DE69432542T2

DE69432542T2 - Tetraderivate, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE69432542T2
Application number: DE69432542T
Authority: DE
Inventors: Takashi Sohda; Hitoshi Ikeda; Yu Momose
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1994-06-10
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2014-06-11
Also published as: CA2125549A1; CN1068326C; EP0629624A1; EP0629624B1; CN1124246A; US5591862A; ATE238298T1; TW393477B; DE69432542D1; CA2125549C

Description

Diese Endung bezieht sich auf ein neues Tetrazolderivat mit einer blutzucker- und lipidsenkenden Wirkung im Blut und auf ein es umfassendes Mittel zur Therapie von Diabetes und Hyperlipidämie, das auf dem Gebiet der Pharmazeutika brauchbar ist.
Als Heilmittel bei Diabetes sind bisher verschiedene Biguanidverbindungen und Sulfonylharnstoffverbindungen verwendet worden. Biguanidverbindungen werden derzeit jedoch kaum verwendet, da sie eine Milchsäureacidose verursachen, während Sulfonylharnstoffverbindungen, die eine starke blutzuckersenkende Wirkung aufweisen, oft schwere Hypoglykämie verursachen, was beim Gebrauch besondere Vorsicht erfordert. Tetrazolderivate mit Substituenten in 5-Stellung sind ebenfalls bekannt. In Journal of Medicinal Chemistry, 35, S. 944 (1992), wird zum Beispiel offenbart, daß eine Reihe 5-substituierter Tetrazolderivate eine blutglucosesenkende Aktivität besitzt. Diese Verbindungen sind jedoch in ihrer Aktivität nicht befriedigend.
Das US-Patent Nr. 4 845 231 offenbart Verbindungen der Formel
worin
R eine substituierte oder unsubstituierte monocyclische oder bicyclische Alkylgruppe ist, die 3 bis 8 Ringkohlenstoffatome enthält, wobei ein Substituent Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Oxo, Hydroxy oder Carboxy ist oder der Hydroxy- und Carboxysubstituent zusammengenommen eine geschlossene 1,3-Carbonyloxylactonringstruktur bilden;
n eine ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist,
X -O-
oder -SO₂NH- ist und
Z =CH- oder -N= ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die antihyperglykämische Mittel sind.
Die EP-A-0 310 370 offenbart Verbindungen der Formel
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin
die Bedeutung von n jeweils unabhängig 0–5 ist,
die Bedeutung von R² jeweils unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Nitro, Cyan oder Halogen ist; R³
W eine Bindung oder -O-, -S- oder
darstellt;
m 1–15 ist; die Bedeutung von R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R⁵ Niederalkyl, Monofluorniederalkyl, Difluorniederalkyl, Polyfluorniederalkyl, Perfluorniederalkyl oder
ist;
R⁶ Wasserstoff, Niederalkyl, -COOR⁴ oder
-N(R⁴)₂ ist, und
R⁷ Wasserstoff oder Methyl ist.
Die Verbindungen sind als Antiallergika und entzündungshemmende Mittel brauchbar.
Im Stand der Technik gibt es eine Anzahl von Literaturstellen, die wichtigen Stand der Technik liefern und in denen neue Verbindungen als Leukotrienrezeptorantagonisten mit hoher Affinität entwickelt werden.
Der „N-[(Arylmethoxy)phenyl]Carboxylic Acids, Hydroxamic Acids, Tetrazoles, and Sulfonyl Carboxamides. Potent Orally Active Leukotriene D₄ Antagonists of Novel Structure" betitelte Aufsatz von John H. Musser et al., J. Med. Chem., 1990, 33, Seite 240–245, offenbart vier Reihen N-[(Arylmethoxy)phenyl]verbindungen als Leukotrien-D₄-Antagonisten. Für die vorliegende Erfindung ist die Entwicklung von N-[(Arylmethoxy)phenyl]tetrazolen am bedeutsamsten.
Der „Development of a Novel Series of (2-Quinolinylmethoxy)phenyl-Containing Compounds as High-Affinity Leukotriene Receptor Antagonists. 1. Initial Structu re-Activity Relationships" betitelte Aufsatz von Raymond D. Youssefyeh et al., J. Med. Chem., 1990, 33, Seite 1186–1194, offenbart oral aktive, sehr wirksame, spezifische Antagonisten der Peptidoleukotriene, die eine (2-Chinolinylmethoxy)phenyl-Struktureinheit enthalten. Ein in derselben Zeitschrift später auf Seite 2828–2841 erschienener, „The Development of a Novel Series of (Quinolin-2-ylmethoxy)phenyl-Containing Compounds as High-Affinity Leukotriene Receptor Antagonists. 3. Structural Variation of the Acidic Side Chain To Give Antagonists of Enhanced Potency" betitelter Aufsatz von Robert A. Galemmo et al. offenbart ferner die Entwicklung oral aktiver Sulfidopeptid-Leukotrienantagonisten, die eine (Chinolin-2-ylmethoxy)phenyl-Struktureinheit enthalten. Insbesondere offenbart diese Literaturstelle 5-Tetrazolverbindungen:
Die Erfinder unternahmen eine ausgedehnte Suche nach 5-substituierten Tetrazolderivaten, die eine höhere Blutglucose und Lipid im Blut senkende Aktivität besitzen, was dazu führte, daß die Einführung einer Phenylgruppe oder Pyridylgruppe, die mit einer Alkoxygruppe mit einem gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest substituiert ist, in den Substituenten in 5-Stellung dazu dient, die Aktivität bemerkenswert zu verstärken, und verwirklichten so die vorliegende Erfindung.
Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf

(1) eine Verbindung der Formel:
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet; A ein aromatischer, 5gliedriger cyclischer Rest ist, der durch die Formel:
dargestellt wird, in der B¹ S, O oder NR (wobei R Wasserstoff, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, die aus Benzyl oder Phenethyl ausgewählt ist) ist; B² N oder C-R² ist (R² ist Wasserstoff oder eine C_1-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert ist); R¹ folgendes ist: Wasserstoff, ein Kohlenwasserstoffrest, der ausgewählt ist aus gesättigten, aliphatischen C_1-8-Kohlenwasserstoffresten, ungesättigten, aliphatischen C_2-8-Kohlenwasserstoffresten, gesättigten, alicyclischen C_3-7-Kohlenwasserstoffresten, ungesättigten, alicyclischen C_5-7-Kohlenwasserstoffresten, alicyclisch-aliphatischen C_4-9-Kohlenwasserstoffresten, aromatisch-aliphatischen C_7-9-Kohlenwasserstoffresten, aromatischen Kohlenwasserstoffresten, die aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind; oder ein heterocyclischer Rest, der aus einem fünf- oder sechsgliedrigen Ring ausgewählt ist, der neben Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Atome, die aus N, O und Sausgewählt sind, als Atome enthält, die den Ring ausmachen, der durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist; wobei, wenn der Kohlenwasserstoffrest eine alicyclische Gruppe enthält, oder wenn der heterocyclische Rest ein gesättigter Rest ist, jeder derselben 1 bis 3 C_1-3-Alkylgruppen am Ring aufweisen kann; und wenn der Kohlenwasserstoffrest eine aromatische Gruppe enthält, oder wenn der heterocyclische Rest ein ungesättigter Rest ist, derselbe 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, die aus Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, einer C_1-4-Alkoxygruppe, einer C_1-4-Alkylgruppe, einer C_2-4-Alkoxycarbonylgruppe, einer C_1-3-Alkythio- und einer C_1-4-Alkylaminogruppe ausgewählt sind; Y -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- ist und X CH oder N ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben,
(2) ein Mittel zur Therapie von Diabetes oder Hyperlipidämie, das als wirksamer Bestandteil ein Tetrazolderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, und
(3) ein Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel (I) dargestellten Tetrazolderivats, umfassend das Reagierenlassen einer Verbindung der Formel
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist, mit einer Metallazidverbindung.

In der Formel (I) ist es bevorzugt, daß der Benzolring oder Pyridinring in para-Stellung bezüglich der Bindungsstelle von -Y- mit A-(CH₂)_n-O- substituiert ist.
In den vorstehend angeführten Formeln (I) und (II) ist der durch A dargestellte heterocyclische Rest Oxazolyl (2-Oxazolyl, 4-Oxazolyn oder Thiazolyl (2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl).
Diese heterocyclischen Reste können gegebenenfalls einen oder mehr Substituenten in wahlfreien Stellungen des Rings aufweisen. Beispiele der Substituenten schließen Kohlenwasserstoffreste, heterocyclische Reste oder eine Aminogruppe ein, die gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisen kann.
Die Kohlenwasserstoffreste schließen aliphatische Kohlenwasserstoffreste, alicyclische Kohlenwasserstoffreste, alicyclische-aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste und aromatische Kohlenwasserstoffreste ein. Beispiele der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste schließen gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl und ungesättigte, aliphatische C_2-8-Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen wie etwa Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2,4-Hexadiinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl und 1-Octinyl ein. Unter diesen sind aliphatische Kohlenwasserstoffe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Beispiele des alicyclischen Kohlenwasserstoffrestes schließen gesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl und ungesättigte alicyclische C_5-7-Kohlenwasserstoffreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen wie etwa 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl und 2,4-Cycloheptadienyl ein. Unter diesen sind alicyclische Kohlenwasserstoffreste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Beispiele der alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffreste schließen unter den durch Binden der vorstehend angeführten alicyclischen Kohlenwasserstoffreste und aliphatischen Kohlenwasserstoffreste gebildeten Resten solche mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl, 3-Cyclopentenylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexenylmethyl, 3-Cyclohexenylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Cycloheptylmethyl und Cycloheptylethyl ein. Beispiele der aromatischaliphatischen Kohlenwasserstoffreste schließen Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen wie etwa Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl und 1-Phenylpropyl und Naphthylalkyl mit 11 bis 13 Kohlenstoffatomen wie etwa α-Naphthylmethyl, α-Naphthylethyl, β-Naphthylmethyl und β-Naphthylethyl ein. Weiter schließen Beispiele des aromatischen Kohlenwasserstoffrestes Phenyl und Naphthyl (α-Naphthyl, α-Naphthyl) ein.
