DE69504341T2

DE69504341T2 - Taxoide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69504341T2
Application number: DE69504341T
Authority: DE
Inventors: Herve F-94200 Ivry-Sur-Seine Bouchard; Jean-Dominique F-94300 Vincennes Bourzat; Alain F-94400 Vitry-Sur-Seine Commercon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1994-06-09
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1999-03-11
Anticipated expiration: 2015-06-08
Also published as: SK280950B6; TW369531B; HUT75963A; CN1150422A; PL317487A1; DK0764155T3; JP3782447B2; US5777139A; RU2144920C1; FR2721024B1; JPH10500980A; CZ358496A3; WO1995033737A1; FR2721024A1; CA2190659A1; FI964899L; ATE170180T1; HU9603385D0; SK157196A3; EP0764155B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Taxoide der allgemeinen Formel:
in der:
- R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 6 Kettengliedern darstellt,
Z ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel:
darstellt, in der:
R&sub1; einen Benzoylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Atomen oder Resten substituiert ist, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder dem Trifluormethyl-, Thenoyl- oder Furoylrest oder einem Rest R&sub2;-O-CO-, in dem R&sub2; darstellt:
- einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Bicycloalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unter den Halogenatomen und dem Hydroxyrest, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Dialkylaminoresten, bei denen jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, dem Piperidino-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-Rest (gegebenenfalls in 4-Stellung mit einem Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder mit einem Phenyl alkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert), den Cycloalkylresten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Cycloalkenylresten mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, dem Phenylrest (gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Resten substituiert, die unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind), dem Cyanorest, dem Carboxyrest oder dem Alkoxycarbonylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ausgewählt sind,
- einen Phenyl- oder α- oder β-Naphthylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Resten substituiert ist, die unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 Kettengliedern, der vorzugsweise unter dem Furyl- und Thienylrest ausgewählt ist, ausgewählt sind,
- oder einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R&sub3; einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder α- oder β-Naphthylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Resten substituiert ist, die unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- ; Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy-, Arylthio-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Mercapto-, Formyl-, Acyl-, Acylamino-, Aroylamino-, Alkoxycarbonylamino-, -Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Cyano-, Nitro- und Trifluormethylresten ausgewählt sind, oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die unter den Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Aryl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Acyl-, Arylcarbonyl-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl- oder Alkoxycarbonylresten ausgewählt sind, darstellt, wobei es sich versteht, daß in den Substituenten der Phenyl-, α- oder β-Naphthyl- und der aromatischen heterocyclischen Reste, die Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und daß die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und daß die Arylreste Phenyl- oder α- oder β-Naphthylreste sind.
Vorzugsweise sind die Arylreste, die von R und R&sub3; dargestellt werden können, Phenyl- oder α- oder β-Naphthylreste, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Resten substituiert sind, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) und den Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy-, Arylthio-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Mercapto-, Formyl-, Acyl-, Acylamino-, Aroylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Cyano-, Nitro- und Trifluormethylresten, wobei es sich versteht, daß die Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, daß die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und daß die Arylreste Phenyl- oder α- oder β-Naphthylreste sind.
Vorzugsweise sind die heterocyclischen Reste, die von R und R&sub3; dargestellt werden können, aromatische heterocyclische Reste mit 5 Kettengliedern, die ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome enthalten, die unter den Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Arylresten mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Aryloxyresten mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, dem Aminorest, den Alkylaminoresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Dialkylaminoresten, bei denen jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, den Acylaminoresten, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, den Alkoxycarbonylaminoresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Acylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Arylcarbonylresten, deren Arylteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, dem Cyano-, Carboxy-, Carbamoylrest, den Alkylcarbamoylresten, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, den Dialkylcarbamoylresten, bei denen jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder den Alkoxycarbonylresten, deren Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Die Patentanmeldung EP 577083 beschreibt Taxoide, die in 7,8-Position einen Cyclopropylring und in 10-Position eine Alkylcarbonyloxy-, Acyloxyeinheit, Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Carbonyleinheit tragen, während die Derivate der vorliegenden Erfindung in 10-Position zusammen eine Hydroxygruppe und eine andere Einheit tragen.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Z ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, in der R&sub1; einen Benzoylrest oder einen Rest R&sub2;-O-CO- darstellt, in dem R&sub2; einen tert.- Butylrest darstellt, und R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Atomen oder Resten, ausgewählt unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor) und den Alkylresten (Methylrest), den Alkoxyresten (Methoxyrest), den Dialkylaminoresten (Dimethylaminorest), den Acylaminoresten (Acetylaminorest), den Alkoxycarbonylaminoresten (tert.-Butoxycarbonylaminorest) oder dem Trifluormethyfrest, oder einen 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2-, 4- oder 5-Thiazolylrest darstellt.
