DE69505095T2

DE69505095T2 - Natriumhyaluronat enthaltende viskose Lösungen zur Verwendung als Maskierungsmittel in therapeutischer Photokeratektomie durch Excimer-Laser

Info

Publication number: DE69505095T2
Application number: DE69505095T
Authority: DE
Inventors: Amalio I-40100 Bologna Cantoro
Original assignee: Chemedica SA
Current assignee: Chemedica SA
Priority date: 1994-12-09
Filing date: 1995-12-04
Publication date: 1999-04-15
Anticipated expiration: 2015-12-05
Also published as: EP0719559B1; DE69505095D1; DK0719559T3; ES2124486T3; EP0719559A1; JP4097720B2; ITRM940797A0; ATE171623T1; ZA9510441B; ITRM940797A1; CA2164770C; CA2164770A1; JPH08253505A; IT1274984B; US5871772A

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft viskose Natriumhyaluronat-Lösungen für die Verwendung als Maskierungs-Flüssigkeit bei der therapeutischen Photokeratektomie mittels eines Excimer-Lasers. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Lösungen, die Natriumhyaluronat mit einem definierten Molekulargewicht und in einer definierten Konzentration enthalten und die dazu dienen, die Cornea zu befeuchten und zu schützen während der Operation mit dem Excimer-Laser zur Entfernung einer Cornea-Ungleichmäßigkeit (-Unebenheit) oder -Makula, um einen Glättungseffekt bei der Photoablation zu erzielen.

