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DE69427639T2 - Retinoid enthaltende stabile topische zusammensetzungen - Google Patents

Retinoid enthaltende stabile topische zusammensetzungen

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DE69427639T2
DE69427639T2 DE69427639T DE69427639T DE69427639T2 DE 69427639 T2 DE69427639 T2 DE 69427639T2 DE 69427639 T DE69427639 T DE 69427639T DE 69427639 T DE69427639 T DE 69427639T DE 69427639 T2 DE69427639 T2 DE 69427639T2
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DE
Germany
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polyoxyethylene
retinoid
ionic surfactant
preparation
preparation according
Prior art date
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Application number
DE69427639T
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English (en)
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DE69427639D1 (de
DE69427639T3 (de
Inventor
Vringer Tom De
Aart Muehlenbruch
Harrewijn Antoon Van
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Europe BV
Original Assignee
Yamanouchi Europe BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Yamanouchi Europe BV filed Critical Yamanouchi Europe BV
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Publication of DE69427639T2 publication Critical patent/DE69427639T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen, die ein Retinoid enthalten, für die topische Anwendung auf die Haut.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Topische Zubereitungen, die ein Retinoid in einem wässrigen Träger enthalten, sind bekannt.
  • Vitamin-A- oder Retinsäure, deren IUPAC-Name 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1- cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure ist, wurde topisch für die Behandlung von Akne vulgaris und kürzlich ebenfalls für die Behandlung der alternden Haut verwendet. Die natürlich vorkommende Form ist die all-trans-Verbindung oder Tretinoin, aber cis-Verbindungen sind ebenfalls bekannt. Die 13-cis-Verbindung oder das Isotretinoin wird ebenfalls als keratolytisches Mittel verwendet. Beide Isomeren und die Derivate davon, wie die Salze, Ester und Amide, und Strukturanaloga, wie Etretinat, gehören zur Gruppe der Retinoide.
  • In der WO 90/14833 (Bazzano) wird eine stabile, wässrige Zubereitung für die topische Anwendung auf die Haut beschrieben, die ein Retinoid enthält. Diese Zubereitung kann auch 0,1 bis 20 Gew.-% eines Solubilisierungsmittels (Ethanol) und eines grenzflächenaktiven Mittels enthalten, wobei der zuletzt erwähnte Bestandteil zugegeben wird, um den doppelten Effekt zu erreichen, nämlich dass der aktive Bestandteil in der Zubereitung einheitlich suspendiert verbleibt und dass gleichzeitig die Bioverfügbarkeit des aktiven Bestandteils verbessert wird.
  • Jedoch ist die Stabilität der Zubereitungen recht begrenzt; in Tabelle II, Seite 17 wird der Prozentgehalt der Zersetzung von Tretinoin in 7 Zubereitungen beschrieben. Dieser Prozentgehalt liegt im Bereich von 3 bis 13% nach einer Lagerung von 10 Monaten. Außerdem betreffen alle Beispiele Zubereitungen, die eine wesentliche Menge an dem Solubilisierungsmittel Ethanol enthalten. Es ist daher zu erwarten, dass die Zubereitungen, bedingt durch die Anwesenheit des Solubilisierungsmittels, noch eine Reizung und Entzündung der Haut verursachen.
  • In der EP-A-393 904 (Maxam) wird eine Alkohol-, Öl- und Fettfreie Zubereitung auf Wassergrundlage beschrieben, die Tretinoin in nicht vollständig solvatisierter Form, ein Gelbildungsmittel und ein proteinhaltiges Material zur Stabilisierung des Gelbildungsmittels enthält. Die Zubereitung kann weiter ein oder mehrere Antioxidantien, Konservierungsmittel und Glycerin enthalten. Ein grenzflächenaktives Mittel, dessen Wahl nicht-kritisch zu sein scheint, kann ebenfalls in die Zubereitung eingearbeitet werden, damit eine gute Dispersion des aktiven Bestandteils erhalten wird, und zur Verbesserung der Hautpenetration. Es wird angegeben, dass diese Zubereitungen physikalisch und chemisch stabil sind. Jedoch ist es gut bekannt, dass proteinhaltige Materialien, wie Proteine, Polypeptide, Peptide, Aminosäuren und Mucopolysaccharide, die in der Beschreibung genannt werden, für einen mikrobiellen Angriff und/oder einen chemischen Abbau, insbesondere in wässrigen Trägern, anfällig sind. Daher wird die stabilisierende Wirkung, die von diesen Materialien ausgeht, beschränkt sein.