Die heterocyclische Gruppe ist ein 5- oder 6gliedriger Ring, der außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus N, O und S ausgewählte Atome als Ringatome enthält und über ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Spezielle Beispiele der heterocyclischen Gruppe schließen heterocyclische Gruppen wie etwa Thienyl (2-Thienyl, 3-Thienyl), Furyl (2-Furyl, 3-Furyl), Pyridyl (2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Thiazolyl (2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl), Oxazolyl (2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl), Imidazolyl (2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl), Pyrimidinyl (2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 6-Pyrimidinyl), Pyrazinyl, Pyridazinyl (3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl und 6-Pyridazinyl) und eine gesättigte heterocyclische Gruppe wie etwa Piperidinyl (2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl), Pyrrolidinyl (2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl), Morpholinyl (2-Morpholinyl) und Tetrahydrofuryl (2-Tetrahydrofuryl, 3-Tetrahydrofuryl usw.) ein.
Die Aminogruppe kann substituiert sein. Als substituierte Aminogruppe wird eine N-monosubstituierte Aminogruppe und N,N-disubstituierte Aminogruppe angeführt.
„N-Monosubstituierte Aminogruppe" bedeutet eine Aminogruppe mit einem Substituenten. Beispiele des Substituenten schließen eine Niederalkylgruppe (z. B. eine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl usw.), Cycloalkylgruppe (z. B. eine mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.), Arylgruppe (z. B. Phenyl, Naphthyl usw.), aromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Pyridyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Thiazolyl usw.), nichtaromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl usw.), Aralkylgruppe (z. B. Benzyl, Phenethyl usw.), Acylgruppe (z. B. Acetyl, Propionyl usw.), Carbamoylgruppe, N-monosubstituierte Carbamoylgruppe (z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl usw.), N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe (z. B. N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl usw.), eine Niederalkoxycarbonylgruppe (z. B. eine mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl usw.), Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe (z. B. eine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy usw.) und Aralkyloxygruppe (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy, Butoxy usw.) und Aralkyloxygruppe (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy, Naphthyloxy usw.) ein.
"N,N-Disubstituierte Aminogruppe" bedeutet Aminogruppen mit zwei Substituenten. Beispiele der Substituenten schließen einerseits die im wesentlichen selben wie bei der vorstehend angeführten „N-monosubstituierten Aminogruppe" angeführten ein, obschon Beispiele andererseits eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylgruppe und Aralkylgruppe einschließen. Weiter können die beiden Substituenten in einigen Fällen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen eine cyclische Aminogruppe bilden. Beispiele einer derartigen cyclischen Aminogruppe schließen 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino und Piperazino mit z. B. einer Niederalkylgruppe (z. B. eine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl usw.), eine Aralkylgruppe (z. B. Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl usw.) oder eine Arylgruppe (z. B. Phenyl, Naphthyl usw.) ein.
Der vorstehend angeführte Kohlenwasserstoffrest und Rest eines heterocyclischen Rings als Substituenten an dem heterocyclischen Rest A kann einen Substituenten oder Substituenten in deren wahlfreien Stellungen aufweisen. Wenn der Kohlenwasserstoffrest eine alicyclische Gruppe enthält oder wenn der Rest des heterocyclischen Rings ein gesättigter Rest ist, kann jeder von ihnen eine bis 3 Niederalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl) an deren Ring (einschließlich N-Atomen) aufweisen. Wenn der Kohlenwasserstoffrest einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest aufweist oder wenn die heterocyclische Gruppe eine ungesättigte Gruppe ist, kann sie 1 bis 4 Substituenten aufweisen, die gleich oder voneinander verschieden sind. Beispiele dieser Substituenten schließen Halogen (Fluor, Chlor, Iod), Hydroxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, eine Niederalkoxygruppe (z. B. solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy), eine Niederalkylgruppe (z. B. solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl), eine Niederalkoxycarbonylgruppe (z. B. solche mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl), eine Niederalkylthio- (z. B. solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Isopropylthio) und eine Niederalkylaminogruppe (z. B. eine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methylamino, Ethylamino und Dimethylamino) ein.
Wenn der durch A dargestellte heterocyclische Rest zwei oder mehr Kohlenwasserstoffreste als Substituenten davon aufweist und wenn sich diese Kohlenwasserstoffreste an gegenseitig benachbarten Stellungen an dem aromatischen, 5gliedrigen, heterocyclischen Ring befinden, können sie unter Bilden eines kondensierten Rings miteinander verbunden werden. Dies bedeutet, daß die beiden Kohlenwasserstoffreste unter Bilden eines gesättigten oder ungesättigten, zweiwertigen, geraden Kohlenwasserstoffrestes mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen aneinander gebunden sind. Spezielle Beispiele des geraden Kohlenwasserstoffrestes schließen -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH=CHCH₂-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH₂- und -CH=CH-CH₂CH₂CH₂- ein.
Unter den durch A dargestellten heterocyclischen Resten sind durch die Formel
dargestellten {worin B¹ ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR ist [worin R für Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe (z. B. solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl und Ethyl) oder eine Aralkylgruppe (z. B. eine Benzylgruppe und Phenethyl)steht] und B² ein Stickstoffatom oder C-R² ist (R² ist Wasserstoff oder eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierte Niederalkylgruppe); R¹ Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischer Rest ist; vorausgesetzt, daß R¹ und R² miteinander unter Bilden eines kondensierten Ringes verbunden sein können, falls R¹ mit einem Ringkohlenstoffatom verbunden ist, das dem Kohlenstoffatom benachbart ist, das R² substituiert} bevorzugt. Der durch R¹ dargestellte Kohlenwasserstoffrest und heterocyclische Rest und Substituenten dieser Gruppen sind dieselben wie die vorstehend unter Bezug auf den aromatischen, 5gliedrigen heterocyclischen Rest beschriebenen.
Die durch R² dargestellte Niederalkylgruppe wird durch solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und Pentyl veranschaulicht, wobei denen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen der Vorzug gegeben wird. Obschon diese Alkylgruppe eine Hydroxygruppe in einer wahlfreien Stellung aufweisen kann, ist die α-Stellung besonders bevorzugt. Wenn B² C-R² ist und R² Wasserstoff ist, kann der Ring in der B²-Stellung mit R¹ substituiert sein. Dieser heterocyclische Rest ist über ein dem Ring angehörendes Atom gebunden und die Gruppe, die über das dem Stickstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, ist bevorzugt. Wenn B¹ zum Beispiel NR ist, B² C-R² ist und R² Wasserstoff ist, ist eine über B² gebundene Gruppe (III) ebenfalls ein bevorzugtes Beispiel.
Unter den durch die vorstehende Formel dargestellten heterocyclischen Gruppen ist insbesondere durch die Formel
dargestelltes Thiazolyl oder Oxazolyl [worin R¹ und R² die vorstehend angeführten Bedeutungen aufweisen; R³ und R⁴ jeweils Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest sind und diese durch Binden miteinander einen kondensierten Ring bilden können und B ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist] bevorzugt. Der durch R³ oder R⁴ dargestellte Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclische Rest und Substituenten davon sind dieselben wie die vorstehend bezüglich des Restes eines aromatischen, 5gliedrigen heterocyclischen Ringes beschriebenen. R³ und R⁴ können einen kondensierten Ring bilden, der derselbe wie der kondensierte Ring ist, der durch den Rest eines aromatischen, 5gliedrigen heterocyclischen Ringes mit zwei Kohlenwasserstoffresten als Substituenten in gegenseitig benachbarten Stellungen gebildet wird.
Der Ring mit X als Atombestandteil ist ein Benzolring, wenn X CH ist, während er ein Pyridinring ist, wenn X N ist. Es ist bevorzugt, daß X CH ist. Das Symbol n bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2. Der durch Y dargestellte zweiwertige Kohlenwasserstoffrest ist 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung ist eine Verbindung mit einem sauren Stickstoff in ihrem Tetrazolring oder mit einem basischen Stickstoff, wenn sie einen Pyridinring aufweist, und umfaßt somit basische und saure Salze. Als diese Salze sind pharmazeutisch annehmbare bevorzugt, die durch Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit organischen Säuren und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren veranschaulicht werden. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit anorganischen Basen schließen sowohl Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Calciumsalz oder Magnesiumsalz als auch ein Aluminiumsalz und Ammoniumsalz ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit organischen Basen schließen die mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin oder N,N-Dibenzylethylendiamin ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen schließen die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit organischen Säuren schließen die mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit einer basischen Aminosäure schließen Salze mit Arginin, Lysin oder Ornithin ein und bevorzugte Beispiele von Salzen mit einer sauren Aminosäure schließen Salze mit Asparaginsäure oder Glutaminsäure ein.
Die Verbindung (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung weisen eine hypoglykämische Aktivität und niedrige Toxizität auf. Als die Verbindung des Beispiels 1 zum Beispiel oral an Mäuse 4 Tage zu 15 mg/kg verabfolgt wurde, trat bei dem Körpergewicht oder Lebergewicht im Vergleich mit der Kontrolle keine Änderung auf. Weiter tötete die orale Verabfolgung der in Beispiel 14 hergestellten Verbindung in einer Dosis von 100 mg/kg oder intraperitoneale Verabfolgung in einer Dosis von 50 mg/kg keine Versuchstiere. Die Verbindungen dieser Erfindung können für Säuger einschließlich des Menschen als therapeutische Mittel für Diabetes und Hyperlipidämie verwendet werden. Die Verbindung (I) kann oral oder nicht-oral als feste Zusammensetzungen wie etwa Tabletten, Kapseln, Granulate oder Pulver oder flüssige Zusammensetzungen wie etwa ein Sirup oder Injektionen, die durch Formulieren mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern hergestellt wurden, verabfolgt werden.