Stand der Technik

Bekanntlich hat die Augenchirurgie in dem letzten Jahrzehnt eine neue Reihe von Verfahren entwickelt, die auf der Verwendung eines Excimer-Lasers basieren, welche die Entfernung von Oberflächenschichten des Cornea- Gewebes, das der Bestrahlung ausgesetzt ist, ermöglichen. Für diesen Zweck wird üblicherweise eine Art eines Argon-Fluor-Lasers mit einer Emission im fernen ultravioletten Strahlungsbereich bei einer Wellenlänge von 193 nm verwendet, der die Durchführung von Operationen mit maximaler Genauigkeit, mit einer ausgezeichneten Kontrolle auf die Eindringtiefe und einem minimalen Schädigungseffekt auf die Gewebe, die benachbart zu dem bestrahlten Gewebe angeordnet sind, ermöglicht.
Im Gegensatz zu einer anderen Art von Lasern, wie sie auf dem klinischen Gebiet verwendet werden, wird bei dem Excimer-Laser die Strahlungsenergie nicht in einem Brennpunkt konzentriert, sondern er weist einen Strahl mit einem großen Durchmesser auf, der durch geeignete Öffnungen so gelenkt wird, daß er in einer Reihe von Impulsen mit vorgegebener Dauer, Frequenz und Amplitude auf große Hornhaut-Oberflächen-Bereiche auftrifft mit einer genauen Kontrolle der Form und Dimension der bestrahlten Flächen. Die emittierte Energie wird nahezu vollständig in einer Oberflächenschicht von wenigen Mikron (um) absorbiert und sie bestimmt die Ablation (das Abtragen) durch Verdampfung einer Schicht, die nur wenig dicker ist als eine molekulare Schicht der Cornea, bei jedem Impuls.
Der Excimer-Laser wird in großem Umfang verwendet zur Remodulierung der Cornea für Lichtbrechungszwecke bei einem Verfahren, das als refraktive Photokeratektomie (PRK) bekannt ist für die Korrektur unterschiedlicher Ametropien (Fehlsichtigkeiten) einschließlich insbesondere der Myopie (Kurzsichtigkeit). Bekanntlich ist die Myopie ein weit verbreiteter optischer Defekt, der auf eine höhere Cornea-Krümmung zurückzuführen ist als sie die Länge des Augapfels erfordert und die zur Folge hat, daß von außen eindringende Lichtstrahlen in der Weise gebrochen werden, daß sie in einem Brennpunkt konvergieren, bevor sie auf die Retina auftreffen. Die Verwendung eines Excimer-Lasers erlaubt in diesem Falle die Ablation (Abtragen, Entfernen) der Oberflächenschichten des Cornea-Gewebes mit zunehmender Dicke in Richtung auf das Zentrum, was zu einer Verminderung der Cornea-Krümmung führt.
Vor kurzem wurde die Verwendung eines Excimer-Lasers für die therapeutische Entfernung von Cornea-Oberflächengewebe bei der Behandlung einer Cornea-Ungleichmäßigkeit (-Unebenheit) oder einer Makula unterschiedlicher Art vorgeschlagen: dystropher, degenerativer, cicatricealer oder infektiver Art. Ein solches Verfahren, als therapeutische Photokeratektomie oder PTK bezeichnet, wurde beispielsweise für die Behandlung recurrenter (wiederholt auftretender) Cornea-Erosionen, der postoperativen Keratitis, von Cornea- Dystrophien, beispielsweise derjenigen nach Reis-Bueckler, von Makula- oder Cornea-Verletzungen durch Herpex simplex, für eine chirurgisch hervorgerufene Oberflächenunebenheit, beispielsweise nach einer Keratoplastik oder einer refraktiven Cornea-Operation, verwendet.
Im Unterschied zum Fall der refraktiven Photokeratektomie wurde die PTK vorgeschlagen zur Beseitigung (Eliminierung) einer Cornea-Oberflächenunebenheit bzw. -ungleichmäßigkeit, um das Profil zu glätten, und sie umfaßt daher die Ablation (das Abtragen) von Dicken unterschiedlicher Gewebe in unterschiedlichen Bereichen der behandelten Cornea-Oberfläche. Um zu vermeiden, daß die Einwirkung des Lasers auf den interessierenden Bereich, die bewirkt, daß bei jedem Impuls eine gleichmäßige Schicht des Gewebes entfernt wird, als Endergebnis nur die Wiedergabe der gleichen Oberflächenunebenheit bzw. -ungleichmäßigkeit in einer größeren Tiefe ergibt, ist es dann erforderlich, bei dieser Art Operation eine geeignete Flüssigkeit zu verwenden, die, gleichmäßig auf der Cornea-Oberfläche verteilt, eine homogene Entfernung von Gewebe fördert.
In der Literatur wird diese Flüssigkeit mit unterschiedlichen Namen bezeichnet, die alle die Funktionen angeben, die erreicht werden sollen, beispielsweise als Maskierungs-Flüssigkeit, Modulator, Blockierungsmittel. In jedem Fall ist es bekannt, daß, um für diesen Zweck geeignet zu sein, diese Flüssigkeit geeignete Merkmale in bezug auf Viskosität, Elastizität, Oberflächenspannung und Biohaftung aufweisen muß, um schnell und gleichmäßig auf der behandelten Cornea-Oberfläche verteilt zu werden und daß sie außerdem die ultraviolette Strahlung bei 193 nm absorbieren muß und eine Ablations- bzw. Abtragsrate aufweisen muß, die möglichst nahe bei derjenigen der Cornea liegt, um das Verhalten des Cornea-Gewebes im Verhältnis zu der Laser-Wirkung zu simulieren. Da der Laser bei jedem Impuls eine gleichförmige Dicke des Gewebes von der gesamten getroffenen Fläche entfernt, kann eine unebene Oberfläche, deren Vertiefungen durch eine Flüssigkeit ausgefüllt werden, die auf die Photoablation ähnlich wie die Cornea reagiert, am Ende der Behandlung eine homogen geglättete Oberfläche ergeben. Diese Kriterien werden beispielsweise · von D. Gartry et al. in "Excimer laser treatment of corneal surface pathology: laboratory and clinical study" in "Br. J. Ophthalmol." 75, 258-269, 1991, beschrieben.
Es wurden mehrere Produkte, die als Maskierungs-Flüssigkeit bei der PTK verwendet wurden, untersucht, wobei die am häufigsten getesteten viskose Methylcellulose- oder Hydroxypropylmethylcellulose(HPMC)-Lösungen waren. So schlagen beispielsweise Gartry et al. (s. oben) die Verwendung einer 1 gew.-%igen HPMC-Lösung als Maskierungs-Flüssigkeit vor, die mit einer 2 %igen HPMC-Lösung und mit Polyvinylalkohol-Lösungen verglichen wurde, während nach V. Thompson et al. ("Philosophy and Technique for Excimer Laser Phototherapeutic Keratectomy" in "Suppl. Refract. Corneal Surg." 9, 81- 85, 1993) die in den meisten Fällen besser geeignete Flüssigkeit eine 1 gew.- %ige Methylcellulose-Lösung ist, wobei manchmal in einigen bestimmten Situationen eine Konzentration von 2% angezeigt ist.
