DE69430069T2

DE69430069T2 - Förmige materialien auf der basis von länglichen knochenteilchen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69430069T2
Application number: DE69430069T
Authority: DE
Inventors: Michael Dowd; G. Dyke
Original assignee: Osteotech Inc
Current assignee: Osteotech Inc
Priority date: 1993-12-09
Filing date: 1994-12-08
Publication date: 2002-10-10
Anticipated expiration: 2014-12-09
Also published as: EP0732947B1; EP0732947A1; JP3471359B2; ATE213958T1; DE69430069D1; JPH09506281A; CA2177017A1; ES2173946T3; WO1995015776A1; US5507813A; CA2177017C

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf chirurgisch implantierte Materialien, die aus Knochenpartikeln hergestellt werden und insbesondere auf solche Materialien, die aus einer kohärenten Masse von länglichen Knochenpartikeln gefertigt werden.
Die Verwendung von demineralisiertem Knochenpulver bei der Reparatur von Knochenschäden war während einiger Zeit ein Forschungsgebiet. Knochenpulver enthält eine oder mehrere Substanzen, möglicherweise morphogenes Knochenprotein (BMP), die eine Knochenregeneration an dem Schadenort auslösen. Beispielsweise sei auf Covey et al., "Clinical Induction of Bone Repair with Demineralized Bone Matrix or a Bone Morphogenetic Protein", Orthopaedic Review, Bd. XVII, Nr. 8, Seiten 857-863 (August, 1989) verwiesen. Gemäß Habal et al., "Autologous Corticocancellous Bone Paste for Long Bone Discontinuity Defects: An Experimental Approach", Annals of Plastic Surgery, Bd. 15, Nr. 2, Seiten 138-142 (August 1985) wurde autogener Knochen, der in pastenartiges Material granuliert wurde und mit autogenem Blut kombiniert wurde, bei der Reparatur von Schäden an Langknochen bei Hunden verwendet.
Das US-Patent Nr. 5,073,373 beschreibt eine deformierbare, die Gestalt erhaltende osteogene Zusammensetzung, die als ein Füller für Knochenschäden geeignet ist, bei der Partikel von demineralisiertem Knochen gleichmäßige innerhalb eines Trägers verteilt sind, der eine flüssige Polyhydroxyverbindung ist, wie Glycerol. Der große Teil der demineralisierten Knochenpartikel besitzt zufällige, ungleichmäßige Geometrien mit einem durchschnittlichen Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Dicke von etwa 1 : 1 bis etwa 3 : 1.
Die am 24. Mai 1994 veröffentlichte US-A-5314476 beschreibt eine fließfähige osteogene Komposition, die verhedderte demineralisierte Knochenpartikel mit einem verhältnismäßig hohen Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Dicke umfasst. Die fließfähige osteogene Komposition kann eine pastenartige oder kittartige Konsistenz besitzen, ebenso wie eine flüssige oder laufende Konsistenz.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gemäß dieser Erfindung wird ein gestaltetes Material vorgesehen, das eine kohärente Masse länglicher Knochenpartikel umfasst.
