DE69504486T2

DE69504486T2 - IONTOPHORESIS DEVICE WITH IMPROVED CATHODIC ELECTRODE

Info

Publication number: DE69504486T2
Application number: DE69504486T
Authority: DE
Inventors: Ronald P. Menlo Park Ca 94025 Haak
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1994-04-08
Filing date: 1995-03-24
Publication date: 1999-04-22
Anticipated expiration: 2015-03-25
Also published as: WO1995027528A1; ES2121365T3; JPH09511662A; EP0754077B1; EP0754077A1; ATE170412T1; JP3746787B2; DE69504486D1; US5503632A

Abstract

An improved cathodic iontophoresis electrode assembly (8, 38) is provided having a reducible cathodic electrode (12,22) and a drug reservoir (14, 24) containing an anionic drug. The cathodic electrode (12, 22) is separated from the drug reservoir (14, 24) by means of a layer (30) of a cation exchange material. The cation exchange material is loaded with cations which are able to react with anions produced during reduction of the electrode (12, 22) to form an electrically neutral or substantially insoluble (eg, water insoluble) compound. The cathodic electrode (12, 22) is preferably composed of silver chloride which produces chloride ions during reduction. The cation exchange material is preferably loaded with silver or copper cations which react with the chloride ions to produce a neutral and relatively insoluble metal chloride salt.

Description

TECHNICAL AREA

Die Erfindung betrifft eine verbesserte Vorrichtung zur transdermalen Wirkstoffabgabe durch Elektrotransport und insbesondere eine verbesserte kathodische Elektrodenanordnung.The invention relates to an improved device for transdermal drug delivery by electrotransport and, in particular, to an improved cathodic electrode arrangement.

TECHNOLOGY BACKGROUND

Die Erfindung betrifft Vorrichtungen zur transdermalen Abgabe oder zum transderinalen Transport therapeutischer Wirkstoffe durch Elektrotransport. In der Verwendung hierin bezeichnet der Begriff "Elektrotransport" Verfahren und Vorrichtungen zur transdermalen Abgabe geladener oder ungeladener therapeutischer Wirkstoffe mittels einer an einem wirkstoffhaltigen Speicher angelegten elektromotorischen Kraft. Der spezielle abzugebende therapeutische Wirkstoff kann vollständig geladen (d. h. 100%ige ionisiert), vollständig ungeladen oder teils geladen und teils ungeladen sein. Der therapeutische Wirkstoff oder die therapeutische Species kann durch Elektromigration, Elektroosmose oder eine Kombination aus beiden abgegeben werden. Allgemein resultiert die Elektroosmose einer therapeutischen Species in ein Gewebe aus der Migration von Lösungsmittel, in dem die Species enthalten ist, als Ergebnis des Anlegens einer elektromotorischen Kraft am Speicher der therapeutischen Species. Noch eine weitere Art des Elektrotransportverfahrens, die Elektroporenbildung, beinhaltet die Bildung vorübergehend vorhandener Poren in einer biologischen Membran durch das Anlegen eines elektrischen Felds, wobei ein Wirkstoff durch die Poren passiv (d. h. ohne elektrische Unterstützung) oder aktiv (d. h. unter dem Einfluß eines elektrischen Potentials) abgegeben werden kann. Allerdings können in jedem gegebenen Elektrotransportverfahren mehr als eines dieser Verfahren in einem gewissen Grad gleichzeitig auftreten. Folglich sollte der Begriff "Elektrotransport" in seiner Verwendung hierin möglichst breit interpretiert werden, so daß dazu der elektrisch induzierte oder verstärkte Transport mindestens eines Wirkstoffs, der geladen, ungeladen oder eine Mischung daraus sein kann, unabhängig von dem oder den spezifischen Mechanismen gehört, durch die der Wirkstoff tatsächlich transportiert wird.The invention relates to devices for transdermal delivery or transdermal transport of therapeutic agents by electrotransport. As used herein, the term "electrotransport" refers to methods and devices for transdermal delivery of charged or uncharged therapeutic agents by means of an electromotive force applied to a drug-containing reservoir. The particular therapeutic agent to be delivered may be fully charged (i.e., 100% ionized), fully uncharged, or partially charged and partially uncharged. The therapeutic agent or therapeutic species may be delivered by electromigration, electroosmosis, or a combination of both. Generally, electroosmosis of a therapeutic species into a tissue results from the migration of solvent containing the species as a result of the application of an electromotive force to the therapeutic species reservoir. Yet another type of electrotransport process, electroporation, involves the formation of transient pores in a biological membrane by the application of an electric field, whereby a drug can be delivered through the pores passively (ie, without electrical assistance) or actively (ie, under the influence of an electrical potential). However, in any given electrotransport process, more than one of these processes may be present to some degree. occur simultaneously. Consequently, the term "electrotransport" as used herein should be interpreted as broadly as possible to include the electrically induced or enhanced transport of at least one active substance, which may be charged, uncharged, or a mixture thereof, regardless of the specific mechanism(s) by which the active substance is actually transported.

Seit den frühen Jahren des 20. Jahrhunderts sind Iontophoresevorrichtungen bekannt. Die britische Patentschrift Nr. 410009 (1934) beschreibt eine Iontophoresevorrichtung, die einen der Nachteile solcher frühen Vorrichtung nach dem damaligen Stand der Technik überwand, nämlich die Notwendigkeit einer speziellen Stromquelle mit niedriger Spannung (Niederspannung), was bedeutete, daß der Patient in der Nähe einer solchen Quelle immobilisiert sein mußte. Die Vorrichtung dieser britischen Patentschrift wurde hergestellt, indem eine galvanische Zelle aus den Elektroden und dem Material gebildet wurde, das das transdermal abzugebende Medikament oder Heilmittel enthielt. Die galvanische Zelle erzeugte den zur iontophoretischen Medikamentenabgabe erforderlichen Strom. Durch diese Mobilvorrichtung konnte somit eine iontophoretische Heilmittelbgabe mit wesentlich geringerer Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten des Patienten erfolgen.Iontophoresis devices have been known since the early years of the 20th century. British Patent No. 410009 (1934) describes an iontophoresis device that overcame one of the disadvantages of such early devices in the state of the art at the time, namely the need for a special low voltage (low voltage) power source, which meant that the patient had to be immobilized in the vicinity of such a source. The device in this British Patent was made by forming a galvanic cell from the electrodes and the material containing the drug or remedy to be delivered transdermally. The galvanic cell generated the current required for iontophoretic drug delivery. This mobile device thus enabled iontophoretic drug delivery with much less interference with the patient's daily activities.

In jüngerer Zeit widmeten sich mehrere US-Patentschriften dem Gebiet des Elektrotransports, was auf ein erneuertes Interesse an dieser Art der Heilmittelabgabe hindeutet. Beispielsweise offenbaren die US-A-3991755 (Vernon et al.), US- A-4141359 (Jacobsen et al.), US-A-4398545 (Wilson) und US-A- 4250878 (Jacobsen) Beispiele für Elektrotransportvorrichtungen und einige ihrer Anwendungen. Festgestellt wurde, daß das Elektrotransportverfahren bei der transdermalen Verabreichung von Medikamenten oder Heilmitteln von Nutzen ist, u. a. Lidocainhydrochlorid, Hydrocortison, Fluorid, Penicillin, Dexamethasonnatriumphosphat, Insulin und zahlreichen anderen Heilmitteln. Vielleicht den am weitesten verbreiteten Einsatz findet der Elektrotransport beim Diagnostizieren der Mukoviszidose bzw. zystischen Fibrose durch iontophoretisches Abgeben von Pilocarpinsalzen. Das Pilocarpin stimuliert die Schweißproduktion; der Schweiß wird aufgefangen und auf seinen Chloridgehalt analysiert, um das Vorhandensein der Krankheit festzustellen.Recently, several U.S. patents have been devoted to the field of electrotransport, indicating a renewed interest in this type of drug delivery. For example, US-A-3991755 (Vernon et al.), US-A-4141359 (Jacobsen et al.), US-A-4398545 (Wilson) and US-A-4250878 (Jacobsen) disclose examples of electrotransport devices and some of their applications. The electrotransport method has been found to be useful in the transdermal delivery of drugs or drugs, including lidocaine hydrochloride, hydrocortisone, fluoride, penicillin, dexamethasone sodium phosphate, insulin and numerous other drugs. Perhaps the most widespread use of electrotransport is in the diagnosis of cystic fibrosis by iontophoretic delivery of pilocarpine salts. Pilocarpine stimulates the Sweat production; the sweat is collected and analyzed for chloride content to determine the presence of the disease.

In derzeit bekannten Elektrotransportvorrichtungen kommen mindestens zwei Elektroden zum Einsatz. Beide dieser Elektroden sind so angeordnet, daß sie in engem elektrischem Kontakt mit einem gewissen Abschnitt der Körperhaut stehen. Eine als aktive oder Donatorelektrode bezeichnete Elektrode ist die Elektrode, aus der der ionische Stoff, das Medikament, der Heilmittelvorläufer oder das Heilmittel durch Elektrotransport in den Körper abgegeben wird. Die andere als Gegen-, indifferente, inaktive oder Rücklaufelektrode bezeichnete Elektrode dient zum Schließen des elektrischen Kreises durch den Körper. Im Zusammenwirken mit der durch die Elektroden kontaktierten Haut des Patienten wird der Kreis geschlossen, indem die Elektroden mit einer elektrischen Energiequelle, z. B. einer Batterie, verbunden werden. Ist beispielsweise der in den Körper abzugebende ionische Stoff positiv geladen (d. h. ein Kation), so ist die Anode die aktive Elektrode, während die Kathode zum Vervollständigen des Kreises dient. Ist der abzugebende ionische Stoff negativ geladen (d. h. ein Anion), so ist die Kathode die aktive Elektrode, während die Anode die Gegenelektrode ist.Currently known electrotransport devices use at least two electrodes. Both of these electrodes are arranged to be in close electrical contact with a certain portion of the body's skin. One electrode, called the active or donor electrode, is the electrode from which the ionic substance, drug, drug precursor or drug is delivered into the body by electrotransport. The other electrode, called the counter, indifferent, inactive or return electrode, serves to complete the electrical circuit through the body. In conjunction with the patient's skin contacted by the electrodes, the circuit is completed by connecting the electrodes to an electrical energy source, such as a battery. For example, if the ionic substance to be delivered into the body is positively charged (i.e., a cation), the anode is the active electrode, while the cathode serves to complete the circuit. If the ionic substance to be released is negatively charged (i.e. an anion), the cathode is the active electrode, while the anode is the counter electrode.