  • Es werden weiterhin die US-A-4 022 913 und die US-A-4 532 133 erwähnt. Beide betreffen Zusammensetzungen, die Vitamin-A-Alkoholester enthalten, für Verwendungen als hochwirksame Vitaminpräparate und Zusatzstoffe in Tierfutter.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen Verbindungen, die sich von Vitamin- A-Säure ableiten und die in den obigen Literaturstellen nicht beschrieben werden.
  • Retinoide sind wasserlöslich oder höchstens sehr gering löslich in Wasser, aber leicht beispielsweise in Ethanol löslich. Daher wurden Retinoid-enthaltende Präparate am wirksamsten angewendet, wenn ein Lösungsmittelsystem, das Alkohol enthielt, verwendet wurde, wodurch ein unangenehmes Brennen verursacht wurde. Dieses Gefühl wurde verstärkt, wenn die Anwendung auf Haut stattfand, die zuvor oder gleichzeitig mit Retinsäure behandelt wurde. Es wurde gefunden, dass Cremezubereitungen im Allgemeinen für die Patienten akzeptabler sind, aber es wurde gefunden, dass sie andere Nachteile, wie eine verringerte klinische Wirksamkeit, verglichen mit alkoholischen Zubereitungen, die die gleiche Menge an Retinsäure enthielten, und manchmal eine comedogene Wirkung, bedingt durch Fette und Öle, die in den Zubereitungen verwendet wurden, zeigten. Wässrige Retinsäurepräparate, die keinen Alkohol und keine Fette enthalten, waren, wie gezeigt wurde, nicht sehr wirksam, bedingt durch die Tatsache, dass der aktive Bestandteil nicht gelöst und somit die Ausübung der gewünschten Wirkung nicht verfügbar ist.
  • Es besteht daher ein Bedarf an Zubereitungen, die ein Retinoid enthalten, wobei die Zubereitung:
  • chemisch und physikalisch stabil ist,
  • keinen Alkohol enthält, und
  • klinisch mindestens so wirksam ist wie bekannte Zubereitungen, die das Retinoid in einem alkoholischen Träger enthalten.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung, die ein Retinoid in einem wässrigen Träger umfasst, enthaltend mindestens ein Mittel zur Verhinderung der Kristallisation und Stabilisierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe der nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel. Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Herstellung der wässrigen Zubereitungen, die ein Retinoid enthalten, zur Verfügung gestellt werden, wobei mindestens ein Kristallisations- Verhinderungs- und Stabilisierungsmittel verwendet wird und wobei das Mittel aus der Gruppe der nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel ausgewählt wird.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel sind per se bekannt, und vorteilhafterweise enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, ausgewählt aus einer Polyoxyalkylenverbindung, einem Polyoxyalkylenpolymeren, einem Polyoxyalkylen-Blockcopolymeren oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren solcher Substanzen. Im Allgemeinen enthält die Alkylengruppierung dieser Substanzen 2 bis 5 Kohlenstoffatome, bevorzugt 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Insbesondere sind die obigen nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel dargestellt durch Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenglycerylfettsäuretriester und Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymere.
  • Sehr geeignete Beispiele der obigen nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel sind Polyoxyethylen-(4)-monolaurylether, Polyoxyethylen-(25)-glycerintrioleat und flüssiges Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymer, das 40% Ethylenoxid und 60% Propylenoxid enthält und ein Molekulargewicht von 2000 bis 3000 (Synperonic®PE/L44) besitzt.
  • Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform umfasst eine erfindungsgemäße Zubereitung ein weiteres nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe von Polyoxyethylenglycerinfettsäuremonoestern, wie Polyoxyethylen-(15)-glycerinmonolaurat.
  • Es wurde gefunden, dass die Zugabe von mindestens einem Kristallisations-Verhinderungs- und Stabilisierungsmittel zu Zubereitungen, die ein Retinoid in einem wässrigen Träger mit einem pH von zwischen 3 und 7 enthalten, überraschenderweise zur Verbesserung der chemischen Stabilität des aktiven Bestandteils führt. Dies wurde insbesondere bei Zubereitungen gezeigt, die ein Retinoid und einen Polyoxyethylenmonoether in wässrigem Träger enthalten, sowohl bei der Lagerung bei erhöhten Temperaturen während mehrerer Monate als auch bei der Lagerung bei Umgebungsbedingungen während mindestens 18 Monaten.
  • Bei der mikroskopischen Untersuchung der erfindungsgemäßen Zubereitungen wurden keine Kristalle der aktiven Bestandteile beobachtet, ebenfalls nicht nach der Lagerung während mehr als einem Jahr bei Raumtemperatur. Zur Erhöhung der Verfügbarkeit des aktiven Bestandteils und somit seiner klinischen Wirksamkeit wird ein organisches Lösungsmittels, wie ein einwertiges (C&sub1;-C&sub3;)-Alkanol und insbesondere Ethanol und/oder Isopropylalkohol in die bekannten Zubereitungen, die Retinsäure enthalten, eingearbeitet. In den erfindungsgemäßen Zubereitungen sind keine wesentlichen Mengen solcher organischen Lösungsmittel erforderlich, obgleich sie in einer Menge von 5 Gew.-%, bevorzugt bis zu 1 Gew.-% und bevorzugter in einer Menge von 0 bis 0,1 Gew.-% vorhanden sein können. Es ist ein Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen, dass die extreme Trocknungswirkung auf die Haut, bedingt durch die relativ hohen Mengen an organischem Lösungsmittel, der bekannten Zubereitungen vermieden wird. Zubereitungen auf Wassergrundlage ergeben hinsichtlich der Umgebungs- und Sicherheitsaspekte keinerlei Schwierigkeiten.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen eine topisch wirksame Menge eines Retinoids und können erfolgreich für die topische Behandlung von Akne vulgaris und alternder Haut verwendet werden. Andere topisch wirksame Arzneimittel, die die therapeutische Wirkung des Retinoids verbessern, können jedoch eingearbeitet werden, ohne negative Wirkung auf die Stabilität oder die klinische Wirksamkeit. Beispiele sind Corticosteroide und Antibiotika.
  • Bevorzugt werden wasserlösliche Antibiotika, wie Clindamycinphosphat oder das Salzsäureadditionssalz davon verwendet. Die Kombinationsprodukte aus Retinsäure und Clindamycinphosphat waren besonders für Mischformen der Akne vulgaris:comedonische Akne mit milder bis mäßiger Entzündung geeignet. Für diese Indikation wird üblicherweise ein topisches Antibiotikum-enthaltendes Präparat oder ein topisches Tretinoin-enthaltendes Präparat verschrieben. Eine einmalige tägliche Anwendung der erfindungsgemäßen Kombinationsprodukte reicht aus.
  • Die Konzentration an einem Retinoid in der Zubereitung kann im Bereich von 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 bis 0,1 Gew.-% liegen, und sie beträgt am bevorzugtesten 0,025 bis 0,05 Gew.-%.
  • Wie zuvor angegeben, wird eine vorteilhafte Gruppe der nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel von Polyoxyethylenmonoethern, wie Polyoxyethylen-(4)-monolaurylether, gebildet. Das letztere Produkt ist ebenfalls unter dem CTFA-Namen Laureth-4 bekannt und im Handel unter den Marken Brij® 30, Volpo® L4 und Simulsol® P4 erhältlich.