Noch genauer betrifft die vorliegende Erfindung die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der R einen Methylrest darstellt, Z ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, in der R&sub1; einen Benzoylrest oder einen Rest R&sub2;-O-CO- darstellt, in dem R&sub2; einen tert.-Butylrest darstellt, und R&sub3; einen Isobutyl-, Isobutenyl-, Butenyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl- oder 5-Thiazolylrest darstellt.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der Z einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, weisen bemerkenswerte Eigenschaften zur Tumor- und Leukämiebekämpfung auf.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der R und Z wie vorhergehend definiert sind, durch Einwirkung eines metallorganischen Derivats der allgemeinen Formel:
R-X (III)
in der R wie vorhergehend definiert ist und X ein Metallatom, wie ein Lithiumatom, oder einen magnesiumorganischen Rest (Mg-Y, in dem Y ein Halogenatom darstellt) darstellt, auf ein Produkt der allgemeinen Formel:
in der Z&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel:
darstellt, in der R&sub1; und R&sub3; wie vorhergehend definiert sind, oder aber R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub5; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, und oder aber R&sub4; und R&sub5; zusammen einen Heterocyclus bilden, um ein Produkt der allgemeinen Formel:
zu erhalten, und gegebenenfalls anschließendes Ersetzen der Schutzgruppen, die von R&sub5; und/oder R&sub4; und R&sub5; dargestellt und von Z&sub1; getragen - werden, durch Wasserstoffatome erhalten werden.
Im allgemeinen wird das Verfahren irr einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether (Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur zwischen -78ºC und 30ºC durchgeführt.
Vorzugsweise stellt R&sub4; ein Wasserstoffatom dar und stellt R&sub5; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion dar oder aber bilden R&sub4; und R&sub5; zusammen einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern.
Wenn R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt, stellt R&sub5; vorzugsweise einen Methoxymethyl-, 1-Ethoxy-ethyl-, Benzyloxymethyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, β-Trimethylsilylethoxymethyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tetrahydropyranylrest dar.
Wenn R&sub4; und R&sub5; zusammen einen Heterocyclus bilden, ist dieser vorzugsweise ein Oxazolidinring, der gegebenenfalls in 2-Position monosubstituiert oder gemdisubstituiert ist.
Das Ersetzen der Schutzgruppen R&sub5; und/oder R&sub4; und R&sub5; durch Wasserstoffatome kann je nach ihrer Art auf die folgende Weise ausgeführt werden:
1) wenn R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub5; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, vollzieht sich das Ersetzen der Schutzgruppen durch Wasserstoffatome mittels einer mineralischen Säure (Salzsäure, Schwefelsäure, Fluorwasserstoffsäure) oder organischen Säure (Essigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure), die allein oder im Gemisch verwendet wird, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Alkoholen, den Ethern, den Estern, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den aromatischen Kohlenwasserstoffen oder den Nitrilen ausgewählt ist, bei einer Temperatur zwischen -10 und 60ºC arbeitet,
2) wenn R&sub4; und R&sub5; zusammen einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern und genauer einen Oxazolidin-Ring der allgemeinen Formel:
bilden, in der R&sub1; wie vorhergehend definiert ist, R&sub6; und R&sub7;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und dessen Arylteilvorzugsweise einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, oder einen Arylrest darstellen, der vorzugsweise einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, oder aber R&sub5; einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trihalogenmethylrest, wie einen Trichlormethylrest, oder einen mit einem Trihalogenmethylrest, wie einem Trichlormethylrest, substituierten Phenylrest darstellt und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt, oder aber R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern bilden, kann das Ersetzen der von R&sub6; und R&sub7; gebildeten Schutzgruppe durch Wasserstoffatome je nach den Bedeutungen von R&sub1;, R&sub6; und R&sub7; auf die folgende Weise ausgeführt werden:
a) wenn R&sub1; einen tert.-Butoxycarbonylrest darstellt, R&sub6; und R&sub7;, gleich oder verschieden, einen Alkylrest oder einen Aralkylrest (Benzylrest) oder Arylrest (Phenylrest) darstellen, oder aber R&sub6; einen Trihalogenmethylrest oder einen mit einem Trihalogenmethylrest substituierten Phenylrest darstellt und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt, oder aber R&sub6; und R&sub7; zusammen einen Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern bilden, führt die Behandlung des Esters der allgemeinen Formel (VI) mit einer mineralischen oder organischen Säure gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, zu dem Produkt der allgemeinen Formel:
in der R und R&sub3; wie vorhergehend definiert sind, das mittels Benzoylchlorid, in dem der Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist, Thenoylchlorid, Furoylchlorid oder einem Produkt der allgemeinen Formel:
R&sub2;-O-CO-X (IX)
