DE69428886T2 - Verfahren zur herstellung von acryl-piperidin-carbinolen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von acryl-piperidin-carbinolenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylpiperidincarbinolen.
- US-A-4,007,196 beschreibt bestimmte Verbindungen, denen zugeschrieben wird, daß sie antidepressive Wirksamkeit besitzen.
- Ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der oben genannten Verbindungen ist eine Verbindung der Formel (A):
- in der R¹ für ein Wasserstoffatom, einen Trifluor-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl-, Alkyl- oder Alkinylrest steht und X ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy-, Trifluoralkylrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Methylthiogruppe oder einen Aralkyloxyrest bedeutet.
- Über die Verbindungen der Formel (A) ist offenbart, daß sie pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie als Antidepressiva von Nutzen machen.
- Eine spezielle Verbindung der Formel (A) erwies sich als Antidepressivum als besonders wirksam. Diese Verbindung ist als Paroxetin bekannt und hat die folgende Formel
- US-A-4,902,801 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel (B):
- in der Ar einen Aryl- oder substituierten Arylrest darstellt und R für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylrest steht; durch Reduktion einer Verbindung der Formel (C):
- in der Ar und R wie für Formel (B) definiert sind und Ra für einen Alkylrest steht.
- Es wird beschrieben, daß ein derartiges Verfahren zur Herstellung der Vorläuferverbindungen der Formel (B) zu Paroxetin geeignet ist.
- Die einzigen konkret offenbarten Reduktionsmittel zur Durchführung des in US 4,902,801 beschriebenen Verfahrens sind Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid.
- EP-A-0 223 334 (Beecham Group plc) und EP-A-0 374 675 (A/S Ferrosan) offenbaren ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Arylpiperidincarbinolen der Formel (B) oben, welche die Reduktion einer Verbindung der Formel (C) oben umfassen. Wiederum ist das einzige Reduktionsmittel, das in diesen Druckschriften konkret als zur Verwendung in diesem Verfahren geeignet offenbart ist, Lithiumaluminiumhydrid.
- Die oben genannten Reduktionsmittel sind teuer, schwer handzuhaben und sind mit einer hohen Exotherme verbunden, die Probleme bei der Verfahrenssteuerung verursacht, wenn die Reaktion in großem Maßstab durchgeführt wird.
- Die vorliegende Erfindung überwindet oder mindert überraschenderweise die obigen Probleme durch die Verwendung von Diboran als Reduktionsmittel. Sie liefert auch eine bessere Ausbeute und ist wirtschaftlicher.
- Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
- in der R³ für ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylarylrest steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel (II):
- in der R³ wie mit Bezug auf Formel (I) definiert ist und R&sup4; für einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest steht, unter Verwendung von Diboran bereit.
- R³ ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
- R&sup4; ist vorzugsweise eine Ethyl- oder Methylgruppe oder ein Ethyl-/Methylgruppen- Gemisch.
- Die Reaktion wird geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan (DME), durchgeführt.
- Das Diboran wird geeigneterweise in situ durch die Zugabe von Bortrifluoridetherat zu Natriumborhydrid in Gegenwart der Verbindung der Formel (II) bei verminderter Temperatur, wie z. B. -10 bis 20ºC, vorzugsweise bei 0 bis 5ºC, gebildet. Alternativ und aus Sicherheits- und Handhabungsgründen mehr bevorzugt wird Diboran durch die Zugabe von Chlorwasserstoffgas (das geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. DME, gelöst sein kann) zu Natriumborhydrid in Gegenwart der Verbindung der Formel (II) bei verminderter Temperatur, wie z. B. -10ºC bis 20ºC, vorzugsweise bei 0 bis 5ºC, gebildet.
- Sobald die Zugabe des Bortrifluoridetherats oder des Chlorwasserstoffgases beendet ist, läßt man die Reaktion geeigneterweise auf Umgebungs- oder erhöhte Temperatur, z. B. 20 bis 60ºC, noch mehr bevorzugt 20 bis 40ºC, erwärmen.