Alternativ können sowohl die Anode als auch die Kathode zur Abgabe von entgegengesetzt geladenen Heilmitteln oder Heilmitteln mit neutraler Ladung in den Körper verwendet werden. In einem solchen Fall werden beide Elektroden als aktive oder Donatorelektroden betrachtet. Beispielsweise kann die Anode einen kationischen oder neutral geladenen Stoff in den Körper abgeben, während die Kathode einen anionischen oder neutral geladenen Stoff in den Körper abgeben kann.Alternatively, both the anode and cathode can be used to deliver oppositely charged or neutrally charged remedies into the body. In such a case, both electrodes are considered active or donor electrodes. For example, the anode can deliver a cationic or neutrally charged substance into the body, while the cathode can deliver an anionic or neutrally charged substance into the body.

Ferner erfordern bekannte Elektrotransportvorrichtungen allgemein einen Speicher oder eine Quelle für den in den Körper abzugebenden Nutzwirkstoff (der vorzugsweise ein ionisierter oder ionisierbarer Wirkstoff oder ein Vorläufer eines solchen Wirkstoffs ist). Zu Beispielen für solche Wirkstoffspeicher oder -quellen zählen ein Beutel gemäß der Beschreibung in der vorgenannten US-A-4250878 (Jacobsen) oder ein vorgeformter Gelkörper gemäß der Beschreibung in der US-A- 4383529 (Webster) und US-A-4474570 (Ariura et al.). Solche Heilmittelspeicher sind mit der Anode oder der Kathode einer Elektrotransportvorrichtung elektrisch verbunden, um eine feste oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer gewünschter Wirkstoffe zu bilden.Furthermore, known electrotransport devices generally require a reservoir or source for the beneficial agent to be delivered into the body (which is preferably an ionized or ionizable agent or a precursor of such an agent). Examples of such agent reservoirs or sources include a bag as described in the aforementioned US-A-4250878 (Jacobsen) or a preformed gel bodies as described in US-A-4383529 (Webster) and US-A-4474570 (Ariura et al.). Such drug reservoirs are electrically connected to the anode or cathode of an electrotransport device to form a fixed or renewable source of one or more desired active ingredients.

In letzter Zeit wurden Elektrotransport-Abgabevorrichtungen entwickelt, bei denen die Donator- und Gegenelektrodenanordnungen einen "Mehrschicht"-Aufbau haben. Bei diesen Vorrichtungen sind die Donator- und Gegenelektrodenanordnungen aus mehreren Schichten aus (gewöhnlich) Polymermatrizen gebildet. Beispielsweise offenbart die US-A-4731049 (Parsi) eine Donatorelektrodenanordnung mit einer Elektrolytspeicher- und Heilmittelspeicherschicht auf hydrophiler Polymerbasis, einer hautberührenden Hydrogelschicht und wahlweise einer oder mehreren halbdurchlässigen Membranschichten. Die US-A- 4640689 (Sibalis) offenbart in Fig. 6 eine Elektrotransport- Abgabevorrichtung mit einer Donatorelektrodenanordnung, die eine Donatorelektrode (204), einen ersten Heilmittelspeicher (202), eine halbdurchlässige Membranschicht (200), einen zweiten Heilmittelspeicher (206) und eine mikroporöse hautberührende Membran (22') aufweist. Die Elektrodenschicht kann aus mit Kohlenstoff verbundenem Kunststoff, Metallfolie oder anderen leitenden Filmen, z. B. einem metallisierten Mylarfilm, gebildet sein. Außerdem offenbart die US-A-4474570 (Ariura et al.) eine Vorrichtung, bei der die Elektrodenanordnungen eine leitende Harzfilm-Elektrodenschicht, eine hydrophile Gelspeicherschicht, eine Stromverteilungs- und Leitungsschicht und eine Isolierrückschicht aufweisen. Ariura et al. offenbaren mehrere unterschiedliche Arten von Elektrodenschichten, u. a. eine Aluminiumfolienelektrode, eine Kohlenstoffaser-Vliesstoffelektrode und eine kohlenstoffhaltige Gummifilmelektrode.Recently, electrotransport delivery devices have been developed in which the donor and counter electrode assemblies have a "multilayer" construction. In these devices, the donor and counter electrode assemblies are formed from multiple layers of (usually) polymer matrices. For example, US-A-4731049 (Parsi) discloses a donor electrode assembly having a hydrophilic polymer-based electrolyte storage and drug storage layer, a skin-contacting hydrogel layer, and optionally one or more semipermeable membrane layers. US-A-4640689 (Sibalis) discloses in Figure 6 an electrotransport delivery device having a donor electrode assembly comprising a donor electrode (204), a first drug reservoir (202), a semipermeable membrane layer (200), a second drug reservoir (206) and a microporous skin-contacting membrane (22'). The electrode layer may be formed of carbon bonded plastic, metal foil or other conductive films, e.g., a metallized mylar film. In addition, US-A-4474570 (Ariura et al.) discloses a device in which the electrode assemblies comprise a conductive resin film electrode layer, a hydrophilic gel storage layer, a current distribution and conduction layer and an insulating backing layer. Ariura et al. disclose several different types of electrode layers, including: an aluminum foil electrode, a carbon fiber nonwoven electrode and a carbon-containing rubber film electrode.

Bekannt sind transdermale Elektrotransport-Abgabevorrichtungen mit Elektroden, die aus elektrochemisch inerten Materialien bestehen, sowie Vorrichtungen mit Elektroden, die aus elektrochemisch reaktionsfähigen Materialien bestehen. Zu Beispielen für elektrochemisch inerte Elektrodenmaterialien gehören Platin, Kohlenstoff, Gold und rostfreier Stahl. Leider kann die Verwendung elektrochemisch inerter Elektroderrmaterialien bewirken, daß Protonen und Sauerstoffgas oder alternativ Hydroxylionen und Wasserstoffgas an der Elektrodenoberfläche durch Hydrolyse von Wasser erzeugt werden. Im Stand der Technik wurde auch erkannt, daß die Verwendung von Opfer- (d. h. elektrochemisch reaktionsfähigen) Elektroden die pH-Wertänderungen und Gaserzeugungseffekte vermeiden kann, die mit der Hydrolyse von Wasser zusammenhängen, zu der es allgemein beim Einsatz von Elektroden aus elektrochemisch inerten Materialien kommt. Elektrotransport-Abgabevorrichtungen mit Opferelektroden sind in den US-A-4744787 und 4747819 (Phipps et al.) und in der US-A-4752285 (Petelenz et al.) offenbart. Diese Patentschriften offenbaren Elektrotransportelektroden, die aus Materialien bestehen, die im Betrieb der Vorrichtung oxidiert oder reduziert werden. Zu besonders bevorzugten elektrochemisch reaktionsfähigen Elektrodenmaterialien gehören Silber als anodische Elektrode und Silberchlorid als kathodische Elektrode. Ein potentieller Nachteil dieser elektrochemisch reaktionsfähigen Elektroden ist, daß sie Fremdionen mit gleicher Ladung wie die Heilmittelionen erzeugen, sobald sie oxidiert oder reduziert werden. Die Fremdionen können mit den Heilmittelionen um die Stromführung aus der Vorrichtung in den Körper konkurrieren, was den Wirkungsgrad der Heilmittelabgabe der Vorrichtung senkt. Bei Verwendung einer Silberanode zur Abgabe eines kationischen Heilmittels bewirkt z. B. der Betrieb der Vorrichtung, daß die Silberelektrode nach folgender Reaktion oxidiert wird:Transdermal electrotransport delivery devices with electrodes made of electrochemically inert materials as well as devices with electrodes made of electrochemically reactive materials are known. Examples of electrochemically inert electrode materials include platinum, carbon, gold, and stainless steel. Unfortunately, the use of electrochemically inert electrode materials can cause protons and oxygen gas, or alternatively hydroxyl ions and hydrogen gas, to be generated at the electrode surface by hydrolysis of water. The prior art has also recognized that the use of sacrificial (i.e., electrochemically reactive) electrodes can avoid the pH changes and gas generation effects associated with hydrolysis of water that generally occur when using electrodes made of electrochemically inert materials. Electrotransport delivery devices with sacrificial electrodes are disclosed in U.S. Patent Nos. 4,744,787 and 4,747,819 (Phipps et al.) and 4,752,285 (Petelenz et al.). These patents disclose electrotransport electrodes made of materials that are oxidized or reduced during operation of the device. Particularly preferred electrochemically responsive electrode materials include silver as the anodic electrode and silver chloride as the cathodic electrode. A potential disadvantage of these electrochemically responsive electrodes is that they generate foreign ions with the same charge as the drug ions when they are oxidized or reduced. The foreign ions may compete with the drug ions for current from the device into the body, reducing the drug delivery efficiency of the device. For example, when using a silver anode to deliver a cationic drug, operation of the device causes the silver electrode to be oxidized according to the following reaction:

Ag → Ag&spplus; + e&supmin;.Ag ? Ag+ + e&supmin;.

