DE69503769T2 - Isoxazoline verbindung zur hemmung tnf-freigabe - Google Patents
Isoxazoline verbindung zur hemmung tnf-freigabeInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (unten gezeigt) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels, um die Produktion von TNF (Tumornekrosefaktor) bei einem Säugetier zu hemmen. Die Verbindungen sind auch geeignet zur Behandlung oder Linderung von entzündlichen Zuständen oder Krankheiten einschließlich Polyarthritis, Osteoarthritis, Asthma, Bronchitis, chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, Psoriasis, allergischer Rhinitis, Dermatitis und entzündlicher Darmkrankheit, Sepsis, septischem Schock, Tuberkulose, Graft-versus-host-Krankheit und Kachexie, die mit AIDS oder Krebs verbunden ist, ohne darauf beschränkt zu sein.
- TNF wird von Monocyten/Makrophagen erzeugt und hat eine Vielzahl biologischer Aktivitäten, die für die Pathogenese von Polyarthritis (RA) und Osteoarthritis (OA) relevant sind. Als erstes kann TNF die Ansammlung aller Leukocytenarten fördern, indem es das Endothel dazu stimuliert, Adhäsionsmoleküle zu exprimieren (T.H. Pohlman et al., J. Immunol., 136, Seiten 4548 bis 4553, 1986) und sekundäre chemotaktische Cytokine, wie Interleukin 8 freizusetzen (R.M. Srieter et al., Science, 243, Seiten 1467 bis 1469, 1989). Als zweites kann TNF Zellen im Gelenk stimulieren, das induzierbare Enzym Cyclooxygenase (COX 2) und die induzierbare NC-Synthase zu synthetisieren und exprimieren. Die Produkte dieser Enzyme, Prostaglandine und NO, sind wichtige Mediatoren von Schmerz und Entzündung Als drittes und wahrscheinlich wichtigstes kann TNF, wie IL-1, Chondrocyten dazu aktivieren, ihre eigene extrazelluläre Matrix abzubauen und die Synthese von Knorpelmatrixkomponenten zu unterdrücken, was zur Zerstörung des Knorpels führt. Zusätzlich zu diesen Wirkungen spielt TNF eine Rolle als Dreh- und Angelpunkt bei der Steuerung der Erzeugung anderer Cytokine. Dies wurde gezeigt an Kulturen von dissoziierten RA-Synovialzellen, bei denen eine Blockierung der Aktivität von TNF die Sekretion von IL-1 hemmen kann (F.M. Brennan et al., Lancet, 2, Seiten 244 bis 247, 1989). Daher sollte die Blockierung der TNF-Produktion die Synthese anderer stromabwärts erzeugter Cytokine, wie IL-1, verhüten. Schließlich wurde TNF immunologisch sowohl in RA- als auch CA-Synovialmembranen lokalisiert (M.N. Farahat et al., Ann. Rheum. Dis., 52, Seiten 870 bis 875, 1993).
- Es ist anerkannt, daß TNF an vielen infektiösen und Autoimmunkrankheiten beteiligt ist (W. Fears, FEBS Letters, 1991, 285, Seite 199). Weiterhin wurde gezeigt, daß TNF der Hauptmediator der entzündlichen Reaktion ist, die bei Sepsis und septischem Schock beobachter wird (C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, Seite S11).
- Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden in der gleichzeitig schwebenden PCT-Anmeldung Nr. WO 95/14681, die am 1. Juni 1995 veröffentlizht wurde, und der PCT-Anmeldung Nr. WO 95/14680, die am 1. Juni 1995 veröffentlicht wurde, offenbart und beansprucht, die beide auf die Anmelderin übertragen wurden und in diesen Schriften wird offenbart, daß diese Verbindungen eine Phosphodiesterase-Typ-IV-(PDEIV)- hemmende Aktivität haben. Die Lehren davon werden hier durch Bezugnahme eingeschlossen.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I)
- racemischen, racemisch diasrereomeren Mischungen und optischen Isomeren dieser Verbindungen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin
- X¹ -(CH&sub2;)qOH, -CHOHR&sup5; oder -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist,
- worin q und m jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind,
- R&sup5; ein (C-C&sub4;)-Alkylrest ist und
- R&sup6; Wasserstoff oder ein (C-C&sub5;)-Alkylrest ist,
- n 0, 1, 2 oder 3 ist,
- Y¹ und Y² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten, gegebenenfalls substituierten Phenvlalkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Alkylteil, (C&sub3;-C&sub7;) -Cycloalkyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodresten, -OR¹ und -OR², wobei der aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrestes und der aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkylrestes gegebenenfalls jeweils unabhängig substituiert sind mit (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy-, Halogenresten oder CF&sub3;,
- R¹ ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest, Phenylalkyfrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethylrest oder -(CH)r-Chinolin ist, worin r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
- R² ein (C-C&sub3;)-Alkyl-, (C-C-)-Cycloalkyl-, Alkoxyalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein gegebenenfalls substituierter Phenoxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein gegebenenfalls substituierter Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein Bicycloalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Indanylrest ist,
- wobei zer aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrestes, der aromatische Teil des gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkylrestes und der gegebenenfalls substituierte Indanylrest gegebenenfalls substituiert sind mit (C&sub1;-C&sub4;) -Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;) -Alkoxy-, Halogenresten oder CF&sub3;,
- R³ Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest, Fluor-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylrest mit 1 bis 3 Fluoratomen, Monohydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohfflenstoffatomen oder Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlensooffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist,
- R&sup4; Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest, Fluor- (C&sub1;-C&sub5;)-alkylrest mit 1 bis 3 Fluoratonen, Monohydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatozien, Phenylrest, Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatonen im Alkoxyteil, Aminoalkylrest mit 1 bis 3 Kohlensoffatomen,
- worin X ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist und t eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, ein N-Alkylaminoalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylaminoteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylrest oder N,N-Dialkylaminoalkylrest mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Dialkylaminoteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Alkylteil ist, oder
- R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden,
- zur Herstellung eines Arzneimittels, um die Produktion von TNF (Tumornekrosefaktor) bei einem Säugetier zu hemmen.