Das erwähnte gestaltete Material, z. B. in der Gestalt einer Bahn, kann durch Aufbringen einer flüssigen Masse an länglichen Knochenpartikeln, z. B. Filamenten oder Fasern, auf einen porösen Träger, das Abführen von übermäßiger Flüssigkeit aus den Knochenpartikeln, optional gleichzeitig zum Aufbringen einer Kompressionskraft auf die Partikel während und/oder nach dem Abführen der übermäßigen Flüssigkeit, gebildet werden, so dass eine kohärente, gestaltete benetzte Masse von Knochenpartikeln vorgesehen wird, und optional die benetzte Masse getrocknet wird. Das so geformte Material ist verhältnismäßig steif, wenn es trocken ist, und beim Kontakt mit einer biokompatiblen Flüssigkeit, z. B. Wasser, Salzlösung usw. wird es faltbar und flexibel.
Das Anwenden des beschriebenen gestalteten Materials am Ort eines Knochenschadens, z. B. einem der von einer Verletzung herrührt, einer Infektion, einem Tumor oder einer Entwicklungs-Fehlbildung, führt zu einem neuen Knochenwachstum durch eine oder mehrere biologische Mechanismen, wie die Osteogenese, die Osteokonduktion und/oder die Osteoinduktion oder durch eine oder mehrere physikalische Mechanismen, wie das Bilden einer physikalischen Barriere gegenüber dem Einwachsen von dem Vorsehen eines Trägers oder eines Gerüsts für neues Knochenwachstum usw.
Der Ausdruck "Osteogen", wie er für das Material dieser Erfindung verwendet wird, soll daher so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit des Materials dieser Erfindung bezieht, dass es am Vorgang von neuem Knochenwachstum teilhat, unabhängig von dem/den involvierten Mechanismen.
Der Ausdruck "kohärent", wie er auf die Masse der länglichen Knochenpartikel angewendet wird, bezieht sich auf die Fähigkeit der Knochenpartikel, dass sie aneinander entweder mechanisch haften, z. B. durch Verhedderung, oder durch Verwendung eines biokompatiblen Klebemittels, ob das gestaltete Material, das die Knochenpartikel enthält, im trockenen oder nassen, z. B. hydrierten Zustand ist.
Der Ausdruck "geformt", wie er auf das Knochenmaterial dieser Erfindung angewendet wird, soll so verstanden werden, dass er sich auf eine bestimmte oder gleichmäßige Gestalt oder Konfiguration bezieht, im Gegensatz zu einer unbestimmten oder vagen Form oder Konfiguration (wie im Fall eines "Klumpens" oder anderer fester Masse ohne spezielle Form) und ist charakteristisch für solche Materialien wie Bahnen, Platten, Scheiben, Kegel, Stifte, Schrauben und ähnliches.
Der Ausdruck "steif" soll so verstanden werde, dass er sich auf die verhältnismäßig starre, inflexible und etwas spröde Natur der gestalteten Materialien dieser Erfindung bezieht, wenn sie im trockenen, d. h. nicht benetzten, Zustand sind.
Der Ausdruck "flexibel" soll so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit des gestalteten Materials bezieht, im nassen oder mit einer geeigneten biokompatiblen Flüssigkeit benetzten Zustand biegbar zu werden und somit leichter an einen Knochenreparaturort anpassbar zu werden:

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die länglichen Knochenpartikel, die bei den gestalteten Materialien dieser Erfindung eingesetzt werden, sind im allgemeinen dadurch gekennzeichnet, dass sie verhältnismäßig große Verhältnisse von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Dicke haben, z. B. von mindestens etwa 50 : 1 und vorzugsweise mindestens etwa 100 : 1 und in ähnlicher Weise verhältnismäßig hohe Verhältnisse von in der Mitte gelegener Länge zur in der Mitte gelegener Breite haben, z. B. mindestens etwa 10 : 1 und vorzugsweise mindestens etwa 50 : 1.
Solche Partikel können einfach durch eines mehrerer Verfahren erhalten werden, z. B. durch Fräsen oder Schaben der Oberfläche eines gesamten Knochens oder eines verhältnismäßig großen Abschnitts eines Knochens. Danach können die sich daraus ergebenden länglichen Knochenpartikel optional, wie es hier diskutiert wird, demineralisiert werden.
Beim Einsatz einer Frästechnik können Partikel, die Einen Bereich von in der Mitte gelegener Länge von etwa 2 bis zu etwa 200 mm oder mehr aufweisen (im Fall der langen Knochen), von in der Mitte gelegener Dicke von etwa 0,05 bis etwa 2 mm und von in der Mitte gelegener Breite von etwa 1 bis etwa 20 mm einfach erhalten werden. Ein anderer Vorgang zum Erhalten der länglichen Knochenpartikel hierbei, insbesondere nützlich für Stücke von Knochen bis zu etwa 100 mm Länge, ist die Cortical Bone Shredding Mill, die von Os Processing Inc., 3303 Carnegie Avenue, Cleveland, Ohio 44115, erhältlich ist. Die Verwendung dieser Knochenfräse führt zur Produktion von langen, dünnen Streifen, die sich rasch in Längsrichtung aufdrehen, so dass röhrenartige Knochenpartikel vorgesehen werden.
Abhängig von dem zum Herstellen der länglichen Knochenpartikel eingesetzten Verfahren kann man eine Masse Knochenpartikel erhalten, die mindestens etwa 60%, vorzugsweise mindestens etwa 70 Gew-% und höchst vorzugsweise mindestens etwa 80% Knochenpartikel enthalten, die eine Länge in der Mitte von etwa 2 bis etwa 200 mm oder mehr und vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 100 mm oder mehr aufweisen, eine Dicke in der Mitte von etwa 0,05 bis etwa 2 mm, und vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 1 mm, und eine Breite in der Mitte von etwa 1 mm bis etwa 20 mm und vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 5 mm. Diese Knochenpartikel können ein Verhältnis der Länge in der Mitte zur Dicke in der Mitte von mindestens 50 : 1 bis zu etwa 500 : 1 oder mehr besitzen und vorzugsweise von etwa 50 : 1 bis etwa 100 : 1, und ein Verhältnis von Länge in der Mitte zur Breite in der Mitte von etwa 10 : 1 bis etwa 200 : 1 und vorzugsweise von etwa 50 : 1 bis etwa 100 : 1.
Nach Bedarf kann die Masse der länglichen Knochenpartikel in unterschiedliche Größen sortiert werden, um die weniger gewünschte(n) Größe(n) der Partikel zu verringern oder zu eliminieren, die möglicherweise vorhanden sind. Hinsichtlich ihres Gesamterscheinungsbilds können die länglichen Knochenpartikel als Filamente, Fasern, Fäden, schlanke oder enge Streifen usw. beschrieben werden. Wie bereits angemerkt wurde und abhängig von der Weise, in der sie hergestellt werden, können diese länglichen Partikel die Neigung haben, sich zu wickeln, so dass sie röhrenartige Partikel vorsehen. Die Knochenpartikel können aus kortikalem, spongiösem und/oder kortikospongiösem Knochen erhalten werden, der aus autogenem, allogenetischem und/oder xenogenem Ursprung sein kann. Schweineknochen ist eine insbesondere vorteilhafte Art von xenogenem Knochengewebe, das als eine Quelle für die länglichen, demineralisierten Knochenpartikel dieser Erfindung verwendet werden kann.