Können sie frei wandern, konkurrieren die in der Oxidationsreaktion erzeugten Silberionen mit den Heilmittelkationen um die Abgabe in den Körper.If they can migrate freely, the silver ions produced in the oxidation reaction compete with the medicinal cations for release into the body.

Die US-A-4744787, 4747819 und 4752285 widmen sich dem Problem von Fremdsilberionen durch Verbinden des Heilmittels als Chlorid- oder Hydrochloridsalz. Die Silberionen reagieren mit den Heilmittelgegenionen (d. h. Chloridionen), um Silberchlorid zu erzeugen, das in Wasser im wesentlichen unlöslich ist, wodurch die Fremdsilberionen aus der Lösung entfernt werden. Da viele Heilmittel in Hydrochloridsalzformen hergestellt und vertrieben werden, stellt dies eine praktische Lösung für das Problem von Fremdsilberionen dar, die bei Oxidation einer Silberanode erzeugt werden.US-A-4744787, 4747819 and 4752285 address the problem of extraneous silver ions by combining the remedy as a chloride or hydrochloride salt. The silver ions react with the remedy counterions (i.e. chloride ions) to produce silver chloride, which is essentially insoluble in water which removes the extraneous silver ions from the solution. Since many medicinal products are manufactured and sold in hydrochloride salt forms, this provides a practical solution to the problem of extraneous silver ions produced when a silver anode is oxidized.

Leider lassen sich die durch Reduktion einer Silberchloridkathode erzeugten Fremdionen nicht so praktisch kontrollieren. Bei Verwendung einer kathodischen Silberchloridelektrode zur Abgabe eines Heilmittels (z. B. eines anionischen Heilmittels) bewirkt der Vorrichtungsbetrieb, daß die Silberchloridelektrode nach folgender Reaktion reduziert wird:Unfortunately, the foreign ions produced by reduction of a silver chloride cathode are not so practically controllable. When using a cathodic silver chloride electrode to deliver a remedy (e.g. an anionic remedy), device operation causes the silver chloride electrode to be reduced according to the following reaction:

AgCl + e&supmin; → Ag + Cl&supmin;.AgCl + e&supmin; ? Ag + Cl⁻.

Können sie frei wandern, konkurrieren die bei Reduktion der Silberchloridelektrode erzeugten Fremdchloridionen mit dem Heilmittel (z. B. Heilmittelanionen) um die Abgabe in den Körper. Die meisten anionischen Heilmittelsalze sind als Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze formuliert, am gebräuchlichsten als Natriumsalze. Da die meisten Alkalimetallchlorid- und Erdalkalimetallchloridsalze gut wasserlöslich sind, kombinieren sich die durch die kathodische Reduktion erzeugten Fremdchloridionen nicht mit den Heilmittelgegenionen zu einer unlöslichen Verbindung. Während Silberchlorid ein im wesentlichen wasserunlösliches Chloridsalz ist, sind in der Praxis handelsübliche anionische Heilmittel nicht in Form eines Silbersalzes formuliert.If they are allowed to migrate freely, the foreign chloride ions produced by the reduction of the silver chloride electrode compete with the remedy (e.g. remedy anions) for release into the body. Most anionic remedy salts are formulated as alkali metal salts or alkaline earth metal salts, most commonly as sodium salts. Since most alkali metal chloride and alkaline earth metal chloride salts are highly water-soluble, the foreign chloride ions produced by the cathodic reduction do not combine with the remedy counterions to form an insoluble compound. While silver chloride is an essentially water-insoluble chloride salt, in practice commercially available anionic remedies are not formulated in the form of a silver salt.

Ein Nachteil bei der Verwendung des Heilmittelgegenions (z. H. Verbinden eines kationischen Heilmittels als Hydrochloridsalz oder Verbinden eines anionischen Heilmittels als Silbersalz) zur Steuerung von Fremdionen, die durch Oxidations- oder Reduktionsreaktionen erzeugt werden (z. B. Oxidation einer Silberanode oder Reduktion einer Silberchloridkathode), ist die feste Heilmittel-Gegenionenversorgung, die im System angeordnet sein kann. Unter bestimmten Betriebsbedingungen kann die Menge freier Chloridgegenionen (oder freier Silbergegenionen) unzureichend sein, um alle durch die Oxidation/Reduktion an der Elektrode erzeugten Fremdionen zu binden. Dadurch kann unter bestimmten Betriebsbedingungen die in den Patentschriften von Phipps et al. und Petelenz offenbarte Elektroden-/Heilmittelsalzformulierung nicht in der Lage sein, alle Fremdionen wirksam zu entfernen, was schließlich zu einem verringerten Wirkungsgrad der Arzneimittelabgabe aus der Vorrichtung führt.A disadvantage of using the remedy counterion (e.g., binding a cationic remedy as a hydrochloride salt or binding an anionic remedy as a silver salt) to control foreign ions generated by oxidation or reduction reactions (e.g., oxidation of a silver anode or reduction of a silver chloride cathode) is the fixed remedy counterion supply that may be located in the system. Under certain operating conditions, the amount of free chloride counterions (or free silver counterions) may be insufficient to bind all of the foreign ions generated by the oxidation/reduction at the electrode. As a result, under certain operating conditions, the amount of free chloride counterions (or free silver counterions) present in the system may be insufficient to bind all of the foreign ions generated by the oxidation/reduction at the electrode. The electrode/medicinal salt formulation disclosed in the Phipps et al. and Petelenz patents may not be able to effectively remove all of the foreign ions, ultimately resulting in reduced drug delivery efficiency from the device.

Ein alternativer Ansatz zur Vermeidung der nachteiligen Wirkungen in Zusammenhang mit Fremdionen, die an der Donatorelektrode einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung erzeugt werden, ist in der US-A-4722726 (Sanderson et al.) offenbart. Diese Patentschrift offenbart eine Elektrodenanordnung mit einer oberen Kammer, die mit einer Salzlösung gefüllt ist, und einer unteren Kammer, die die Heilmittellösung enthält. Die obere Kammer ist von der unteren Kammer durch eine Ionenaustauschmembran getrennt. Die Ionenaustauschmembran ist gegenüber dem Durchgang von Heilmittelionen und Ionen mit der gleichen Ladung wie die Heilmittelionen undurchlässig und verhindert dadurch, daß das Heilmittel in die obere Kammer eintritt. Gleichermaßen verhindert die Membran, daß an der Elektrodenoberfläche erzeugte Ionen, die die gleiche Ladung wie die Heilmittelionen haben (d. h. Protonen oder Hydroxylionen im Fall einer elektrochemisch inerten Elektrode oder Metallionen, z. B. Silberionen, oder Halogenidionen, z. B. Chloridionen, im Fall eines elektrochemisch reaktionsfähigen Elektrodenmaterials), in die untere Kammer eintreten und mit den Heilmittelionen um die Abgabe in den Körper konkurrieren.An alternative approach to avoiding the adverse effects associated with foreign ions generated at the donor electrode of an electrotransport delivery device is disclosed in US-A-4722726 (Sanderson et al.). This patent discloses an electrode assembly having an upper chamber filled with a saline solution and a lower chamber containing the beneficial agent solution. The upper chamber is separated from the lower chamber by an ion exchange membrane. The ion exchange membrane is impermeable to the passage of beneficial agent ions and ions having the same charge as the beneficial agent ions, thereby preventing the beneficial agent from entering the upper chamber. Similarly, the membrane prevents ions generated at the electrode surface that have the same charge as the drug ions (i.e., protons or hydroxyl ions in the case of an electrochemically inert electrode, or metal ions, e.g., silver ions, or halide ions, e.g., chloride ions, in the case of an electrochemically reactive electrode material) from entering the lower chamber and competing with the drug ions for delivery into the body.

Daher besteht eine Aufgabe der Erfindung darin, eine Elektrotransport-Wirkstoffabgabevorrichtung mit einer kathodischen Elektrodenanordnung bereitzustellen, die geeignet ist, einen Wirkstoff, z. B. ein Heilmittel, abzugeben.Therefore, it is an object of the invention to provide an electrotransport drug delivery device with a cathodic electrode arrangement suitable for delivering a drug, e.g. a medicinal agent.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine reduzierbare kathodische Elektrodenanordnung bereitzustellen, die die Erzeugung von Fremdanionen wirksam steuert und die daher einen guten Wirkungsgrad der Heilmittelabgabe zeigt.Another object of the invention is to provide a reducible cathodic electrode assembly which effectively controls the generation of foreign anions and which therefore exhibits good drug delivery efficiency.

DISCLOSURE OF THE INVENTION

Diese und weitere Aufgaben der Erfindung werden durch eine Elektrotransport-Wirkstoffabgabevorrichtung mit einer verbesserten kathodischen Elektrodenanordnung erfüllt. Die kathodische Elektrodenanordnung weist ein Silberchlorid aufweisendes stromverteilendes Teil auf. Das stromverteilende Teil ist geeignet, mit einer elektrischen Stromquelle verbunden zu werden, und wird im Vorrichtungsbetrieb reduziert, um Chloridionen zu bilden. Ferner weist die Elektrodenanordnung einen Speicher auf, der einen abzugebenden Wirkstoff enthält. Der Speicher ist mit dem stromverteilenden Teil elektrisch verbunden und geeignet, in einer wirkstoffübertragenden Beziehung mit einer Körperoberfläche eines Patienten plaziert zu werden. Eine diskrete Schicht, die im wesentlichen aus einem Kationenaustauschmaterial besteht, ist zwischen der Elektrode und dem Speicher positioniert. Das Kationenaustauschmaterial ist mit kationischen Gegenelektroden beladen, die mit Chloridionen reagieren können, um ein im wesentlichen unlösliches Chloridsalz zu erzeugen. Vorzugsweise sind die Beladungskationen aus Kupfer- und Silberionen ausgewählt, wobei Silberionen am stärksten bevorzugt sind.These and other objects of the invention are achieved by an electrotransport drug delivery device with an improved cathodic electrode arrangement. The cathodic electrode assembly includes a current distributing member comprising silver chloride. The current distributing member is adapted to be connected to an electrical current source and is reduced during device operation to form chloride ions. The electrode assembly further includes a reservoir containing an active agent to be delivered. The reservoir is electrically connected to the current distributing member and adapted to be placed in active agent-transferring relationship with a body surface of a patient. A discrete layer consisting essentially of a cation exchange material is positioned between the electrode and the reservoir. The cation exchange material is loaded with cationic counter electrodes capable of reacting with chloride ions to produce a substantially insoluble chloride salt. Preferably, the loading cations are selected from copper and silver ions, with silver ions being most preferred.