- Die Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung zur Behandlung oder Linderung von Sepsis, scheptischem Schock, entzündlicher Darmkrankheit, Tuberkulose, Graft-versus-host-Krankheit oder Kachexie, die mit AIDS oder Krebs einhergeht, bei einem Säugetier gerichtet.
- Weiterhin liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, der racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren der Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin X¹ -(CH&sub2;)qOH oder -CHOHR&sup5; ist, worin q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R&sup5; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist und Y¹, Y², n, R³ und R&sup4; wie zuerst oben für Formel (I) definiert sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Linderung einer entzündlichen Krankheit oder eines entzündlichen Zustandes, wobei die entzündliche Krankheit oder der Zustand Polyarthritis, Osteoarthritis, Asthma, Bronchitis, chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen, Pscriasis, allergische Rhinitis oder Dermatitis bei einem Säugetier umfaßt.
- Ein bevorzugtes Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugerier umfaßt eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren der Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, Y² -OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist und n, R¹, R² R³, R&sup4; und X¹ wie zuerst oben für Formel (I) definiert sind.
- Ein weiteres bevorzugtes Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugeier umfaßt eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren der Verbindungen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin Y¹ ein Methoxyrest oder OCH&sub2;-2-Chinolin ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, Y² Wasserstoff, ein Cyclopentyloxyrest oder ein -O(CH&sub2;)&sub5;-Phenylrest ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, R³ Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylrest ist, R&sup4; Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylrest ist, X¹ -(CH&sub2;)qOH ist oder -CH(OH)CH&sub3; ist, worin q 0, 1 oder 2 ist und n 0 ist.
- Ein weiteres bevorzugtes Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugezier umfaßt eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren der Verbindungen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin Y¹ -OCH&sub2;- 2-Chinolin ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, Y² Wasserstoff oder ein -O(CH&sub2;)&sub5;-Phenylrest ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, R³ Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylrest ist, R&sup4; ein Ethylrest ist, X¹ -CONHOH ist und n 0 ist.
- Ein bevorzugteres Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugetier umfaßt eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren der Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ ein (C&sub1;- C&sub4;)-Alkylrest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder -(CH&sub2;)r-Chinolin ist, Y² -OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, n 0 ist und m, r, R², R³, R&sup4; und R&sup6; wie zuerst oben für Formel (I) definiert sind.
- Ein weiteres bevorzugtes Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugetier umfaßt eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren der Verbindungen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder -(CH&sub2;)r-Chinolin ist, Y² -OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylrest oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist, X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, m 0 ist, n 0 ist und r, R³, R&sup4; und R&sup6; wie zuerst oben für Formel (I) definiert sind.
- Ein noch bevorzugteres Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugetier umfaßt eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren der Verbindungen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder -(CH&sub2;)r-Chinolin ist,Y²-OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein 5-Phenylpentyl-, Benzyl-, Cyclopentyl- oder Methylrest ist, X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, m 0 ist, n 0 ist und r, R¹, R&sup4; und R wie zuerst oben für Formel (I) definiert sind.
- Ein besonders bevorzugtes Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugetier umfaßt eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren der Verbindungen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin R&sup4; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder -(CH&sub2;)r-Chinolin ist, Y² -OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein 5-Phenylpentyl-, Benzyl-, Cyclopentyl- oder Methylrest ist, X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, m 0 ist, n 0 ist, R² Wasserstoff ist und r, R&sup4; und R&sup6; wie zuerst oben für Formel (I) definiert sind.
- Ein weiteres besonders bevorzugtes Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugetier umfaßt eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemisch, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren dieser Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder -(CH&sub2;)r-Chinolin ist, Y² &supmin;OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein 5-Phenylpentyl-, Benzyl-, Cyclopentyl- oder Methylrest ist, X¹ (CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; Wasserstoff oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest ist und r und R&sup6; wie zuerst oben für Formel (I) definiert sind.
- Ein noch bevorzugteres Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugetier umfaßt (1) eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren der Verbindungen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder -(CH&sub2;)r-Chinolin ist, worin r wie zuerst oben für Formel (I) definiert ist,Y² -OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein 5-Phenylpentyl-, Benzyl-, Cyclopentyl- oder Methylrest ist, X¹ -(CH)mCON(R) (OH) ist, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; Wasserstoff oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest ist und R&sup6; Wasserstoff oder ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist oder (2) eine Verbindung oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, der Formel (I), wie oben gezeigt, racemische, racemisch diastereomere Mischungen und optische Isomere dieser Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin R¹ ein Methylrest ist, Y² -OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein Cyclopentylrest ist, X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; Wasserstoff ist und R&sup6; Wasserstoff ist oder (3) das linksdrehende (negative Drehung) Isomer einer Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon der Formel (I), wie oben gezeigt, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin R- ein Methylrest ist, Y² -OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein Cyclopentylrest ist, X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, m 0 ist, n ist, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; Wasserstoff ist und R&sup6; Wasserstoff ist.
- Andere weiter bevorzugte Arzneimittel zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem Säugetier umfassen (1) eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel (I), wie oben gezeigt, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren dieser Verbindungen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin Y¹ -OR¹ ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein Methyltest ist, Y -OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein Cyclopentylrest ist, X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; ein Methylrest ist und R&sup6; Wasserstoff ist oder (2) das linksdrehende negative Drehung) Isomer einer Verbindung der Formel (I), wie oben gezeigt, oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, worin Y¹ -OR¹- ist und an Position 4 des Phenylrings gebunden ist, worin W ein Methylrest ist, Y² -OR² ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist, worin R² ein Cyclopentylrest ist, X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, m 0 ist, n 0 ist, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; ein Methylrest ist und R&sup6; Wasserstoff ist.