in der R&sub2; wie vorhergehend definiert ist und X ein Halogenatom (Fluor, Chlor) oder einen Rest -O-R&sub2; oder -O-CO-O-R&sub2; darstellt, acyliert wird, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I), in der Z einen Rest der allgemeinen Formei (II) darstellt, zu erhalten.
Vorzugsweise wird das Produkt der allgemeinen Formel (VI) mit Ameisensäure bei einer Temperatur nahe 20ºC behandelt.
Vorzugsweise wird die Acylierung des Produkts der allgemeinen Formel (VIII) mittels eines Benzoylchlorids, in dem der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist, Thenoylchlorid, Furoylchlorid oder eines Produkts der allgemeinen Formel (IX) in einem inerten organischen Lösungsmittel, das ausgewählt ist unter den Estern, wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat, und den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, in Gegenwart einer mineralischen Base, wie Natriumbicarbonat, oder organischen Base, wie Tri ethylamin, ausgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 50ºC, vorzugsweise nahe 20ºC, ausgeführt.
b) wenn R&sub1; einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest, einen Thenoyl- oder Furoylrest oder einen Rest R&sub2;O-CO- darstellt, in dem R&sub2; wie vorhergehend definiert ist, R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen mit einem oder mehreren Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt, vollzieht sich das Ersetzen der von R&sub6; und R&sub7; gebildeten Schutzgruppe durch Wasserstoffatome in Gegenwart einer mineralischen Säure (Salzsäure, Schwefelsäure) oder organischen Säure (Essigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure), die allein oder im Gemisch in stöchiometrischer oder katalytischer Menge verwendet wird, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Alkoholen, den Ethern, den Estern, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen bei einer Temperatur zwischen -10 und 60ºC, vorzugsweise zwischen 15 und 30ºC, arbeitet.
Das Produkt der allgemeinen Formel (IV) kann durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel:
in der 21 wie vorhergehend definiert ist, erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Oxidation mittels eines Oxidationsmittels, das vorzugsweise unter Pyridinium-chlorochromat, Pyridiniumdichromat, Kaliumbichromat, Ammoniumbichromat, Pyridiniumbichromat oder Manganoxid ausgewählt ist, unter Bedingungen, die den Rest des Moleküls nicht berühren, durchgeführt.
Je nach der Art des verwendeten Oxidationsmittels, wird die Oxidation in wasserfreiem organischem Medium oder in hydroorganischem Medium durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Oxidation bei einer Temperatur zwischen 0 und 50ºC durchgeführt.
Die Produkte der allgemeinen Formel (X) können durch Einwirkung eines Alkalimetallhalogenids (Natriumchlorid, Natriumiodid, Kaliumfluorid) oder eines Alkalimetallazids (Natriumazid) oder eines quartären Ammoniumsalzes oder eines Alkalimetallphosphats auf ein Derivat des Baccatin III oder des 10-Desacetylbaccatin III der allgemeinen Formel:
in der Z&sub1; wie vorhergehend definiert ist, erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern (Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether) und den Nitrilen (Acetonitril), allein oder im Gemisch, bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs ausgeführt.
Das Produkt der allgemeinen Formel (XI) kann durch Einwirkung eines Derivats der Trifluormethansulfonsäure, wie des Anhydrids oder des N-Phenyl-trifluormethansulfonimids, auf ein Produkt der allgemeinen Formel:
in der Z&sub1; wie vorhergehend definiert ist, erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe) in Gegenwart einer organischen Base, wie eines aliphatischen tertiären Amins (Triethylamin) oder Pyridin, bei einer Temperatur zwischen -50 und +20ºC.
Die Produkte der allgemeinen Formel (XII) können unter den Bedingungen hergestellt werden, die in den europäischen Patenten EP 0 253 738 oder EP 0 336 841 oder in der internationalen Anmeldung PCT WO 92109589 beschrieben sind.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I), die durch Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, können gemäß den bekannten Verfahren, wie die Kristallisation oder die Chromatographie, gereinigt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der Z einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, weisen bemerkenswerte biologische Eigenschaften auf.
In vitro wird die Messung der biologischen Aktivität an Tubulin, das aus dem Schweinehirn extrahiert wird, durch das Verfahren von M. L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1978) ausgeführt. Die Untersuchung der Depolymerisation der Mikrotubuli im Tubulin wird gemäß dem Verfahren von G. Chauvière et coll., C. R. Acad. Sci., 293, Reihe II, 501-503 (1981) ausgeführt. Bei dieser Untersuchung haben sich die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der Z einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, wenigstens genauso aktiv wie das Taxol und das Taxotere gezeigt.
In vivo haben sich die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der Z einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, bei der mit dem Melanom B16 transplantierten Maus in Dosen zwischen 1 und 10 mg/kg auf intraperitonealem Weg, sowie an anderen flüssigen oder festen Tumoren aktiv gezeigt.
Die neuen Produkte haben Eigenschaften gegen Tumoren und genauer eine Aktivität auf die Tumoren, die gegenüber Taxol® oder Taxotere® resistent sind. Solche Tumoren umfassen die Tumoren des Darms, die eine hohe Expression des Gens mdr 1 (multi-drug resistance gene, Mehrfach-Resistenz-Gen) haben. Die Mehrfach-Resistenz ist ein üblicher Ausdruck, der sich auf die Resistenz eines Tumors gegenüber verschiedenen Produkten mit verschiedenen Strukturen und Wirkungsmechanismen bezieht. Die Taxoide sind im allgemeinen dafür bekannt, daß sie von experimentellen Tumoren, wie P388/DOX, eine für ihre Resistenz gegenüber Doxorubicin (DOX) ausgewählte Zelllinie, die mdr 1 exprimiert, stark erkannt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