Eine experimentelle Untersuchung in bezug auf das Leistungsvermögen von Maskierungs-Flüssigkeiten mit unterschiedlichen Merkmalen wurde von E. W. Kommehl et al. 1991 veröffentlicht ("A Comparative Study of Masking Fluids for Excimer Laser in Phototherapeutic Keratectomy in "Arch. Ophthalmol.", 109, 860-863, Juni 1991). Diese Autoren haben drei unterschiedliche Lösungen mit steigender Viskosität; eine 0,9%ige physiologische Lösung, eine 0,3 %ige HPMC-Lösung und eine 0,1%ige wäßrige Dextran-Lösung, mit einer 1 %igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung verglichen und sie haben gefunden, daß die Lösung mit einer mittleren Viskosität eine glattere und regelmäßigere Cornea-Oberfläche ergab. In einigen Publikationen über PTK (P. Fagerholm et al., 1993, "Suppl. to Refract. Corneal Surg.", Band 9, 76-81; und T. D. Fitzsimmons und P. Fagerholm, 1991, "Acta Ophthalmologica", 69, 641- 644) wird über die Verwendung von viskosen Natriumhyaluronat-Lösungen als Modulator-Flüssigkeit berichtet, d. h. von Lösungen eines Polysaccharids, das in der Natur in vielen Geweben und Flüssigkeiten sowohl bei Menschen als auch bei Tieren vorkommt, da es sich in wäßriger Lösung wie eine Nicht- Newton'sche rheologische Flüssigkeit verhält. Diese Eigenschaft macht sie besonders geeignet bei einigen Konzentrations- und Molekulargewichts- Bereichen für die Verwendung bei der Formulierung von künstlichen Tränen, während sie in höheren Konzentrationen und Molekulargewichten in großem Umfang in viskoelastischen Lösungen für die Augenchirurgie, beispielsweise als Co-Adjuvans bei der Augen-Mikroviskochirurgie im vorderen Abschnitt (Katarakt, Keratoplastik, Trabekulektomie und dgl.) und im hinteren Abschnitt des Auges (Retina-Ablösung, Retinopathie) verwendet wird. Für diese Anwendungszwecke wird das Natriumhyaluronat in verhältnismäßig hohen Konzentrationen (in der Regel nicht weniger als 1 Gew.-%) verwendet und es weist ein verhältnismäßig hohes Molekulargewicht (in der Regel 4 Millionen Dalton) auf, um den resultierenden Produkten viskoelastische Eigenschaften zu verleihen, um auf diese Weise während des chirurgischen Eingriffs die Aufrechterhaltung der anatomischen Augen-Hohlräume (beispielsweise der vorderen Kammer) zu gewährleisten, wodurch der Kollaps oder die Strukturtrennung bei der Augen-Chirurgie (beispielsweise einer sklerotischen Konjunktiva) vermieden wird. Die in dem Stand der Technik getesteten Lösungen für die Verwendung als Maskierungs-Flüssigkeit bei Operationen mit einem Excimer-Laser sind daher viskoelastische Lösungen für die Augenchirurgie, wie beispielsweise das Produkt, das unter dem Warenzeichen Healon® von der Firma Kabi Pharmacia auf dem Markt erhältlich ist, das 1% Natriumhyaluronat mit einem hohem Molekulargewicht enthält. Georg Eisner gibt 1992 in "Ophthalmic Practice", Band 10, Nr. 5, die Eigenschaften der Healon®-Lösung an, d. h. ein Molekulargewicht von 4000000 Dalton und eine Viskosität von etwa 200 cSt.
Wenn man die verschiedenen klinischen. Tests der therapeutischen Photokeratektomie betrachtet, über die bis heute berichtet worden ist, wobei in dem einen oder anderen die obengenannten Maskierungs-Flüssigkeiten verwendet wurden, ist es bemerkenswert darauf hinzuweisen, daß die Ergebnisse nicht vollständig zufriedenstellend waren und daß am Ende jeder Untersuchung eine nähere, genauere Studie vorgeschlagen wurde. Insbesondere weist keine der bis heute eingesetzten Flüssigkeiten gleichzeitig alle obengenannten Eigenschaften auf, einige von ihnen weisen beispielsweise eine niedrige Biohaftung auf und deshalb ist ihre Verteilung auf der Cornea-Oberfläche nicht gleichmäßig (wie Methylcellulose), andere sind zu viskos und daher nicht in Form einer einheitlichen Schicht schnell verteilbar (wie Hyaluronat in hoher Konzentration) und praktisch alle weisen eine Photoablations-Geschwindigkeit auf, die deutlich verschieden ist von derjenigen des Cornea-Gewebes.
Wegen der unbefriedigenden Eigenschaften der bekannten Maskierungs- Flüssigkeiten sind außerdem die Ergebnisse der PTK häufig beschränkt oder werden nutzlos gemacht durch die Induktion von irregulären Nachbehandlungs-Astigmatismen oder Hypermetropien, über die beispielsweise in drei von vier der obengenannten Literaturstellen und von W. J. Stark et al. in "Clinical Follow-up of 193 nm ArF Excimer Laser Photokeratectomy" in "Ophthalmol." 99, 805-812, 1992, berichtet wird.
Darüber hinaus ist es bemerkenswert, daß diese unerwünschten Effekte der therapeutischen Photokeratektomie vermeidbar wären, wenn es möglich wäre, die Cornea-Topographie während der Operation zu kontrollieren, um auf diese Weise den Effekt der Photoablation während der Behandlung genau zu beurteilen und diese zu beenden, sobald die gewünschte Oberflächen-Ebenheit bzw. -Gleichmäßigkeit erzielt ist. Dennoch war eine intraoperative topographische Kontrolle der Cornea bis heute nicht möglich, weil die Maskierungs- Flüssigkeiten des Standes der Technik eine Implementierung nicht erlaubten und weil der geeignete Zeitpunkt zur Beendigung der Behandlung nach subjektiven Eindrücken festgelegt wurde, bei denen die Transparenz der Cornea visuell bewertet wurde, ohne die Oberflächenebenheit bzw. -gleichmäßigkeit zu prüfen.
Bekanntlich wird die Cornea-Topographie mit Vorrichtungen bestimmt, die als Keratoskope bekannt sind, die eine Reihe von konzentrischen Kreisen auf die Cornea-Oberfläche projizieren. Die Bewertung der Form der konzentrischen Ziele des Reflexionsbildes von der Cornea ist ein Anzeichen für die Konformation der letzteren. Ein solcher Nachweis kann auch im Zusammenhang stehen mit photographischen Vorrichtungen oder Videokameras und das erhaltene Bild kann mit einem Computer analysiert werden. Da keine der für die PTK verwendeten Maskierungs-Flüssigkeiten schnell und gleichmäßig auf der Cornea-Oberfläche verteilt werden kann, auf die sie während der Behandlung aufgetropft wird, zur schnellen Bildung eines Films, der für den Nachweis mit dem Keratoskop das Cornea-Epithel ersetzen kann, das vor der Behandlung entfernt wurde, ist eine intraoperative topographische Kontrolle derzeit nicht möglich und kann nicht durchgeführt werden.
Als Alternative zu den Modulator-Agentien in flüssiger Form, wie sie bisher beschrieben wurden, wurden auch bereits einige Produkte auf Basis von Kollagen vorgeschlagen (PCT-Anmeldung Nr. 94/05216), die in situ nach dem Auftrag auf die Cornea in ein Gel umgewandelt werden, so daß sie auf der Cornea einen haftenden und gleichmäßigen Überzug bilden. Diese Modulatoren in Gel-Form sollten ein ähnliches Verhalten wie das Cornea-Gewebe und die gleiche Photoablations-Geschwindigkeit aufweisen, ihre Herstellung und ihr Auftrag sind jedoch kompliziert (d. h. in einigen Fällen ist eine Kontaktlinse erforderlich, um das Produkt gleichmäßig zu verteilen) und es ist auch die Entfernung von Rückständen (Resten) nach der Behandlung erforderlich.
Die Patentanmeldungen WO-A-92 18 543, EP-A-0 228 698 und EP-A-0 346 467 beziehen sich auf Lösungen von Hyaluronsäure mit Molekulargewichten, die niedriger sind als dasjenige von Healon®, für die generelle Verwendung in der Augenheilkunde, beispielsweise für die Entfernung eines nichtidentifizierten Entzündungsagens, bei der postoperativen Behandlung, als Anfeuchtungsmittel und für die Retention von Wasser und für die Verhinderung einer Bakterieninvasion.