Als pharmazeutisch annehmbare Träger wird von herkömmlichen organischen oder anorganischen Trägern für pharmazeutische Zubereitungen, genauer zum Beispiel Arzneimittelhilfsstoffe, Schmiermittel, Bindemittel und Zerfallshilfsmittel für feste Zubereitungen und Lösungsmitteln, Löslichmachern, Suspendiermitteln, Isotoniemitteln, Puffer und Lokalanästhetika Gebrauch gemacht. Weiter werden bei Bedarf solche Additive wie Antiseptika, Antioxidantien, Farbmittel und Süßstoffe verwendet. Bevorzugte Beispiele von Arzneimittelhilfsstoffen schließen Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose und leichtes Siliziumdioxid ein. Bevorzugte Beispiele von Schmiermitteln schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk und kolloidales Siliziumdioxid ein. Bevorzugte Beispiele von Bindemitteln schließen kristalline Cellulose, Zucker, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon ein. Bevorzugte Beispiele von Zerfallshilfsmitteln schließen Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Crosscarmellosenatrium und Carboxymethylstärkenatrium ein. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln schließen destilliertes Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl und Maisöl ein. Bevorzugte Beispiele von Löslichmachern schließen Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat ein. Bevorzugte Beispiele von Suspendiermitteln schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlau rylsulfat, Laurylaminopropionat, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat und hydrophile Polymere wie etwa Poly(vinylalkohol), Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ein. Bevorzugte Beispiele von Isotoniemitteln schließen Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannit ein. Bevorzugte Beispiele von Puffermitteln schließen Pufferlösungen aus Phosphaten, Acetaten, Carbonaten und Citraten ein. Bevorzugte Beispiele von Lokalanästhetika schließen Benzylalkohol ein. Bevorzugte Beispiele von Antiseptika schließen p-Oxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure und Sorbinsäure ein. Bevorzugte Beispiele von Antioxidantien schließen Sulfate und Ascorbinsäure ein.
Was das Verabreichungsverfahren betrifft wird die Verbindung (I) normalerweise oral in Form von zum Beispiel Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichkapseln und Mikrokapseln), Pulvern und Granulaten verwendet, aber sie kann gegebenenfalls nicht-oral in Form zum Beispiel injizierbarer Zubereitungen, Suppositorien und Pellets verabreicht werden. Die tägliche Dosis für die orale Verabreichung an Erwachsene reicht von 0,05 bis 10 mg/kg, vorzugsweise auf eine bis drei tägliche Dosen verteilt.
Es folgt die Beschreibung des Verfahrens zum Herstellen der Verbindung (I) dieser Erfindung.
(Verfahren A)
Ein Tetrazolderivat (I) wird dadurch hergestellt, indem man ein Nitrilderivat (II) mit einer Azidverbindung reagieren läßt. Die Reaktion von (II) zu (I) wird zum Beispiel gemäß dem in Journal of American Chemical Society, 80, 5. 3908 (1958), beschriebenen Verfahren ausgeführt, indem man (II) mit Natriumazid-Ammoniumchlorid in N,N-Dimethylformamid reagieren läßt. Die entsprechenden Mengen Ammoniumchlorid und Natriumazid reichen von 1 bis 7 Mol, vorzugsweise von 1 bis 5 Mol, bezogen auf ein Mol Verbindung (II). Diese Reaktion wird 1 bis 50 Stunden bei einer von 50°C bis 180°C reichenden Temperatur durchgeführt. Weiter kann die Reaktion von (II) bis (I) auch durch zum Beispiel gemäß dem in Journal of Organic Chemistry 56, 5. 2395 (1991), beschriebenen Verfah ren ausgeführt werden, indem man die Verbindung (II) mit Trimethylzinnazid oder Tributylzinnazid reagieren läßt, gefolgt von der Behandlung mit einer Säure.
Die auf diese Weise erhaltenen Tetrazolderivate und ihre Salze können durch bekannte Trennungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. (Verfahren B)
[worin Y¹ ein ungesättigter, zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest ist, Y² ein gesättigter zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest ist und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.)
Der durch Y¹ dargestellte ungesättigte, zweiwertige Kohlenwasserstoffrest ist ein ungesättigter, durch Y dargestellter Rest und der durch Y² dargestellte gesättigte, zweiwertige Kohlenwasserstoffrest ist ein gesättigter, durch Y dargestellter Rest.
Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (I-1) unter den durch Verfahren A hergestellten Verbindungen einer Reduktion unter Herstellen der Verbindung (I-2) unterzogen. Obschon diese Reduktionsreaktion durch ein an sich bekanntes Verfahren ausgeführt werden kann, wird sie vorteilhafterweise durch katalytische Hydrierung unter Verwenden eines Metallkatalysators durchgeführt. Diese katalytische Hydrierung wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 150 Atmosphären Druck durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethylacetat, Essigsäure oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Als Katalysator wird zum Beispiel von einem Übergangsmetall wie etwa Palladium, Platin oder Rhodium Gebrauch gemacht, um die Reaktion vorteilhaft ablaufen zu lassen. Die Reaktionstemperaturen reichen von 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 80°C, und die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden.
Auf diese Weise erhaltene Tetrazolderivate und Salze davon können mittels herkömmlicher Mittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die bei dem Verfahren dieser Erfindung als Ausgangsmaterialien eingesetzten Nitrilderivate (II) können zum Beispiel auf die folgende Weise hergestellt werden. (Verfahren C)
[in der Formel (IV) steht Z für ein Halogenatom, in der Formel (VIII-1) steht Q für eine Abgangsgruppe und die anderen Symbole sind von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert].
Als durch Z dargestelltes Halogenatom werden Fluor, Chlor, Brom und Iod angeführt. Als durch Q dargestellte Abgangsgruppe werden zum Beispiel neben Halogenatomen einschließlich Chlor, Brom und Iod unter anderem Methansulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy angeführt.
Die die Kondensation der Verbindung (III) mit der Verbindung (IV) unter Ergeben der Verbindung (V), die anschließend in das Aldehydderivat (VI-I) überführt wird, umfassenden Herstellungsschritte werden gemäß den zum Beispiel in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 39, 5. 1440 (1991), und Journal of Medicinal Chemistry, 35, 5. 2617 (1992), beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Anschließend wird die Verbindung (VI-1) der Reduktion unter Herstellen der Alkoholverbindung (VII-1) unterzogen. Diese Reduktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel eine Reduktion durch Verwenden eines Metallhydrids, eine Reduktion durch Verwenden eines Metallhydridkomplexes, eine Reduktion durch Verwenden von Diboran und eines substituierten Borans und katalytische Hydrierung ausgeführt werden. Diese Reaktion wird mit anderen Worten durch Umsetzen der Verbindung (VI-1) mit einem Reduktionsmittel durchgeführt. Beispiele des Reduktionsmittels schließen neben anderen einen Metallhydridkomplex wie etwa Alkalimetallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid), einen Metallhydridkomplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, ein Metallhydrid wie etwa Natriumhydrid, ein Metall oder ein Metallsalz wie etwa eine zinnorganische Verbindung (z. B. Triphenylzinnhydrid), eine Nickelverbindung und eine Zinkverbindung, ein katalytisches Reduktionsmittel unter Verwenden eines Übergangsmetallkatalysators wie etwa Palladium, Platin und Rhodium und Wasserstoff und Diboran ein. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht beeinflußt. Als Lösungsmittel wird in Abhängigkeit von der Art des Reaktionsmittels durch entsprechendes Auswählen von zum Beispiel aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethern wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, Amiden wie etwa N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel Gebrauch gemacht. Die Reaktionstemperaturen reichen von –20°C bis 150°C, insbesondere bevorzugt von 0°C bis 100°C. Die Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis 24 Stunden.
Anschließend läßt man die Verbindung (VII-1) zum Herstellen der Verbindung (VIII-1) mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonylierungsmittel rea gieren. Als Halogenierungsmittel wird vorzugsweise von zum Beispiel Salzsäure, Thionylchlorid und Phosphortribromid Gebrauch gemacht und in diesem Fall wird die Verbindung (VIII-1) hergestellt, bei der Q für Chlor oder Brom steht. Diese Reaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform und Dichlormethan) oder durch Verwenden einer Überschußmenge eines Halogenierungsmittels als Lösungsmittel bei von –10 bis 80°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die einzusetzende Halogenierungsmittelmenge reicht von 1 bis 20 Mol bezogen auf die Verbindung (VII-1). Als Sulfonylierungsmittel zum Herstellen der Verbindung (VIII-1), worin Q für Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy beziehungsweise Benzolsulfonyloxy steht, wird vorzugsweise zum Beispiel von Methansulfonylchlorid, p-Tosylchlorid und Benzolsulfonylchlorid Gebrauch gemacht. Diese Reaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Ethylether, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Chloroform und Dichlormethan) in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) bei von –10 bis 30°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Mengen des Sulfonylierungsmittels beziehungsweise der Base reichen von 1 bis 2 Mol bezogen auf ein Mol der Verbindung (VII-1). Ferner kann die Verbindung (VIII-1), worin Q für Iod steht, dadurch hergestellt werden, indem man 1 Mol der Verbindung (VIII-1), worin Q für Chlor, Brom oder Sulfonyloxy steht, mit 1 bis 1,5 Mol Natriumiodid oder Kaliumiodid reagieren läßt. In diesem Fall kann die Reaktion in einem Lösungsmittel wie etwa Aceton, Methylethylketon, Methanol und Ethanol bei von 20 bis 80°C reichenden Temperaturen ausgeführt werden. Anschließend wird die Verbindung (II-1) dadurch hergestellt, indem man die Verbindung (VIII-1) mit Kaliumcyanid oder Natriumcyanid reagieren läßt. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z. B. Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Aceton, 2-Butanon, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid) bei von 0°C bis 100°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die einzusetzende Kaliumcyanid- oder Natriumcyanidmenge reicht von 1 bis 8 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (VIII-1).
Das auf diese Weise erhaltene Nitrilderivat (II-1) kann mittels herkömmlicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren wie etwa Einengen, Einengen unter verrin gertem Druck, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. (Verfahren D)
[worin J ein Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe ist, R⁵ für eine Niederalkylgruppe steht, q 0 oder 1 bezeichnet und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.]
Beispiele dieser durch ) oder R⁵ dargestellten Niederalkylgruppe schließen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl usw. ein.
Bei diesem Verfahren läßt man zum Herstellen eines ungesättigten Nitrilderivats (II-2) ein Aldehydderivat (VI-2) mit einem Cyanmethylphosphonsäureesterderivat (IX) reagieren. Die Reaktion von (VI-2) mit (IX) wird auf herkömmliche Weise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol; N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium carbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Metallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Natriumethoxid, Natriummethoxid und Kalium-t-butoxid ein und die einzusetzende Menge dieser Basen reicht von 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (VI-2). Die einzusetzende Menge der Verbindung (IX) reicht von 1 bis 5 Moläquivalente, vorzugsweise von etwa 1 bis 3 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung (VI-2). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –50°C bis 150°C, vorzugsweise von etwa –10 bis 100°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 30 Stunden. Durch Unterziehen der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (II-2) der Reduktion wird die Verbindung (II-3) hergestellt. Diese Reduktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren B ausgeführt.