Nach dem Schaben, Fräsen oder einem anderen Verfahren, wodurch sie erhalten werden, werden die länglichen Knochenpartikel optional einer Demineralisation unterworfen, um ihre anorganischen Inhaltsstoffe auf ein geringes Niveau zu verringern, z. B. auf nicht mehr als 5 Gew-% des verbleibenden Kalziums und vorzugsweise auf nicht mehr als etwa 0,5 Gew-% verbleibendes Kalzium. Die Demineralisation der Knochenpartikel führt gewöhnlich zum Erzeugen von Partikeln mit etwas geringeren Abmessungen.
Die länglichen Knochenpartikel können gemäß bekannten und herkömmlichen Verfahren demineralisiert werden. Bei einem bevorzugten Demineralisierungsvorgang werden die länglichen Knochenpartikel einem Entfetten/Desinfizierungsschritt unterworfen, dem ein Säure-Demineralisierungsschritt folgt. Eine bevorzugte Entfettung/Desinfizierungslösung ist eine wässrige Lösung aus Ethanol, wobei Ethanol ein gutes Lösungsmittel für Fette ist und das Wasser ein guter hydrophiler Träger ist, damit die Lösung tiefer in die Knochenpartikel eindringen kann. Die wässrige Ethanollösung desinfiziert auch den Knochen, indem vegetative Mikroorganismen und Viren getötet werden. Gewöhnlicherweise sollten mindestens etwa 10 bis etwa 40 Gew-% Wasser (d. h. etwa 60 bis etwa 90 Gew-% des Entfettungsmittels, wie Alkohol) in der Entfettungs/Desinfizierungslösung vorhanden sein, damit eine optimale Fettentfernung und Desinfektion innerhalb der kürzesten Zeitdauer erreicht wird. Der bevorzugte Konzentrationsbereich der Entfettungslösung reicht von etwa G0 bis etwa 85 Gew-% Alkohol und höchst vorzugsweise etwa 70 Gew-% Alkohol. Nach dem Entfetten werden die Knochenpartikel in Säure eingetaucht für eine bestimmte Zeit, um ihre Demineralisierung zu bewirken. Säuren, die in diesem Schritt eingestzt werden können, umfassen anorganische Säuren, wie Hydrochloridsäure und organische Säuren, wie Peracetitsäure. Nach der Säurebehandlung werden die demineralisierten Knochenpartikel mit sterilem Wasser zum Einspritzen gespült, so dass die Rückstände von Säure entfernt werden und dadurch der pH-Wert angehoben wird. An diesem Punkt führt dies zu einer bestimmten Verhedderung der nassen, demineralisierten Knochenpartikel. Die nassen, demineralisierten Knochenpartikel können dann unmittelbar in ein förmiges osteogenes Material gemäß dem Verfahren dieser Erfindung geformt werden oder unter aseptischen Bedingungen aufbewahrt werden, vorteilhafter Weise in einem lyophilisierten Zustand, um sie später zu verarbeiten.
Die länglichen Knochenpartikel können mit einer oder mehreren Substanzen vermischt werden, wie mit Klebemittlen, Füllern, Plastifizierern, Flexibilisiermitteln, biostatischen/bioziden Mitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Bindern und Verbindungsmitteln, Füllern und ähnlichem, vor, während oder nach dem Gestalten der Partikel in eine gewünschte Gestalt. Passende Klebemittel, Binder und Verbindungsmittel umfassen Acrylharze, Zellulosen, bioresorbierbare Polymere, Bipolyclycolid, Polylactid, Glycolid-Lactidcopolymer, usw.. Passende Füller umfassen Knochenpulver, demineralisiertes Knochenpulver, Hydroxyapatit, usw.. Geeignete Plastifizierer und Flexibilisiermittel umfassen flüssige Polyhydroxyverbindungen, wie Glycerol, Monacetin, Diacetin, usw.. Passende bisostatische, biocidische Mittel umfassen Antibiotika, Povidon, Zucker usw.. Geeignete Oberflächenaktive Mittel umfassen die biokompatiblen nichtionischen, kationischen, anionischen und amphoterischen Tenside.