Zusammenfassung der Erfindung

Der Autor der vorliegenden Erfindung hat überraschend eine Maskierungs- Flüssigkeit für PTK-Behandlungen gefunden, die optimale Eigenschaften in bezug auf Viskosität, Elastizität, Oberflächenspannung und Biohaftung für die schnelle und gleichmäßige Ausbreitung auf der behandelten Cornea-Oberfläche aufweist, die auf der genannten Oberfläche während der Einwirkung des Lasers bestehen bleibt und darüber hinaus charakterisiert ist durch eine Photoablations-Geschwindigkeit unter den angewendeten operativen Bedingungen, die so nahe wie möglich bei derjenigen des Cornea-Gewebes liegt.
Es wurde nun gefunden, daß viskose wäßrige Natriumhyaluronat-Lösungen die obengenannten optimalen Eigenschaften aufweisen können bei einer geeigneten Auswahl der Molekulargewichts- und Konzentrations-Bereiche des Hyaluronats, wobei diese Bereiche deutlich verschieden sind von denjenigen der viskoelastischen Lösungen, die in der Augenchirurgie auf Basis von Natriumhyaluronat bisher in einem experimentellen Stadium für die therapeutische Photokeratektomie vorgeschlagen wurden.
Ein fundamentales Charakteristikum der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung einer wäßrigen Lösung, die Natriumhyaluronat mit einem Molekulargewicht von 1200000 bis 2200000 Dalton in einer Konzentration von 0,10 bis 0,40 Gew.-%, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von 1300000 bis 2000000 Dalton in einer Konzentration von 0,15 bis 0,21 Gew.-%, enthält, zur Herstellung einer Maskierungs-Flüssigkeit für die therapeutische Photokeratektomie unter Verwendung eines Excimer-Lasers. Wegen der Nicht-Newton'schen Eigenschaften von Hyaluronat weist eine solche Lösung eine verhältnismäßig niedrige dynamische Viskosität bei hohen Werten der Geschwindigkeit der angelegten Scherbeanspruchung und einen etwas höheren Wert bei niedrigen Werten für diese Geschwindigkeit auf, die dynamische Gesamt-Viskosität ist jedoch deutlich niedriger als diejenige von viskoelastischen Lösungen wie Healon® und auch als diejenige von 1%igen HPMC-Lösungen, die 30 bis 43 mPas bei 10 s&supmin;¹ beträgt.
Weitere vorteilhafte Eigenschaften des vorgeschlagenen Produkts sind seine Biohaftung, die es bevorzugt gegenüber den Lösungen auf Basis von Cellulose als Maskierungs-Flüssigkeiten macht; seine Elastizität, die in Kombination mit den Viskositäts-Eigenschaften die Verteilung der Energiemenge, die mit dem auftreffenden Laserimpuls verbunden ist, ermöglicht, und vor allem seine Photoablationsrate, die mehr derjenigen des Cornea-Gewebes ähnelt als die Photoablationsrate von Healon® oder 1% HPMC.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die erfindungsgemäße Lösung die Durchführung von Kontrollen der Cornea-Topographie während der Operation ermöglicht und dies ist von fundamentaler Bedeutung für die genaue Beurteilung des Effekts der Photoablation während der Behandlung und für die Beendigung derselben, sobald die gewünschte Oberflächenplanheit erzielt ist und um Schäden oder Defekte als Folge einer inkorrekten subjektiven Bewertung zu vermeiden (vgl. Fig. 11A, B und C). Keines der bisher verwendeten Maskierungsmittel erlaubt die intraoperative topographische Kontrolle.
Ein weiteres Charakteristikum der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine wäßrige Lösung, die Natriumhyaluronat mit einem Molekulargewicht von 1200000 bis 2200000 Dalton in einer Konzentration von 0,10 bis 0,40 Gew.- % in Kombination mit einer oder mehr kationischen Species und einer oder mehr anionischen Species und insbesondere in Kombination mit 0,7 bis 1,6 mmol/l Citrat enthält (Fig. 12).