Die so erhaltenen Nitrilderivate können mittels herkömmlicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. [Verfahren E]
[worin R⁶ und R⁷ unabhängig für eine Niederalkylgruppe stehen, q 0 oder 1 bezeichnet und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.]
Beispiele der durch R⁶ und R⁷ dargestellten Niederalkylgruppe schließen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl usw. ein.
Bei diesem Verfahren läßt man zum Herstellen eines ungesättigten Esterderivats (XI) zuerst ein Aldehyd- oder ein Ketonderivat (VI-3) mit einem Phosphonessigsäurederivat oder γ-Phosphoncrotonsäurederivat (X) reagieren. Die Reaktion von (VI-3) mit (X) wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Reaktion der Verbindung (VI-2) mit (IX) bei Verfahren D durchgeführt. Anschließend wird die Verbindung (XI) zum Herstellen des Alkoholderivats (VII-2) der Reduktion unterzogen. Diese Reduktionsreaktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren wie es durch eine Reduktion mit einem Metallhydrid, Reduktion mit einem Metallhydridkomplex und Reduktion mit Diboran und einem substituierten Diboran veranschaulicht wird, durchgeführt werden. Mit anderen Worten wird diese Reaktion durch Umsetzen der Verbindung (XI) mit einem Reduktionsmittel ausgeführt. Als Reduktionsmittel wird zum Beispiel ein Metallhydridkomplex wie etwa ein Alkalimetallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid) und Lithiumaluminiumhydrid und Diboran angeführt und die Reaktion wird vorteilhafterweise durch Verwenden von Diisobutylaluminiumhydrid durchgeführt. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das auf die Reaktion keinen Einfluß ausübt. Als Lösungsmittel wird durch geeignetes Auswählen in Abhängigkeit von der Art des Reduktionsmittels von zum Beispiel aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethern wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkoholen wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, Amiden wie etwa N,N-Dimethylformamid oder Lösungsmittelgemischen daraus Gebrauch gemacht. Die Reaktionstemperaturen reichen von –20°C bis 150°C, insbesondere bevorzugt von 0°C bis 100°C. Die Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis 24 Stunden. Anschließend wird durch Unterziehen der Verbindung (VII-2) der Reduktion die Verbindung (VII-3) hergestellt. Diese Reduktionsreaktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren B durchgeführt. Zum Herstellen des Nitrilderivats (II-4) wird die Verbindung (VII-3) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren C umgesetzt, was das Überführen der Verbindung (VII-1) in (VIII-1) und weiter in (II-1) umfaßt.
Die so erhaltenen Nitrilderivate können durch herkömmliche Isolierungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die bei Verfahren D und Verfahren E einzusetzenden Pyridinaldehydderivate (VI-4) können gemäß zum Beispiel Verfahren F hergestellt werden. [Verfahren F]
[In der Formel (XV) steht Z' für Chlor, Brom oder Iod und die anderen Symbole sind von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert].
Bei diesem Verfahren läßt man zum Herstellen der Verbindung (XIII) zuerst 2-Chlor-5-nitropyridin (XII) mit dem Alkoholderivat (III) reagieren. Die Reaktion von (XII) mit (III) wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan; N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und Lösungsmittelgemische daraus ein. Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin, Metallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Kalium-t-butoxid usw. ein und die einzusetzende Menge dieser Basen ist vorzugsweise etwa 1 bis 5 Moläquivalente bezogen auf Verbindung (III). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –50°C bis 150°C, vorzugsweise von etwa –10°C bis 100°C reichenden Temperaturen durchgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 30 Stunden. Anschließend wird die Verbindung (XIII) zum Herstellen des Aminderivats (XIV-1) der Reduktion unterzogen. Obschon diese Reduktion durch ein an sich bekanntes Verfahren durchgeführt werden kann, wird sie vorteilhafterweise durch katalytische Hydrierung mittels eines Metallkatalysators durchgeführt. Diese katalytische Hydrierung wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 150 atm durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethylacetat, Essigsäure oder ein Lösungsmittelgemisch daraus ein. Die Verwendung zum Beispiel eines Metalls wie etwa eine Nickelverbindung und eines Übergangsmetallkatalysators wie etwa Palladium, Platin und Rhodium als Katalysator dient dazu, die Reaktion vorteilhaft ablaufen zu lassen. Die Reaktionstemperaturen reichen von 0 bis 100°C, vorzugsweise von 10 bis 80°C und die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden. Anschließend wird die Verbindung (XIV-1) zum Herstellen des Halogenderivats (XV) einer an sich bekannten Sandmeyer-Reaktion unterzogen. Bei dieser Reaktion wird zuerst die Verbindung (XIV-1) durch tropfenweises Hinzufügen einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit (NaNO₂) in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure diazotiert, die man anschließend zum Herstellen der Verbindung (XV) mit einer wäßrigen Lösung eines Natriumhalogenids oder Kaliumhalogenids reagieren läßt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, Aceton, 2-Butanon oder ein Lösungsmittelgemisch daraus ein. Die Reaktionstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C, vorzugsweise von –50 bis 60°C und die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden. Anschließend wird die Verbindung (XV) mit zum Beispiel Butyllithium, tert-Butyllithium, Methyllithium, Phenyllithium oder Phenylmagnesiumbromid unter Ergeben einer Lithiumverbindung umgesetzt, die man anschließend zum Herstellen der Verbindung (VI-4) mit N,N-Dimethylformamid (DMF) reagieren läßt. (Verfahren G)
[In den Formeln (XVI-1) und (II-5) steht G für eine Cyangruppe (CN) oder COOR⁷ und die anderen Symbole sind von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert.]
Die Reaktion von der Verbindung (XIV-2) zu der Verbindung (XVI-1) wird gemäß dem in Journal of Medicinal Chemistry, 35, S. 2617 (1992), beschriebenen Verfahren ausgeführt. Genauer wird die Verbindung (XIV-2) einer sogenannten Meerwein-Arylierungsreaktion unterzogen, die das Diazotieren der Verbindung (XIV-2) in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure (HZ') umfaßt, die man weiter mit einem Acrylsäureester (CH₂=CHCOOR⁷) oder Acrylnitril (CH₂=CHCN) in Gegenwart eines Kupferkatalysators (z. B. Kupfer(I)-oxid, Kupfer(II)-oxid, Kupfer(I)-Chlorid, Kupfer(II)-Chlorid, Kupfer(I)-bromid und Kupfer(II)-bromid) reagieren läßt. Anschließend wird die Verbindung (XVI-1) zum Herstellen der Verbindung (II-5) einer Dehydrohalogenierung unterzogen. Diese Dehydrohalogenierungsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol; Ethylacetat, Acetonitril, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Aceton und 2-Butanon und Lösungsmittelgemische daraus ein. Beispiele der Base schließen anorganische Basen wie etwa ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid und Calciumhydroxid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonat (Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat) und Alkalimetallacetat (Natriumacetat und Kaliumacetat) und organische Basen wie etwa ein Trialkylamin (z. B. Trimethylamin und Triethylamin), Picolin, N- Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]non-5-en und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen ein. Die einzusetzende Menge dieser Basen reicht vorzugsweise von etwa 1 bis 5 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung (XVI-1). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –20°C bis 150°C, vorzugsweise von etwa –10°C bis 120°C reichenden Temperaturen durchgeführt. (Verfahren H)
[worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist]
Bei diesem Verfahren wird zum Herstellen des Propionitrilderivats (II-6) ein α-Halogenpropionitrilderivat (XVI-2) der Reduktion unterzogen. Dieses Verfahren kann zum Beispiel durch katalytische Reduktion auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren B oder ein herkömmliches Verfahren unter Verwenden von Zink oder Eisen und Essigsäure durchgeführt werden. (Verfahren I)
[worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist]
Bei diesem Verfahren werden zum Herstellen der Verbindung (XVII) zuerst die Verbindung (VI-2) und ein Cyanessigsäureesterderivat einer Kondensation unterzogen. Diese Kondensationsreaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Essigsäure ein. Beispiele der einzusetzenden Base schließen ein Natriumalkoxid (z. B. Natriummethoxid und Natriumethoxid), Kaliumcarbo nat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumacetat oder sekundäre Amine wie etwa Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Diethylamin und Diisopropylamin usw. ein. Die zu verwendende Basenmenge reicht von 0,01 bis 5 Moläquivalente, vorzugsweise von 0,05 bis 2 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung (VI-2). Diese Reaktion wird bei von 0 bis 150°C, vorzugsweise von 20 bis 120°C reichenden Temperaturen über einen von 5 bis 30 Stunden reichenden Zeitraum durchgeführt. Anschließend wird die Verbindung (XVII) zum Herstellen der Verbindung (XVIII) einer Reduktion unterzogen. Diese Reduktionsreaktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel Reduktion mittels eines Metallhydrids, Reduktion mittels eines Metallhydridkomplexes oder katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Mit anderen Worten wird diese Reaktion durch Umsetzen der Verbindung (XVII) mit einem Reduktionsmittel durchgeführt. Beispiele des Reduktionsmittels schließen neben anderen einen Metallhydridkomplex wie etwa Alkalimetallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid), einen Metallhydridkomplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, ein Metallhydrid wie etwa Natriumhydrid, ein Metall oder ein Metallsalz wie etwa eine zinnorganische Verbindung (z. B. Triphenylzinnhydrid), eine Nickelverbindung und eine Zinkverbindung, ein katalytisches Reduktionsmittel unter Verwenden eines Übergangsmetallkatalysators wie etwa Palladium, Platin und Rhodium und Wasserstoff und Diboran ein. Vor allem dient die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (z. B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid) dazu, die Reaktion vorteilhaft ablaufen zu lassen. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Als Lösungsmittel wird in Abhängigkeit von der Art des Reduktionsmittels durch entsprechendes Auswählen von zum Beispiel aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethern wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkoholen wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, Amiden wie etwa N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel Gebrauch gemacht. Die Reaktionstemperaturen reichen von –20°C bis 150°C, insbesondere bevorzugt von 0°C bis 100°C. Die Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis 24 Stunden. Anschließend wird die Verbindung (XVIII) der Hydrolyse unterzogen und wird anschließend zum Herstellen der Verbindung (II-3) der Decarboxylierung unterzogen. Diese Hydrolyse wird gemäß einem an sich bekannten Verfahren in einem wäßrigen Lösungs mittel in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Das so erhaltene Carbonsäurederivat (XIX) wird zum Herstellen der Verbindung (II-3) der Decarboxylierung nach der Isolierung oder ohne Isolierung unterzogen. Diese Decarboxylierungsreaktion wird in einem Lösungsmittel unter Erhitzen durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und Pyridin oder Lösungsmittelgemische daraus ein. Die Reaktionstemperaturen reichen von 50°C bis 250°C, insbesondere bevorzugt von 70°C bis 160°C. Die Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis 24 Stunden.