Im Vorrichtungsbetrieb bewirkt die Stromquelle, daß das stromverteilende Silberchloridteil reduziert wird, wodurch Chloridionen in wäßriger Lösung in der Elektrodenanordnung erzeugt werden. Die durch Reduktion des stromverteilenden Silberchloridteils erzeugten Chloridionen wandern (d. h. durch Elektromigration) vom stromverteilenden Teil weg und in das zum stromverteilenden Teil benachbarte Kationenaustauschmaterial. Die Chloridionen reagieren mit den Beladungskationen (z. B. Silber- und/oder Kupferkationen), um ein unlösliches, neutral geladenes Silber- und/oder Kupferchloridsalz zu erzeugen, das im wesentlichen nicht elektrotransportfähig ist. Innerhalb des Speichers wandert der Wirkstoff aus dem Speicher (z. B. durch Elektromigration und/oder Elektroosmose) in die Körperoberfläche im wesentlichen ohne Konkurrenz von den Chloridionen, die bei Reduktion des stromverteilenden Silberchloridteils erzeugt werden.In device operation, the current source causes the current-distributing silver chloride moiety to be reduced, thereby producing chloride ions in aqueous solution in the electrode assembly. The chloride ions produced by reduction of the current-distributing silver chloride moiety migrate (i.e., by electromigration) away from the current-distributing moiety and into the cation exchange material adjacent to the current-distributing moiety. The chloride ions react with the loading cations (e.g., silver and/or copper cations) to produce an insoluble, neutrally charged silver and/or copper chloride salt that is substantially non-electrotransportable. Within the reservoir, the active agent migrates from the reservoir (e.g., by electromigration and/or electroosmosis) into the body surface substantially without competition from the chloride ions produced upon reduction of the current-distributing silver chloride moiety.

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Fig. 1 ist eine schematische Ansicht einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung mit einer kathodischen Elektrodenanordnung gemäß der Erfindung; undFig. 1 is a schematic view of an electrotransport delivery device with a cathodic electrode arrangement according to the invention; and

Fig. 2 ist eine schematische Ansicht einer weiteren erfindungsgemäßen Elektrotransport-Abgabevorrichtung.Fig. 2 is a schematic view of another electrotransport delivery device according to the invention.

EMBODIMENTS OF THE INVENTION

Fig. 1 ist eine schematische Ansicht einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung 10 zur Abgabe eines Nutzwirkstoffs durch eine Körperoberfläche 40. Normalerweise ist die Körperoberfläche 40 intakte Haut oder eine Schleimhaut. Die Elektrotransport-Abgabevorrichtung 10 weist eine Donatorelektrodenanordnung 8, eine Gegenelektrodenanordnung 9, eine elektrische Stromquelle 11 (z. B. eine Batterie) und wahlweise eine Steuerschaltung 16 auf.Fig. 1 is a schematic view of an electrotransport delivery device 10 for delivering a beneficial agent through a body surface 40. Typically, the body surface 40 is intact skin or a mucous membrane. The electrotransport delivery device 10 includes a donor electrode assembly 8, a counter electrode assembly 9, an electrical power source 11 (e.g., a battery), and optionally a control circuit 16.

Die Donatorelektrodenanordnung 8 weist ein kathodisches stromverteilendes Teil 12 (hierin auch als Elektrode 12 bezeichnet), einen Wirkstoffspeicher 14 und eine Schicht 30 aus einem Kationenaustauschmaterial auf, das zwischen der Elektrode 12 und dem Speicher 14 positioniert ist. Der Wirkstoffspeicher 14 enthält den durch Elektrotransport aus der Vorrichtung 10 abzugebenden Nutzwirkstoff. Die Donatorelektrodenanordnung 8 ist an die Körperoberfläche 14 durch eine ionenleitende Haft- bzw. Klebstoffschicht 17 geklebt.The donor electrode assembly 8 comprises a cathodic current distributing member 12 (also referred to herein as electrode 12), an active agent reservoir 14 and a layer 30 of a cation exchange material positioned between the electrode 12 and the reservoir 14. The active agent reservoir 14 contains the beneficial agent to be delivered by electrotransport from the device 10. The donor electrode assembly 8 is adhered to the body surface 14 by an ion-conductive adhesive layer 17.

Die Elektrotransport-Abgabevorrichtung 10 weist eine Gegenelektrodenanordnung 9 auf, die auf der Körperoberfläche 40 an einer Stelle in einem Abstand von der Elektrodenanordnung 8 plaziert ist. Die Gegenelektrodenanordnung 9 weist ein anodisches stromverteilendes Teil 13 (hierin auch Gegenelektrode 13 genannt) und einen Elektrolytspeicher 15 auf. Die Gegenelektrodenanordnung 9 ist an die Körperoberfläche 40 durch eine ionenleitende Klebstoffschicht 18 geklebt. Normalerweise weisen die Donator- und Gegenelektrodenanordnungen 8 und 9 eine nicht gezeigte abziehbare Trennlage auf, die vor Anlegen der Elektrodenanordnungen 8 und 9 an die Körperoberfläche 40 entfernt wird.The electrotransport delivery device 10 includes a counter electrode assembly 9 placed on the body surface 40 at a location spaced from the electrode assembly 8. The counter electrode assembly 9 includes an anodic current distributing member 13 (also referred to herein as counter electrode 13) and an electrolyte reservoir 15. The counter electrode assembly 9 is adhered to the body surface 40 by an ion-conductive adhesive layer 18. Typically, the donor and counter electrode assemblies 8 and 9 include a peelable release liner (not shown) that is removed prior to applying the electrode assemblies 8 and 9 to the body surface 40.

Der Elektrolytspeicher 15 enthält ein pharmakologisch akzeptables Salz. Zu geeigneten Elektrolyten für den Speicher 15 gehören Natriumchlorid, Alkalisalze, Chloride, Sulfate, Nitrate, Carbonate, Phosphate und organische Salze, z. B. Ascorbate, Citrate, Acetate und deren Mischungen. Außerdem kann der Speicher 15 einen Pufferstoff enthalten.The electrolyte reservoir 15 contains a pharmacologically acceptable salt. Suitable electrolytes for the reservoir 15 include sodium chloride, alkali salts, chlorides, sulfates, nitrates, carbonates, phosphates and organic salts, e.g. Ascorbates, citrates, acetates and mixtures thereof. In addition, the storage 15 can contain a buffer substance.

Bei Lagerung der Vorrichtung 10 fließt kein Strom, da die Vorrichtung einen offenen Kreis bildet. Wird die Vorrichtung 10 auf die Haut oder Schleimhaut eines Patienten aufgesetzt und werden die ionenleitenden Abschnitte der Vorrichtung (z. B. die Speicher 14 und 15, die Klebstoffschichten 17 und 18 und die kationische Austauschschicht 30) ausreichend hydratisiert, damit sich Ionen hindurchbewegen können, wird der Kreis zwischen den Elektroden geschlossen, und die Stromquelle beginnt, Strom durch die Vorrichtung und durch den Körper des Patienten abzugeben. Elektrischer Strom, der die elektrisch leitenden (d. h. metallischen) Abschnitte der Vorrichtung 10 (d. h. jene Abschnitte, die zum Verbinden der Stromquelle 11 mit den Elektroden 12 und 13 verwendet werden) durchfließt, wird durch Elektronen geführt (Elektronenleitung), während die hydratisierten Abschnitte der Vorrichtung 10 (z. B. die kationische Austauschschicht 30, den Wirkstoffspeicher 14, den Elektrolytspeicher 15 und die ionenleitenden Klebstoffschichten 17 und 18) durchfließender Strom durch Ionen geführt wird (Ionenleitung). Damit Strom durch die Vorrichtung fließt, muß elektrische Ladung von den Elektroden 12 und 13 zu chemischen Species durch oxidations- und reduktionsbedingte Ladungstransportreaktionen an den Elektroden 12 und 13 transportiert werden.When the device 10 is stored, no current flows because the device forms an open circuit. When the device 10 is placed on the skin or mucous membrane of a patient and the ion-conducting portions of the device (e.g., reservoirs 14 and 15, adhesive layers 17 and 18, and cationic exchange layer 30) become sufficiently hydrated to allow ions to move therethrough, the circuit between the electrodes is closed and the power source begins to deliver current through the device and through the patient's body. Electric current flowing through the electrically conductive (i.e., metallic) portions of the device 10 (i.e., those portions used to connect the power source 11 to the electrodes 12 and 13) is carried by electrons (electron conduction), while current flowing through the hydrated portions of the device 10 (e.g., the cationic exchange layer 30, the drug reservoir 14, the electrolyte reservoir 15, and the ion-conductive adhesive layers 17 and 18) is carried by ions (ion conduction). In order for current to flow through the device, electric charge must be transported from the electrodes 12 and 13 to chemical species by oxidation and reduction-related charge transport reactions at the electrodes 12 and 13.