  • Eine weitere vorteilhafte Gruppe nicht-ionischer grenzflächenaktiver Mittel sind die Polyoxyethylenglycerylfettsäuretriester, wie Polyoxyethylen-(25)-glyceryltrioleat. Dieses letztere Produkt ist am Markt unter der Marke Tagat TO® erhältlich.
  • Eine andere vorteilhafte Gruppe nicht-ionischer grenzflächenaktiver Mittel bilden die Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymere; ein Beispiel des letzteren Produkts ist Syperonic® PE/L44.
  • Die obigen Produkt ergeben, wenn sie in die erfindungsgemäßen Zubereitungen eingearbeitet werden, gute Ergebnisse hinsichtlich der Stabilität und der Anwendbarkeit.
  • Weitere Verbesserungen werden gefunden, wenn zusätzlich zu den nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mitteln, die beschrieben wurden, ein Produkt, ausgewählt aus der Gruppe der Polyoxyethylenglycerinfettsäuremonoester, mitverwendet wird.
  • Ein typisches Beispiels hiervon ist Polyoxyethylen-(15)-glycerinmonolaurat, welches unter der Marke Glycerox®L15 erhältlich ist.
  • Die Menge an nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mitteln, die zu den Zubereitungen zugegeben werden, hängt von der Menge und dem Typ des (der) verwendeten aktiven Bestandteils(-e) ab, aber sie liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% und bevorzugter 2 bis 5 Gew.-%. Wenn eine Kombination aus Polyoxyethylenmonoether und Polyoxyethylenglycerinmonoester verwendet wird, beträgt das Molverhältnis dieser Verbindungen zwischen 10 : 1 und 1 : 1 (Polyoxyethylenmonoether: Polyoxyethylenglycerinmonoester) und wenn die Kombination Laureth-4 und Polyoxyethylen-(15)-glycerinmonolaurat ausgewählt wird, beträgt es bevorzugt etwa 2,5. Es ist jedoch auch möglich, ein Gemisch aus beispielhaften Verbindungen aus jeder Gruppe der nicht-ionischen Mittel zu verwenden.
  • Die Viskosität des wässrigen Trägers kann durch Zugabe eines Mittels zur Erhöhung der Viskosität, das gut bekannt ist, beispielsweise eines Cellulosederivats, wie Hydroxypropylcellulose, und von Polyacrylsäuren, wie solche, die unter der Marke Carbopol® verfügbar sind, erhöht werden.
  • Der pH der Zubereitungen wird bevorzugt durch Zugabe eines physiologisch annehmbaren Puffermittels auf einen pH zwischen 3 und 7, aber bevorzugt zwischen 4,0 und 5,5 eingestellt.
  • Da das Retinoid in wässrigem Medium gegenüber Oxidation und einer resultierenden Zersetzung empfindlich ist, enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen gegebenenfalls eine wirksame Menge an einem oder mehreren Antioxidantien in geeigneter Konzentration, bezogen auf den aktiven Bestandteil, wie von etwa 0,01 bis 4 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung. Bedingt durch die oben erwähnte Kombination an grenzflächenaktiven Mitteln kann die wirksame Konzentration an Antioxidantien in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verringert werden, verglichen mit den bekannten Zubereitungen, die Retinsäure enthalten.
  • Die Zubereitungen können bis zu etwa 10 Gew.-% eines "Hautgeschmeidigers" oder Anti-Reizmittes als zusätzliche Hilfe zur Linderung einer Trocknungswirkung auf die Haut, die eine inhärente Eigenschaft des aktiven Bestandteils ist, enthalten. Beispiele für Hautgeschmeidiger sind (C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub2;)-Fettsäurealkohole und Fettsäureester, Silikonöle und Pflanzenöle. Beispiele von Anti-Reizmitteln sind natürliche Befeuchtungsfaktoren, Feuchthaltemittel, usw.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können weiter andere geeignete Exzipientien, wie Sequestrierungsmittel, Puffer und Konservierungsmittel, enthalten.