Ein Nitrilderivat kann auch durch Verfahren J oder Verfahren K hergestellt werden. (Verfahren J)
[worin jedes Symbol die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist]
Bei diesem Verfahren kann ein Nitrilderivat (II-5) durch die Reaktion einer Verbindung (XX) mit einer Verbindung (XXI) hergestellt werden. Das Verfahren wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Die Lösungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol usw., Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan usw., Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan usw., N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch zweier oder mehrerer, aus diesen Lösungsmitteln ausgewählter ein. Als Base werden Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw., Amine wie etwa Pyridin, Triethyl amin, N,N-Dimethylanilin usw., ein Metallhydrid wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., Metallalkoxid wie etwa Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid usw. angeführt. Die Base wird in einer Menge von 1 bis 5 Mol auf 1 Mol Verbindung (III) verwendet. Diese Reaktion wird bei einer von –50°C bis 150°C, vorzugsweise –10°C bis 100°C reichenden Temperatur durchgeführt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise 0,5 bis 30 Stunden.
Bei diesem Verfahren werden zuerst eine Verbindung (XX) und ein Derivat einer Verbindung (XXII) unter Ergeben eines Esterderivats (XXIII) umgesetzt. Diese Reaktion wird auf eine zu der einer Verbindung (XX) und einer Verbindung (XXI) bei Verfahren J ähnliche Weise umgesetzt. Anschließend wird eine Verbindung (XIII) auf eine zu der Reaktion des Umwandelns einer Verbindung (XI) in eine Verbindung (VII-2) bei Verfahren E ähnliche Weise in ein Alkoholderivat (VII-4) umgewandelt. Eine Verbindung (VII-4) wird auf eine zu der Reaktion des Umwandelns einer Verbindung (VII-3) in eine Verbindung (VIII-2) bei Verfahren E ähnliche Weise in eine Verbindung (VIII-3) umgewandelt. Eine Verbindung (VIII-3) wird auf eine zu der Reaktion des Umwandelns einer Verbindung (VIII-2) in eine Verbindung (II-4) bei Verfahren E ähnliche Weise in eine Verbindung (II-6) umgewandelt.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung weist hypoglykämische und hypolipidämische Wirkungen auf. Diese Wirkungen stützende Versuchsdaten sind wie folgt.
Versuchsbeispiel
Hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung bei Mäusen
Die mit der gepulverten Nahrung (CE-2, Japan Clea) im Verhältnis 0,01% oder 0,005% gemischte Testverbindung wurde 4 Tage ohne Einschränkung KKY^y-Mäusen (9–14 Wochen alt) gefüttert. Die Tiere hatten während dieses Zeitraums freien Zugang zu Wasser. Aus dem Venengeflecht der Augenhöhle wurde Blut abgenommen und die Plasmaglucose- beziehungsweise Triglyceridwerte wurden durch ein Enzymverfahren mittels eines Iatrochem-GLU(A)- und Iatro-MA701 TG-Kits (Iatron) quantitativ bestimmt. Die jeweiligen Werte werden als in [Tabelle 1] dargestellte Prozent Verringerung verglichen mit der Gruppe, die keinen Wirkstoff erhalten hatte, dargestellt.
[Tabelle 1]
Wie vorstehend angeführt zeigen die Tetrazolderivate (I) der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung und sind als therapeutisches Mittel für Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Bluthochdruck oder dergleichen brauchbar.
Bezugsbeispiel 1
Einer Lösung von 2-Chlor-5-nitropyridin (25 g) und 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol (32,1 g) in THF (250 ml) wurde in kleinen Anteilen Natriumhydrid (60% in Öl, 6,92 g) zugefügt und das Gemisch wurde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser gegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, gefolgt von der Umkristallisation aus Ethanol unter Liefern von 2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-nitropyridin (25,4 g, 49%) als gelblichbraune Kristalle; Schmp. 110,5–111,5°C.
Bezugsbeispiel 2
Ein Gemisch aus 2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-nitropyridin (13,4 g), Palladiumkohle (5%, 1,5 g) und Ethylacetat (200 ml) – Methanol (150 ml) wurde der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter 1 Atmosphäre Druck unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Hinterlassen von Kristallen unter verringertem Druck eingeengt. Die Kristalle wurden durch Filtration unter Erhalten von 5-Amino-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (11,4 g, 93%) gesammelt, das unter Ergeben brauner Kristalle aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 107–108°C.
Bezugsbeispiel 3
Einem Gemisch aus 5-Amino-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (10,0 g), konz. Salzsäure (8,47 ml) und Aceton (100 ml) wurde tropfenweise bei Temperaturen von 10°C oder darunter eine Lösung von Natriumnitrit (NaNO₂) (2,46 g) in Wasser (10 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 10°C gerührt und ihm wurde tropfenweise eine Lösung von Kaliumiodid (KI) (2,46 g) in Wasser (10 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei 30– 35°C und eine Stunde bei 35–40°C gerührt, gefolgt vom Einengen unter verrin gertem Druck. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Hinterlassen eines öligen Produkts abdestilliert, das der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen wurde. Aus der mit Ethylacetat – Hexan (1 : 3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion, 5-Iod-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (7,22 g, 52%), das unter Liefern farbloser Kristalle aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 105–106°C.
Bezugsbeispiel 4
Einer Lösung von 5-Iod-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (2,5 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde tropfenweise bei –65°C im Stickstoffstrom eine Hexanlösung von n-Butyllithium (1,6 M, 4,61 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und ihm wurde tropfenweise N,N-Dimethylformamid (0,71 ml) zugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und ihm wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (6 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter Hinterlassen von 5-Formyl-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (1,5 g, 79%) unter verringertem Druck abdestilliert, das unter Ergeben farbloser Kristalle aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 99–100°C.
Bezugsbeispiel 5
Einer Lösung von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehyd (7,0 g) in Ethanol (100 ml) wurde unter Eiskühlung Natriumborhydrid (0,473 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Essigsäure (2 ml) zugefügt und es wurde in Eiswasser gegossen. Anschließend wurde der sich daraus ergebende Niederschlag durch Filtration gesammelt, gefolgt von der Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan unter Liefern von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylalkohol (6,9 g, 88%) als farblose Platten; Schmp. 112–113°C.
Bezugsbeispiel 6
Einer Lösung von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylalkohol (6,8 g) in Chloroform (100 ml) wurde Thionylchlorid (3,1 g) zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend Wasser gewaschen, gefolgt vom Trocknen (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Hinterlassen von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylchlorid (6,5 g, 90%) als farblose Nadeln abdestilliert; Schmp. 93–94°C.
Bezugsbeispiel 7
Ein Gemisch aus 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylchlorid (6,4 g), gepulvertem Kaliumcyanid (4,0 g) und N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde zwei Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter Hinterlassen von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylcyanid (5,2 g, 81%) abdestilliert. Das Produkt wurde aus Ethylacetat – Hexan unter Liefern farbloser Nadeln umkristallisiert; Schmp. 109–110°C.
Bezugsbeispiel 8
Natriumhydrid (60% in Öl, 2,0 g) wurde bei 0°C in kleinen Anteilen einer Lösung von Diethylcyanmethylphosphonat (8,2 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde etwa 15 Minuten gerührt und ihm wurde 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehyd (13,0 g) zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter Hinterlassen von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]zimtsäurenitril (11,8 g, 85%) abdestilliert. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert; Schmp. 112–113°C.
Bezugsbeispiel 9 bis 15
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 8 wurden die in [Tabelle 2] dargestellten Verbindungen erhalten.
Tabelle 2
Anmerkung 1) Gemisch der (E)- und (Z)-Verbindung im Verhältnis 3 : 1
NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.2–2.1 (10H, m), 2.24 (3H, s), 2.6– 2.8 (1H, m), 2.89 (2H, t, J = 7Hz), 5.28 (d, J = 12 Hz) und 5.70 (d, J = 16.5 Hz) (Summe 1H), 6.88 und 6.91 (Summe 2H, jew. d, J = 9 Hz), 7.02 (d, J = 12 Hz) und 7.32 (d, J = 16.5 Hz) (Summe 1H), 7.37 und 7.76 (Summe 2H, jew. d, J = 9 Hz )
Anmerkung 2) ohne Isolieren zur nachfolgenden Reaktion verwendet
Anmerkung 3) Gemisch der (E)- und (Z)-Verbindung im Verhältnis 5 : 2
NMR(δ ppm) in CDCl₃): 2.24 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz ), 4.21 und 4.23 (t, J = 7 Hz ) (Summe 2H), 5.28 (d, J = 12 Hz) und 5.71 (d, J = 16.5 Hz)(Summe 1H), 6.89 und 6.93 (Summe 2H, jew. d, J = 9 Hz), 7.02 (d, J = 12 Hz) und 7.32 (d, J = 16.5 Hz)(Summe 1H), 7.37 und 7.77 (Summe 2H, jew. d, J = 9 Hz).
Bezugsbeispiel 16
Ein Gemisch von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]zimtsäurenitril (4,0 g), Palladiumkohle (5%, 0,5 g) und Ethylacetat (50 ml) wurden der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter 1 Atmosphäre Druck unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert, anschließend wurde das Filtrat unter Hinterlassen von 3-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]propionitril (3,7 g, 93%) unter verringertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert; Schmp. 109–110°C.
Bezugsbeispiel 17 bis 21
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 16 wurden die in [Tabelle 3] dargestellten Verbindungen erhalten.
