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DE69427168T2 - Verbindungen, die an eine neue Stelle auf Rezeptor - funktionierenden Kalziumkanalwirksam sind, zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen - Google Patents

Verbindungen, die an eine neue Stelle auf Rezeptor - funktionierenden Kalziumkanalwirksam sind, zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen

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DE69427168T2
DE69427168T2 DE69427168T DE69427168T DE69427168T2 DE 69427168 T2 DE69427168 T2 DE 69427168T2 DE 69427168 T DE69427168 T DE 69427168T DE 69427168 T DE69427168 T DE 69427168T DE 69427168 T2 DE69427168 T2 DE 69427168T2
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DE
Germany
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radicals
lower alkyl
independently
receptor
atom
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DE69427168T
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Linda D. Artman
Manuel F. Balandrin
Robert M. Barmore
Eric G. Delmar
Scott T. Moe
Alan L. Mueller
Bradford C. Van Wagenen
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Shire NPS Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
NPS Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die als Nervenschutzstoffe (Neuroprotektoren), Antikonvulsiva, Anxiolytika, Analgetika, Muskelrelaxantien oder als Adjuvantien für Anästhetika im allgemeinen (Narkoschilfsstoffe) geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neurologischer Störungen und Erkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, globalen und fokalen ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Schädeltrauma, Rückenmarksverletzung, Hypoxie-induzierte Nervenzellschädigung, Epilepsie, Angstzustände und neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Erkrankung, Huntington-Erkrankung und Parkinson-Erkrankung.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Das Folgende ist ein Beschreibung des zugehörigen Fachgebietes:
  • Glutamat ist im Gehirn von Säugern der hauptsächliche exzitatorische Neurotransmitter. Glutamat bindet an oder tritt in Wechselwirkung mit einem oder mehreren Glutamatrezeptoren, die pharmakologisch in mehrere Subtypen klassifiziert werden können. Im Zentralnervensystem (ZNS) von Säugern gibt es drei hauptsächliche Subtypen von ionotropen Glutamatrezeptoren, die pharmakologisch durch die selektiven Agonisten N- Methyl-D-aspartat (NMDA), Kainat (KA) und α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4- propionsäure (AMPA) bestimmt werden. Bei einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen einschließlich Schlaganfall, Schädeltrauma, Rückenmarksverletzung, Epilepsie, Angstzuständen und neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Erkrankung, wurde der NMDA-Rezeptor impliziert (Watkins und Collinridge, The NMDA-Rezeptor, Oxford, IRL Press, 1998). Eine Rolle der NMDA-Rezeptoren bei der Schmerzrezeption und der Schmerzlinderung wurde ebenfalls postuliert (Dickenson, A cure for wind-up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics. Trends Pharmacol. Sci. 11 (1990) 307). In neuerer Zeit wurden AMPA-Rezeptoren aufgrund ihres möglichen Beitrags zu diesen neurologischen Erkrankungen umfangreich untersucht (Fisher und Bogousslavsky, Evolving toward effective therapy for acute ischemic stroke. J. Amer. Med. Assoc. 270 (1993) 360; Yamaguchi et al., Anticonvulsant activity of AMPA/kainate antagonists: comparison of GYKI 52466 and NBQX in maximal electroshock and chemoconvulsant seizure models. Epilepsy Res. 15 (1993) 179).
  • Nach der Aktivierung durch den endogenen Neurotransmitter Glutamat ermöglicht der NMDA-Rezeptor den Einstrom extrazellulärer Calcium- (Ca²&spplus;) und Natriumionen (Na&spplus;) durch einen assoziierten Jonenkanal. Der NMDA-Rezeptor ermöglicht einen erheblich höheren Ca²&spplus;-Einstrom als Kainat- oder AMPA-Rezeptoren (siehe jedoch nachstehend) und ist ein Beispiel für einen rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanal. Gewöhnlich wird der Kanal nur kurz geöffnet, wodurch ein lokaler und vorübergehender Anstieg der Konzentration an intrazellulärem Ca²&spplus; ([Ca²&spplus;]i) ermöglicht wird, der wiederum die funktionelle Aktivität der Zelle verändert. Ein verlängerter Anstieg von [Ca²&spplus;]i aufgrund einer chronischen Stimulation des NMDA-Rezeptors ist jedoch toxisch für die Zelle und führt zum Zelltod. Die durch eine Stimulation der NMDA-Rezeptoren hervorgerufene chronische Erhöhung von [Ca²&spplus;]i gilt als Hauptursache der Nervendegeneration im Anschluss an einen Schlaganfall (Choi, Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron 1 (1988) 623). Man nimmt ebenfalls an, dass eine Überstimulation von NMDA-Rezeptoren an der Pathogenese bestimmter Formen von Epilepsie (Dingledine et al., Excitatory amino acid receptors in epilepsy. Trends Pharmacol. Sci. 11 (1990) 334), Angstzuständen (Wiley and Balster, Preclinical evaluation of N-methyl-D-aspartate antagonists for antianxiety effects: A review. In: Multiple Sigma and PCP Receptor Ligands: Mechanisms for Neuromodulation and Neuroprotection? NPP Books, Ann Arbor, Michigan (1992) S. 801-815), neurodegenerativen Erkrankungen (Meldrum und Garthwaite, Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegenerative disease. Trends Pharmacol. Sci. 11 (1990) 379) sowie Überempfindlichkeitszuständen (Dickenson, A cure for wind-up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics. Trends Pharmacol. Sci. 11 (1990) 307) beteiligt ist.