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Fig. 1 und 2 zeigen die nachgewiesenen (gemessenen) Werte für die Sehschärfe im natürlichen und im regulierten Zustand vor und nach der PTK- Behandlung bei zwei unterschiedlichen Gruppen von Patienten, die mit dem erfindungsgemäßen Produkt bzw. mit einem Produkt gemäß Stand der Technik als Maskierungs-Flüssigkeit behandelt worden sind;
die Fig. 3 und 4 zeigen die nachgewiesenen (gemessenen) Werte für die Quasi-Kugel (equal-sphere) vor und nach der PTK-Behandlung für die gleichen beiden Gruppen von Patienten, auf die sich die Fig. 1 und 2 jeweils beziehen;
die Fig. 5 und 6 zeigen die nachgewiesenen (gemessenen) Werte für die Kugel vor und nach der PTK-Behandlung für die beiden gleichen Gruppen von Patienten;
die Fig. 7 und 8 zeigen die gleichen nachgewiesenen (gemessenen) Werte für den Zylinder vor und nach der PTK-Behandlung für die beiden gleichen Gruppen von Patienten; und
die Fig. 9 und 10 zeigen die nachgewiesenen (gemessenen) Werte für die Trübung vor und nach der PTK-Behandlung für die beiden gleichen Gruppen von Patienten;
die Fig. 11A, 11B und 11C beziehen sich auf Topographien und sie zeigen die Cornea-Oberfläche vor der Laser-Behandlung (11A) und während der Behandlung (11B und 11C), während der die erfindungsgemäße Lösung verwendet wurde; und
die Fig. 12 zeigt eine Fließkurve (dynamische Viskosität/Scherrate), die das Fließverhalten gemäß der vorliegenden Erfindung mit und ohne Citrat zeigt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In der folgenden Tabelle 1 ist ein Vergleich zwischen den Eigenschaften der Formulierung einer erfindungsgemäßen Maskierungs-Flüssigkeit und denjenigen der beiden obengenannten Produkte des Standes der Technik angegeben. Tabelle 1 Vergleich mit Maskierungs-Flüssigkeiten des Standes der Technik
G' = Elastizitätsmodul
G" = Viskositätsmodul
* Wert, der für das Cornea-Gewebe gemessen wurde: 0,24-0,25 um/Impuls.
In der Tabelle 1 weist die erfindungsgemäße Lösung eine dynamische Viskosität auf, die niedriger ist als diejenige von Healon® und sie weist eine Photoablations-Geschwindigkeit (Photoabtrags-Geschwindigkeit) auf, die näher bei dem Wert des Cornea-Gewebes liegt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat das genannte Natriumhyaluronat ein Molekulargewicht von 1300000 bis 2000000 Dalton und eine Konzentration von 0,15 bis 0,21 Gew.-%.
Um die vorgeschlagene Lösung mit Nährstoff-Elementen für das Cornea- Gewebe anzureichern zur Verbesserung der Verträglichkeit, ohne die obengenannten vorteilhaften Eigenschaften dieser Lösung zu verändern, und um zur Aufrechterhaltung der Isotonie mit der physiologischen Tränenflüssigkeit beizutragen, kann eine erfindungsgemäße Formulierung auch eine oder mehr kationische Species, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumionen, und eine oder mehr anionische Species, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid-, Phosphat- und Citratanionen und zweckmäßig Glucose enthalten. Nachstehend sind die Minimal-Konzentrationen angegeben:
90 mmol/l Natriumionen, 15 mmol/l Kaliumionen, 0,4 mmol/l Calciumionen, 0,3 mmol/l Magnesiumionen, 100 mmol/l Chloridionen, 6 mmol/l Phosphationen, 0,7 mmol/l Citrat und 3 mmol/l Glucose.
Insbesondere kann die Formulierung der erfindungsgemäßen Maskierungs- Flüssigkeit außer den oben angegebenen Gehalten an Natriumhyaluronat mit definiertem Molekulargewicht auch die folgenden Gehalte an zusätzlichen Elementen enthalten:
Na&spplus; 90 bis 180 mmol/l Cl&supmin; 100 bis 190 mmol/l
K&spplus; 15 bis 30 mmol/l HPO&sub4;&supmin; 6 bis 12 mmol/l
Ca&spplus;&spplus; 0,4 bis 0,8 mmol/l Citrat 0,7 bis 1,6 mmol/l
Mg&spplus;&spplus; 0,3 bis 0,6 mmol/l Glucose 3 bis 7 mmol/l
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung enthält die erfindungsgemäße Lösung Citrat in einer Menge von 0,7 bis 1,6 mmol/l. Die Tabelle 12 zeigt, daß in Anwesenheit von Citrat die erfindungsgemäße Lösung bessere Nicht-Newton'sche Eigenschaften in Abhängigkeit von der Scherrate aufweist.
Außer den oben angegebenen optimalen Eigenschaften bieten die vorgeschlagenen Maskierungs-Flüssigkeiten den weiteren Vorteil, daß sie eine objektive Beurteilung (Bewertung) der Planheit der Cornea-Oberfläche ermöglichen, die während des chirurgischen Eingriffs erhalten wird, weil sie die intraoperative Bestimmung der Cornea-Topographie ermöglichen. Im Unterschied zu den bekannten Maskierungs-Flüssigkeiten können nämlich die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung nicht nur leicht verteilt werden, um die Vertiefungs-Bereiche der Cornea-Oberfläche auszufüllen, sondern sie können auch auf der gesamten interessierenden Fläche einen Film bilden, der das Epithel ersetzt, das seinerseits vor der Behandlung entfernt worden ist, wodurch dessen Funktion in bezug auf die topographische Überwachung genau imitiert wird.
Es ist klar, daß die Möglichkeit der Durchführung von intraoperativen Kontrollen der Cornea-Planheit eine Standardisierung des Verfahrens der therapeutischen Photokeratektomie (PTK) und eine höhere Genauigkeit der Ergebnisse bei gleichzeitiger Herabsetzung des Auftretens negativer Konsequenzen durch die induzierte Hypermetropie und den Unebenheits-Astigmatismus ermöglichen.
Die Fig. 11B und 11C zeigen, daß die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösung die Erzielung einer klaren Topographie während der PTK ermöglicht und eine bessere intraoperative Kontrolle der Cornea und eine bessere Bewertung, ob die Behandlung beendet werden soll, erlaubt.
Die für das Aufbringen der erfindungsgemäßen Maskierungs-Flüssigkeit spezifisch anzuwendende Methodologie ergibt sich aus den folgenden Stufen:

Präoperativer Test

Die Patienten wurden einem vollständigen ophthalmologischen Test und einem Cornea-Topographie-Test unterzogen unter Anwendung der Computergestützten Video-Keratographie (EyeSys Corneal Analysis System, Houston, Texas). Darüber hinaus wurden auch Messungen der Cornea-Pachymetrie (d. h. der Cornea-Dicke) durchgeführt, sowohl mit optischen Verfahren (Haag- Streit, Bern, Schweiz) als auch mit Ultraschall-Detektoren (Teknar Ophthasonic, St. Louis, Californien) und, wo möglich, wurde ein Endothel-Test (Keeler Konan Specular, Japan) durchgeführt.