[Tabelle 3]
Anmerkung 1) NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.2–2.1 (10H, m), 2.24 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.69 (1H, tt, J = 11.5, 3.5 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz)
Anmerkung 2) Gesamtausbeute vom entsprechenden Benzaldehyd aus Anmerkung 3) NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.59 (2H, t, J = 7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7 Hz), 3.55 (3H, s), 5.00 (2H, d, J = 1 Hz), 6.46 (1H, t, J = 1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.2–7.5 (5H, m).
Bezugsbeispiel 22
Natriumhydrid (60% in Öl, 2,2 g) wurde bei 0°C in kleinen Anteilen einer Lösung von Triethylphosphonoacetat (11,2 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Dem Gemisch wurde anschließend 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehyd (14,0 g) zugefügt, das eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das mit 2N HCl neutralisiert wurde. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Ergeben von Ethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]cinnamat (15,1 g, 88%) aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert.
Farblose Nadeln, Schmp. 114–115°C.
Bezugsbeispiel 23
Eine Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M, 67 ml) wurde tropfenweise bei 0°C einer Suspension von Ethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]cinnamat (15,0 g) in Toluol (200 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und es wurde 2N HCl (200 ml) unter Eiskühlen zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von (E)-3-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]-2-propen-1-ol (12,0 g, 90%) eingeengt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat umkristallisiert wurde; Schmp. 127–128°C.
Bezugsbeispiel 24
Ein Gemisch aus (E)-3-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]-2-propen-1-ol (3,1 g), Palladiumkohle (5%, 0,5 g) und Ethylacetat (50 ml) wurde der katalytischen Hydrierung unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Liefern von 3-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]propan-1-ol (2,8 g, 90%) eingeengt, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 99–100°C.
Bezugsbeispiel 25
Einem Gemisch von 3-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]propan-1-ol (2,6 g) und Benzol (50 ml) wurde Phosphortribromid (PBr₃) (2,1 g) zugefügt und 2 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter Hinterlassen von 3-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]propylbromid (0,98 g, 32%) abdestilliert, das aus Ethyl acetat – Hexan unter ergeben farbloser Nadeln umkristallisiert wurde; Schmp. 78–79°C.
Bezugsbeispiel 26
Einem Gemisch von 5-Amino-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (9,1 g), wäßriger HBr-Lösung (47%, 14,2 ml) und Aceton (150 ml) wurde tropfenweise bei einer 10°C nicht überschreitenden Temperatur eine Lösung von Natriumnitrit (NaNO₂) (2,33 g) in Wasser (10 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 10°C gerührt und ihm wurde Acrylnitril (CH₂=CHCN) (12,1 ml) zugefügt. Dem Gemisch wurde Kupfer(I)-oxid (Cu₂O) (0,1 g) zugefügt, während heftig gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei einer von 30 bis 35°C reichenden Temperatur gerührt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde in Wasser gegossen, das mit konz. Ammoniakwasser alkalisch gemacht wurde, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende ölige Produkt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus den mit Ethylacetat – Hexan (1 : 1, Vol./Vol.) eluierten Fraktionen wurde 2-Brom-3-[2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]propionitril (6,11 g, 48%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Kristalle aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 93–94°C.
Bezugsbeispiel 27
Ein Gemisch von 2-Brom-3-[2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]propionitril (2,0 g), Palladiumkohle (5%, 0,2 g) und Dioxan (30 ml) wurde der katalytischen Reduktion unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert, anschließend wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus den mit Ethylacetat – Hexan (2 : 3, Vol./Vol.) eluierten Fraktionen wurde 3-[2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]propionitril (1,3 g, 78%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Kristalle aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 105–106°C.
Bezugsbeispiel 28
Ein Gemisch aus 2-Brom-3-[2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]propionitril (4,5 g), Lithiumbromid (LiBr) (1,14 g), Lithiumcarbonat (Li₂CO₃) (2,17 g) und N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 2,5 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Hinterlassen von (E)-3-[2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]acrylnitril (3,2, 89%) eingeengt, das unter Ergeben blaßgelber Kristalle aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 116–117°C.
Bezugsbeispiel 29
Ein Gemisch aus 4-[2-[2-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]benzaldehyd (2,0 g), Ethylcyanacetat (0,795 g), Piperidin (0,15 g) und Pyridin (30 ml) wurde 2 Stunden bei 100–110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Ergeben von Ethyl-4-[2-[2-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]-α-cyancinnamat (2,45 g, 96%) als farblose Nadeln aus Dichlormethan-Ethanol umkristallisiert; Schmp. 120–121°C.
Bezugsbeispiel 30
Einem Gemisch von Ethyl-4-[2-[2-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]α-cyancinnamat (2,25 g) und Dioxan (30 ml) – Ethanol (30 ml) wurde unter Eiskühlen Natriumborhydrid (0,06 g) zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das angesäuert und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus den mit Chloroform-Methanol (50 : 1, Vol./Vol) eluierten Fraktionen wurde Ethyl-3-[4-[2-[2-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]phenyl]-2-cyanpropionat (2,25 g, quant.) als öliges Produkt erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 2.39 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 14 & 8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14 & 6 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 8 & 6 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9 Hz), 7.25–7.5 (3H, m), 7.85–8.0 (1H, m).
Bezugsbeispiel 31
Ein Gemisch von Ethyl-3-[4-[2-[2-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]phenyl]-2-cyanpropionat (2,24 g), 1N NaOH (15 ml) und Ethanol (50 ml) wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und angesäuert und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter Hinterlassen eines kristallinen Produkts unter verringertem Druck abdestilliert, das Pyridin (5 ml) – o-Dichlorbenzol (50 ml) zugefügt wurde, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus den mit Chloroform eluierten Fraktionen wurde 3-[4-[2-[2-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]phenyl]propionitril (1,5 g, 80%) erhalten, das unter Ergeben blaßgelber Kristalle aus Dichlormethan – Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 88–89°C.
Bezugsbeispiel 32
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 22 wurde Ethyl-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamat erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 145–146°C.
Bezugsbeispiel 33
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 23 wurde (E)-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 134–135°C.
Bezugsbeispiel 34
Aktiviertes Mangandioxid (MnO₂) (9,0 g) wurde einer Lösung von (E)-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol (3,7 g) in Dichlor methan (80 ml) zugefügt, das eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde der Filtration durch eine Celite-Schicht unterzogen. Das Filtrat wurde unter Ergeben von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd (2,6 g, 70%) unter verringertem Druck eingeengt, der unter Liefern farbloser Prismen aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 114– 115°C.
Bezugsbeispiel 35
Natriumhydrid (60% in Öl, 0,32 g) wurde in kleinen Anteilen bei 0°C einer Lösung von Diethylcyanmethylphosphonat (1,3 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und ihm wurde anschließend 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd (2,0 g) zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren unter Eiskühlen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und anschließend unter Ergeben von (E,E)-5-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadiennitril (1,5 g, 68%) eingeengt. Umkristallisation des Produkts aus Ethylacetat – Hexan lieferte farblose Nadeln; Schmp. 120–121°C.
Bezugsbeispiel 36
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 24 wurde 3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propan-1-ol erhalten, das unter Liefern farbloser Prismen aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 72–73°C.
Bezugsbeispiel 37
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 25 wurde 3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propylbromid erhalten, das unter Liefern farbloser Prismen aus Ethylether – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 80–81°C.
Bezugsbeispiel 38
Ein Gemisch von 3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propylbromid (1,5 g), gepulvertem Kaliumcyanid (1,52 g) und N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und anschließend unter Ergeben von 4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]butyronitril (1,2 g, 92%) eingeengt. Umkristallisation des Produkts aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 73–74°C.
Bezugsbeispiel 39
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 38, 4-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl]ethoxy]phenyl]butyronitril, das unter Liefern farbloser Nadeln aus Ethylether – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 69–70°C.
Bezugsbeispiel 40
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 22 beschriebenen Verfahren, ließ man 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd mit Triethylphosphonoacetat unter Ergeben von Ethyl-(E,E)-5-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-phenyl]-2,4-pentadienoat reagieren, gefolgt von der Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan unter Ergeben farbloser Prismen; Schmp. 137–138°C.
Bezugsbeispiel 41
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 16 beschriebenen Verfahren wurde Ethyl-(E,E)-5-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadienoat der katalytischen Hydrierung unter Ergeben von Ethyl-5-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]valerat unterzogen. Umkristallisation aus Hexan ergab farblose Stäbchen; Schmp. 57–58°C.
Bezugsbeispiel 42
Eine Lösung von Ethyl-5-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]valerat (2,55 g) in Ether (20 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlen einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄) (0,247 g) in Ether (40 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Eiskühlen gerührt und ihm wurde Wasser (2 ml) zugesetzt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Ergeben von 5-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-1-pentanol (2,15 g, 94%) eingeengt, das unter Ergeben farbloser Stäbchen aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 78–79°C.
Bezugsbeispiel 43
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 25 beschriebenen Verfahren, ließ man 5-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-1-pentanol mit Phosphortribromid unter Ergeben von 5-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl)pentylbromid reagieren. Umkristallisation aus Ether – Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 58–59°C.
Bezugsbeispiel 44
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 38 beschriebenen Verfahren, ließ man 5-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]pentylbromid mit Kaliumcyanid unter Ergeben von 5-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]hexannitril reagieren. Umkristallisation aus Ether – Hexan lieferte farblose Prismen; Schmp 76– 77°C.
Bezugsbeispiel 45
Ein Gemisch von 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol (9,2 g), p-Hydroxyacetophenon (7,95 g), Kaliumcarbonat (6,73 g) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (100 ml) wurde 2,5 Stunden bei von 70 bis 80°C reichenden Temperaturen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter Ergeben von 4'(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)acetophenon (11,6 g, 85%) abdestilliert. Umkristallisation aus Ethylacetat – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 126– 127°C.
Bezugsbeispiel 46
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 22 beschriebenen Verfahren, ließ man 4'-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)acetophenon mit Trimethylphosphonoacetat unter Ergeben von Methyl-(E)-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-phenyl]-2-butenoat reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 125–126°C.
Bezugsbeispiel 47
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 23 beschriebenen Verfahren, wurde Methyl-(E)-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-butenoat der Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Ergeben von (E)-3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-buten-1-ol unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 126–127°C.
Bezugsbeispiel 48
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 34 beschriebenen Verfahren, wurde (E)-3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-buten-1-ol der Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid unter Ergeben von (E)-3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-buten-1-al unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 94–95°C.