  • Die Zubereitungen werden bevorzugt nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen hergestellt, wobei die Zusammensetzungen Verbindungen umfassen, die leicht in Anwesenheit von Licht und/oder Sauerstoff oxidiert werden können. Bedingt durch die oben erwähnte Kombination von grenzflächenaktiven Mitteln ist der Gesamtausschluss von Sauerstoff während der Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen nicht erforderlich.
  • In einer klinischen Pilotuntersuchung zeigte sich, dass eine erfindungsgemäße Zubereitung mindestens so wirksam ist wie im Handel erhältliche bekannte Zubereitungen, die Retinsäure in einem alkoholischen Träger enthalten.
  • Alle Publikationen und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung erwähnt wurden, gelten als Offenbarung, wie auch alle Publikationen oder Patentanmeldungen, die spezifisch und individuell erwähnt oder beschrieben wurden.
  • Obgleich die obige Erfindung in gewissem Umfang in Einzelheiten beschrieben wurde, beispielsweise im Hinblick auf die Klarheit und das Verständnis, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass aufgrund der Lehren der vorliegenden Erfindung bestimmte Änderungen und Modifizierungen durchgeführt werden können, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Anmeldung bzw. der Ansprüche verlassen wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Prozentgehalte durch das Gewicht ausgedrückt.
    • BEISPIELE Beispiel 1
  • Retinsäure 0,025%
  • Dinatriumedetat 0,10%
  • Butylhydroxytoluol 0,02%
  • Carbopol® 980 1,0%
  • Laureth-4 2,0%
  • Tromethamin 0,75%
  • Citronensäuremonohydrat 0,15%
  • Propylenglykol 7,5%
  • Methylhydroxybenzoat 0,1%
  • Wasser bis zu 100%
  • I. Carbopol wurde zu einem Gemisch aus Propylenglykol und Wasser gegeben.
  • II. Laureth-4 wurde auf 35 bis 40ºC erhitzt, danach wurden Butylhydroxytoluol, Retinsäure und Methylhydroxybenzoat zugegeben. Das Gemisch wurde unter Ausschluss von Sauerstoff und unter Schutz gegenüber dem Einfluss von Licht gerührt, bis eine vollständige Auflösung der Komponenten erreicht war.
  • III. Citronensäuremonohydrat und Tromethamin wurden in Wasser unter Rühren und Erhitzen bis 50 bis 60ºC gelöst.
  • Unter Rühren wurde die Phase II zuerst zu Phase I gegeben, und danach wurde die Phase III, geschützt gegen Licht bei einer Temperatur von 50 bis 60ºC, zugegeben. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde ins Vakuum gegeben, weiter im Vakuum gerührt und anschließend gekühlt, bis die Temperatur unter 30ºC abfiel. Stickstoff wurde zugegeben, und das Produkt wurde aus dem Salbenmischer entnommen.
    • Beispiel 2
  • Retinsäure 0,025%
  • Clindamycinphosphat 1,20%
  • Dinatriumedetat 0,10%
  • Butylhydroxytoluol 0,02%
  • Carbopol® 980 1,0%
  • Laureth-4 4,0%
  • Tromethamin 0,75%
  • Citronensäuremonohydrat 0,15%
  • Propylenglykol 7,5%
  • Methylhydroxybenzoat 0,1%
  • Wasser bis zu 100,0%
  • Das Gel wurde gemäß dem Herstellungsbeispiel von Beispiel 1 hergestellt; Clindamycinphosphat wurde in Wasser zusammen mit Citronensäuremonohydrat und Tromethamin gelöst.
    • Beispiel 3
  • Beispiel 2 wurde wiederholt, aber jetzt wurde anstelle von 4% Laureth-4 ein Gemisch aus 2% Laureth-4 (Polyoxyethylen-(4)-monolaurylether) und 2% Glycerox® L15 (Polyoxyethylen-(15)-glycerinmonolaurat) verwendet.
  • Es wurde ein Produkt, das hinsichtlich der Stabilität und Anwendbarkeit gleichermaßen gut war, erhalten.