Nach Bedarf können die Knochenpartikel auf eine oder mehrere Weisen modifiziert werden, z. B. kann ihr Proteingehalt angehoben oder wie es in den US-Patenten mit den Nummern 4,743,259 und 4,902,296 beschrieben ist, modifiziert werden. Eine einer Vielzahl von medizinisch und/oder chirurgisch wirksamen Substanzen kann in die Knochenpartikel eingebettet werden oder ihnen zugesetzt werden entweder vor, während oder nach der Herstellung der hier beschriebenen förmigen Artikel. Somit kann z. B. eine oder mehrere solcher Substanzen in die demineralisierten Knochenpartikel eingeführt werden z. B. durch Einweichen oder Eintauchen der Knochenpartikel in eine Lösung oder Dispersion der gewünschten Substanz/Substanzen.
Medizinisch/chirurgisch wirksame Substanzen, die einfach mit den demineralisierten Knochenpartikeln und/oder dem osteogenen Material dieser Erfindung kombiniert werden können, umfassen z. B. Collagen, unlösliche Collagenderivate, usw. und lösliche Feststoffe und/oder darin gelöste Flüssigkeiten, z. B. Antiviricide, insbesondere diejenigen, die gegen HIV und Hepatitis effektiv sind; antimikrobe Mittel und/oder Antibiotika, wie Erythromycin, Bacitraqcin, Neomycin, Penicillin, Polymyxin B, Tetracyclin, Viomycin; Chloromycetin und Streptomycin, Cefazolin, Ampicillin, Azactam, Tobramycin, Clindamycin und Gentamicin, usw.; biozide/biostatische Zucker, wie Dextroal, Glukose usw.; Aminosäuren, Peptide, Vitamine, anorganische Elemente, Co- Faktoren für die Proteinsynthese; Hormone; endocrines Gewebe oder Gewebefragmente; Synthetisierer; Enzyme wie Collagenase, Peptidasen, Oxidasen, usw.; Polymerzellengerüste mit parenchymalen Zellen; angiogene Medikamente und polymerische Träger, die solche Medikamente enthalten; Collagengitter, antigene Mittel; cytoskelektale Mittel; Knorpelfragmente, lebende Zellen wie Chondrocyten, Knochenmarkzellen, mesenchymale Stammzellen, natürliche Extrakte, Gewebetransplantate, Knochen, demineralisierte Knochenpulver, autogene Gewebe, wie Blut, Serum, Weichgewebe, Knochenmark usw.; Biohaftmittel, morphogene Knochenproteine (BMPs), transformierende Wachstumsfaktoren (TGF-beta), insulinartige Wachstumsfaktoren (IGF-1); Wachstumshormone wie Somatotropin; Knochendigestoren; Anti-Tumormittel; Immun-Supprosiva; Permationsverstärker, z. B. fette Säureester, wie Laureate, Myristate und Stearate Monoester von PolyethylenglyMl, Enaminderivate, Alpha-keto-Aldehyde, usw.; und Harnsäuren. Die Mengen solcher optional zugefügter Substanzen können in breiem Bereich mit optimalen Niveaus variieren, die einfach in einem speziellen Fall durch Routineexperimente bestimmbar sind.
Um das förmige osteogene Material dieser Erfindung herzustellen, wird eine Menge von länglichen Knochenpartikeln, vorzugsweise diejenigen, die demineralisiert worden sind, in einer passenden Flüssigkeit aufgeschlämmt worden sind, z. B. in Wasser, organischem protischen Lösungsmittel, wässriger Lösung, wie Physiologicalsalz, usw., und optional mit einem oder mehreren biokompatiblen Zusatzstoffen wie Haftmittel, Füllern, Plastifizierern, Flexibilisiermitteln, biostatischen/biocidischen Mitteln, oberflächenaktiven Mitteln, medizinisch/chirurgisch nützlichen Substanzen usw., wie vorher beschrieben, auf eine Form aufgebracht, wie eine flache Bahn, ein Maschengitter oder eine dreidimensionale Form und übermäßige Flüssigkeit wird entfernt, z. B. indem sie abgeführt wird. Dieser Vorgang wird hier als "Wet-Laying" bezeichnet. Beispielsweise kann im Fall einer Bahn die Dicke der Schicht der benetzten Knochenpartikel im großen Maß variieren, beispielsweise von etwa 1 bis etwa 40 mm. Eine bestimmten Partikelverhedderung folgt aus dem Wet-Laying. Eine weitere Verhedderung kann nach Bedarf oder Wunsch durch die