BEISPIEL 1

Zu einer Lösung von 260 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1 βhydroxy-7,8β-methylen-9,10-dioxo-19-nor-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-but oxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in 5 cm³ Tetrahydrofuran, die unter Argonatmosphäre gehalten wird, fügt man bei einer Temperatur nahe -78ºC tropfenweise 0,116 cm³ einer 3M Methylmagnesiumiodidlösung in Ethylether hinzu. Nach 75 Minuten bei -78ºC fügt man zusätzlich tropfenweise 0,116 cm³ einer 3M Methylmagnesiumiodidlösung in Ethylether hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei -78ºC, dann 18 Stunden lang bei einer Temperatur nahe 0ºC gerührt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur nahe -78ºC fügt man tropfenweise 0,116 cm³ einer 3M Methylmagnesiumiodidlösung in Ethylether hinzu, dann läßt man 20 Minuten lang bei -78ºC, 30 Minuten lang bei 0ºC, dann 30 Minuten lang bei 20ºC reagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 cm³ einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und 5 cm³ Ethylacetat behandelt. Nach Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 1,5 cm³ Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur nahe 40ºC konzentriert. Man erhält so 240 mg eines orangefarbenen Schaums, den man durch Chromatographie bei Atmosphärendruck über 10 g Siliciumdioxid (0,063-0,2 mm), die in einer Säule mit 1,6 cm Durchmesser enthalten sind, reinigt (Eluierungsmittel: Methanol-Dichlormethan: 3-97 in Volumen), wobei man 5-cm³-Fraktionen auffängt. Die Fraktionen, die nur das gesuchte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei 40ºC 2 Stunden lang bis zur Trockne konzentriert. Man erhält so 0,15 g 4α-Acetoxy-2αbenzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-10α-methyl-7,8β-methylen-9-oxo-19-nor- 11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl- 1,3-oxazolidin-5-carboxylat in Form eines lebhaft gelben Schaums.
Eine Lösung von 75 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10βdihydroxy-10α-methyl-7,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3- tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in 1,5 cm³ einer 0,1 N Salzsäurelösung in Ethanol wird 5 Stunden lang bei einer Temperatur nahe 20ºC gerührt. Man fügt zusätzlich 0,5 cm³ 0,1 N Salzsäure in Ethanol hinzu. Nach 16 Stunden bei einer Temperatur nahe 5ºC fügt man zusätzlich 0,5 cm³ 0,1 N Salzsäure in Ethanol hinzu, und die Lösung wird noch 3 Stunden lang bei einer Temperatur nahe 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2,5 cm³ Dichlormethan, 2,5 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 cm³ destilliertem Wasser verdünnt. Nach Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 5 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur nahe 40ºC konzentriert. Man erhält so 124 mg eines gelben Schaums, den man durch präparative Dünnschichtchromatographie reinigt [5 präparative Platten, Merck, Kieselgel 60F254, Dicke 0,5 mm, Niederschlag aus der Lösung in Dichlormethan, Eluierungsmittel: Gemisch Methanol-Dichlormethan (5-95 in Volumen)]. Nach Eluieren der Zone, die dem Hauptprodukt entspricht, mit einem Gemisch Methanol-Dichlormethan (10-90 in Volumen), Filtrieren über eine Glasfritte, anschließendem Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur nahe 40ºC erhält man 37 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1 β,10β-dihydroxy-10α-methyl- 7,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl-(2R,3S)-3-tert.-butoxycarbonylamino-2- hydroxy-3-phenyl-propionat in Form eines weißen Schaums, dessen Merkmale die folgenden sind:
¹H-NMR-Spektrum (600 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm): 1,21 (s, 3H: CH&sub3;); 1,22 (s, 9H: C(CH&sub3;)&sub3;); 1,28 (s, 3H: CH&sub3;); 1,38 (mt, 1H: H in 7); 1,68 und 2,31 (2 mt, jedes 1H: CH&sub2; in 19); 1,70 (s, 3H: CH&sub3; in 10); 1,85 (s, 1H: OH in 1); 1,87 (s, 3H: CH&sub3;); 2,17 und 2,33 (2 mt, jedes 1H: CH&sub2; in 14); 2,17 und 2,43 (d beziehungsweise dt, J = 16 und J = 16 und 4,5 Hz, jedes 1H: CH&sub2; in 6); 2,41 (s, 3H: COCH&sub3;); 3,25 (mt, 1H: OH in 2'); 4,05 und 4,35 (2d, J = 9 H&sub2;, jedes 1H: CH&sub2; in 20); 4,30 (d, J = 7 H&sub2;, 1H: H in 3); 4,42 (s, 1H: OH in 10); 4,60 (mt, 1H: H in 2'); 4,75 (d, J = 4 Hz, 1H: H in 5); 5,30 (mt, 1H: H in 3'); 5,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH); 5,67 (d, J = 7 Hz, 1H: H in 2); 6,33 (t breit, J = 9 Hz, 1H: H in 13); 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H: Aromat in 3' H in para); 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H: Aromat in 3' H in ortho); 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H: Aromat in 3' H in meta); 7,51 (t, J= 7,5 Hz, 2H: OCOC&sub6;H&sub5; H in meta); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H: OCOC&sub6;H&sub5; H in para); 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOC&sub6;H&sub5; H in ortho).
Das 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7,8β-methylen- 9,10-dioxo-19-nor-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 900 mg 4α-Acetoxy-2ct-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10βdihydroxy-7,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in 9 cm³ Dichlormethan, die unter Argonatmosphäre gehalten wird, fügt man bei einer Temperatur nahe 20ºC 0,5 g Molekularsieb 4Å, dann portionsweise 0,43 g Pyridinium-chlorochromat hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei einer Temperatur nahe 20ºC gerührt, dann über eine mit Clarcel versehene Glasfritte filtriert. Nach Spülen des festen Rückstands mit Dichlormethan werden die Filtrate unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur nahe 40ºC konzentriert. Man erhält so 1,13 g eines braunen Lacks, den man durch Chromatographie bei Atmosphärendruck über 40 g Siliciumdioxid (0,063-0,2 mm), die in einer Säule mit 2,2 cm Durchmesser enthalten sind, reinigt (Eluierungsmittel: Methanol- Dichlormethan 2-98 in Volumen), wobei man 10-cm³-Fraktionen auffängt. Die Fraktionen, die nur das gesuchte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei 40ºC 2 Stunden lang bis zur Trockne konzentriert. Man erhält so 0,63 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1 βhydroxy-7,8β-methylen-9,10-dioxo-19-nor-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in Form eines gelb-grünen Schaums.