- Die in den Methoden der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Verbindungen der Formel (I), wie zuerst oben definiert, den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und optischen Isomeren davon und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon besteht, können leicht mit den folgenden Reaktionsverfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (I), worin X¹ -(CH&sub2;)qOH ist, worin q 1 bis 5 ist und R&sup4; ein Alkyfrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, werden synthetisiert, indem der entsprechende Ester, worin X¹ ein Alkylester ist, mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) gemäß dem folgenden Verfahren reduziert wird. Eine Verbindung der Formel (I), worin X¹ ein Methyl- oder Ethylester ist, wird in THF gelöst und auf etwa -78ºC gekühlt. Ungefähr 2 bis 4 Aquivalente DIBAL-H in Hexan werden zu der kalten THF-Mischung zugegeben. Die Lösung wird auf etwa -30ºC erwärmt und dann mit einer verdünnten Lösung von HCl abgeschreckt. Die Reaktion wird mit dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannten Methoden aufgearbeitet.
- Alternativ werden die Verbindungen der Formel (I), worin X¹ ein Hydroxymethylrest ist und R&sup4; Wasserstoff ist, synthetisiert, indem eine Verbindung der Formel (I), worin X¹ ein Aldehyd ist, reduziert wird. Die Aldehydverbindung wird in ei nem alkoholischen Lösungsmittel gelöst und mit Natriumborhydrid verset t, und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. Weiterhin werden die Verbindungen der Formel (I), worin X¹ ein 1-Hydroxyalkylrest ist (d.h. -CH(OH)-Alkyl) synthetisiert, indem eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin X¹ ein Ketonrest (d.h. -CO-Alkyl) ist, mit dem folgenden Verfahren reduziert. Die entsprechende Ketonverbindung der Formel (I) wird in einem alkoholischen Lösungsmittel gelöst und auf etwa 0ºC gekühlt, wozu dann Natriumborhydrid zugegeben wird. Die Mischung wird gerührt, bis die Gasbildung aufhört und dann bei Raumtemperatur ungefähr 1 Stunde lang gerührt. Der Ansatz wird mit den Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannten Methoden aufgearbeitet.
- Verbindungen der Formel (I), worin X¹ ein Hydroxyrest ist (d.h., wenn q 0 ist) können synthetisiert werden, indem das entsprechende Acyloxyderivat gelöst wird, z.B. wenn X¹ -OCOCH&sub3; ist, in einem alkoholischen Lösungsmittel, und die Lösung mit ungefähr 1,1 Aquivalenten Natriummethoxid versetzt wird. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, was gewöhnlich etwa 1 Stunde dauert. Der Ansatz wird mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, aufgearbeitet.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist, werden Leicht mit der tolgenden Methode synthetisiert. Zu einer alkoholischen Lösung von Natriummethoxid wird eine alkoholische Lösung des geeigneten Hydroxylaminhydrochlorids und eine Verbindung der Formel
- worin X eine Alkylgruppe ist und Y¹, Y², R³, R&sup4;, m und n wie für Formel (I) definiert sind, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 12 bis 24 Stunden lang, bevorzugt 16 Stunden lang, bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, aufgearbeitet. Die als Zwischenprodukt gebildeten Esterverbindungen der Formel
- worin Y¹, Y², R³, R&sup4;, m und n wie oben für die Verbindung der Formel (I) definiert sind und X eine Alkylgruppe ist, werden mit dem folgenden Verfahren synthetisiert. Einer Mischung von N-Chlorsucchnimid und Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, wird ein Oxim der Formel
- worin Y¹, Y² und n wie oben fur Formel (I) definiert sind, zugegeben. Die Mischung wird etwa 2 bis 5 Stunden lang, bevorzugt etwa 2 Stunden lang, rühren gelassen. Eine Verbindung der Formel
- worin R³, R&sup4; und m wie oben für Formel (I) definiert sind, und X eine Alkylgruppe ist, wird zugegeben und anschließend wird Triethylamin zu der Mischung zugegeben und die Mischung etwa 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekann: sind, aufgearbeitet.
- Wie vom Fachmann leicht festgestellt werden kann, können mit der vorliegenden Offenbarung pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bestimmter Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung verwendet werden, hergestellt werden, was solche einschließt, die mi: HCl, HBr, HNO&sub3;, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, CH&sub3;SO&sub3;H, p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3;H, CH&sub3;CO&sub2;H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bemsteinsäure gebildet werden, einschließt, ohne darauf beschränkt zu sein.
- Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, TNF zu hemmen und damit eine Wirksamkeit zur Behandlung entzündlicher Zustände und Krankheiten zu zeigen, wird mit dem folgenden in-vitro-Test gezeigt.
- Venöses Blut von gesunden Freiwilligen wird in EDTA gesammelt. Die Monocyten werden mit Ficoll-Hypaque abgetrennt und dreimal in komplettem HBSS (Hanks ausgeglichene Salzlösung, erhältlich von GIBCO, Grand Island, NY) gewaschen. Die Zellen werden auf eine Endkonzentration von 1,3 x 10&sup6; Zellen pro ml in vorgewärmtem RPMI (erhältlich von GIBCO, Grand Island, NY) (enthaltend 5% fötales Kälberserum, Glutamin, Penicillin/Streptomycin-Antibiotika und Nystatin (alle erhältlich von GIBCC, Grand Island, NY)) resuspendiert. Die Monocyten (1 ml/Napf) werden an 24-Napf-Primariaplatten (beschichtete Gewebekulturplatten, erhältlich von VWR Scientific, South Plainfield, NJ) 2 Stunden lang (37ºC, 5% CO&sub2;) anhaften gelassen, wonach nicht adhärente Zellen durch vorsichtiges Waschen entfernt werden.
- Die Verbindungen werden in DMSO gelöst. Jede Verbindung wird mit 4 Konzentrationen getestet. Frische Medien (HBSS) (1,0 ml) und Verbindung (10 ul) oder DMSC als Kontrolle werden jedem Napf zugegeben. Nach 1 Stunde bei 37ºC wird LPS (10 ng/ml Endkonzentration) den geeigneten Näpfen zugegeben. Die Platten werden über Nacht bei 37ºC inkubiert. Am Ende des Inkuba tionszeitraums werden jeweils 250 ul Kulturüberstand entnommen und doppelte Proben mit 10 ul werden in einer Verdünnung von 1:20 auf die TNF-Aktivität mit ELISA (erhältlich von Quantikine, R&D Operations, Minneapolis, MN) nach der Anleitung des Herstellers getestet.
