m), 2,21 (1H, m) 2,74 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J = 7,4, 13,7 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 7,7, 13,4 Hz), 4,21 (2H, m), 4,25 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,58 (1H, m), 6,40 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (2H, m), 7,26 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 120 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-p-chlorbenzylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 119 (430 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 120, 187 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 42%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;ClNa·1,2H&sub2;O:
  • berechnet: C: 53,93, H: 4,84, N: 9,43 (%)
  • gefunden: C: 53,98; H: 4,91, N: 9,28 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 1,45 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,95 (2H, m), 4,19 (1H, dd, J = 5,9, 15,6 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 5,9, 15,6 Hz), 4,39 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (5H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,81 (1H, br s), 9,37 (1H, br s)
    • Arbeitsbeispiel 121 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2-(p-chlorphenyl)ethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit 2-(p-Chlorphenyl)- ethylamin (0,51 g, hergestellt von Tokyo Kasai Co., Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 121, 0,94 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 71%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Cl:
  • berechnet: C: 62,33, H: 5,90, N: 9,47 (%)
  • gefunden: C: 62,05, H: 5,80, N: 9,71 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,73 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,18 (1H, m), 2,64 (2H, m), 2,73 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J = 7,7, 13,7 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 7,3, 13,7 Hz), 3,41 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,45 (1H, m), 5,93 (1H, br s), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,13-7,33 (7H, m)
    • Arbeitsbeispiel 122 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-(p-chlorphenyl)ethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 121 (444 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 122, 396 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 9%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;ClNa·0,6H&sub2;O:
  • berechnet: C: 56,33, H: 4,99, N: 9,37 (%)
  • gefunden: C: 56,35, H: 5,22, N: 9,34 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 2,02 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,82 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,37 (1H, m), 7,14-7,35 (9H, m), 8,52 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 123 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-2-(p-methoxyphenyl)ethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit 2-(p-Methoxyphenyl)ethylamin (0,50 g, hergestellt von Tokyo Kasei Co., Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 123, 0,92 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 7%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;:
  • berechnet: C: 65,59, H: 6,65, N: 9,56 (%)
  • gefunden: C: 65,34, H: 6,49, N: 9,38 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,70 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,99 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,21 (2H, m), 4,45 (1H, m), 5,79 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2H, m), 7,28 (3H, m)
    • Arbeitsbeispiel 124 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-(p-methoxyphenyl)ethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 123 (440 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 124, 209 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 48%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub5;Na:
  • berechnet: C: 60,96, H: 5,58, N: 9,69 (%)
  • gefunden: C: 61,26, H: 6,05, N: 9,61 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 2,30 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 9,6, 13,8 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 4,8, 13,5 Hz), 3,21 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,47 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17-7,29 (5H, m), 8,16 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 125 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-p-trifluormethylbenzylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit p-Trifluormethylbenzylamin (0,58 g, hergestellt von Tokyo Kasei Co., Ltd.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 125, 1,10 g) als weiße Kristalle (Ausbeute 79%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;F&sub3;·0,3H&sub2;O:
  • berechnet: C: 58,92, H: 5,29, N: 8,96 (%)
  • gefunden: C: 59,00, H: 5,03, N: 8,91 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,53 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,03 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,35 (2H, m), 4,59 (1H, m), 7,26 (5H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,74 (1H, m), 9,02 (1H, d, J = 8,1 Hz)
    • Arbeitsbeispiel 126 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-p-trifluormethylbenzylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 125 (463 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 126, 390 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 85%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;F&sub3;Na:
  • berechnet: C: 55,15, H: 4,19, N: 9,19 (%)
  • gefunden: C: 55,85, H: 4,58, N: 9,16 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 2,29 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J = 9,0, 13,5 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 5,6, 13,7 Hz), 4,35 (2H, m), 4,57 (1H, m), 7,23 (5H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,48 (1H, m), 8,75 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 127 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-N-methyl-2-(2-pyridyl)ethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (0,92 g) mit 2-(2-Methylamino ethyl)pyridin (0,45 g, hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc.) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 127, 0,99 g) als öliges Produkt (Ausbeute 78%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;·0,5CHCl&sub3;:
  • berechnet: C: 58,29, H: 5,93, N: 11,57 (%)
  • gefunden: C: 58,05, H: 6,10, N: 11,28 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,30 (3H, m), 1,72 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,66-3,10 (8H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 4,22 (1H, m), 5,09 (1H, m), 7,14 (5H, m), 7,26 (3H, m), 7,59 (1H, m), 8,15 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 128 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-methyl-2-(2-pyridyl)ethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 127 (637 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 128, 567 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 9%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub4;Na·0,6H&sub2;O:
  • berechnet: C: 58,76, H: 5,68, N: 13,05 (%)
  • gefunden: C: 58,69, H: 5,66, N: 12,91 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • 1,48 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,70-3,00 (9H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 4,89 (1H, m), 7,10-7,30 (9H, m), 7,70 (1H, m), 8,49 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 129 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- phenylalanyl]-N-methyl-1-naphthalinmethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 26 wurde Verbindung 26b (450 mg) mit N-Methyl-1-naphthalinmethylamin (250 ul) kondensiert zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 129, 421 mg) (Ausbeute 62%).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;·0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 69,21, H: 6,45, N: 8,97 (%)
  • gefunden: C: 69,53, H: 6,25, N: 8,63 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CD&sub3;OD)
  • 1,30 (3H, m), 2,35-3,15 (7H, m), 4,22 (2H, m), 4,90- 5,20 (3H, m), 6,95-8,05 (12H, m)
    • Arbeitsbeispiel 130 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-methyl-1-naphthalinmethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 129 (102 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 130, 68 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 68%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;Na·2,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 61,34, H: 5,77, N: 8,58, Na: 4,70 (%)
  • gefunden: C: 61,39, H: 5,58, N: 8,53, Na: 4,96 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O)
  • 2,25-2,90 (7H, m), 4,38-5,07 (3H, m), 6,80-7,80 (12H, m)
    • Arbeitsbeispiel 131 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- tyrosyl]-N-methyl-2-phenylethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde N-Methyl-2-phenylethylamin (782 ul) mit Boc-(O- benzyl)-L-tyrosin (2,00 g, hergestellt von Peptide Institute, Inc.) kondensiert zu N-[Boc-(O-benzyl)-L-tyrosyl]-N-methyl-2- phenylethylamin (2,56 g) als farbloses, öliges Produkt (Ausbeute 97%). Die Gruppe Boc des Produkts wurde unter Verwendung von TFA entfernt und 1,94 g der so erhaltenen Verbindung wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 mit Verbindung 1 (1,47 g) kondensiert zu N- [N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-(O-benzyl)-L-tyrosyl]-N-methyl-2-phenylethylamin (1,53 g) als weißes pulverförmiges Produkt (Ausbeute 46%). Diese Verbindung wurde katalytischer Reduktion unter dabei Entfernen der Gruppe Z und der Benzylgruppe in im wesentlicher gleicher Weise wie in Arbeitsbeispiel 3 unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 131, 930 mg) als weiße Kristalle (Ausbeute 98%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;·0,3H&sub2;O:
  • berechnet: C: 64,79, H: 6,71, N: 9,45 (%)
  • gefunden: C: 65,14, H: 7,04, N: 9,02 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;), Verbindung 131 tritt als ein Gemisch von 2 Konformeren in CDCl&sub3; auf; das Signal für das Hauptkonformer wird gezeigt.
  • 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,46 (1H, br s), 2,75 (3H, s), 2,77 (5H, m), 3,40 (2H, m), 4,20 (2H, m), 5,04 (1H, m), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,32 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 132 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-tyrosyl]-N-methyl-2-phenylethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 131 (220 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 132, 138 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 64%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub5;Na·1,5H&sub2;O:
  • berechnet: C: 57,39, H: 5,91, N: 9,13 (%)
  • gefunden: C: 57,34, H: 5,86, N: 8,84 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O), Verbindung 132 tritt als ein Gemisch von 2 Konformeren in schwerem Wasser auf; das Signal für das Hauptkonformer wird gezeigt.
  • 2,49 (1H, br s), 2,66 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,84 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,37 (2H, m), 4,96 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (5H, m)
    • Arbeitsbeispiel 133 N-[N-[(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L- tyrosyl]-N-methyl-1-naphthalinmethylamin
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 wurde N-Methyl-1-naphthalinmethylamin (877 ul) mit Boc-(O-benzyl)-L-tyrosin (2,00 g) kondensiert zu N-[Boc-(o- benzyl)-L-tyrosyl]-N-methyl-1-naphthalinmethylamin (2,60 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 92%). Die Gruppe Boc des Produkts wurde unter Verwendung von TFA entfernt und 2,02 g der so erhaltenen Verbindung wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 2 mit Verbindung 1 (1,40 g) kondensiert zu N-[N-[(2S,3S)-N-Z-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-(O-benzyl)-L-tyrosyl]-N-methyl-1-naphthalinmethylamin (1,73 g) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 52%). Diese Verbindung wurde katalytischer Reduktion unter dabei Entfernen der Gruppe Z und der Benzylgruppe in im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 3 unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 133, 580 mg) als weiße Kristalle (Ausbeute 53%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;·0,9H&sub2;O:
  • berechnet: C: 65,95, H: 6,31, N: 8,55 (%)
  • gefunden: C: 66,41, H: 6,31, N: 8,06 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, CDCl&sub3;), Verbindung 133 tritt als ein Gemisch von zwei Konformeren in CDCl&sub3; auf; das Signal für das Hauptkonformer wird gezeigt.