    • Beispiel 4
  • Beispiel 2 wurde wiederholt, aber anstelle von 4% Laureth-4 wurde entweder 4% Synperonic®PE/L44 oder Tagat®TO verwendet. Es wurde ein Produkt, das hinsichtlich der Stabilität und Anwendbarkeit gleichermaßen gut war, erhalten.
    • Beispiel 5
  • Es wurde eine doppelblinde, randomisierte, Multi-Center-Pilotuntersuchung mit 40 Patienten mit mäßiger bis starker Akne vulgaris, Grad 3 oder darüber auf der Bewertungsskala von Cook durchgeführt, um die Wirksamkeit der bekannten Zusammensetzung, die 0,025% Gew.-% Retinsäure in einem alkoholischen Gelträger enthält, und der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (dem wässrigen Gel von Beispiel 2) zu vergleichen.
  • Das Arzneimittel wurde einmal täglich abends auf die Akneläsionen während einer Zeit von 12 Wochen angewendet.
  • Beide Behandlungsgruppen sprachen auf die Therapie an. Die Patienten, die mit der Zubereitung von Beispiel 2 behandelt wurden, zeigten ein schnelleres Ansprechen, und die Zahl der entzündeten Läsionen war nach 12 Wochen signifikant niedriger als bei Patienten, die mit dem alkoholischen Retinsäuregel behandelt wurden. Die Behandlungsgruppen waren im Hinblick auf die nicht-entzündeten Läsionen vergleichbar, obgleich ein numerischer Unterschied zugunsten der erfindungsgemäßen Zubereitungen festgestellt werden konnte.

Claims (14)

1. Zubereitungen für die topische Anwendung auf der Haut, umfassend ein Retinoid in einem wässrigen Träger, wobei der wässrige Träger weiter bis zu 5 Gew.-% eines organischen Lösungsmittels enthält, und mindestens ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, wobei das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel für das Retinoid ein Mittel zur Verhinderung der Kristallisation und ein Stabilisierungsmittel ist und ausgewählt wird aus:
a. Polyoxyethylenmonofettsäurealkoholethern,
b. Polyoxyethylenglycerylfettsäuretriestern,
c. Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymeren.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das nichtionische grenzflächenaktive Mittel ausgewählt wird aus
a. Polyoxyethylen-(4)-monolaurylether,
b. Polyoxyethylen-(25)-glyeryltrioleat,
c. Synperonic®PE/L44.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend ein weiteres nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe von Polyoxyethylenglycerinfettsäuremonoestern.
4. Zubereitung nach Anspruch 3, wobei der Polyoxyethylenglycerinfettsäuremonoester Polyoxyethylen-(15)-glycerinmonolaurat ist.
5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei 0 bis 0,1 Gew.-% organisches Lösungsmittel vorhanden sind.
6. Zubereitung nach Anspruch 5, wobei das organische Lösungsmittel ein einwertiges (C&sub1;-C&sub3;)-Alkanol ist.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Zubereitung ein Antibiotikum enthält.
8. Zubereitung nach Anspruch 7, wobei das Antibiotikum Clindamycin oder ein Derivat davon ist.
9. Verwendung eines nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittels zur Verhinderung der Kristallisation von und der Stabilisierung eines Retinoids in einer Zubereitung für die topische Anwendung auf der Haut, umfassend das Retinoid in einem wässrigen Träger, wobei der wässrige Träger weiter bis zu 5 Gew.-% organisches Lösungsmittel enthält.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das organische Lösungsmittel ein einwertiges (C&sub1;-C&sub3;)-Alkanol ist.
11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel eine Polyoxyalkylenverbindung, ein Polyoxyalkylenpolymeres, ein Polyoxyalkylenblockcopolymeres oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Substanzen ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Alkylengruppierung 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel ausgewählt wird aus:
a. Polyoxyethylenmonofettsäurealkoholethern,
b. Polyoxyethylenglycerylfettsäuretriestern,
c. Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymeren.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei:
a. Polyoxyethylen-(4)-monolaurylether ist,
b. Polyoxyethylen-(25)-glyceryltrioleat ist,
c. Synperonic® PE/L44 ist.
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