- TNF wird bestimmt, indem die durchschnittliche Absorption auf einer Standardkurve interpoliert wird. Der Prozentanteil Hemmung wird mit der folgenden Gleichung bestimmt:
- (-[pg/ml TNF experimentell/pg/ml TNF DMSO Kontrolle]-1) x 100
- Die IC&sub5;&sub0; wird durch lineare Regression der Arzneimittelkonzentration, die gegen die Hemmung aufgetragen wird, und durch Interpolation des x-Wertes bei y = 50 bestimmt unter Verwendung des linearen Biostat-Regressionsprogramms (erhältlich von Digital, Inc., Boston, MA).
- Zur Verabreichung an Menschen, um TNF bei der Behandlung oder Linderung von entzündlichen Zuständen oder Krankheiten einschließlich von Polyarthritis, Osteoarthritis, Asthma, Bronchitis, chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, Psoriasis, allergischer Rhinitis, Dermatitis und entzündlicher Darmkrankheit, Sepsis, septischem Schock, Tuberkulose, Graftversus-host-Krankheit und Kachexie, verbunden mit AIDS oder Krebs, zu hemmen, liegen orale Dosierungen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 500 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff. Tabletten oder Kapseln können in mehrfachen Dosierungen gegeben werden, um das Dosierungserfordernis zu erfüllen. Dosierungen für die intravenöse Verabreichung liegen typischerweise in einen Bereich von 0,1 bis 10 mg pro Einzeldosis, je nach Bedarf. Für die intranasale Verabreichung oder die Verabreichung per Inhalation wird die Dosierung im allgemeinen als 0,1 bis 3,0% (G/V)-Lösung formuliert. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosierung, die für den einzelnen Patienten am besten geeignet ist und diese variiert mit den Alter, dem Gewicht und dem Ansprechvermögen des jeweiligen Patienten. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall, aber es kann natürlich Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche richtig sind und all diese Dosierungen liegen im Schutzbereich der Erfindung.
- Für die Verwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) alleine verabreicht werden, aber im allgemeinen werden sie in Mischung mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht, das/der ausgewählt wird im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis. Z.B. können die Verbindungen oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Cvi entweder allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromaoder Farbstoff enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subcutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung für die intravenöse Verabreichung isotonisch zu machen. Für die topische Verabreichung werden sie am besten in Form von Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes und dgl. verwendet.
- Die folgenden Beisniele erläutern die Synthese bestimmter Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung verwendet werden Die folgenden Beispiele zusammen mit der Synthesemethodik, die oben beschrieben wurde, ermöglichen es dem Fachmann auf diesem Gebiet, die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen herzustellen.
- Zu einer Lösung von Natriummethoxid, die aus 97 mg (4,2 mmol) Natrium und 10 ml Methanol hergestellt wurde, wurden 146 mg (2,1 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in einer Lösung von 3 ml Methanol und anschließend 500 mg (1,5 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 10 zugegeben. Nach etwa 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und mit Ether (2 x 50 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde auf pH 1 mit wäßriger HCl-Lösung angesäuert und der Niederschlag (231 mg) wurde filtriert und zweimal aus CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc umkristallisiert, was 52 mg der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 167-168ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,54-1,92 (8H, m), 3,48-3,67 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,79-4,85 (1H, m), 4,95 (1H, t, J = 8), 6,99 (1H, d, J = 9), 7,17 (1H, d, J = 9), 7,23 (1H, s), 9,03 (1H, s);
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;: C 59,99; H 6,29; N 8,74
- gefunden: C 59,82; H 6,05; N 8,65.
- Die folgenden Verbindungen mit der unten gezeigten Formel wurden in wesentlichen mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei der jeweils angegebene Ester den Ester des Herstellungsbeispiels 10 ersetzte. Im Fall von Beispiel 5 ersetzte N-Methylhydroxylaminhydrochlorid das Hydroxylaminhydrochlorid.
- Die folgenden Verbindungen mit der unten gezeigten Formel wurden im wesentlichen mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei der jeweils angegebene Ester den Ester des Herstellungsbeispiels 10 ersetzte.
- a Trans-Isomer
- b Diese Verbindung sind die aufgetrennten Enantiomere von Beispiel 4. Die enantiomere Reinheit war 99%, bestimmt mit chiraler HPLC unter Verwendung einer chiralen Chrom-Tech- Säule. Mobile Phase: 98:2 10 mM Ammoniumacetatpuffer, pH 4, 1: 2-Propanol; Strömungsrate 1 ml/min, Detektion: 230 nm; Temperatur: Umgebungstemperatur, Injektionsvolumen 20 ul.
- Zu einer Lösung von 300 mg (0,617) (S)-(-)-(N-α-Methylbenzyl-3-[4-methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)]phenyl-2-isoxazolin-5-carboxamid (weniger polares Diastereomer) in 10 ml trockenem THF, die auf -78ºC gekühlt war, wurde tropfenweise 1,85 ml (1,85 mmol 1 M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Hexan zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei etwa -78ºC wurde die Mischung auf etwa -20ºC erwärmen gelassen und mit 4 ml wäßriger 1 n HCl-Lösung abgeschreckt. Die Mischung wurde eingeengt, in 30 ml EtOAc gelöst, mit Wasser (2 x 30 ml) gewaschen, getrocknet MgSO&sub4;) und auf 200 mg eines braunen Öls eingedampft.