- Die Reaktion kann dann durch die Zugabe des Reaktionsgemischs zu einer Mineralsäure, wie z. B. wäßriger Salzsäure, oder durch die Zugabe einer Mineralsäure, wie z. B. wäßriger Salzsäure, zu dem Reaktionsgemisch beendet bzw. "abgeschreckt" werden. Jeglicher resultierende Feststoff kann dann abfiltriert werden und die Produktverbindung der Formel (I) kann durch Abdestillieren des Reaktionslösungsmittels, Ersetzen desselben durch ein geeignetes Lösungsmittel, aus dem das Produkt ausgefällt werden kann, wie z. B. Toluol, und Ausfällen des Produkts durch Zugabe eines geeigneten Fällungs-Lösungsmittels, wie z. B. n- Heptan, geeigneterweise nach Konzentration der Lösung des Produkts, isoliert werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Paroxetin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, insbesondere des Hydrochloridhemihydrats, bereit, welches das wie oben beschriebene Bilden einer Verbindung der Formel (I) und danach das anschließende Umwandeln derselben in Paroxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, insbesondere jener, die in US-A-4,902,801 und 4,721,723 beschrieben sind, umfaßt.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- * (±)-trans-3-Ethoxy/methoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)-N-methylpiperidin-2,6-dion
- 15,3 g Assay 93,7%
- Natriumborhydrid 6,3 g
- Bortrifluoridetherat 18 ml
- Tetrahydrofuran (THF) 75 ml
- Toluol 200 ml
- 3 N HCl 40 ml
- Heptan 70 ml
- 40% Natriumhydroxid-Lösung 25 ml
- 1) Zugabe von 6,3 g Natriumborhydrid zu 50 ml THF.
- 2) Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5ºC.
- 3) Lösen von 15,3 g (±)-trans-3-Ethoxy/methoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)-N- methylpiperidin-2,6-dion 1 in 25 ml THF. Zugabe zu Borhydrid-Lösung über einen Zeitraum von ca. 5 Minuten unter Halten der Temperatur bei 0 bis 5ºC.
- 4) Langsame Zugabe von 18 ml Etherat über einen Zeitraum von ca. 15 Minuten zu der Lösung unter Halten der Temperatur bei 0 bis 5ºC.
- 5) Ansteigenlassen der Temperatur auf 20ºC über einen Zeitraum von ca. 1 Stunde.
- 6) 2-stündiges Erwärmen der Lösung auf 35 bis 40ºC.
- 7) Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5ºC.
- 8) Umgekehrte langsame Zugabe der Lösung zu 40 ml 3 N HCl unter Ansteigenlassen der Temperatur auf 20 bis 25ºC.
- 9) Abkühlen der Lösung auf 5ºC und Abfiltration von Borsäure-Feststoff.
- 10) Waschfiltration mit 20 ml Wasser.
- 11) Refluxieren der Lösung bei 65ºC zum Sammeln von THF.
- 12) Ansteigenlassen der Temperatur der Lösung auf 100ºC.
- 13) Zugabe von 50 ml Wasser/75 ml Toluol zum Abkühlen der Lösung auf 60ºC.
- 14) Abtrennender unteren wäßrigen Schicht.
- 15) Zugabe von weiteren 50 ml Wasser zu Toluol unter Halten der Temperatur bei 60ºC.
- 16) Abtrennen und Sammeln wäßriger Fraktionen.
- 17) Zugabe von 75 ml Toluol zu der wäßrigen Fraktion. Einstellen des pH auf 12 bis 12,5 und Trennen der Schichten.
- 18) Zugabe von weiteren 50 ml Toluol zu der wäßrigen Fraktion und Abtrennen.
- 19) Vereinigung der Toluol-Phasen und Eindampfen auf ca. 20 g.
- 20) Zugabe von 50 ml Heptan, Abkühlen auf 5ºC und Filtration.
- 21) Waschfiltration mit 20 ml Heptan.
- 22) Trocknen in einem Vakuumofen über Nacht bei 40ºC.
- Isoliertes Gewicht 9,6 g
- Assay 97%
- Ausbeute 85%.