Operative Chirurgie

Es wird ein Excimer-Laser bei 193 nm vom Typ Aesculap Meditec Mel 60 mit den folgenden Parametern verwendet: Frequenz 20 Hz, Energiefluß 250 mJ/cm², Schlitze zur Abtastung 10 · 2 mm, Abtastamplitude 10 mm, Abtast- Geschwindigkeit 5,3/s.
Die Abtastung durch den verwendeten Laserschlitzes umfaßt nahezu die gesamte Cornea-Oberfläche in der Weise, daß man überall eine gleichmäßige Verminderung der Cornea-Dicke erhält.
Vor jeder Behandlung werden die Rate (Geschwindigkeit) der Ablation und die Homogenität des Laserstrahls auf photographischem Papier Agfa L750RC geprüft. Im Falle eines Mangels an Homogenität des Laserstrahls ist es erforderlich, das Gas zu erneuern oder den technischen Nachteil zu beseitigen, um diese Homogenität zu erzielen. Was den Energiefluß angeht, so kann er durch den Operator während der gesamten Behandlung mit Hilfe von zwei angeschlossenen Indikatoren, die auf den Laserarm aufgelegt werden, geprüft und möglicherweise intraoperativ modifiziert werden.
Jeder Patient wird einer topischen Anästhesie mit einem Tropfen von 0,4 Oxybuprocain unterworfen und nach dem Aufbringen des Blepharostaten wird das Cornea-Epithel mechanisch entfernt mit einem modifizierten Desmarres- Spatel. Die erfindungsgemäße Maskierungs-Flüssigkeit wird dann auf die Cornea aufgebracht und die Bestrahlung kann beginnen.
Während der Behandlung wird die Frequenz der Umwälzung der Maskierungs- Flüssigkeit mittels Fluorescein geprüft, das die Sichtbarmachung der getrockneten Bereiche, des Flüssigkeitsmangels, ermöglicht und auch durch Prüfung der Chromatizitäts-Schall-Veränderungen, denen der Laserstrahl unterliegt, wenn er direkt auf das Cornea-Gewebe und nicht mehr auf die Maskierungs- Flüssigkeit auftrifft. Es werden die charakteristischen Eigenschaften der verwendeten Flüssigkeit ausgenutzt, während die topograpischen Behandlungs- und Ultraschall-Pachymetrie-Kontrollen durchgeführt werden, um jeweils die wirkliche Glätte und Gleichmäßigkeit der behandelten Oberfläche zu beurteilen und der verbliebenen Cornea-Dicke zu beurteilen.

Postoperative Behandlung

Die postoperative Medikation erfodert die Verabreichung eines cycloplegischen antibiotischen Collyriums und das Aufbringen einer Kollagen- Abschirmung, die mit einem Collyrium auf Basis von Diclofenac hydratisiert wird. Ein NSAID mit hohen analgetischen Eigenschaften (Ketorolac Tromethamin entsprechend 12 mg i. m. Morphin) wird oral alle 6 h innerhalb der ersten 24 h verabreicht.
Nach Vervollständigung der Reepithelisierung wird eine Kontaktlinse mit einer therapeutischen Funktion (Acuvue, Johnson & Johnson) während der ersten beiden Monate aufgelegt. Corticosteroide wurden niemals verabreicht.

Postoperative Kontrollen

Zur Reepithelisierung wurden tägliche postoperative Kontrollen durchgeführt und auch in den folgenden 1, 2, 3, 6 und 12 Monaten. Beginnend mit dem er sten Monat wurde bei jeder Kontrolle ein ophthalmologischer Test einschließlich einer Cornea-Topographie und einer Endothelioskopie durchgeführt.
Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung einer spezifischen Ausführungsform und aus den beiliegenden Zeichnungen.