- Eine Lösung von 184 mg des obigen Öls in 3 ml MeOH wurde mit 19 mg (0,50 mmol) Natriumborhydrid versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden lang rühren gelassen. Die Mischung wurde mit wäßriger 1 n HCl-Lösung abgeschreckt und teilweise verdampft, um MeOH zu entfernen. Der Rückstand wurde mit EtOAc (1 x 50 ml) exorahiert und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem braunen Öl etngedampft. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (10 g Siliicagel) unter Verwendung von EtOAc-Hexan (2:3) als Elutionsmittel lieferte 96 mg der Titelverbindung als Öl.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ 3,46-1,92 (6H, m), 2,62 (3H, t, J = 8), 3,18-3,39 (2H, m), 3,63-3,90 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,80-4,85 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 8), 7,02 (1H, dd, J = 8,2), 7,12- 7,33 (6H, m),
- MS (m/e) : 370 (M&spplus; +1)
- [α] +58,0º (CHCl&sub3;)
- Eine Lösung von 200 mg (0,524 mmol) 3-[4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)]phenyl-5-methyl-2-isoxazolin-5-carboxaldehyd in 4 ml MeOH wurden mit 18 mg (0,524 mmol) Natriumborhydrid versetzt und die Mischung etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit wäßriger 1 n HCl-Lösung abgeschreckt und teilweise verdampft, um MeOH zu entfernen. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, mit EtOAc (2 x 50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu 194 mg eines Öls eingedampft. Die Kristallisation des Öls aus Hexan-Ether (3:1) lieferte 131 mg der Titelverbindung, Schmelzpunkt 76- 78ºC.
- [α]D +34,7º (CHCl&sub3;)
- Analyse berechnet für C &sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;NO&sub4; ¼ H&sub2;O: C 71,14; H 7,60; N 3,61
- gefunden: C 71,51; H 7,72; N 3,71
- Eine Mischung von 25,0 g (0,164 Mol) Isovanillin, 26,9 g (0,164 Mol) 5-Phenyl-1-pentanol, 64,5 g (0,246 Mol) Triphenylphosphin und 250 ml THF wurde tropfenweise mit 42,8 g (0,246 Mol) Diethylazodicarboxylat versetzt. Die Mischung wurde etwa 6 Stunden lang auf etwa 90ºC erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit 500 ml EtOAc verdünnt, mit Wasser (1 x 400 ml), 1 n NaOH-Lösung (2 x 400 ml), Kochsalzlösung (1 x 400 ml, gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu 119 g eines braunen Öls eingedampft. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (750 g Silicagel) unter Verwendung von EtOAc- Hexan (3:7) als Elutionsmittel lieferte 29,8 g (61%) eines Öls.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,42-1,92 (6H, m), 2,61 (2H, t, J = 7), 3,91 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 7), 6,91 (1H, d, J = 8), 7,10- 7,40 (m, 7H) , 9,77 (s, 1H).
- Zu einer Lösung von 29,8 g (0,100 Mol) des obigen Aldehyds in 300 ml 95% Ethanol wurden 13,7 g (0,197 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser und anschließend 16,6 g (0,197 Mol) Natriumbicarbcnat in kleinen Anteilen (Gasentwicklung!) zugegeben. Die Mischung wurde etwa 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Ethanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit EtOAc (2 x 200 ml) extrahlert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem gelben Öl eingedampft, das aus Hexan/Ether kristallisiert wurde, was 15,0 g der Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 65-67ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,46-1,93 (6H, m), 2,62 (2H, t, J = 7), 3,88 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 7), 6,99-7,62 (m, 6H), 7,49 (1H, s), 8,04 (1H, s).
- Weitere 2,00 g des Produktes wurden als zweite Ernte aus dem Filtrat erhalten, chmelzpunkt 67-69ºC. Das Eindampfen des Filtrats und die Reinigung des Rückstandes mit Blitzchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexan (2:3) als Elutionsmittel lieferte weitere 4,18 g Produkt, Schmelzpunkt 64-66ºC.
- Die folgenden Verbindungen mit der unten gezeigten Formel wurden hergestellt, im wesentlichen mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1, wobei das angegebene Phenol Isovanillin ersetzte und der angegebene Alkohol 5-Phenyl-1-pentanol ersetzte. Die Verbindungen, die Öle waren, wurden mit Blitzchromatographie gereinigt.
- Die folgenden Verbindungen mit der unten gezeigten Formel wurden hergestellt durch Kondensation des angegebenen Aldehyds mit Hydroxylaminhydrochlorid, im wesentlichen mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1.
- Eine Mischung von 5,0 g (0,019 Mol) Triethyl-2-phosphonobutyrat, 5,5 g (0,039 Mol) K&sub2;CO&sub3;, 6,2 g (0,076 Mol) 37% wäßrige Formaldehydlösung und 15 ml Wasser wurde etwa 45 Minuten lang auf etwa 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 75 ml Ether zugegeben und die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung (1 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Der Ether wurde vorsichtig durch Destillation entfernt, wobei 2,1 g (87%) der Titelverbindung als klares Öl zurückblieben, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,01 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, t, J = 7), 2,26 (2H, q, J = 7), 4,14 (2H, q, J = 7), 5,45 (1H, s), 6,06 (1H, s).
- Zu einer Mischung von 1,28 g (9,57 mmol) N-Chlorsuccinimid, 200 ul Pyridin und 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 2,00 g (6,38 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 1 gelöst in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Ein Exotherme wurde nach etwa 10 Minuten beobachtet und nach etwa 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden 644 mg (698 ul, 6,38 mmol) Ethylacrylat zugegeben und anschließend 966 mg (1,33 ml, 9,57 mmol) Triethylamin. Nachdem die Exotherme abgeklungen war, wurde die Mischung etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit wäßriger 1 n HCl-Lösung und gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (100 g Silicagel) unter Verwendung von EtOAc-Hexan (2:3) als Elutionsmittel lieferte 1,62 g (69%) der Titelverbindung als Öl.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,29 (3H, t, J = 7), 1,40-1,91 (6H, m), 2,60 (2H, t, J = 7), 3,55-3,58 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 7), 4,22 (2H, q, J = 7), 5,05-5,12 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 8), 6,95-7,31 (7H, m).
- Die folgenden Verbindungen mit der unten gezeigten Formel wurden hergestellt, im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 8, wobei das angegebene Oxim das Oxim von Herstellungsbeispiel ersetzte und das angegebene Olefin Ethylacrylat ersetzte.