Verwendung von Wasserstrahlen oder andere passende mechanische Verhedderungsverfahren bewirkt werden. Entweder vor oder nach dem Wet-Laying können eine oder mehrere zusätzliche Substanzen den Knochenpartikeln zugefügt werden, z. B. Thixotrope Mittel, therapeutische Mittel und ähnliches, wie vorher beschrieben. Die nassen demineralisierten Knochenpartikel werden dann entweder in einem Ofen bei einer Temperatur von etwa 30º bis etwa 70ºC getrocknet, vorzugsweise von etwa 30º bis etwa 40ºC, oder durch Lyophilisation gemäß Verfahren und Bedingungen, die in der Technik gut bekannt sind, z. B. einer Betttemperatur von etwa -20 bis etwa -35ºC, einem Vakuum von etwa 150 bis etwa 100 mTorr während einer Zeit von etwa 4 bis etwa 48 Stunden abhängig von der Masse. Bei einer alternativen Ausführungsform kann die verhedderte Masse der Knochenpartikel hier einer Druckkraft unterworfen werden, z. B. von bis zu etwa 100 psi, während und/oder nach dem Wet- Laying-Schritt und/oder während der Artikel, von dem Flüssigkeit abgeführt wurde, der jedoch noch nass ist, getrocknet wird. Das daraus resultierende förmige Material ist steif und verhältnismäßig fest, wenn es trocken ist, und flexibel und faltbar, wenn es nass oder hydriert ist.
Am Implatierungsort kann der gestaltete Artikel im trockenen Zustand eingesetzt werden oder, wenn ein Anpassen an den Ort gewünscht wird, im hydrierten Zustand. Der trockene oder hydrierte Artikel kann geschnitten oder nach Bedarf bemessen werden, so dass er einem zu reparierenden Ort entspricht. Der Artikel kann mit einer passenden biokompatiblen Flüssigkeit hydriert werden, z. B. Wasser, Salzlösung usw., während einer Zeitdauer, die von etwa 1 bis etwa 120 Minuten reicht, abhängig von der Dichte des geformten Materials. Nachdem es hydriert worden ist, wird das geformte Material flexibel, wobei es jedoch seine Gestalt und einen Großteil seiner Festigkeit beibehält. Das gestaltete Material dieser Erfindung kann entweder im trockenen oder nassen Zu stand verpackt werden und für eine nachfolgende Anwendung aufbewahrt werden. Unter bestimmten Bedingungen wird es bevorzugt, das Material im nassen Zustand zu verpacken, so dass es zum unmittelbaren Einsatz am chirurgischen Ort fertig ist.
Die geformten Materialien dieser Erfindung können bei vielen verschiedenen orthopädischen, neurochirurgischen und oralen und maxillofacialen chirurgischen Vorgängen eingesetzt werden, wie der Reparatur von einfachen und zusammengesetzten Brüchen und Nicht-Verbindungen, äußeren und internen Fixierungen, Verbindungsrekonstruktionen, wie Arthrodese, allgemeine Arthroplastie, Pfannenarthroplastie der Hüfte, femorale und humerale Kopfersatz, femorale Kopfoberflächen- Ersetzung und Gesamtgelenkaustausch, Reparaturen der vertebralen Säule einschließlich spinaler Fusion und innerer Fixation, Tumorchirurgie, z. B. Defizitfüllung, Discectomie, Laminectomie, Excision von spinalen Schnurtumoren, anteriore cervikale und thoracide Operationen, Reparatur von spinalen Verletzungen, Skoliose-, Lordiose- und Kyphosebehandlungen, intermaxillare Befestigung von Frakturen, Mentoplastie, temporomandibulare Gelenkersetzung, alveolare steife Vergrößerung und Rekonstruktion, Inlay-Knochengrafts, Implantatplatzierung und Revision, Sinuslifts usw.. Diese Materialien können am Ort zu Verankerungszwecken genäht oder geheftet werden und dienen zur geführten Geweberegeneration oder als Barrierematerialien.
Die folgenden Beispiele sind für das Herrichten der Komposition, die längliche demineralisierte Knochenpartikel enthält, und das Herstellen eines förmigen Schichtmaterials aus der Komposition, veranschaulichend.