Erfindungsgemäß weist die kathodische Donatorelektrode 12 Silberchlorid auf, das elektrochemisch reduziert werden kann. Die Elektrode 12 kann die Form einer Silberfolie mit einer Beschichtung aus Silberchlorid auf der zur Kationenaustauschschicht 30 benachbarten Oberfläche haben. Alternativ kann die Elektrode 12 eine Polymermatrix sein, die mit Silberchloridpulver und wahlweise anderen leitenden Füllstoffen, z. B. Pulvergraphit, Kohlenstoffasern o. ä., beladen ist.According to the invention, the cathodic donor electrode 12 comprises silver chloride that can be electrochemically reduced. The electrode 12 may be in the form of a silver foil with a coating of silver chloride on the surface adjacent to the cation exchange layer 30. Alternatively, the electrode 12 may be a polymer matrix loaded with silver chloride powder and optionally other conductive fillers, e.g. powdered graphite, carbon fibers or the like.

Die Schicht 30 steht in engem Kontakt mit der Elektrode 12 wie auch dem Speicher 14 und bildet eine ionenselektive Sperre dazwischen. Die Schicht 30 weist ein Kationenaustauschmaterial auf. Allgemein sind Kationenaustauschmaterialien Harze, die eine oder mehrere an eine Polymerhauptkette gebundene ionisierbare Gruppen haben und Kationen enthalten können, die im Austausch gegen andere Kationen freigesetzt werden können. Je nach chemischer Funktionalität der Austauschgruppe lassen sich Rationenaustauschharze in schwache und starke Harze unterteilen.The layer 30 is in close contact with the electrode 12 as well as the reservoir 14 and forms an ion-selective barrier therebetween. The layer 30 comprises a cation exchange material. Generally, cation exchange materials are resins that have one or more cations bonded to a polymer backbone. have bound ionizable groups and can contain cations that can be released in exchange for other cations. Depending on the chemical functionality of the exchange group, cation exchange resins can be divided into weak and strong resins.

Gewöhnlich besteht eine Rationenaustauschmatrix, z. B. ein Rationenaustauschharz, aus einer starren Matrix und zugehörigen aktiven, gewöhnlich sauren, Gruppen. Ein vielfach als Kationenaustauschmatrix verwendetes Material ist ein Copolymer von Styrol und Divinylbenzol. Allgemein wird dieses Copolymer durch Suspensionspolymerisation in einer wäßrigen Lösung hergestellt. Die Herstellungstechnik ergibt ein Harz in Form von kleinen Perlen mit dreidimensionalen porösen, starren und stark unlöslichen Strukturen.Usually, a cation exchange matrix, e.g., a cation exchange resin, consists of a rigid matrix and associated active, usually acidic, groups. A material widely used as a cation exchange matrix is a copolymer of styrene and divinylbenzene. Generally, this copolymer is prepared by suspension polymerization in an aqueous solution. The preparation technique yields a resin in the form of small beads with three-dimensional porous, rigid and highly insoluble structures.

Der Vernetzungsgrad innerhalb der Ionenaustauschmatrix bestimmt weitgehend die Kennwerte der Matrix. Allgemein variiert der Vernetzungsgrad von etwa 2% bis etwa 20%, wobei die Vernetzung die Starrheit der Struktur und die Größe der in der Struktur enthaltenen Poren moderiert. Dadurch beeinflußt die Vernetzung die Porosität der Harzmatrix, den Quellgrad und die kationische Austauschgeschwindigkeit. Durch Steuerung des Vernetzungsgrads lassen sich die verschiedenen Rennwerte des Rationenaustauschharzes sorgfältig auswählen.The degree of cross-linking within the ion exchange matrix largely determines the characteristics of the matrix. In general, the degree of cross-linking varies from about 2% to about 20%, with cross-linking moderating the rigidity of the structure and the size of the pores contained in the structure. As a result, cross-linking affects the porosity of the resin matrix, the degree of swelling and the cationic exchange rate. By controlling the degree of cross-linking, the various cation exchange resin properties can be carefully selected.

Normalerweise werden die Austauscheigenschaften von Harzen durch die Austauschkapazität in Milliäquivalenten von Austauschmaterial je Gramm Trockenharz ausgedrückt. Hauptsächlich wird dieser Kennwert vom Vernetzungsgrad bestimmt. Im allgemeinen liegt die Austauschkapazität im Bereich von 1 bis 10 Milliäquivalenten je Gramm Harz.Normally, the exchange properties of resins are expressed by the exchange capacity in milliequivalents of exchange material per gram of dry resin. This parameter is mainly determined by the degree of cross-linking. In general, the exchange capacity is in the range of 1 to 10 milliequivalents per gram of resin.

Ein weiterer Faktor bei der Charakterisierung von Harzen ist der Quellgrad beim Ionenaustausch. Der Quellgrad kann von nahezu null für sogenannte mikronetzförmige (d. h. "gelartige") Harze bis fünfundzwanzig Prozent (25%) für makronetzförmige offenstrukturierte Materialien variieren.Another factor in characterizing resins is the degree of swelling upon ion exchange. The degree of swelling can vary from almost zero for so-called microreticular (i.e. "gel-like") resins to twenty-five percent (25%) for macroreticular open-structure materials.

Wie erwähnt wurde, weist das Ionenaustauschmaterial eine an die Polymermatrix gebundene aktive Gruppe auf. Zu aktiven Gruppen können solche Gruppen gehören wie Sulfonsäuregruppen (-SO&sub3;H) für stark saure kationische Austauschharze und Car boxylgruppen (-COOH) für schwach saure kationische Austauschharze. Normalerweise sind schwach saure Ionenaustauschharze bei einem pH-Wert von höchstens etwa 5 aktiv, während stark saure Harze über einen breiten pH-Wertbereich unter sowohl sauren als auch alkalischen Bedingungen aktiv sind.As mentioned, the ion exchange material has an active group bound to the polymer matrix. Active groups may include such groups as sulfonic acid groups (-SO₃H) for strongly acidic cationic exchange resins and car boxyl groups (-COOH) for weakly acidic cationic exchange resins. Typically, weakly acidic ion exchange resins are active at a pH of about 5 or less, while strongly acidic resins are active over a wide pH range under both acidic and alkaline conditions.

Beispiele für Kationenaustauschmembranen sind in "Acrylic Ion-Transfer 35 Polymers" von Ballestrasse et al. Journal of the Electrochemical Societv, November 1987, Band 134, Nr. 11, Seiten 2745-2749 beschrieben. Zu weiteren kationischen Austauschmembranen gehören sulfonierte Styrolpolymere und sulfonierte Fluorkohlenstoffpolymere, z. B. NafionTM-Membranen, vertrieben von E. I. DuPont de Nemours & Co., Wilmington, DE; unter der Bezeichnung AR 103-QZL von Ionics, Inc., Watertown, MA vertriebene Membranen; unter der Bezeichnung Raipore® 4010 von KAI Research Corp., Long Island, New York vertriebene Kationenaustauschmembranen; unter der Bezeichnung AG 50 W-X12 von Bio-Rad Laboratories, Hercules, California vertriebene Kationenaustauschharze; und unter der Bezeichnung Amberlite® von Rohm and Haas, Philadelphia, PA vertriebene Kationenaustauschharze. Neben Kationenaustauschharzen ist deutlich, daß andere Materialarten zum Einsatz kommen können, die eine ähnliche Funktion erfüllen können. Beispielsweise könnte erfindungsgemäß nicht harzartige Ionenaustauschmaterialien in pulveriger oder flüssiger Form verwendet werden. Ein solches nicht harzartiges Ionenaustauschmaterial würde durch Einführung geeigneter aktiver Gruppen modifiziert. Beispiele für solche nicht harzartigen Ionenaustauschmaterialien sind Cellulose, Salze von Heteropolysäuren und Silikamaterialien in Mikroteilchenform mit kationischen Ionenaustauschgruppen. Außerdem können auch saure chelatbildende Harze, z. B. Chelex-Harze, vertrieben von Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, als Kationenaustauschmaterial in der Schicht 30 zum Einsatz kommen.Examples of cation exchange membranes are described in "Acrylic Ion-Transfer 35 Polymers" by Ballestrasse et al. Journal of the Electrochemical Societv, November 1987, Vol. 134, No. 11, pages 2745-2749. Other cation exchange membranes include sulfonated styrene polymers and sulfonated fluorocarbon polymers, e.g. NafionTM membranes sold by E. I. DuPont de Nemours & Co., Wilmington, DE; membranes sold under the designation AR 103-QZL by Ionics, Inc., Watertown, MA; cation exchange membranes sold under the designation Raipore® 4010 by KAI Research Corp., Long Island, New York; cation exchange resins sold under the designation AG 50 W-X12 by Bio-Rad Laboratories, Hercules, California; and cation exchange resins sold under the designation Amberlite® by Rohm and Haas, Philadelphia, PA. In addition to cation exchange resins, it is clear that other types of materials can be used which can perform a similar function. For example, non-resinous ion exchange materials in powder or liquid form could be used in the present invention. Such a non-resinous ion exchange material would be modified by introducing suitable active groups. Examples of such non-resinous ion exchange materials are cellulose, salts of heteropolyacids, and silica materials in microparticle form with cationic ion exchange groups. In addition, acidic chelating resins, e.g. For example, Chelex resins, sold by Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, can be used as cation exchange material in layer 30.