Beispiel

Es wurde ein klinischer Versuch durchgeführt mit den erfindungsgemäßen Maskierungs-Flüssigkeiten und im Vergleich zu 2%igen HPMC-Lösungen. Die nachstehend beschriebenen Versuche wurden mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführt, das mit der Bezeichnung FVA 116 versehen und wie folgt formuliert wurde:
Das Natriumhyaluronat hat ein Molekulargewicht von 1300000 bis 2000000 Dalton.
Um die Eigenschaften einer solchen Lösung im Vergleich zu einer Formulierung einer bereits weitgehend untersuchten Maskierungs-Flüssigkeit bei der PTK unter Verwendung eines Excimer-Lasers beurteilen zu können, wurde eine bereits auf dem Markt befindliche Lösung, die mit 2 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose viskos gemacht wurde und die nachstehend als FVC 001 bezeichnet wird, verwendet.
Der klinische Versuch wurde mit 31 Patienten durchgeführt, die an Cornea- Pathologien litten, die durch therapeutische Photokeratektomie behandelt werden können, insbesondere Reis-Bueckler-Dystrophie (8), Groenouw- Palindromie (2), Salzmann-Degeneration (1), Leukom (6), post-therapeutische Keratinitis (2), Pterygium (3), Cornea-Fremdkörper (1), mehrere Keratopathien (3), Nodul-Post-Keratoplastik (1), Cornea-Erosion (1), Alkaliverbrennung (2), post-radiale Keratoplastik und PRK (1).
Die Patienten wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, eine Gruppe mit 21 Patienten, die mit FVA 116 behandelt wurden, und eine Gruppe mit 10 Patienten, die mit FVC 001 behandelt wurden. Die Methodologie der Excimer-Laser- Photokeratektomie, die auf die beiden Gruppen angewendet wurde, war diejenige, wie weiter oben beschrieben, wobei das einzige abweichende Element darin bestand, daß die eine oder die andere der beiden Maskierungs- Flüssigkeiten (FVA 116 und FVC 001) verwendet wurde. Als Folge dieser einzigen Differenz war es eindeutig nicht möglich, intraoperative topographische Kontrollen bei der Gruppe von Patienten durchzuführen, die mit der Maskierungs-Flüssigkeit auf Basis von Methylcellulose behandelt wurden, und die Cornea-Topographie wurde erst nach dem chirurgischen Eingriff bestimmt (festgestellt), nach Vervollständigung der Reepithelisierung.
Die Ergebnisse der PTK-Behandlung wurden durch Kontrollen vor und nach der Behandlung nach der bereits beschriebenen Methodologie überprüft. Insbesondere wurden, wie nachstehend näher beschrieben, bei allen Patienten beurteilt:
- die natürliche und die regulierte Sehschärfe vor der Laser-Behandlung und jeden Monat bis zu 12 Monaten;
- die Quasi-Kugel, die Kugel und der Zylinder vor und nach der Laser- Behandlung und jeden Monat bis zu 12 Monaten;
- die Trübung vor der Laser-Behandlung und jeden Monat bis zu 12 Monaten.
Bekanntlich ist die Sehschärfe die Fähigkeit, räumliche Details zu erkennen und voneinander zu unterscheiden, und sie stellt ein Maß für das kleinere Retina-Bild dar, dessen Form erkannt werden kann. Mit oder ohne Pathologien des Ophthalmencephalons ist die Sehschärfe bedingt durch die Anwesenheit von Lichtbrechungsfehlern, deshalb muß ihrer Messung notwendigerweise ein Refraktionstest durch objektive Methoden (Skiaskopie, Ophthalmetrie und dgl.) und mit subjektiven Methoden (Donder-Methode) vorausgehen. Nach einem solchen Test können die natürliche oder nicht-regulierte Sehschärfe und die regulierte Sehschärfe, die wegen ihrer klinischen Aspekte interessanter ist, unter Anwendung konventioneller Verfahren dann nachgewiesen werden.
Die Ergebnisse der Sehschärfetests, der natürlichen und der regulierten Sehschärfe vor der Operation (Zeitpunkt O) und nach 1, 2, 3, 6 und 12 Monaten, sowohl in bezug auf die Gruppe von Patienten, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Maskierungs-Flüssigkeit operiert wurde, aus auch in bezug auf die Gruppe, die unter Verwendung der HPMC-Lösung operiert wurde, sind in der folgenden Tabelle 2 bzw. in den Histogrammen der Fig. 1 und 2 angegeben. Tabelle 2 Sehschärfe-Tests
Die vorstehend wiedergegebenen Daten zeigen, daß sowohl die natürliche als auch die korrigierte Sehschärfe der Patienten, die mit der Maskierungs- Flüssigkeit auf Basis von Natriumhyaluronat gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, in einer statistisch signifikanten Weise (t-Test nach Student) verbessert sind im Vergleich zu dem Basiswert zu allen in Betracht gezogenen Zeitpunkten. Dagegen wiesen die Patienten, die mit FVC 001 als Maskierungs-Flüssigkeit behandelt wurden, eine natürliche Sehschärfe auf, die nach einer ersten Verbesserung innerhalb von 3 Monaten nach der Operation auf den Basiswert zurückging, während die korrigierte Sehschärfe innerhalb der ersten beiden Monate nach der Behandlung geringfügig besser wurde, dann auf den Basiswert zurückging und ein Jahr nach der Behandlung erneut geringfügig besser wurde.
Weitere fundamentale Daten für eine richtige Untersuchung der Ergebnisse der therapeutischen Photokeratektomie beziehen sich auf die Bewertung der Cornea-Krümmung, die in vielen klinischen Situationen wesentlich ist für die Bestimmung der einfachen astigmatischen Refraktion oder einer irregulären Refraktion. Wie bereits gezeigt, ist einer der kritischen Aspekte der PTK die Induktion des Astigmatismus und der Hypertropie als Folge einer inhomogenen Photoablation.
Deshalb wurden bei allen behandelten Patienten die Werte für die Quasi- Kugel, die Kugel und den Zylinder bestimmt. Diese Werte sind in der folgenden Tabelle 3 sowohl für die Gruppe von Patienten, die mit der erfindungsgemäßen Maskierungs-Flüssigkeit behandelt wurden, als auch für die Kontrollgruppe, die mit der Flüssigkeit des Standes der Technik behandelt wurde, angegeben und sie sind in den Fig. 3 bis 8 graphisch dargestellt. Tabelle 3 Bewertung der Cornea-Krümmung
Die Werte für die Quasi-Kugel, die Kugel und den Zylinder, die oben angegeben sind, zeigen, daß die Verwendung der Maskierungs-Flüssigkeit FVA 116 eine bemerkenswerte Verminderung der negativen Effekte auf die Kugel und den Zylinder mit sich brachte, verglichen mit HPMC, auch wenn diese Effekte vollständig eliminiert wurden. Daraus ergibt sich der Vorteil der Verwendung einer geeigneten Maskierungs-Flüssigkeit und der topographischen Prüfung während der Behandlung, um den Effekt der Hypermetropie zu vermindern, die zunimmt als Folge einer inhomogenen Ablation.
Die Grundsätze für die Gewährleistung der Ergebnisse bei Anwendung der PTK ist die Überprüfung der Trübung, die in der Praxis darin besteht, daß das Cornea-Epithel oder Stroma trübe wird, was in der Regel vorkommt bei Patienten, die einer therapeutischen Photokeratektomie unterworfen wurden. Bei der Untersuchung, über die hier berichtet wird, erfolgte die quantitative Bestimmung des Grades der Cornea-Trübung anhand einer Beurteilung nach der folgenden Skala:
H = 0 vollständig transparente Cornea;
H = 0,5 geringfügige Trübung, nur bei tangentialer indirekter Beleuchtung sichtbar;
H = 1 sichtbare minimale Schleierbildung in einer Vertiefung bei unterschiedlichen Winkeln;
H = 2 Trübung über die Dicke, vergleichbar mit dem Epithel, leicht sichtbar bei direkter Beleuchtung mit einem Schlitz;
H = 3 Trübung von mittlerer Dichte, gut sichtbar im direkten Licht, vermindert geringfügig die Iris-Details;
H = 4 Trübung von ausgeprägter Dichte, sichtbar bei Raumlicht, verdunkelt die Iris-Details;
H = 6 Trübung, die den Kamera-Anterior-Test verhindert.
In den folgenden Tabellen 4 und 5 und in den entsprechenden Fig. 9 und 10 sind die Werte für die Trübung angegeben, die bei den beiden Gruppen von Patienten vor und nach der Behandlung bestimmt wurden, gemessen unter Anwendung der vorstehenden Skala. Tabelle 4 Cornea-Trübungstest Patienten, die mit FVA 116 behandelt wurden Tabelle 5 Cornea-Trübungstest Patienten, die mit FVC 001 behandelt wurden
Aus den oben angegebenen Daten ergibt sich, daß die Abnahme der Cornea- Trübung im Vergleich zu dem Basiswert ausgeprägter und schneller erfolgte bei den Patienten, die mit der erfindungsgemäßen Maskierungs-Flüssigkeit behandelt worden sind, als bei denjenigen, die mit HPMC behandelt worden sind.
Insbesondere in den Fällen, die mit FVA 116 als Maskierungs-Flüssigkeit behandelt wurden, wurde nach 12 Monaten ein Grad der Trübung von 0 bis 1 (von vollständig transparent bis zu schwach getrübt) nachgewiesen bei 72 der Patienten und von 1,5 bis 2 (von schwach getrübt bis Trübung über die Dicke, vergleichbar mit dem Epithel) bei 28% der Patienten, während in den Fällen, die mit FVC 001 als Maskierungs-Flüssigkeit behandelt wurden, ein Grad der Trübung nach 12 Monaten von 0 bis 1 bei 55% der Patienten und von 1,5 bis 2 bei 45% der Fälle nachgewiesen wurde. Darüber hinaus erfolgte die Abnahme der Trübung schneller bei den Patienten, die mit der erfindungsgemäßen Maskierungs-Flüssigkeit behandelt wurden.