  • 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,52 (1H, br s), 2,71 (3H, s), 2,80 (1H, d, J = 2,2, Hz), 2,84 (1H, dd, J = 6,3, 13,7 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 7,6, 13,6 Hz), 4,22 (2H, m), 4,80 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,13 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,1, 8,3 Hz), 7,52 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,04 (1H, m)
    • Arbeitsbeispiel 134 N-[N-[(2S,3S)-3-Carboxyaziridin-2-carbonyl]-L-tyrosyl]-N-methyl-1-naphthalinmethylaminnatriumsalz
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie Arbeitsbeispiel 4 wurde Verbindung 133 (180 mg) Alkalihydrolyse unterzogen zu der vorstehenden Titelverbindung (Verbindung 134, 130 mg) als weißes, pulverförmiges Produkt (Ausbeute 73%)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub5;Na·1,0H&sub2;O:
  • berechnet: C: 61,60, H: 5,38, N: 8,62 (%)
  • gefunden: C: 61,65, H: 5,60, N: 8,35 (%)
  • ¹H NMR δ ppm (300 MHz, D&sub2;O), Verbindung 134 kommt als ein Gemisch der zwei Konformeren in schwerem Wasser vor; das Signal des Hauptkonformers wird gezeigt.
  • 2,56 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,68 (3H, s), 2,82 (1H, d, J = 2,7 Hz), 2,92 (2H, m), 4,62 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,04 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (2H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,87 (2H, m)
    • Formulierungsbeispiel
  • Alle nachstehenden Komponenten, einschließlich der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung 7, wurden miteinander vermischt und in eine Gelatinekapsel gefüllt zur Herstellung einer Kapselzubereitung, die 30 mg Verbindung 7 enthält.
  • Verbindung 7 30 mg
  • Lactose 100 mg
  • Maisstärke 40 mg
  • Magnesiumstearat 10 mg
  • insgesamt 180 mg
  • Die Verbindung [I] oder deren Salze werden für prophylaktische und therapeutische Mittel für Knochenerkrankungen, wie Osteoporose, Hypercalcämie bei Bösartigkeit und Paget's-Erkrankung verwendet. Und die Verbindung [I] oder Salze davon weisen eine Aktivität zum Inhibieren von Thiolprotease auf und werden als prophylaktische und therapeutische Mittel für Erkrankungen, die durch Thiolprotease verursacht werden, verwendet.

Claims (26)

1. Verbindung der Formel
worin und Q unabhängig voneinander eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe darstellen; R&sub2; Wasserstoff, eine Acylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt; X einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der substituiert sein kann, darstellt; oder ein Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, wobei das Salz ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q eine Gruppe der Teilstrukturformel ist: -CO-N(R&sub3;)(R&sub4;), worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe darstellen; oder R&sub3; und nit dem benachbarten Stickstoffatom zu einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe kombiniert sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellen; oder R&sub3; und R&sub4; mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe kombiniert sind.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe wiedergibt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; Wasserstoff oder eine Acylgruppe wiedergibt.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; Wasserstoff wiedergibt.
8. Verbindung nach Anspruch 3, worin die Teilstrukturformel: -NH-X-CO- ein α-Aminosäurerest ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin der α-Aminosäurerest in L-Konfiguration vorliegt.
10. Verbindung nach Anspruch 8, worin der α-Aminosäurerest ein aromatischer Aminosäurerest ist.
11. Verbindung nach Anspruch 3, worin entweder R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff darstellt und der andere Rest ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin der Kohlenwasserstoffrest eine Alkylgruppe ist.
13. Verbindung nach Anspruch 11, worin der Kohlenwasserstoffrest eine Aralkylgruppe ist.
14. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe kombiniert sind.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin die heterocyclische Gruppe eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[N- [(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-2-phenylethylamin.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[N- [(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-isopentylamin.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[N- [(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-3-methoxypropylamin.
19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[N- [(2S,3S)-3-Ethoxycarbonylaziridin-2-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-methyl-2-phenylethylamin.
20. Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon umfaßt, zur Inhibierung einer Thiolprotease.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung einer Knochenerkrankung, die eine Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die Knochenerkrankung Osteoporose ist.
23. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung einer Thiolprotease.
24. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Knochenerkrankung.
25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Knochenerkrankung Osteoporose ist.
26. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q eine Carboxylgruppe ist.
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