- Assays wurden unter Verwendung von Hochleistungsflüssigchromatographie durchgeführt.
- * hergestellt gemäß den in US-A-4,902,801 dargelegten Vorgehensweisen.
- * (±)-trans-3-Ethoxy/methoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)-N-methylpiperidin - 15,3 g als solches
- Natriumborhydrid - 8,0 g
- Ghlorwasserstoffgas - 6,5 g
- Dimethoxyethan (DME) - 150 ml
- Toluol - 50 ml
- 3 N Salzsäure-Lösung - 60 ml
- Heptan - 20 ml
- 40% Natriumhydroxid-Lösung - 25 ml
- 1. Zugabe von Natriumborhydrid (8,0 g) zu DME (75 ml).
- 2. Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5ºC.
- 3. Lösen von (±)-trans-3-Ethoxy/methoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)-N-methylpiperidin (15,3 g) in DME (25 ml) und Zugabe zu der Natriumborhydrid- Aufschlämmung unter Halten der Temperatur bei 0 bis 5ºC.
- 4. Lösen von Chlorwasserstoffgas (6,5 g) in DME (50 ml).
- 5. Zugabe der Chlorwasserstoff/DME-Lösung zu der Borhydrid-Aufschlämmung unter Halten der Temperatur bei 0 bis 5ºC. Während dieses Zeitraums wird die Reaktion mit Stickstoff geschützt und Wasserstoff freigesetzt.
- 6. 30-minütiges Rühren des Reaktionsgemischs bei 0 bis 5ºC.
- 7. Erwärmen des Gemischs auf 35 bis 40ºC und 2-stündiges Rühren.
- 8. Abkühlen des Reaktionsgemischs auf 0 bis 5ºC.
- 9. Abschrecken der Reaktion durch Zugabe von 3 N Salzsäure-Lösung (60 ml) unter Halten der Temperatur unter 20ºC.
- 10. Einfüllen von Wasser (50 ml) in das Reaktionsgemisch unter Halten der Temperatur unter 20ºC.
- 11. Destillieren der Lösung bis auf 95ºC und Sammeln der nassen DME-Lösung (ca. 150 ml).
- 12. Zugabe von Toluol (50 ml) und Sinkenlassen der Temperatur auf 80ºC.
- 13. Trennen der Phasen.
- 14. Abkühlen der wäßrigen Phase auf 50 bis 55ºC und Zufuhr von Heptan (20 ml).
- 15. Zufuhr von Natriumhydroxid-Lösung zum Einstellen des pH der Lösung auf 11,0 bis 11,5 unter Halten der Temperatur bei 50 bis 55ºC.
- 16. Abkühlen des Gemischs auf 5 bis 10ºC über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten.
- 17. Abfiltration des Produkts.
- 18. Waschen des Produkts mit Wasser (2 · 20 ml).
- 19. Trocknen des Produkts bei ca. 40ºC.
- Typisches isoliertes Gewicht - 9,1 g
- Typische Reinheit 90 bis 95%
- Typische Ausbeute 78 bis 80%.
- * hergestellt gemäß den in US-A-4,902,801 dargelegten Vorgehensweisen.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
in der R³ ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkylarykest ist, durch Reduktion
unter Verwendung von Diboran einer Verbindung der Formel (II):
in der R³ wie in Formel (I) definiert ist und R&sup4; ein C&sub1;&submin;&sub6; Alkylrest ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R³ eine Methylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sup4; eine Ethyl- oder Methylgruppe ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reaktion in Tetrahydrofuran
oder Dimethoxyethan durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Diboran durch Hinzufügen
von Bortrifluoridetherat zu Natriumborhydrid in Gegenwart einer Verbindung der
Formel (II) hergestellt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Diboran durch Hinzufügen
von Chlorwasserstoffgas zu Natriumborhydrid in Gegenwart einer Verbindung der
Formel (II) hergestellt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und anschließende Umwandlung der
erhaltenen Verbindung der Formel (I) in Paroxetin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz davon das
Hydrochloridsemihydrat ist.
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