Das 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-7,8β-methylen- 9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,8 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1 β,10βdihydroxy-9-oxo-7β-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.- butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in 20 cm³ Acetonitril und 3 cm³ Tetrahydrofuran fügt man 1,5 g Natriumchlorid und 0,5 g Molekularsieb 4A hinzu. Das Reaktionsgemisch wird unter inerter Argonatmosphäre 1 Stunde lang zum Rückfluß gebracht, auf eine Temperatur nahe 20ºC zurückgebracht und über eine Glasfritte filtriert. Der feste Rückstand wird mit 10 cm³ Ethylacetat gespült. Die Filtrate werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur nahe 40ºC konzentriert. Man erhält so 1,6 g eines gelben Schaums, den man durch Chromatographie bei Atmosphärendruck über 60 g Siliciumdioxid (0,063-0,2 mm), die in einer Säule mit 3 cm Durchmesser enthalten sind, reinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat-Dichlormethan: 20-80 in Volumen), wobei man 10 cm³- Fraktionen auffängt. Die Fraktionen, die nur das gesuchte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei 40ºC 2 Stunden lang bis zur Trockne konzentriert. Man erhält so 0,91 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy- 1β,10β-dihydroxy-7,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.- butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in Form eines weiβen Schaums.
Das 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-9-oxo-7βtrifluormethansulfonat-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4- methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,9 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,7β,10βtrihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in 20 cm³ wasserfreiem Dichlormethan und 0,68 cm³ wasserfreiem Pyridin, die unter Argonatmosphäre gehalten wird, fügt man bei einer Temperatur nahe -35ºC tropfenweise 0,54 cm³ Trifluormethansulfonsäureanhydrid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -35ºC, 90 Minuten bei einer Temperatur nahe -5ºC gerührt, dann werden bei einer Temperatur nahe -15ºC 5 cm³ destilliertes Wasser zugesetzt. Nach Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 2 cm³ Dichlormethan erneut extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur nahe 40ºC konzentriert. Man erhält so 2,4 g eines gelben Öls, das man durch Chromatographie bei Atmosphärendruck über 100 g Siliciumdioxid (0,063-0,2 mm), die in einer Säule mit 3,2 cm Durchmesser enthalten sind, reinigt (Eluierungsmittel: Methanol-Dichlormethan: 2-98 in Volumen), wobei man 15-cm³-Fraktionen auffängt. Die Fraktionen, die nur das gesuchte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei 40ºC 2 Stunden lang bis zur Trockne konzentriert. Man erhält so 1,23 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-9-oxo-7β-trifluormethansulfonat-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in Form eines blaßgelben Schaums.
Das 4α-Acetoxy-2α-berizoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydröxy-9-oxo-11- taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3- oxazolidin-5-carboxylat kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 3,95 g 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1 β-hydroxy-9- oxo-7β,10β-bis(2,2,2-trichlor-ethoxy)carbonyloxy-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.- butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in einem Gemisch von 20 cm³ Methanol und 7 cm³ Essigsäure wird unter Argonatmosphäre bis auf eine Temperatur nahe 60ºC unter Rühren erhitzt, dann werden 2 g Zinkpulver zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 15 Minuten lang bei 60ºC gerührt, dann auf eine Temperatur nahe 20ºC abgekühlt und über eine mit Celite versehene Glasfritte filtriert. Die Glasfritte wird mit 2mal 15 cm³ Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur nahe 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Dem Rückstand werden 100 cm³ Dichlormethan zugesetzt. Die organische Phase wird mit 2mal 10 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit 10 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 5,57 g eines weißen Schaums, den man durch Chromatographie über 300 g Siliciumdioxid (0,063-0,2 mm), die in einer Säule mit 6 cm Durchmesser enthalten sind, reinigt (Eluierungsmittel: Methanol-Dichlormethan: von 0-100 bis 2-98 in Volumen), wobei man 100-cm³-Fraktionen auffängt. Die Fraktionen, die nur das gesuchte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei 40ºC 2 Stunden lang bis zur Trockne konzentriert. Man erhält so 2,52 g 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10βtrihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat in Form eines weißen Schaums.
Das 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-9-oxo-7β,10β-bis(2,2,2- trichlor-ethoxy)carbonyloxy-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5R)-3-tert.-butoxycarbonyl-2-(4- methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat kann unter den in der internationalen Anmeldung PCT WO 94/07878 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Fomel (I), in der Z einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, zeigen eine signifikante Hemmwirkung auf die anormale Zellvermehrung und besitzen therapeutische Eigenschaften, die die Behandlung von Kranken mit pathologischen Zuständen, die mit einer anormalen Zellvermehrung verbunden sind, ermöglichen. Die pathologischen Zustände schließen die anormale Zellvermehrung von bösartigen oder nicht bösartigen Zellen von verschiedenen Geweben und/oder Organen ein, die nicht beschränkend die Muskel-, Knochen- oder Bindegewebe, die Haut, das Gehirn, die Lungen, die Sexualorgane, die Lymph- oder Nierensysteme, die Brust- oder Blutzellen, die Leber, den Verdauungsapparat, die Bauchspeicheldrüse und die Schilddrüsen oder Nebennierendrüsen umfassen. Diese pathologischen Zustände können auch die Psoriasis, die festen Tumore, die Krebse des Eierstocks, der Brust, des Gehirns, der Prostata, des Darms, des Magens, der Niere oder der Hoden, das Kaposi-Sarkom, das Cholangio-Karzinom, das Chorio-Karzinom, das Neuroblastom, den Wilms- Tumor, die Hodgkinsche Krankheit, die Melanome, die multiplen Myelome, die chronischen lymphozytischen Leukämien, die akuten oder chronischen granulozytischen Lymphome einschließen. Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sind besonders für die Behandlung des Eierstockkrebses nützlich. Die erfindungsgemäßen Produkte können zur Vorbeugung oder Verzögerung des Auftretens oder des Wiederauftretens der pathologischen Zustände oder zur Behandlung dieser pathologischen Zustände verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können einem Kranken gemäß verschiedenen Formen verabreicht werden, die dem gewählten Verabreichungsweg angepaßt sind, der vorzugsweise der parenterale Weg ist. Die Verabreichung auf parenteralem Weg umfaßt die intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung. Ganz besonders bevorzugt ist die intraperitoneale oder intravenöse Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die wenigstens ein Produkt der allgemeinen Formel (I) in einer ausreichenden Menge enthalten, die der Verwendung in der Human- oder Veterinärtherapie angepaßt ist. Die Zusammensetzungen können gemäß den üblichen Verfahren hergestellt werden, wobei ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Adjuvantien, Träger oder Exzipienten verwendet werden. Die geeigneten Träger schließen die Verdünnungsmittel, die sterilen wäßrigen Medien und verschiedene nicht toxische Lösungsmittel ein. Vorzugsweise liegen die Zusammensetzungen vor in Form von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, die Emulgatoren, Farbstoffe, Konservierungsmittel oder Stabilisatoren enthalten können.
Die Wahl der Adjuvantien oder Exzipienten kann durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften des Produkts, die besondere Verabreichungsart und den guten pharmazeutischen Gebrauch bestimmt sein.
Für die parenterale Verabreichung verwendet man wäßrige oder nicht wäßrige sterile Lösungen oder Suspensionen. Für die Herstellung - von nicht wäßrigen - Lösungen oder Suspensionen können natürliche Pflanzenöle, wie Olivenöl, Sesamöl oder Paraffinöl, oder injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat, verwendet werden. Die wäßrigen sterilen Lösungen können aus einer Lösung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes gelöst in Wasser bestehen. Die wäßrigen Lösungen eignen sich für die intravenöse Verabreichung, sofern der pH-Wert passend eingestellt und die Isotonizität verwirklicht ist, beispielsweise durch eine ausreichende Menge Natriumchlorid oder Glucose. Die Sterilisation kann durch Erhitzen oder jedes andere Mittel, das die Zusammensetzung nicht verändert, durchgeführt werden.
Es versteht sich von selbst, daß alle Produkte, die in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingehen, rein sein müssen und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein dürfen.
Die Zusammensetzungen können wenigstens 0,01% therapeutisch wirksames Produkt enthalten. Die Menge an aktivem Produkt in einer Zusammensetzung ist so, daß eine geeignete Dosierung verschrieben werden kann. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen so hergestellt, daß eine Einzeldosis etwa 0,01 bis 1000 mg aktives Produkt für die Verabreichung auf parenteralem Weg enthält.
Die therapeutische Behandlung kann gemeinsam mit anderen therapeutischen Behandlungen, die antineoplastische Medikamente, monoklonale Antikörper, immunologsche Therapien oder Strahlentherapien oder Modifikatoren der biologischen Reaktionen einschließen, ausgeführt werden. Die Modifikatoren der Reaktionen schließen nicht beschränkend Lymphokine und Cytokine, wie die Interleukine, die Interferone (α, β oder δ) und das TNF ein. Andere chemotherapeutische Mittel, die bei der Behandlung von Störungen aufgrund der anormalen Vermehrung der Zellen nützlich sind, schließen nicht beschränkend ein: die alkylierenden Mittel, wie die Stickstoffloste, wie Mechloretamin, Cyclophosphamid, Melphalan und Chlorambucil, Alkylsulfonate, wie Busulfan, die Nitrosoharnstoffe, wie Carmustin, Lomustin, Semustin und Streptozocin, die Triazene, wie Dacarbazin, die Antimetaboliten, wie die Folsäure-Analoga, wie Methotrexat, die Pyrimidin-Analoga, wie Fluorouracil und Cytarabin, Purin-Analoga, wie Mercaptopurin und Thioguanin, natürliche Produkte, wie die Vinca-Alkaloide, wie Vinblastin, Vincristin und Vendesin, Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Antibiotika, wie Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Bleomycin, Plicamycin und Mitomycin, Enzyme, wie L-Asparaginase, verschiedene Mittel, wie die Koordinationskomplexe des Platins, wie Cisplatin, die substituierten Harnstoffe, wie Hydroxyharnstoff, die Methylhydrazinderivate, wie Procarbazin, die Adrenocorticoid-Suppressoren, wie Mitotan und Aminoglutethymid, - die Hormone und die Antagonisten, wie die Adreno- corticosteroide, wie Prednison, die Progestine, wie Hydroxyprogesteron-Caproat, Methoxyprogesteron-Acetat und Megestrol-Acetat, die Östrogene, wie Diethylstilbestrol und Ethinylestradiol, die Antiöstrogene, wie Tamoxifen, die Androgene, wie Testosteron-Propionat und Fluoxymesteron.
Die Dosen, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführen, sind diejenigen, die eine prophylaktische Behandlung oder eine maximale therapeutische Reaktion ermöglichen. Die Dosen variieren gemäß der Verabreichungsform, dem einzelnen ausgewählten Produkt und den Eigenmerkmalen des zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen sind die Dosen diejenigen, die für die Behandlung der Störungen aufgrund einer anormalen Zellvermehrung therapeutisch wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Produkte können so oft wie notwendig, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten, verabreicht werden. Bestimmte Kranke können schnell auf relativ starke oder geringe Dosen ansprechen, dann geringe oder keine Erhaltungdosen brauchen. Im allgemeinen werden am Anfang der Behandlung geringe Dosen verwendet und, wenn notwendig, werden immer stärke Dosen bis zum Erhalt eines optimalen Effekts verabreicht. Für andere Kranke kann es notwendig sein, Erhaltungsdosen 1 bis 8mal pro Tag, vorzugsweise 1 bis 4mal, je nach den physiologischen Bedürfnissen des betrachteten Kranken zu verabreichen. Es ist auch möglich, daß es für bestimmte Kranke notwendig ist, nur eine bis zwei Verabreichungen pro Tag zu verwenden.
Beim Menschen liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,01 und 200 mg/kg. Auf intraperitonealem Weg liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,1 und 100 mg/kg und vorzugsweise zwischen 0,5 und 50 mg/kg und noch spezieller zwischen 1 und 10 mg/kg. Auf intravenösem Weg liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,1 und 50 mg/kg und vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 mg/kg und noch spezieller zwischen 1 und 2 mg/kg. Es versteht sich, daß für die Wahl der geeignetsten Dosierung der Verabreichungsweg, das Gewicht des Kranken, sein allgemeiner Gesundheitszustand, sein Alter und alle Faktoren, die auf die Wirksamkeit der Behandlung Einfluß nehmen können, in Betracht gezogen werden müssen.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.