Das Kationenaustauschmaterial in der Schicht 30 ist mit einem Kation verbunden, das mit einem Chloridion reagieren kann, um ein neutral geladenes, im wesentlichen wasserunlösliches Chloridsalz zu bilden. Zu Beispielen für geeignete Kationen gehören Metallkationen, z. B. Kupfer (d. h. Kupfer(I)-, aber nicht Kupfer(11)-Ionen) und Silber. Während Quecksilber und Blei auch im wesentlichen wasserunlösliche Chloridsalze bilden, werden Quecksilber und Blei wegen ihrer potentiellen Toxizität vorzugsweise vermieden, falls sie einem Patienten ungewollt verabreicht werden. Von diesem Metallkationen ist Silber infolge seiner biologischen Verträglichkeit und aufgrund der Tatsache am stärksten bevorzugt, daß Silberchlorid sehr schlecht wasserlöslich ist. Im allgemeinen sollte die Schicht 30 vorzugsweise eine ausreichende Menge Kationen (z. B. Silberionen) enthalten, um wirksam im wesentlichen alle Chloridionen zu binden, die bei Reduktion der Silberchloridelektrode 12 erzeugt werden. Während die Erfindung nicht auf einen speziellen Mengenbereich von Kationen beschränkt ist, mit denen die Schicht 30 beladen ist, ist deutlich, daß selbst sehr kleine Mengen von Kationen, mit denen die Membran 30 beladen ist, zumindest einen gewissen Nutzeffekt für den Wirkungsgrad der Heilmittelabgabe der Vorrichtung haben. Zur Maximierung des Wirkungsgrads der Heilmittelabgabe enthält natürlich die Schicht 30 am stärksten bevorzugt eine ausreichende Kationenmenge, um im wesentlichen alle Chloridionen zu binden, die bei Reduktion der Silberchloridelektrode erzeugt werden. Zum wirksamen Binden aller bei Reduktion der Silberchloridelektrode erzeugten Chloridionen ist am stärksten bevorzugt, daß die Membran 30 eine Menge der Kationen enthält, die mindestens etwa ein stöchiometrisches Äquivalent zur Menge von Chloridionen ist, die durch die elektrochemische Reduktion des stromverteilenden Silberchloridteils im Verlauf der Betriebslebensdauer (d. h. der Zeit, in der eine therapeutisch wirksame Heilmittelmenge durch Elektrotransport abgegeben wird) des stromverteilenden Teils/der Elektrodenanordnung erzeugt wird. Im Gebrauch wird die Silberchloridelektrode 12 reduziert, was mobile Chloridionen in der zur Elektrode 12 benachbarten wäßrigen Flüssigkeit erzeugt. Die elektrochemisch erzeugten Chloridionen wandern von der Elektrode 12 weg (d. h. durch Elektromigration) und reagieren mit den Gegenionen der Kationaustauschmembran 30 (z. B. Silber- oder Kupferkationen), um einen neutral ge ladenen, im wesentlichen unlöslichen Silberchlorid- oder Metallchloridniederschlag zu bilden. Aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit und neutralen Ladung wird der Chloridsalzniederschlag in keinen erheblichen Mengen durch Elektrotransport abgegeben. Dadurch kann das Heilmittel (z. B. durch Elektromigration oder Elektroosmose) frei aus dem Speicher 14 in den Körper mit verringerter Konkurrenz von Fremdchloridanionen wandern. Daraus ergibt sich eine höhere Überführungszahl für das Heilmittel, d. h. mehr Heilmittel wird je angelegter Stromeinheit durch die Vorrichtung abgegeben.The cation exchange material in layer 30 is associated with a cation that can react with a chloride ion to form a neutrally charged, substantially water-insoluble chloride salt. Examples of suitable Cations include metal cations, e.g., copper (i.e., cuprous but not cuprous ions) and silver. While mercury and lead also form substantially water-insoluble chloride salts, mercury and lead are preferably avoided because of their potential toxicity if inadvertently administered to a patient. Of these metal cations, silver is most preferred due to its biocompatibility and the fact that silver chloride is very poorly water-soluble. In general, layer 30 should preferably contain a sufficient amount of cations (e.g., silver ions) to effectively bind substantially all of the chloride ions generated upon reduction of silver chloride electrode 12. While the invention is not limited to a particular range of amounts of cations loaded onto layer 30, it will be appreciated that even very small amounts of cations loaded onto membrane 30 will have at least some beneficial effect on the drug delivery efficiency of the device. Of course, to maximize the efficiency of drug delivery, it is most preferred that layer 30 contains a sufficient amount of cations to bind substantially all of the chloride ions generated upon reduction of the silver chloride electrode. To effectively bind all of the chloride ions generated upon reduction of the silver chloride electrode, it is most preferred that membrane 30 contain an amount of the cations that is at least about a stoichiometric equivalent to the amount of chloride ions generated by the electrochemical reduction of the silver chloride current distributing portion over the operational life (i.e., the time during which a therapeutically effective amount of drug is delivered by electrotransport) of the current distributing portion/electrode assembly. In use, silver chloride electrode 12 is reduced, generating mobile chloride ions in the aqueous liquid adjacent electrode 12. The electrochemically generated chloride ions migrate away from the electrode 12 (ie, by electromigration) and react with the counterions of the cation exchange membrane 30 (e.g., silver or copper cations) to form a neutral charged, essentially insoluble silver chloride or metal chloride precipitate. Due to its poor water solubility and neutral charge, the chloride salt precipitate is not delivered in significant quantities by electrotransport. This allows the drug to migrate freely (e.g. by electromigration or electroosmosis) from the reservoir 14 into the body with reduced competition from foreign chloride anions. This results in a higher transfer number for the drug, ie more drug is delivered by the device per unit of current applied.

Fig. 2 veranschaulicht ein Beispiel für eine bevorzugte Elektrotransport-Abgabevorrichtung 20. Die Vorrichtung 20 hat eine oberste Schicht 21, die eine elektrische Stromversorgung (z. B. eine Batterie oder eine Serie von Batterien) sowie eine wahlweise Steuerschaltung, beispielsweise eine Stromsteuerung (z. B. einen Widerstand oder eine Stromsteuerschaltung auf Transistorbasis), einen Ein/Aus-Schalter und/oder einen Mikroprozessor enthält, der geeignet ist, die Stromausgabe der Stromquelle im zeitlichen Verlauf zu steuern.Figure 2 illustrates an example of a preferred electrotransport delivery device 20. The device 20 has a top layer 21 containing an electrical power supply (e.g., a battery or series of batteries) and optional control circuitry, such as a current controller (e.g., a resistor or transistor-based current control circuit), an on/off switch, and/or a microprocessor, adapted to control the current output of the power source over time.

Außerdem weist die Vorrichtung 20 eine Donatorelektrodenanordnung 38 und eine Gegenelektrodenanordnung 39 auf. Die Elektrodenanordnungen 38 und 39 sind durch einen elektrischen Isolator 26 voneinander getrennt und bilden mit ihm eine einzelne in sich abgeschlossene Einheit. Die Donatorelektrodenanordnung 38 weist ein stromverteilendes Donatorkathodenteil oder eine Elektrode 22, einen Heilmittelspeicher 24 und eine Schicht 30 aus einem Kationenaustauschmaterial auf, das die Elektrode 22 und den Heilmittelspeicher 24 trennt. Die Gegenelektrodenanordnung 39 weist ein stromverteilendes Gegenanodenteil oder eine Elektrode 23 und einen Rückführspeicher 25 auf, der einen Elektrolyt enthält.The device 20 also includes a donor electrode assembly 38 and a counter electrode assembly 39. The electrode assemblies 38 and 39 are separated from one another by an electrical insulator 26 to form a single self-contained unit. The donor electrode assembly 38 includes a current-distributing donor cathode member or electrode 22, a beneficial agent reservoir 24, and a layer 30 of cation exchange material separating the electrode 22 and the beneficial agent reservoir 24. The counter electrode assembly 39 includes a current-distributing counter anode member or electrode 23 and a return reservoir 25 containing an electrolyte.

Die Elektrode 23 kann aus Metallfolien (z. B. Silber oder Zink) oder einer Polymermatrig gebildet sein, die mit Metallpulver, Pulvergraphit, Kohlenstoffasern oder einem anderen geeigneten elektrisch leitenden Material beladen ist. Die Speicher 24 und 25 können Polymermatrizen oder Gelmatrizen sein. Der Isolator 26 besteht aus einem elektrisch nicht leitenden und nicht ionenleitenden Material, das als Sperre wirkt, um ein Kurzschließen der Vorrichtung 20 zu verhindern. Der Isolator 26 kann ein Luftspalt, ein ionenundurchlässiges Polymer oder Klebemittel oder eine andere geeignete Sperre für den Ionenfluß sein. Die Vorrichtung 20 wird über innenleitende Klebstoffschichten 27 und 28 an die Haut geklebt. Außerdem weist die Vorrichtung 20 eine abziehbare Trennlage 29 ab, die kurz vor dem Auflegen auf die Haut entfernt wird.The electrode 23 can be made of metal foils (e.g. silver or zinc) or a polymer matrix loaded with metal powder, powdered graphite, carbon fibers or another suitable electrically conductive material. The reservoirs 24 and 25 can be polymer matrices or gel matrices. The insulator 26 consists of an electrically non-conductive and non-ionic conductive material which acts as a barrier acts to prevent short-circuiting of the device 20. The insulator 26 may be an air gap, an ion-impermeable polymer or adhesive, or other suitable barrier to ion flow. The device 20 is adhered to the skin via ion-conductive adhesive layers 27 and 28. The device 20 also has a peelable release liner 29 which is removed shortly before application to the skin.