Bezugsbeispiel 49
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 35 beschriebenen Verfahren ließ man (E)-3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-buten-1-al mit Diethylcyanmethylphosphonat unter Ergeben von (E,E)-5-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-hexadiennitril reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 134–136°C.
Bezugsbeispiel 50
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol mit m-Hydroxybenzaldehyd unter Ergeben von 3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd reagieren. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen, Schmp. 67–68°C.
Bezugsbeispiel 51
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 22 beschriebenen Verfahren ließ man 3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd mit Triethylphosphonoacetat unter Ergeben von Methyl-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamat reagieren. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 94– 95°C.
Bezugsbeispiel 52
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 23 beschriebenen Verfahren, wurde Ethyl-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamat der Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Ergeben von (E)-3-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab farblose Prismen; Schmp. 120–121°C.
Bezugsbeispiel 53
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 34 beschriebenen Verfahren, wurde (E)-3-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol der Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid unter Ergeben von (E)-3-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 103–104°C.
Bezugsbeispiel 54
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 35 beschriebenen Verfahren ließ man (E)-3-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-al mit Diethylcyanmethylphosphonat unter Ergeben von (E,E)-5-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadiennitril als öliges Produkt reagieren.
Bezugsbeispiel 55
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 2-Chlormethyl-5-methyl-4-phenylthiazol mit p-Hydroxybenzaldehyd unter Ergeben von 4-(5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethoxy)benzaldehyd reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Isopropylether ergab farblose Prismen, Schmp. 81–82°C.
Bezugsbeispiel 56
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 22 beschriebenen Verfahren ließ man 4-(5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethoxy)benzaldehyd mit Trimethylphosphonoacetat unter Ergeben von Methyl-4-(5-methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethoxy)cinnamat reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 142–143°C.
Bezugsbeispiel 57
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 23 beschriebenen Verfahren, wurde Methyl-4-(5-methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethoxy)cinnamat der Reduktion mit Diisobutylalu miniumhydrid unter Ergeben von (E)-3-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat – Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 125–126°C.
Bezugsbeispiel 58
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 34 beschriebenen Verfahren, wurde (E)-3-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol einer Oxidationsreaktion mit aktiviertem Mangandioxid unter Ergeben von (E)-3-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-al unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 116–117°C.
Bezugsbeispiel 59
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 35 beschriebenen Verfahren ließ man (E)-3-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-al mit Diethylcyanmethylphosphonat unter Ergeben von (E,E)-5-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadiennitril reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 108–109°C.
Bezugsbeispiel 60
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 2-Chlormethyl-5-methyl-4-phenyloxazol mit p-Hydroxybenzaldehyd unter Ergeben von 4-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)benzaldehyd reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Isopropylether ergab farblose Prismen, Schmp. 90–91°C.
Bezugsbeispiel 61
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 22 beschriebenen Verfahren ließ man 4-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)benzaldehyd mit Trimethylphosphonoacetat unter Ergeben von Methyl-4-(5-methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)cinnamat reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 109–110°C.
Bezugsbeispiel 62
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 23 beschriebenen Verfahren, wurde Methyl-4-(5-methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)cinnamat der Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Ergeben von (E)-3-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmeth oxy)phenyl]-2-propen-1-ol unterzogen. Umkristallisation aus Chloroform – Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 154–155°C.
Bezugsbeispiel 63
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 34 beschriebenen Verfahren, wurde (E)-3-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol der Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid unter Ergeben von (E)-3-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-al unterzogen. Umkristallisation aus Chloroform – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 144–146°C.
Bezugsbeispiel 64
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 35 beschriebenen Verfahren ließ man (E)-3-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-al mit Diethylcyanmethylphosphonat unter Ergeben von (E,E)-5-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadiennitril reagieren. Anschließend wurde das (E,E)-5-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadiennitril gemäß dem für Bezugsbeispiel 16 beschriebenen Verfahren unter Ergeben von (5-[4-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]valeronitril der katalytischen Reduktion unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat – Ether – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 65–66°C.
Bezugsbeispiel 65
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 4-Chlormethyl-5-methyl-2-(2-naphthyl)oxazol mit p-Hydroxybenzaldehyd unter Ergeben von 4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]benzaldehyd reagieren. Umkristallisation aus Chloroform – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 163–164°C.
Bezugsbeispiel 66
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 22 beschriebenen Verfahren ließ man 4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]benzaldehyd mit Trimethylphosphonoacetat unter Ergeben von Methyl-4-[5-methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]cinnamat reagieren. Umkristallisation aus Chloroform – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 185–186°C.
Bezugsbeispiel 67
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 23 beschriebenen Verfahren, wurde Methyl-4-[5-methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]cinnamat der Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Ergeben von (E)-3-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]-2-propen-1-ol unterzogen. Umkristallisation aus Chloroform – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 159–160°C.
Bezugsbeispiel 68
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 34 beschriebenen Verfahren, wurde (E)-3-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]-2-propen-1-ol der Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid unter Ergeben von (E)-3-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]-2-propen-1-al unterzogen. Umkristallisation aus Chloroform – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 179–180°C.
Bezugsbeispiel 69
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 35 beschriebenen Verfahren ließ man (E)-3-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]-2-propen-1-al mit Diethylcyanmethylphosphonat unter Ergeben von (E,E)-5-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]-2,4-pentadiennitril reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 159–160°C.
Bezugsbeispiel 70
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 4-Chlormethyl-5-methyl-2-(2-naphthyl)oxazol mit 4-(4-Hydroxyphenyl)butyronitril unter Ergeben von 4-[4-(5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyronitril reagieren. Umkristallisation aus Chloroform – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 149–151°C.
Bezugsbeispiel 71
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 4-Chlormethyl-5-methyl-3-(2-naphthyl)oxazol mit Methyl-5-(4-hydroxyphenyl)valerat unter Ergeben von Methyl-5-[4-[5-methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]valerat reagieren. Anschließend wurde das Methyl-5-[4-[5-methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]valerat gemäß dem für Bezugsbeispiel 42 beschriebenen Verfahren unter Ergeben von 5-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentan-1-ol der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat – Ether ergab farblose Nadeln; Schmp. 128–129°C.
Bezugsbeispiel 72
Einem Gemisch von 5-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentan-1-ol (1,1 g), Triethylamin (0,333 g) und Dichlormethan (40 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Methansulfonylchlorid (0,345 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Hinterlassen von 5-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentylmethansulfonat (1,21 g, 92%) abdestilliert. Umkristallisation aus Dichlormethan-Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 132–133°C.
Bezugsbeispiel 73
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 38 beschriebenen Verfahren, ließ man 5-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentylmethansulfonat mit Kaliumcyanid unter Ergeben von 6-[4-(5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]hexannitril reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 116–117°C.
Bezugsbeispiel 74
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 35 beschriebenen Verfahren ließ man 4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)propoxy]benzaldehyd mit Diethylcyanmethylphosphonat unter Ergeben von 4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)propoxy]zimtsäurenitril reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Isopropylether – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 97–98°C.
Bezugsbeispiel 75
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 2-Chlormethyl-5-methyl-4-phenyloxazol mit o-Hydroxybenzaldehyd unter Ergeben von 2-(5-Methyl-4-phenyl)-2-oxazolylmethoxy)benzaldehyd reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 95–96°C.
Bezugsbeispiel 76
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 22 beschriebenen Verfahren ließ man 2-(5-Methyl-4-phenyl)-2-oxazolylmethoxy]benzaldehyd mit Trimethylphosphonoacetat unter Ergeben von Methyl-2-(5-methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)cinnamat reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat – Chloroform – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 128–129°C.
Bezugsbeispiel 77
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 23 beschriebenen Verfahren, wurde Methyl-2-(5-methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)cinnamat der Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Ergeben von (E)-3-[2-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat – Ether ergab farblose Prismen; Schmp. 128–129°C.
Bezugsbeispiel 78
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 34 beschriebenen Verfahren, wurde (E)-3-[2-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol der Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid unter Ergeben von (E)-3-[2-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-al unterzogen. Umkristallisation aus Chloroform – Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 112–113°C.
Bezugsbeispiel 79
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 35 beschriebenen Verfahren ließ man (E)-3-[2-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-al mit Diethylcyanmethylphosphonat unter Ergeben von (E,E)-5-[2-(5-Methyl-4-phenyl-2-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadiennitril reagieren. Umkristallisation aus Ethanol – Chloroform ergab farblose Prismen; Schmp. 128–129°C.
Bezugsbeispiel 80
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 2-(Benzo[b]furan-2-yl)-4-chlormethyl-5-methyloxazol mit 4-(4-Hydroxyphenyl)butyronitril unter Ergeben von 4-[4-[2-(Benzo[b]furan-2-yl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyronitril reagieren. Umkristallisation aus Dichlormethan – Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 118–119°C.
Bezugsbeispiel 81
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 4-Chlormethyl-2-(furan-2-yl)-5-methyloxazol mit 4-(4-Hydroxyphenyl)butyronitril unter Ergeben von 4-[4-[2-(Furan-2-yl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyronitril als öliges Produkt reagieren.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.85–2.05 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.97 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.5 & 2 Hz), 6.9–7.0 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2 & 1 Hz).
Bezugsbeispiel 82
Gemäß dem für Bezugsbeispiel 45 beschriebenen Verfahren ließ man 3-Chlormethyl-l-methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol mit 4-(4-Hydroxyphenyl)butyronitril unter Ergeben von 4-[4-(1-Methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)phenyl]butyronitril reagieren. Umkristallisation aus Dichlormethan-Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 106–107°C.
Bezugsbeispiel 83
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-nitropyridin durch Umsetzen von 2-Chlor-5-nitropyridin mit 5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethanol erhalten. Die Ausbeute war 84%. Umkristallisation aus Dichlormethan-Isopropylether ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 142–143°C.
Bezugsbeispiel 84
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 2 wurde 5-Amino-2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin durch Unterziehen von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-nitropyridin der katalytischen Hydrierung erhalten. Die Ausbeute war 81%. Umkristallisation aus Methanol-Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 106–107°C.