BEISPIEL

Man löst 40 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 1 cm³ Emulphor EL 620 und 1 cm³ Ethanol auf, dann wird die Lösung durch Zugabe von 18 cm³ physiologischem Serum verdünnt.
Die Zusammensetzung wird durch Infusion 1 Stunde lang durch Einführung in physiologische Lösung verabreicht.

Claims

1. Neue Taxoide der allgemeinen Formel:

in der:

- R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 6 Kettengliedern darstellt,

Z ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel:

darstellt, in der:

R&sub1; einen Benzoylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Atomen oder Resten substituiert ist, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder dem Trifluormethyl-, Thenoyl- oder Furoylrest oder einem Rest R&sub2;-O-CO-, in dem R&sub2; darstellt:

- einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Bicycloalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unter den Halogenatomen und dem Hydroxyrest, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, den Dialkylaminoresten, bei denen jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, dem Piperidino-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-Rest (gegebenenfalls in 4-Stellung mit einem Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder mit einem Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert), den Cycloalkylresten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Cycloalkenylresten mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, dem Phenylrest (gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Resten substituiert, die unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind), dem Cyanorest, dem Carboxyrest oder dem Alkoxycarbonylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ausgewählt sind,

- einen Phenyl- oder α- oder β-Naphthylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Resten substituiert ist, die unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 Kettengliedern, der vorzugsweise unter dem Furyl- und Thienylrest ausgewählt ist, ausgewählt sind,

- oder einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

R&sub3; einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder α- oder β-Naphthylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Resten substituiert ist, die unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy-, Arylthio-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Mercapto-, Formyl-, Acyl-, Acylamino-, Aroylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Cyano-, Nitro- und Trifluormethylresten ausgewählt sind, oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene, Heteroatome enthält, die unter den Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen, Substituenten substituiert ist, die unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Aryl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Acyl-, Arylcarbonyl-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl- oder Alkoxycarbonylresten ausgewählt sind, darstellt, wobei es sich versteht, daß in den Substituenten der Phenyl-, α- oder β-Naphthylreste und der aromatischen hetero cyclischen Reste, die Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und daß die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und daß die Arylreste Phenyl- oder α- oder β-Naphthylreste sind.