Als Alternative zu den ionenleitenden Klebstoffschichten 17, 18, 27 und 28 können die iontophoretischen Abgabevorrichtungen 10 und 20 selbstklebend an der Haut in Fällen sein, in denen die (z. B. Gel-) Matrizen der Speicher 24 und 25 ausreichend klebrig sind, entweder von sich aus oder durch Zugabe geeigneter klebrigmachender Harze. Eine weitere Alternative oder Ergänzung zum Haftvermögen der ionenleitenden Klebstoffschichten 17, 18, 27 und 28 ist ein haftender Überzug. Verwendet werden kann jeder der herkömmlichen haftenden Überzüge zum Befestigen passiver transdermaler Abgabevorrichtungen an der Haut. Eine weitere Alternative/Ergänzung zu den ionenleitenden Klebstoffschichten 17, 18, 27 und 28 ist eine Umfangsklebstoffschicht, die die Elektrodenanordnungen 8, 9, 38 und/oder 39 umgibt, wodurch eine Oberfläche der Elektrodenanordnungen in direktem Kontakt mit der Haut des Patienten stehen kann.As an alternative to the ion-conductive adhesive layers 17, 18, 27 and 28, the iontophoretic delivery devices 10 and 20 may be self-adhesive to the skin in cases where the (e.g. gel) matrices of the reservoirs 24 and 25 are sufficiently tacky, either by themselves or by the addition of suitable tackifying resins. Another alternative or supplement to the adhesiveness of the ion-conductive adhesive layers 17, 18, 27 and 28 is an adhesive coating. Any of the conventional adhesive coatings for attaching passive transdermal delivery devices to the skin may be used. A further alternative/addition to the ion-conductive adhesive layers 17, 18, 27 and 28 is a circumferential adhesive layer surrounding the electrode assemblies 8, 9, 38 and/or 39, whereby a surface of the electrode assemblies can be in direct contact with the patient's skin.

Allgemein kann die kombinierte Hautkontaktfläche der Elektrodenanordnungen 8 und 9 oder der Elektrodenanordnungen 38 und 39 im Bereich von etwa 1 cm² bis über 200 cm² liegen, hat aber normalerweise einen Bereich von etwa 5 bis 50 cm².Generally, the combined skin contact area of the electrode assemblies 8 and 9 or the electrode assemblies 38 and 39 may range from about 1 cm² to over 200 cm², but typically ranges from about 5 to 50 cm².

Als Alternative zur Nebeneinanderausrichtung der Donatorelektrodenanordnung 38, des Isolators 26 und der Gegenelektrodenanordnung 39 gemäß Fig. 2 können die Elektrodenanordnungen konzentrisch ausgerichtet sein, wobei die Gegenelektrodenanordnung 39 mittig positioniert und von einem ringförmigen Isolator 26 umgeben ist, der seinerseits von einer ringförmigen Donatorelektrodenanordnung 38 umgeben ist. Bei Bedarf können die Elektrodenanordnungen umgekehrt vorgesehen sein, wobei die Gegenelektrodenanordnung die mittig positionierte Donatorelektrodenanordnung umgibt. Die konzentrische Ausrichtung der Elektrodenanordnungen kann eine kreis förmige, elliptische, rechteckige oder eine beliebige von vielfältigen geometrischen Konfigurationen haben.As an alternative to the side-by-side alignment of the donor electrode assembly 38, the insulator 26 and the counter electrode assembly 39 according to Fig. 2, the electrode assemblies can be concentrically aligned, with the counter electrode assembly 39 positioned centrally and surrounded by an annular insulator 26, which in turn is surrounded by an annular donor electrode assembly 38. If desired, the electrode assemblies can be reversed, with the counter electrode assembly surrounding the centrally positioned donor electrode assembly. The concentric alignment of the electrode assemblies can be a circular shaped, elliptical, rectangular or any of a variety of geometric configurations.

Zu geeigneten Polymeren zur Verwendung als Matrix der Speicher 14, 15, 24 und 25 gehören u. a. hydrophobe Polymere, z. B. Polyethylen, Polypropylen, Polyisoprene und Polyalkene, Kautschuke, z. B. Polyisobutylen, Copolymere, z. B. Kraton®, Polyvinylacetat, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyamide, u. a. Nylons, Polyurethane, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose, Celluloseacetat und deren Mischungen; sowie hydrophile Polymere, z. B. Hydrogele, Polyethylenoxide, Polyox®, Polyox® in Mischung mit Polyacrylsäure oder Carbopol®, Cellulosederivate, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Pektin, Stärke, Guar Gum, Johannisbrotgummi u. ä. und deren Mischungen.Suitable polymers for use as the matrix of the storage devices 14, 15, 24 and 25 include, among others, hydrophobic polymers, e.g. polyethylene, polypropylene, polyisoprenes and polyalkenes, rubbers, e.g. polyisobutylene, copolymers, e.g. Kraton®, polyvinyl acetate, ethylene-vinyl acetate copolymers, polyamides, including nylons, polyurethanes, polyvinyl chloride, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, ethyl cellulose, cellulose acetate and mixtures thereof; and hydrophilic polymers, e.g. hydrogels, polyethylene oxides, Polyox®, Polyox® in mixture with polyacrylic acid or Carbopol®, cellulose derivatives, e.g. hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, pectin, starch, guar gum, locust bean gum and the like and mixtures thereof.

Die Klebeigenschaften der Speicher 14, 15, 24 und 25 können durch Zugabe eines harzartigen Klebrigmachers verstärkt sein. Besonders wichtig ist dies, wenn eine nichtklebrige Polymermatrix zum Einsatz kommt. Zu Beispielen für geeignete Klebrigmacher gehören unter den Handelsnamen Staybelite Ester #5 und #10, Regal-Rez und Piccotac vertriebene Produkte, die alle von Hercules, Inc. Wilmington, DE angeboten werden. Zusätzlich kann die Matrix ein rheologisches Mittel enthalten, wofür Mineralöl und Silika zu geeigneten Beispielen zählen.The adhesive properties of accumulators 14, 15, 24 and 25 may be enhanced by the addition of a resinous tackifier. This is particularly important when a non-tacky polymer matrix is used. Examples of suitable tackifiers include products sold under the trade names Staybelite Ester #5 and #10, Regal-Rez and Piccotac, all of which are offered by Hercules, Inc. Wilmington, DE. In addition, the matrix may contain a rheological agent, suitable examples of which include mineral oil and silica.

In der Verwendung hierin können die Begriffe "Heilmitteltt und "herapeutischer Wirkstoff" ausgetauscht werden und sollen ihre breiteste Deutung als jeder therapeutisch aktive Stoff haben, der durch Elektrotransport aus einer kathodischen Donatorelektrodenanordnung an einen lebenden Organismus abgegeben werden kann, um eine gewünschte, gewöhnlich vorteilhafte Wirkung zu zeigen. In den meisten Fällen ist das Heilmittel oder der therapeutische Wirkstoff in der Lösung anionisch oder neutral geladen, die im Speicher für das (den) kathodische(n) Heilmittel/therapeutischen Wirkstoff enthalten ist. Im allgemeinen gehören dazu therapeutische Wirkstoffe auf allen therapeutischen Hauptgebieten, u a. infektionshem mende Mittel, z. B. antibiotische und antivirale Wirkstoffe, Analgetika und analgetische Kombinationen, Anästhetika, Anorexika, Antiarthritika, antiasthmatische Wirkstoffe, Antikonvulsiva, Antidepressiva, antidiabetische Wirkstoffe, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende Wirkstoffe, Antimigränemittel, Antikinetosemittel, Brechreiz lindernde Mittel, Antineoplastika, Parkinsonismus lindernde Mittel, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, u. a. für den Gastrointestinal- und Harntrakt, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskuläre Mittel, u. a. Calcium-Kanalblocker, Betablocker, Beta-Agonisten, Antiarrhytmika, Antihypertensiva, ACE-Inhibitoren, Diuretika, Vasodilatanzien, u. a. für Allgemein-, Koronar-, Peripheral- und Zerebralanwendungen, Stimulanzien des zentralen Nervensystems, Husten- und Erkältungsmittel, Dekongestionsmittel, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxanzien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Prostaglandine, Proteine, Peptide, Psychostimulanzien, Sedativa und Tranquilizer.As used herein, the terms "drug" and "therapeutic agent" may be interchanged and are intended to have their broadest meaning as any therapeutically active substance that can be delivered by electrotransport from a cathodic donor electrode assembly to a living organism to produce a desired, usually beneficial, effect. In most cases, the drug or therapeutic agent will be anionically or neutrally charged in the solution contained in the cathodic drug/therapeutic agent reservoir. In general, this includes therapeutic agents in all major therapeutic areas, including anti-infective ing agents, e.g. B. antibiotic and antiviral agents, analgesics and analgesic combinations, anaesthetics, anorexics, antiarthritics, antiasthmatic agents, anticonvulsants, antidepressants, antidiabetic agents, antidiarrheals, antihistamines, anti-inflammatory agents, antimigraine agents, antikinetosis agents, antiemetic agents, antineoplastic agents, antiparkinsonism agents, antipruritics, antipsychotics, antipyretics, antispasmodics, including for the gastrointestinal and urinary tract, anticholinergics, sympathomimetics, xanthine derivatives, cardiovascular agents, including calcium channel blockers, beta-blockers, beta-agonists, antiarrhythmics, antihypertensives, ACE inhibitors, diuretics, vasodilators, including for general, coronary, peripheral and Cerebral applications, central nervous system stimulants, cough and cold remedies, decongestants, diagnostics, hormones, hypnotics, immunosuppressants, muscle relaxants, parasympatholytics, parasympathomimetics, prostaglandins, proteins, peptides, psychostimulants, sedatives and tranquilizers.