- * Die NMR zeigt eine Verunreinigung, die höchstwahrscheinlich ein Produkt ist, das bei der Chlorierung des aromatischen Rings entsteht.
- Zu einer Lösung von 1,5 g (6,00 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 15 in 25 ml DMF wurden 910 mg K&sub2;CO&sub3; (6,60 mmol) und 0,41 ml (940 mg, 6,6 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wurde auf etwa 50ºC erhitzt und das Fortschreiten der Reaktion wurde mit DC überwacht. Nach etwa 1 bzw. 2 Stunden wurden jeweils weitere 0,4 ml Methyliodid zugegeben. Nach etwa 2 Stunden zusätzlichem Erhitzen wurde der Ansatz abgekühlt, mit 250 ml Wasser verdünnt, mit EtOAc (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft. Die Reinigung mit Blitzchromatographie unter Verwendung von EtOAc-Hexan (1:3) als Elutionsmittel lieferte 270 mg der Titelverbindung, Schmelzpunkt 106-108ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,59-3,63 (2H, m), 3,79 (3H, 5), 3,89 (3H, 5), 5,15 (1H, t, J = 8), 6,83 (1H, d, J = 8), 7,03 (1H, dd, J = 2, 8) , 7,37 (1H, d, J = 8);
- MS (m/e): 266 (M&spplus; +1)
- Die folgenden Verbindungen mit der unten gezeigten Formel wurden hergestellt, im wesentlichen nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 22, wobei das angegebene Phenol das Phenol von Herstellungsbeispiel 15 ersetzte und das angegebene Alkylierungsmittel Methyliodid ersetzte.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt mit dem Verfahren von Curran und Heffner (D.P. Curran, T.A. Heffner, J. Org. Chem., 1990, 55, 4585) ausgehend von (+)-L-2,10-Camphersultam, das von Fluka erworben wurde.
- In einen 1-l-Dreihalsrundkolben, der mit einem Rückflußkühler, N&sub2;-Einlaß, Kautschukseptum und Glasstöpsel ausgestattet war, wurden 4,03 g (0,084 Mol) 50 NaH-Dispersion, 400 ml Toluol und 12,0 g (0,056 Mol) (+)-10,2-Camphersultam gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 594 mg (0,006 Mol) CuCl und anschließend 9,10 ml (0,056 Mol) Acryloylchlorid zugegeben und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde dann mit 15 ml Wasser versetzt, eingedanipft, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Feststoff eingedampft. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (1 kg Silicagel) unter Verwendung von EtOAc-Hexan 3:7 als Elutionsmittel lieferte einen weißen Feststoff, der mit Ether verrieben wurde, was 7,4 g der Tltelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 179-182ºC.
- Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 26 hergestellt, wobei jedoch von (-)-D-2,10- Camphersultam ausgegangen wurde, das von Fluka erworben wurde.
- Die folgenden Verbindungen mit der unten gezeigten Formel wurden hergestellt im wesentlichen mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 8, wobei jedoch die Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 die Verbindung von Herstellungsbeispiel 1 ersetzte und die angegeben Olefine Ethylacrylat ersetzten.
- a weniger polares Diastereomer (Rf 0,61; Ether-Toluol 1:1);
- b trans-Stereochemie
- Zu einer Lösung von 1,85 g (6,06 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 30 in 50 ml Aceton, die auf etwa 0ºC in einem Eisbad gekühlt war, wurden tropfenweise 9,70 ml (12,1 mmol) einer 1,25 M Lösung von Jones-Reagenz zugegeben. Das Eisbad wurde schmelzen gelassen und nach etwa 4 Stunden Rühren wurden weitere 2,00 ml Jones-Reagenz zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Überschüssiges Reagenz wurde durch Zugabe von 10 ml Isopropanol abgesättigt und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 150 ml EtOAc aufgenommen, mit Wasseü (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem gelben Öl eingedampft. Die Kristallisation aus Ether- Hexan ergab 1,06 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 123- 126ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,55-2,06 (8H, m), 2,66-3,59 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,78-4,87 (1H, m), 5,02-5,15 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 8), 7,02 (1H, dd, J = 2, 8), 7,37 (1H, d, J = 2)
- Eine Lösung von 530 mg der Verbindung von Herstellungsbeispiel 32 in 5 ml MeOH wurde mit HCl-Gas gesättigt und die Mischung etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei sie vor atmosphärischer Feuchtigkeit mit einem CaCl&sub2;-Röhrchen geschützt war. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand in 50 ml EtOAc aufgenommen, mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;- Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu 530 mg eines Öls eingedampft. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (25 g Silicagel) unter Verwendung von EtOAc:Hexan 2:3 als Elutionsmittel ergab ein Öl, das aus Hexan-Ether kristallisiert wurde, was 323 mg der Titelverbindung als weißen Feststofflieferte, Schmelzpunkt 78-80ºC.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub5;: C 64,85; H 6,95; N 4,20
- gefunden: C 64,49; H 7,08; N 4,13.
- Die folgenden Verbindungen mit der unten gezeigten Formel wurden hergestellt als Öle, im wesentlichen mit dem Verfahren von Hersteliungsbeispiel 7, wobei der angegebene Ester Triethylphosphonobutyrat ersetzte.
- Eine Lösung von s,eo g (14 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 12 in 100 ml absolutem Ethanol wurde mit 2,36 g (42 mmol) KOH versetzt und die Mischung etwa 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein zusätzliches Aquivalent KOH wurde zugegeben und das Rühren etwa 3 Tage lang fortgesetzt. Die Mischung wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit wäßriger 1 n HCl-Lösung angesäuert und mit EtOAc (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und mit Hexan-Ether verrieben, was 3,46 g 3-[3- Cyclopentyloxy-4-methoxy]phenyl-5-methyl-2-isoxazolin-5-carbonsäure lieferte, Schmelzpunkt 153-154ºC.