2. Neue Taxoide gemäß Anspruch 1, für die R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Z ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, in der R&sub1; einen Benzoylrest oder einen Rest R&sub2;-O-CO- darstellt, in dem R&sub2; einen tert.-Butylrest darstellt, und R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Atomen oder Resten, ausgewählt unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor) und den Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder Trifluormethylresten, oder einen 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl- oder 2-, 4- oder 5-Thiazolylrest darstellt.

3. Neue Taxoide gemäß Anspruch 1, für die R einen Methylrest darstellt, Z ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, in der R&sub1; einen Benzoylrest oder einen Rest R&sub2;-O-CO- darstellt, in dem R&sub2; einen tert.-Butylrest darstellt, und R&sub3; einen Isobutyl-, Isobutenyl-, Butenyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl- oder 5-Thiazolylrest darstellt.

4. Verfahren zur Herstellung eines neuen Taxoids gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein metallorganisches Derivat der allgemeinen Formel:

R-X (III)

in der R wie vorhergehend definiert ist und X ein Metallatom, wie ein Lithiumatom, oder einen magnesiumorganischen Rest darstellt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel:

in der Z&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel:

darstellt, in der R&sub1; und R&sub3; wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind, oder aber R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub5; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, und oder aber R&sub4; und R&sub5; zusammen einen Heterocyclus bilden, umsetzt, um ein Produkt der allgemeinen Formel:

zu erhalten, dann gegebenenfalls die Schutzgruppen, die von R&sub5; und/oder R&sub4; und R&sub5; dargestellt werden, durch Wasserstoffatome ersetzt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Metall-Derivat umsetzt, indem man in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -78 und +30ºC arbeitet.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Ersetzen der Schutzgruppen R&sub5; und/oder R&sub4; und R&sub5; auf die folgende Weise ausgeführt wird:

1) wenn R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub5; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, vollzieht sich das Ersetzen der Schutzgruppen durch Wasserstoffatome mittels einer mineralischen oder organischen Säure, die allein oder im Gemisch verwendet wird, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Alkoholen, den Ethern, den Estern, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den aromatischen Kohlenwasserstoffen oder den Nitrilen ausgewählt ist, bei einer Temperatur zwischen -10 und 60ºC arbeitet, 2) wenn R&sub4; und R&sub5; zusammen einen Oxazolidin-Ring der allgemeinen Formel:

bilden, in der R&sub1; wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, R&sub6; und R&sub7;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest darstellen, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und dessen Arylteil vorzugsweise einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, oder aber R&sub6; einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trihalogenmethylrest, wie einen Trichlormethylrest, oder einen mit einem Trihalogenmethylrest, wie einem Trichlormethylrest, substituierten Phenylrest darstellt und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt, oder aber R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern bilden, kann das Ersetzen der von R&sub6; und R&sub7; gebildeten Schutzgruppe durch Wasserstoffatome je nach den Bedeutungen von R&sub1;, R&sub6; und R&sub7; auf die folgende Weise ausgeführt werden:

a) wenn R&sub1; einen tert.-Butoxycarbonylrest darstellt, R&sub6; und R&sub7;, gleich oder verschieden, einen Alkylrest oder einen Aralkyl- oder Arylrest darstellen, oder aber R&sub6; einen Trihalogenmethylrest oder einen mit einem Trihalogenmethylrest substituierten Phenylrest darstellt und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt, oder aber R&sub6; und R&sub7; zusammen einen Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern bilden, führt die Behandlung des Esters der allgemeinen Formel (VI) mit einer mineralischen oder organischen Säure gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, zu dem Produkt der allgemeinen Formel:

in der R und R&sub3; wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind, das mittels Benzoylchlorid, in dem der Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist, Thenoylchlorid, Furoylchlorid oder einem Produkt der allgemeinen Formel:

R&sub2;-O-CO-X (IX)

in der R&sub2; wie vorhergehend definiert ist und X ein Halogenatom (Fluor, Chlor) oder einen Rest -O-R&sub2; oder -O-CO-O-R&sub2; darstellt, acyliert wird, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I), in der Z einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, zu erhalten,

b) wenn R&sub1; einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest, einen Thenoyl- oder Furylrest oder einen Rest R&sub2;O-CO- darstellt, in dem R&sub2; wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 defniert ist, R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen mit einem oder mehreren Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt, vollzieht sich das Ersetzen der von R&sub6; und R&sub7; gebildeten Schutzgruppe durch Wasserstoffatome in Gegenwart einer mineralischen oder organischen Säure, die allein oder im Gemisch in stöchiometrischer oder katalytischer Menge verwendet wird, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Alkoholen, den Ethern, den Estern, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt ist, bei einer Temperatur zwischen -10 und 60ºC arbeitet.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein Produkt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, für das Z einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Produkten, mögen sie inert oder pharmakologisch aktiv sein, enthält.