Zu spezifischen Beispielen für anionische Heilmittel gehören Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure, nicht steroide entzündungshemmende Heilmittel, z. B. Dieclofenac, Ketoprofen und Ketorolac; Heparin, bestimmte Steroide, z. B. Dexamethasonnatriumphosphat, Prednisolonnatriumphosphat und Testosteronnatriumsulfat; Antiallergika, z. B. Natriumcromolyn; Indomethacin, Natriumwarfarin; bestimmte Antineoplastika/Antimetabolite, z. B. Methotrexat; bestimmte Akne lindernde Verbindungen, z. B. Retinolsäure; bestimmte Arachidonsäuremetabolite, z. B. Prostaglandine, Thromboxan, Prostacyclin, Leukotriene und ihre Analoga.Specific examples of anionic drugs include sodium salicylate and acetylsalicylic acid; non-steroidal anti-inflammatory drugs, e.g. dieclofenac, ketoprofen and ketorolac; heparin; certain steroids, e.g. dexamethasone sodium phosphate, prednisolone sodium phosphate and testosterone sodium sulfate; antiallergics, e.g. sodium cromolyn; indomethacin, sodium warfarin; certain antineoplastics/antimetabolites, e.g. methotrexate; certain acne-relieving compounds, e.g. retinoic acid; certain arachidonic acid metabolites, e.g. prostaglandins, thromboxane, prostacyclin, leukotrienes and their analogues.

Nützlich ist die Erfindung zudem bei der gesteuerten Abgabe von Peptiden, Polypeptiden und Proteinen. Normalerweise haben diese makromolekularen Stoffe ein Molekulargewicht von mindestens etwa 300 Dalton, wobei ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 300 bis 40.000 Dalton typischer ist. Allgemein läßt sich die Nettoladung eines Polypeptids oder Proteins negativ (d. h. als Anion) halten, indem der pH-Wert des Polypeptid-/Proteinspeichers über dem isoelektrischen Punkt des Polypeptids/Proteins gehalten wird. Zu spezifischen Beispielen für Peptide und Proteine gehören u. a. LHRH, LHRH-Analoqa, z. H. Buserelin, Gonadorelin, Napharelin und Leuprolid, GHRH, GHRF, Insulin, Insulotropin, Heparin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 (chemischer Name: N=[[(s)-4- oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid), Liprecin, Hypophysenhormone (z. B. HGM, HMG, HCG, Desmopressinacetat usw.), Follikel-Luteoide, aMTF, Wachstumsfaktoren, z. B. wachstumsfaktorfreisetzender Faktor (GFRF), ßMSH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, thrombozytenabgeleiteter Wachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoetin, Epoprostenol (Thrombozytenaggregationsinhibitor), Glucagon, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukin-1, Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP- Clearanceinhibitoren, Angiotensin-11-Antagonisten, antidiuretische Hormonagonisten, antidiuretische Hormonantagonisten, Bradykininantagonisten, CD4, Ceredase, CSF's, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptidsuppressoren, neurotrope Faktoren, koloniestimulierende Faktoren, Parathormon und Agonisten, Parathormonantagonisten, Prostaglandinantagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S. Renininhibitoren, Thymosinalpha-1, Thrombolytika, TNF, Vakzine, Vasopressinantagonistenanaloga, Alpha-1-Antitrypsin (rekombinantes) und TGF-Beta.The invention is also useful in the controlled delivery of peptides, polypeptides and proteins. Typically, these macromolecular substances have a molecular weight of at least about 300 daltons, with a molecular weight in the range of about 300 to 40,000 daltons being more typical. In general, the net charge of a polypeptide or protein can be maintained negative (ie, as anion) by maintaining the pH of the polypeptide/protein storage above the isoelectric point of the Polypeptide/protein. Specific examples of peptides and proteins include, but are not limited to, LHRH, LHRH analogues e.g. buserelin, gonadorelin, napharelin and leuprolide, GHRH, GHRF, insulin, insulotropin, heparin, calcitonin, octreotide, endorphin, TRH, NT-36 (chemical name: N=[[(s)-4- oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamide), lipecin, pituitary hormones (e.g. HGM, HMG, HCG, desmopressin acetate, etc.), follicle luteoids, aMTF, growth factors e.g. B. Growth factor-releasing factor (GFRF), ßMSH, somatostatin, bradykinin, somatotropin, platelet-derived growth factor, asparaginase, bleomycin sulfate, chymopapain, cholecystokinin, chorionic gonadotropin, corticotropin (ACTH), erythropoietin, epoprostenol (platelet aggregation inhibitor), glucagon, hirulog, hyaluronidase, interferon, interleukin-1, interleukin-2, menotropins (urofollitropin (FSH) and LH), oxytocin, streptokinase, tissue plasminogen activator, urokinase, vasopressin, desmopressin, ACTH analogues, ANP, ANP clearance inhibitors, angiotensin-11 antagonists, antidiuretic hormone agonists, antidiuretic hormone antagonists, bradykinin antagonists, CD4, ceredase, CSF's, enkephalins, FAB fragments, IgE peptide suppressors, neurotropic factors, colony stimulating factors, parathyroid hormone and agonists, parathyroid hormone antagonists, prostaglandin antagonists, pentigetide, protein C, protein S. Renin inhibitors, thymosin alpha-1, thrombolytics, TNF, vaccines, vasopressin antagonist analogues, alpha-1-antitrypsin (recombinant) and TGF-beta.

Nach der allgemeinen Erfindungsbeschreibung und der näheren Beschreibung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen wird leicht deutlich sein, daß verschiedene Abwandlungen der Erfindung vom Fachmann vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen, der einzig durch die nachfolgenden Ansprüche festgelegt ist.Having generally described the invention and described in detail certain preferred embodiments, it will be readily apparent that various modifications to the invention may be made by those skilled in the art without departing from the scope of the invention, which is defined solely by the following claims.

Claims

1. An electrotransport drug delivery device (10) comprising an electrical power source (11) electrically connected to a cathode donor electrode assembly (8) and an anodic counter electrode assembly (9), the cathodic donor electrode assembly (8) comprising: a conductive current-distributing member (12) comprising reducible silver chloride, a reservoir (14) containing the drug to be delivered, the reservoir (14) being electrically connected to the current-distributing member (12) and adapted to be placed in drug-transmitting relationship with a body surface (40), and a discrete layer (30) consisting essentially of a material selectively permeable to cations positioned between the current-distributing member (12) and the reservoir (14), the device (10) being characterized by:

the cation selective material being loaded with cations such that the material comprises a combination of an anionic resin and cationic loading counterions, the loading counterions reacting with chloride ions generated upon reduction of the silver chloride current distributing portion (12) to form a compound selected from a neutrally charged compound, a compound substantially insoluble in the reservoir, and combinations thereof.

2. The device of claim 1, wherein the loading cations are selected from the group consisting of silver and copper cations.

3. Device according to one of the preceding claims, wherein the loading cations comprise silver ions and the neutral compound comprises silver chloride.

4. Device according to one of the preceding claims, wherein the cation-selective material comprises a cation exchange material.

5. The device of claim 4, wherein the cation exchange material is selected from the group consisting of polymers and copolymers in which sulfonic acid or carboxylic acid groups are bonded to the polymer matrix.

6. A device according to any one of claims 1 to 3, wherein the cation-selective material comprises a cationic chelating agent.

7. A device according to any preceding claim, wherein the cation-selective material comprises an amount of cations that is at least about a stoichiometric equivalent to the amount of chloride ions produced by the electrochemical reduction of the current-distributing silver chloride portion (12).

8. A device according to any preceding claim, wherein the active agent comprises a drug salt which is soluble to form an anionic drug ion and a cationic counter ion.

9. Device according to one of the preceding claims, wherein the active ingredient comprises a polypeptide and the reservoir (14) contains a solution of the polypeptide with a pH above an isoelectric point of the polypeptide.

10. Device according to one of the preceding claims, wherein the anodic counter electrode arrangement (9) comprises: a conductive current distributing member (13) and a reservoir (15) containing an electrolyte, wherein the counter electrode assembly (9) is adapted to be placed in ion-transmitting relationship with the body surface (40) at a location spaced from the cathodic electrode assembly (8).

11. A method for increasing the efficiency of drug delivery from a cathodic electrode assembly (8) in an electrotransport drug delivery device (10), the electrode assembly (8) comprising: a conductive current-distributing member (12) comprising reducible silver chloride, means for connecting the current-distributing member (12) to an electrical power source (11), and a reservoir (14) containing a solution of the drug to be delivered, the reservoir (14) being electrically connected to the current-distributing member (12) and being suitable for being placed in drug-transmitting relationship with a body surface (40), the method comprising a step of positioning a discrete layer (30) consisting essentially of a cation-selective material between the current-distributing member (12) and the reservoir (14), the method being characterized by the following Step is marked:

Loading the cation selective material with cations, so that the material comprises a combination of an anionic resin and cationic loading counterions, wherein the loading counterions react with chloride ions generated upon reduction of the current-distributing silver chloride moiety (12) to form a compound selected from the group consisting of electrically neutral compounds, compounds that are substantially insoluble in the solution, and combinations thereof.

12. The method of claim 11, wherein the loading cations are selected from the group consisting of silver and copper cations.

13. The method of claim 11 or 12, wherein the loading cations comprise silver ions and the neutral compound comprises silver chloride.

14. The method of any one of claims 11 to 13, wherein the cation-selective material comprises a cation exchange material.

15. The method of claim 14, wherein the cation exchange material is selected from the group consisting of polymers and copolymers in which sulfonic acid or carboxylic acid groups are bonded to the polymer matrix.

16. The method of any one of claims 11 to 13, wherein the cation-selective material comprises a cationic chelating agent.

17. The method of any one of claims 11 to 16, wherein the cation-selective material comprises an amount of cations that is at least about a stoichiometric equivalent to the amount of chloride ions produced by the electrochemical reduction of the current-distributing silver chloride portion (12).

18. A method according to any one of claims 11 to 17, wherein the active agent comprises a drug salt which is soluble to form an anionic drug ion and a cationic counter ion.

19. The method according to any one of claims 11 to 18, wherein the active ingredient comprises a polypeptide and the reservoir (14) contains a solution of the polypeptide with a pH above an isoelectric point of the polypeptide.