- Eine Mischung von 3,00 g (94 mmol) der obigen Verbindung, 100 ml Benzol und 2,46 ml (28,2 mmol) Cxalylchlorid wurde etwa 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt, mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 2,42 ml (18,8 mmol) S-(-)-α-Methylbenzylamin versetzt. Nach etwa 16-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung eingeengt, mit 200 ml EtOAc verdünnt, mit wäßriger 1 n HCl-Lösung (2 x 100 ml) und gesättigter wäßriger NaHCC&sub3;-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet NaSO&sub4;) und eingedampft. Der verbleibende Feststoff (5,76 g) wurde mit Blitzchromatographie über 600 g Silicagel gereinigt, wobei 15 bis 20) Ether-Toluol als Elutionsmittel verwendet wurden. Nach einer Vorfraktionierung mit 500 ml wurden Fraktionen mit 35 ml gesammelt. Die Fraktionen 59 bis 68 wurden zusammengefaßt und eingedampft, was 630 mg der Verbindung von Herstellungsbeispiel 37 ergab, Schmelzpunkt 154-156ºC, Rf 0,20, 20% Ether-Toluol.
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C 71,06; H 7,16; N 6,63
- gefunden: C 71,13; H 7,42; N 6,76.
- Die Fraktionen 82 bis 104 wurden zusammengefaßt und eingeengt zu 720 mg eines weißen Feststoffs, der mit Hexan-Ether verneben wurde, was 596 mg eines weißen Feststoffs ergab, Schmelzpunkt 165-167ºC. Die Umkristallisation aus Ether- CH&sub2;Cl&sub2; lieferte 435 mg der Verbindung von Herstellungsbeispiel 38, Schmelzpunkt 167-168ºC. Weitere 1,03 g der Verbindung von Herstellungsbeispiel 38, Schmelzpunkt 166-167ºC, wurden durch Unkris-allisation (Ether-CH&sub2;Cl&sub2;) der vereinigten verdampften Rückstände der Mutterlauge und der Fraktionen 69 bis 81 erhalten.
- Analyse berechnet C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C 71,06; H 7,16; N 6,63
- gefunden: C 70,89; H 7,40; N 6,77
- In einen über der Flamme getrockneten Dreihals-Rundkolben wurde unter N eine Suspension aus 549 mg (3,56 mmol) 26% KH in Mineralöl gegeben. Nach Entfernung des Mineralöls, indem zweimal aufeinanderfolgend mit Hexan gewaschen wurde, wurde das reine Hydrid in 35 ml THF suspendiert und eine Lösung von 750 mg (1,78 mmol) der Verbindung von Herstellungsbeispiel 37 in 35 ml trockenem THF tropfenweise zugegeben. Nachdem die Gasbildung abgeklungen war, wurden 161 ul (2,67 mmol) Schwefelkohlenstoff zugegeben. Die Mischung wurde etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von 6 ml Wasser abgeschreckt. Das THF wurde verdampft und der Rückstand mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung verdünnt und mit EtOAc (2 x 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit wäßriger 6 n HCl-Lösung auf pH 3 angesäuert, mit EtOAc (2 x 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu 217 mg eines orangen Öls eingedampft.
- Eine Lösung des obigen Öls in 20 ml MeOH wurde mit HCl-Gas gesättigt und etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, mit 50 ml EtOAc verdünnt, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Die Reinigung mit Blitzchromatographie über 12 g Silicagel unter Verwendung von 60ß EtOAc-Hexan als Elutionsmittel lieferte 131 mg der Titelverbindung nach Verreiben in Hexan-Ether, Schmelzpunkt 127-128ºC.
- [α]25D +100º (c = 0,64, CHCl&sub3;)
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub5;: C 63,99; H 7,01; N 4,15
- gefunden: C 64,03; H 6,96; N 4,15
- Die Titelverbindung wurde im wesentlichen mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 39 hergestellt, wobei die Verbindung von Herstellungsbeispiel 38 die Verbindung von Herstellungsbeispiel 37 ersetzte; Schmelzpunkt 124-125ºC;
- [α]25D -101º (c = 0,61, CHCl&sub3;)
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub5;: C 63,99; H 7,01; N 4,15
- gefunden: C 64,04; H 7,00; N 4,17
Claims (16)
1. Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Verbindungen der Formel (I)
den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und
optischen Isomeren der Verbindungen und den
pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin
X¹ (CH)qOH, -CHOHR&sup5; oder -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH) ist,
worin q und m jeweils unabhängig 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bis 5 sind,
R&sup5; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist und
R&sup6; Wasserstoff oder ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist,
n 0, 1, 2 oder 3 ist,
Y¹ undY² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten,
gegebenenfalls substituierten Phenylalkylresten mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls
substituierten Phenoxyalkylresten mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-,
Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-,
lodresten, -OR¹ und -OR², wobei der aromatische Teil
des gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrestes
und der aromatische Teil des gegebenenfalls
substituierten Phenoxyalkylrestes gegebenenfalls jeweils
unabhängig substituiert sind mit (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-
C&sub4;)-Alkoxy-, Halogenresten oder CF&sub3;,
R¹ ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Fluormethyl-,
Difluormethyl-, Trifluormethylrest oder -
(CH&sub2;)r-Chinolin ist, worin r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5
ist,
R² ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-,
Alkoxyalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und
2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein
gegebenenfalls substituierter Phenoxyalkylrest mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein gegebenenfalls
substituierter Phenylalkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein Bicycloalkylrest mit 6
bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls
substituierter Indanylrest ist,
wobei der aromatische Teil des gegebenenfalls
substituierten Phenylalkylrestes, der aromatische Teil des
gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkylrestes und
der gegebenenfalls substituierte Indanylrest
gegebenenfalls mit (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy-,
Halogenresten oder CF&sub3; substituiert sind,
R³ Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest, Fluor-(C&sub1;-C&sub3;)-
alkylrest mit 1 bis 3 Fluoratomen,
Monohydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1
bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist,
R&sup4; Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest, Fluor-(C&sub1;-C&sub5;)-
alkylrest mit 1 bis 3 Fluoratomen,
Monohydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylrest,
Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil
und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
Aminoalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
worin X² ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist und t eine ganze
Zahl von 1 bis 3 ist, ein N-Alkylaminoalkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylaminoteil und 1 bis 3
Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
(C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylrest oder N,N-Dialkylaminoalkylrest mit insgesamt 2
bis 6 Kohlenstoffatomen im Dialkylaminoteil und 1 bis
3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist, oder
R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie
gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 4 bis 7
Kohlenstoffatomen bilden,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der
Produktion von TNF (Tumornekrosefaktor) bei einem
Säugetier.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin Y¹ -OR¹ ist und an
Position 4 des Phenylrings gebunden ist und Y² -OR² ist
und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin X¹ -(CH&sub2;)mCON(R&sup6;) (OH)
ist, R¹ ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, Phenylalkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder -(CH&sub2;)r-Chinolin
ist und n 0 ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin R² ein Phenylalkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein (C&sub3;-C&sub7;)-
Cycloalkylrest oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist und m 0 ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin R² ein
5-Phenylpentyl-, Benzyl-, Cyclopentyl- oder Methylrest ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin R³ Wasserstoff ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin R&sup4; Wasserstoff oder
ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, worin R&sup6; Wasserstoff oder
ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist.