BEISPIEL 1

Ein Abschnitt eines allogenen kortikalen Knochens von etwa 9 cm Länge und 10-30 mm Breite wurde in den Trichter einer Kortikalen- Knochen-Shredder-Mühle von Os Processing Inc., 3303 Carnegie Avenue, Cleveland, Ohio 44115, platziert, die mit einem sich drehenden Schneider mit 20 Kanellierungen versehen ist. Die Mühle wurde bei einer Geschwindigkeit von etwa 120 rpm betrieben, bis näherungsweise 100 bis 1000 g der Masse der Knochenpartikel erhalten wurden, von denen mindestens 80 Gew-% aus Partikeln bestehen, die eine Länge in der Mitte von etwa 10 mm und eine Dicke in der Mitte von etwa 5 mm aufwiesen. Die länglichen Knochenpartikel wurden dann in ein Reaktionsgefäß platziert. Eine 70 Gew-%-ige Ethanollösung bei einer Rate von 30 Millilitern pro Gramm der Knochenpartikel wurde in das Reaktionsgefäß eingeführt, wonach 1 Stunde gerührt wurde (Bolander et al., Jornal of Bone and Joint Surgery, Vol. 68-A, Nr. 8 (Iktober 1986)), so dass ein Entfetten und Desinfizieren der Knochenpartikel bewirkt wurde. Nach dem Abführen des Ethanols wurde eine 0,6 N Lösung von HCl bei 15 ml pro Gramm Knochen in das Reaktionsgefäß eingeführt (Bolander et al., supra), wobei die Reaktion 3 Stundenlang voranschritt (Glowackie, AATB Wirkshop, 11th Annual meeting (1987)). Nach dem Abführen der 801 wurden die Knochenpartikel dreimal mit Wasser zum Einspritzen (WFI) bedeckt und gespült, wobei das WFI in 5 Minuten-Intervallen ausgetauscht wurde. Nach dem Abführen des WFIs wurden die Knochenpartikel vollständig mit 0,1M Sodiumphosphat bedeckt, einem Vorgang, der wiederholt wurde, bis der pH Wert der Lösung zwischen 6,8 und 7,4 fiel. Der Spülvorgang mit. WFI wurde wiederholt, so dass eine Komposition vorgesehen wurde, die nasse demineralisierte, längliche Knochenpartikel enthielt, die nicht mehr als 0,5 Gew-% verbleibendes Kalzium enthalten.

BEISPIEL 2

Eine Menge der Komposition, die nasse demineralisierte Knochenpartikel aus Beispiel 1 enthielt, wurde auf ein enges Maschengitter in einer Tiefe von 10 mm verteilt, so dass flache Bahnen mit Abmessungen von 12,7 · 12,7 cm (5 Inch mal 5 Inch) geformt wurden, wobei überflüssige Flüssigkeit durch das Gitter abgeführt wurde. Die gesamte Oberfläche wurde einer Last bei etwa 8 psi unterworfen und die Last wurde beibehalten, solange die Bahn im Ofen getrocknet wurde. Die daraus resultierende steife Bahn hatte etwa 5 mm Tiefe, war in einem gewissen Maß spröde und hatte eine beträchtliche Zugfestigkeit. Ein 5 · 5 cm (2 mal 2 Inch) Bereich der Bahn wurde mit Scheren geschnitten und für 15 Minuten in Wasser getaucht. Die Schicht verdoppelte ihre Dicke nahezu in dieser Zeit. Das Stück war nun beträchtlich biegbarer und konnte auf eine kreisförmige Weise gebogen werden, so dass sich die gegenüberliegenden Seiten trafen. Die Unversehrtheit der Struktur wurde nicht sichtbar beeinträchtigt durch dieses Biegen und das Stück kehrte in seine ursprüngliche Gestalt zurück, wenn es losgelassen wurde. Ein Schichtmaterial, das biegbarer ist oder weniger biegbar ist, kann durch Verändern der anfänglichen Dicke der Partikel während des Wet-Laying- Vorgangs oder durch Variieren der Kompressionskraft erhalten werden.

BEISPIEL 3

Die hydrierte Schicht aus Beispiel 2 wird auf einen Knochenschadensort aufgebracht, wobei ein Instrument wie ein Forceps verwendet wird. Die Fähigkeit des beschriebenen geformten Materials, seine Gestalt und Position in der wässrigen Umgebung des Körpers beizubehalten, ist einer entsprechenden Menge demineralisiertem Knochenpulver überlegen.

Claims

1. Förmiges Material, umfassend eine kohärente Masse an länglichen, mechanisch verhakten, demineralisierten Knochenpartikeln, wobei mindestens 60 Gew-% der Knochenpartikel ein Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Dicke von 50 : 1 bis 500 : 1 umfassen und ein Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Breite von 10 : 1 bis 200 : 1.

2. Förmiges Material nach Anspruch 1, wobei mindestens 60 Gew-% der Knochenpartikel ein Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Dicke von 50 : 1 bis 100 : 1 besitzen und ein Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Breite von 50 : 1 bis 100 : 1.