Bezugsbeispiel 85
Einem Gemisch von 5-Amino-2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin (4,00 g), 47% HBr (12,2 g) und Aceton (80 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrit (NaNO₂) (1,08 g) in Wasser (2 ml) bei Temperaturen unter 5°C zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde dem Gemisch Methylacrylat (6,12 g) zugefügt und anschließend wurde Kupfer(I)-oxid (0,20 g) bei 10–20°C zugefügt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde mit konz. Ammoniaklösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende ölige Produkt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus den mit Ethylacetat-Hexan (1 : 5, Vol./Vol.) eluierten Fraktionen wurde 2-Brom-3-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]propionat (2,27 g, 37%) als ölige Substanz erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.48 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J = 14.5 & 7 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.5 & 8 Hz), 3.76 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 8 & 7 Hz), 5.28 (2 Hs), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35–7.5 (4H, m), 7.95–8.1 (3H, m).
Bezugsbeispiel 86
Ein Gemisch aus 2-Brom-3-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]propionat (4,00 g), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (1,41 g) und Toluol (80 ml) wurde 2 Stunden bei 90–100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende ölige Produkt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus den mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3, Vol./Vol.) eluierten Fraktionen wurde Methyl-(E)-3-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]acrylat (2,71 g, 83%) erhalten. Umkristallisation aus Diethylether-Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 116–117°C.
Bezugsbeispiel 87
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 23 wurde (E)-3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl-2-pyridyl-2-propen-1-ol durch Reduktion von Methyl-(E)-3-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]acrylat mit Diisobutylaluminiumhydrid erhalten. Die Ausbeute war 76%. Umkristallisation aus Dichlormethan-Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 116–117°C.
Bezugsbeispiel 88
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 34 wurde (E)-3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl-2-propen-1-al durch Oxidation von (E)-3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]-2-propen-1-ol mit Mangandioxid erhalten. Die Ausbeute war 92%. Umkristallisation aus Dichlormethan-Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 147–148°C.
Bezugsbeispiel 89
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 24 wurde 3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]propanol durch Unterziehen von (E)-3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]-2-propen-1-ol der katalytischen Hydrierung erhalten. Die Ausbeute war 82%. Umkristallisation aus Diethylether-Isopropylether ergab farblose Nadeln; Schmp. 89–90°C.
Bezugsbeispiel 90
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 72 wurde 3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridyl]propylmethansulfonat durch Methansulfonylierung von 3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]propanol erhalten. Die Ausbeute war 89%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.95–2.15 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.28 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35–7.5 (4H, m), 7.95– 8,1 (3H, m).
Bezugsbeispiel 91
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 38 wurde 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]butyronitril als öliges Produkt durch Umsetzen von 3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]propylmethansulfonat mit Kaliumcyanid erhalten. Die Ausbeute war 95%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.85–2.05 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7 Hz), 2.48 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.28 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35–7.5 (4H, m), 7.95–8.1 (3H, m).
Bezugsbeispiel 92
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 64 wurde 5-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]valeronitril als öliges Produkt durch Umsetzen von (E)-3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]-2-propen-1-al mit Diethylcyanmethylphosphonat, gefolgt von der katalytischen Hydrierung erhalten. Die Ausbeute war 96%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.55–1.85 (4H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.48 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.27 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35–7.5 (4H, m), 7.95–8.1 (3H, m).
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 3-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]propionitril (0,7 g), Natriumazid (0,411 g), Ammoniumchlorid (0,337 g) und N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde 24 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter Hinterlassen von 5-[2-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]ethyl]tetrazol (0,38 g; 48%) abdestilliert, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 143–144°C.
Beispiel 2 bis 14
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurden die in [Tabelle 4] und [Tabelle 5] dargestellten Verbindungen erhalten.
Tabelle 4
[Tabelle 5]
Elementaranalyse: berechnet für C₁₆H₁₈N₅O₂Na·1/2 H₂O
C, 55.81; H, 5.56; N, 20.34
Gefunden C, 56.01; H, 5.82; N, 20.68
Beispiel 15
Ein Gemisch aus (E)-5-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)styryl]tetrazol (1,0 g), Palladiumkohle (5%, 0,5 g) und Dioxan (100 ml) wurde der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Ergeben von 5-[2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]ethyl]tetrazo1 (0,81 g, 81%) eingeengt, das unter Liefern farbloser Platten aus Methanol-Chloroform umkristallisiert wurde; Schmp. 203–204°C.
Beispiel 16
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 wurde 5-[4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-1,3-butadien-1-yl]tetrazol der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4- oxazolylmethoxy)phenyl]butyl]tetrazol unterzogen, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 116–117°C.
Beispiel 17–27
Auf eine Beispiel 1 ähnliche Weise wurden die in Tabelle 6 und 7 dargestellten Verbindungen erhalten.
Beispiel 28
Gemäß dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ließ man (E,E)-5-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadiennitril mit Natriumazid-Ammoniumchlorid unter Ergeben von 5-[4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-1,3-butadien-1-yl]tetrazol reagieren. Umkristallisation aus Methanol ergab farblose Prismen; Schmp. 201–202°C.
Beispiel 29
Gemäß dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ließ man (E,E)-5-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadiennitril mit Natriumazid-Ammoniumchlorid unter Ergeben von 5-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-1,3-butadien-1-yl]tetrazol reagieren. Umkristallisation aus Dichlormethan – Methanol ergab farblose Prismen; Schmp. 192–193°C.
Beispiel 30 bis Beispiel 35
Gemäß dem bei Beispiel 15 beschriebenen Verfahren wurden die in [Tabelle 8] aufgeführten Verbindungen hergestellt.
1) Öl. NMR (δ ppm in CDCl₃ ): 1.15 (3H, d, J = 7 Hz ), 1.35– 1.85 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.41–2.68 (1H, m), 2.68– 2.95 (2H, m), 4.91 (2H, s), 6.73 (2H, d,J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 1.35–7.52 (3H, m), 7.90–8.05 (2H, m).
Beispiel 36
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 wurde 5-[3-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]propyl]-1H-tetrazol durch Umsetzen von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]butyronitril mit Natriumazid-Ammoniumchlorid erhalten. Die Ausbeute war 45%. Umkristallisation aus Methanol-Ethylacetat ergab farblose Prismen; Schmp. 137-138°C.
Beispiel 37
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 wurde 5-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]butyl]-1H-tetrazol durch Umsetzen von 5-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]valeronitril mit Natriumazid-Ammoniumchlorid erhalten. Die Ausbeute war 46%. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 104–105°C.
Formulierungsbeispiel 1 (Herstellung von Tabletten)
Die gesamte Menge an vorstehend (1), (2) und (3) und 30 g (4) wurden mit Wasser verknetet und dem Vakuumtrocknen, gefolgt von der Granulierung unterzogen. Das so granulierte Pulver wurde mit 14 g (4) und 1 g (5) gemischt, gefolgt vom Tablettieren mittels einer Tablettiermaschine unter Herstellen von 1000 Tabletten, die 10 mg (1) je Tablette enthielten.
Formulierungsbeispiel 2 (Herstellung von Tabletten)
Die gesamte Menge an vorstehend (1), (2) und (3) und 30 g (4) wurden mit Wasser verknetet und dem Vakuumtrocknen, gefolgt von der Granulierung unterzogen. Das so granulierte Pulver wurde mit 14 g (4) und 1 g (5) gemischt, gefolgt vom Tablettieren mittels einer Tablettiermaschine unter Herstellen von 1000 Tabletten, die 30 mg (1) je Tablette enthielten.

Claims

Verbindung der Formel:
in der n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet; A ein aromatischer, fünfgliedriger cyclischer Rest ist, der durch die Formel:
dargestellt wird, in der B¹ S, O oder NR (wobei R Wasserstoff, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, die aus Benzyl oder Phenethyl ausgewählt ist) ist; B² N oder C-R² ist (R² Wasserstoff oder eine C_1-5-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist); R¹ folgendes ist: Wasserstoff, ein Kohlenwasserstoffrest, der ausgewählt ist aus gesättigten, aliphatischen C_1-8-Kohlenwasserstoffresten, ungesättigten, aliphatischen C_2-8-Kohlenwasserstoffresten, gesättigten, alicyclischen C_3-7-Kohlenwasserstoffresten, ungesättigten, alicyclischen C_5-7-Kohlenwasserstoffresten, alicyclisch-aliphatischen C_4-9-Kohlenwasserstoffresten, aromatisch-aliphatischen C_7-9-Kohlen wasserstoffresten, aromatischen Kohlenwasserstoffresten, die aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind; oder ein heterocyclischer Rest, der aus einem fünf- oder sechsgliedrigen Ring ausgewählt. ist, der neben Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Atome, die aus N, 0 und 5 ausgewählt sind, als Atome enthält, die den Ring ausmachen, der durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist; wobei, wenn der Kohlenwasserstoffrest eine alicyclische Gruppe enthält, oder wenn der heterocyclische Rest ein gesättigter Rest ist, jeder derselben 1 bis 3 C_1-3-Alkylgruppen am Ring aufweisen kann; und wenn der Kohlenwasserstoffrest eine aromatische Gruppe enthält, oder wenn der heterocyclische Rest ein ungesättigter Rest ist, derselbe 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, die aus Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, einer C_1-4-Alkoxygruppe, einer C_1-4-Alkylgruppe, einer C_2-4-Alkoxycarbonylgruppe, einer C_1-3-Alkythio- und einer C_1-4-Alkylaminogruppe ausgewählt sind; Y -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- ist und X CH oder H ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, in der A eine Gruppe ist, die durch die Formel
gezeigt wird, in der R¹ und R² wie im Anspruch 1 definiert sind, B O oder S ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, in der B¹ S, O oder NR (wobei R Wasserstoff, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, die aus Benzyl oder Phenethyl ausgewählt ist) ist, und B² N ist; oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, in der n 1 oder 2 ist; oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, in der X CH ist; oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-[3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]tetrazol ist; oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-[4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]butyl]tetrazol ist; oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-[3-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]tetrazol ist; oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-[3-[4-[5-Methyl-2-(2-furyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]tetrazol ist; oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-[3-[4-(1-Methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)phenyl]propyl]tetrazol ist; oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-[3-[4-[5-Methyl-2-(benzo[b]furan-2-yl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]tetrazol ist; oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines an Diabetes leidenden Säugers.
Verwendung einer Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines an Hyperlipämie leidenden Säugers.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1, umfassend das Reagierenlassen der Verbindung der Formel:
in der jedes Symbol die gleiche wie gemäß Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit einer Metallazid-Verbindung.