9. Verwendung nach Anspruch 8, worin R¹ ein Methylrest ist,
R² ein Cyclopentylrest ist, R&sup4; Wasserstoff ist und R&sup6;
Wasserstoff ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, worin das linksdrehende
(negative Drehung) Enantiomer der Verbindung verwendet
wird.
11. Verwendung nach Anspruch 8, worin R¹ ein Methylrest ist,
R² ein Cyclopentylrest ist, R&sup4; ein Methylrest ist und R&sup6;
Wasserstoff ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11, worin das linksdrehende
(negative Drehung) Enantiomer der Verbindung verwendet
wird.
13. Verwendung nach Anspruch 1, worin X¹ (CH)qOH oder
-CH(OH)CH&sub3; ist, worin q 0, 1 oder 2 ist, Y¹ ein
Methoxyrest oder -OCH&sub2;-2-Chinolin ist und an Position 4 des
Phenylrings gebunden ist, R³ Wasserstoff, ein
Methyloder Ethylrest ist, n 0 ist, Y² Wasserstoff, ein
Cyclopentyloxy- oder -O(CH&sub2;)&sub5;-Phenylrest ist und an Position
X¹ -(CH&sub2;)qOH oder -CHOHR&sup5; ist,
worin q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
R&sup5; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist und
n 0, 1, 2 oder 3 ist,
Y¹ und Y² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten,
gegebenenfalls substituierten Phenylalkylresten mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls
substituierten Phenoxyalkylresten mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-,
Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-,
Iodresten, -OR¹ und -OR², wobei der aromatische Teil
des gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrestes
und der aromatische Teil des gegebenenfalls
substituierten Phenoxyalkylrestes gegebenenfalls jeweils
unabhängig substituiert sind mit (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-
C&sub4;)-Alkoxy-, Halogenresten oder CF&sub3;,
R¹ ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Fluormethyl-,
Difluormethyl-, Trifluormethylrest oder -
(CH&sub2;)r-Chinolin ist, worin r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5
ist,
R² ein (C&sub1;-C&sub3;) -Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-,
Alkoxyalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und
2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein
gegebenenfalls substituierter Phenoxyalkylrest mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein gegebenenfalls
substituierter Phenylalkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ein Bicycloalkylrest mit 6
bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls
substituierter Indanylrest ist,
3 des Phenylrings gebunden ist und R&sup4; Wasserstoff, ein
Methyl- oder Ethylrest ist.
14. Verwendung nach Anspruch 1, worin X¹ CONHOH ist, Y¹
-OCH&sub2;-2-Chinolin ist und an Position 4 des Phenylrings
gebunden ist, R³ Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylrest
ist, n 0 ist, Y² Wasserstoff oder ein -O(CH&sub2;)&sub5;-Phenylrest
ist und an Position 3 des Phenylrings gebunden ist und
R&sup4; ein Ethylrest ist.
15. Verwendung einer Verbindung nach einen der Ansprüche 1
bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung oder Linderung von Sepsis, septischem Schock,
entzündlicher Darmkrankheit, Tuberkulose,
Graft-versushost-Krankheit oder Kachexie, die mit AIDS oder Krebs
verbunden ist, bei einem Säugetier.
16. Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Verbindungen der Formel (I)
den racemischen, racemisch diastereomeren Mischungen und
optischen Isomeren der Verbindungen und den
phamazeutisch annehmbaren Salze davon, worin
wobei der aromatische Teil des gegebenenfalls
substituierten Phenylalkylrestes, der aromatische Teil des
gegebenenfalls substituierten Phenoxyalkylrestes und
der gegebenenfalls substituierte Indanylrest
gegebenenfalls mit (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy-,
Halogenresten oder CF&sub3; substituiert sind,
R³ Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest, Fluor-(C&sub1;-C&sub3;)-
alkylrest mit 1 bis 3 Fluoratomen,
Monohydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1
bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist,
R&sup4; Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest, Fluor-(C&sub1;-C&sub5;)-
alkylrest mit 1 bis 3 Fluoratomen,
Monohydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylrest,
Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
Aminoalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
worin X² ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist und t eine ganze
Zahl von 1 bis 3 ist, ein N-Alkylaminoalkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylaminoteil und 1 bis 3
Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
(C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylrest oder N,N-Dialkylaminoalkylrest mit insgesamt 2
bis 6 Kohlenstoffatomen im Dialkylaminoteil und 1 bis
3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist, oder
R³ und R&sup4; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie
gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 4 bis 7
Kohlenstoffatomen bilden,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder
Linderung von entzündlichen Krankheiten oder Zuständen
umfassend Polyarthritis, Osteoarthritis, Asthma,
Bronchitis, chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen,
Psoriasis, allergischer Rhinitis oder Dermatitis bei
einem Säugetier.
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