Claims

1. Verwendung einer wäßrigen Lösung, die Natriumhyaluronat mit einem Molekulargewicht in dem Bereich von 1200000 bis 2200000 Dalton in einer Konzentration von 0,10 bis 0,40 Gew.-% enthält, zur Herstellung einer Maskierungs-Flüssigkeit für die therapeutische Photokeratektomie unter Verwendung eines Excimer-Lasers, wobei die wäßrige Lösung eine dynamische Viskosität in dem Bereich von 30 bis 43 mPas bei 10 s&supmin;¹ aufweist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das genannte Natriumhyaluronat ein Molekulargewicht in dem Bereich von 1300000 bis 2000000 Dalton hat, in einer Konzentration von 0,15 bis 0,21 Gew.-% vorliegt und die genannte wäßrige Lösung eine dynamische Viskosität von 37 mPas bei 10 s&supmin;¹ aufweist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die genannte wäßrige Lösung außerdem ein oder mehrere Kationen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumionen, und/oder ein oder mehrere Anionen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Chlorid-, Phosphat- und Citrationen, enthält.

4. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die genannte Lösung Citrat in einer Konzentration von 0,7 bis 1,6 mmol/l enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die genannte wäßrige Lösung auch Glucose enthält.

6. Verwendung nach den Ansprüchen 3 bis 5, bei der die genannte Lösung die folgenden minimalen Mengen an Ionen enthält:

90 mmol/l Natriumionen, 15 mmol/I Kaliumionen, 0,4 mmol/l Calciumionen, 0,3 mmol/l Magnesiumionen, 100 mmol/l Chloridionen, 6 mmol/l Phosphationen, 0,7 mmol/l Citrationen und mindestens 3 mmol/l Glucose.

7. Verwendung nach Anspruch 6, bei der die genannte wäßrige Lösung die folgenden Spezies in den nachstehend angegebenen Konzentrationen enthält:

Na&spplus; 90 bis 180 mmol/l Cl&supmin; 100 bis 190 mmol/l

K&spplus; 15 bis 30 mmol/l HPO&sub4;= 6 bis 12 mmol/l

Ca&spplus;&spplus; 0,4 bis 0,8 mmol/l Citrat 0,7 bis 1,6 mmol/l

Mg&spplus;&spplus; 0,3 bis 0,6 mmol/l Glucose 3 bis 7 mmol/l

8. Viskose wäßrige Formulierung, die als Maskierungs-Flüssigkeit für die therapeutische Photokeratektomie unter Verwendung eines Excimer-Lasers verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, daß sie Natriumhyaluronat mit einem Molekulargewicht in dem Bereich von 1200000 bis 2200000 Dalton in einer Konzentration in dem Bereich von 0,10 bis 0,40 Gew.-% enthält und eine dynamische Viskosität in dem Bereich von 30 bis 43 mPas bei 10 s&supmin;¹ aufweist, wobei die genannte Formulierung gegebenenfalls ein oder mehrere Kationen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Natrium-, Kalium-, Calcium- und Mgnesiumionen, und/oder ein oder mehrere Anionen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Chlorid-, Phosphat- und Citrationen, enthält.

9. Formulierung nach Anspruch 8, die Citrat in einer Konzentration von 0,7 bis 1,6 mmol/l enthält.

10. Formulierung nach Anspruch 8, die außerdem Glucose enthält.

11. Formulierung nach den Ansprüchen 8 bis 10, welche die nachstehend angegebenen minimalen Mengen an ionischen Spezies enthält:

90 mmol/l Natriumionen, 15 mmol/l Kaliumionen, 0,4 mmol/l Calciumionen, 0,3 mmol/l Magnesiumionen, 100 mmol/l Chloridionen, 6 mmol/l Phosphationen, 0,7 mmol/l Citrationen und mindestens 3 mmol/l Glucose.

12. Formulierung nach Anspruch 11, welche die folgenden Spezies in den nachstehend angegebenen Konzentrationen enthält:

Na&spplus; 90 bis 180 mmol/l C1100 bis 190 mmol/l

K&spplus; 15 bis 30 mmol/l HPO&sub4; 6 bis 12 mmol/l

Ca&spplus;&spplus; 0,4 bis 0,8 mmol/l Citrat 0,7 bis 1, 6 mmol/l

Mg&spplus;&spplus; 0,3 bis 0,6 mmol/l Glucose 3 bis 7 mmol/l

13. Formulierung nach Anspruch 12, die enthält:

wobei das Natriumhyaluronat ein Molekulargewicht von 1300000 bis 2000 000 Dalton aufweist.