3. Förmige Materialien nach Anspruch 1 oder 2,

(i) die osteogenetische Aktivität aufweisen; oder

(ii) wobei die Knochenpartikel aus kortikalem, spongiösem und kortikocaspongiösem Knochen mit autogenem, allogenenetischem und xenogenem Ursprung erhalten werden; oder

(iii) wobei die Knochenpartikel aus Schweineknochen erhalten werden; oder

(iv) weiter umfassend einen oder mehrere Zusätze, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Plastifiziermitteln, Flexibilisiermitteln, biostatischen Mitteln, bioziden Mitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Bindern und Verbindungsmitteln und Füllern besteht, oder

(v) weiter umfassend mindestens einen zusätzlichen Inhaltsstoff, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus einem antiviralen Mittel, einem antimikrobiellen Mittel, einem antibiotischen Mittel, einer Aminosäure, einem Peptid, einem Vitamin, einem anorganischen Element, einem Proteinsynthese-Co-Faktor, Hormonen, endocrinem Gewebe, Synthetisiermitteln, Enzymen, einem Polymerzellengerüstmittel mit parenchymatösen Zellen, einem angiogenetischen Medikament, deminealisiertem Knochenpulver, Collagengitter, antigenem Mittel, cytoskeletalem Mittel, mesenchymalen Stammzellen, einem Knochendigerierer, einem Antitumormittel, einem zellulären Lockstoff, Fibronektin, Wachstumshormonen, einem zellularen Befestigungsmittel, einem Immunsuppressivum, Nucleinsäure, Hydroxyapatit und Eindringverstärker; oder

(vi) in der Form eines flachen Blatts, gekrümmten Blatts, einer Platte, einer Scheibe, eines Konus, eines Stifts, einer Schraube oder eines Rohrs.

4. Förmiges Material nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei die länglichen Knochenpartikel jeweils eine Tendenz zum Drehen haben.

5. Verfahren zum Herstellen förmiger Materialien aus länglichen Knochenpartikeln, umfassend:

Aufbringen eines flüssigen Schlamms aus länglichen Knochenpartikeln auf einem porösen Träger; und

Abführen überflüssiger Flüssigkeit aus den Knochenpartikeln, um eine kohärente förmige nasse Masse aus länglichen, mechanisch verhakten, demineralisierten Knochenpartikeln vorzusehen, wobei mindestens 60 Gew-% der Knochenpartikel ein Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Dicke von 50 : 1 bis 500 : 1 und ein Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Breite von 10 : 1 bis 200 : 1 besitzen.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei mindestens 50 Gew-% der Knochenpartikel ein Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Dicke von 50 : 1 bis 100 : 1 und ein Verhältnis von in der Mitte gelegener Länge zu in der Mitte gelegener Breite von 50 : 1 bis 100 : 1 umfassen.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6,

(i) weiter umfassend den Schritt des Komprimierens der demineralisierten Knochenpartikel während und/oder nach dem Abführen der überschüssigen Flüssigkeit; oder

(ii) weiter umfassend den Schritt des Trocknens der demineralisierten Knochenpartikel nach dem Abführen der überschüssigen Flüssigkeit; oder

(iii) wobei das förmige Material osteogenetische Aktivität aufweist; oder

(iv) wobei die Knochenpartikel aus kortikalem, spongiösem und kortikospongiösem Knochen mit autogenem, allogenetischem und xenogenem Ursprung erhalten werden;

(v) wobei die Knochenpartikel aus Schweineknochen erhalten werden; oder

(vi) umfassend den zusätzlichen Schritt des Bereitstellens der individuellen länglichen Knochenpartikel in der Gestalt von Streifen, die eine Neigung zum Wirbelbilden haben.

8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, umfassend den Schritt des Komprimierens der demineralisierten Knochenpartikel während und/oder nach dem Abführen der übermäßigen Flüssigkeit; und weiter umfassend den Schritt des Trocknens der demineralisierten Knochenpartikel während und/oder nach dem Komprimieren der Partikel; oder

wobei die demineralisierten Knochenpartikel unter einer Kraft komprimiert werden, die im Bereich von 3,45 bis 680 kPa (0,5 bis 100 pounds per square inch) des Oberflächengebiets ist.