  • Die Aktivität des NMDA-Rezeptor-Ionophor-Komplexes wird durch eine Vielzahl modulatorischer Stellen reguliert, die mit selektiven Antagonisten angesteuert werden können. Kompetitive Antagonisten, wie das Phosphonat AP5, wirken an der Glutamat- Bindungsstelle, wohingegen nicht-kompetitive Antagonisten, wie Phencyclidin (PCP), MK- 801 oder Magnesium (Mg²&spplus;), an dem damit verbundenen fonenkanal (Ionophor) wirken. Es gibt auch eine Glycin-Bindungsstelle, die mit Verbindungen, wie 7-Chlorkynurensäure, selektiv blockiert werden kann. Es gibt Hinweise, dass Glycin als Co-Agonist wirkt, so dass sowohl Glutamat als auch Glycin notwendig sind, um die NMDA-Rezeptor-vermittelten Reaktionen in ihrer Gänze hervorzurufen. Andere potentielle Stellen zur Modulierung der NMDA-Rezeptor-Funktion sind u. a. eine Bindungsstelle für Zink (Zn²&spplus;) und eine Bindungsstelle für einen Sigma-Liganden. Außerdem wird angenommen, dass endogene Polyamine, wie Spermin, an eine spezifische Stelle binden und so die NMDA-Rezeptor- Funktion potenzieren (Ransom und Stec, Cooperative Modulation of [³H]MK-801 binding to the NMDA receptor-ion channel complex by glutamate, glycine and polyamines. J. Neurochem. 51 (1988) 830). Die potenzierende Wirkung von Polyaniinen auf die Funktion der NMDA-Rezeptoren kann über eine spezifische Rezeptorstelle für Polyamine vermittelt werden; es wurden Polyamine beschrieben, die Agonisten-, Antagonisten- sowie inverse Agonistenwirkung aufweisen (Reynolds, Arcaine is a competitive antagonist of the polyamine site on the NMDA receptor. Europ. J. Pharmacol. 177 (1990) 215; Williams et al., Characterization of polyamines having agonist, antagonist, and inverse agonist effects at the polyamine recognition site of the NMDA receptor. Neuron 5 (1990) 199). Zusätzlich haben Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden gezeigt, dass höhere Konzentrationen von Polyaminen die NMDA-Rezeptor-Funktion hemmen (Reynolds und Miller, Ifenprodil is a novel type of NMDA receptor antagonist: Interaction with polyamines. Molec. Pharmacol. 36 (1989) 758; Williams et al., Effects of polyamines on the binding of [³H]MK-801 to the NMDA receptor: Pharmacological evidence for the existence of a polyamine recognition site. Molec. Pharmacol. 36 (1989) 575; Sacaan und Johnsori, Characterization of the stimulatory and inhibitory effects of polyamines on [³H]MK-801 binding to the NMDA receptor-ionophore complex. Molec. Pharmacol. 37 (1990) 572). Diese hemmende Wirkung von Polyaminen auf NMDA-Rezeptoren ist möglicherweise eine unspezifische Wirkung (d. h. wird nicht vom Polyamin-Rezeptor vermittelt), da elektrophysiologische Patch-Clamp-Untersuchungen zeigten, dass diese Hemmung von Verbindungen hervorgerufen wird, von denen zuvor gezeigt worden war, dass sie am Polyamin-Rezeptor entweder als Agonisten oder Antagonisten wirken (Donevan et al., Arcaine blocks N-methyl-D-aspartate receptor responses by an open channel mechanism: whole-cell and single-channel recording studies in cultured hippocampal neurons. Molec. Pharmacol. 41 (1992) 727; Rock und Macdonald, Spermine and related polyamines produce a voltage-dependent reduction of NMDA receptor single-channel conductance. Molec. Pharmacol. 42 (1992) 157).
  • Neuere Studien demonstrierten die molekularen Unterschiede von Glutamatrezeptoren (Übersichtsartikel von Nakanishi, Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Science 258 (1992) 597). Bis heute hat man mindestens fünf verschiedene NMDA-Rezeptor-Untereinheiten (NMDAR1 und NMDAR2A bis NMDAR2D) identifiziert, die jeweils von einem bestimmten Gen codiert werden. Bei NMDAR1 ergibt alternatives Spleißen zudem mindestens sechs zusätzliche Isoformen. Anscheinend ist NMDAR1 eine notwendige Untereinheit, und die Kombination von NMDAR1 mit verschiedenen Mitgliedern von NMDAR2 bildet den vollständig funktionellen NMDA-Rezeptor-Ionophor-Komplex. So kann der NMDA-Rezeptor- Ionophor-Komplex als heterooligomere Struktur definiert werden, die zumindest die Untereinheiten NMDAR1 und NMDAR2 umfasst; durch diese Definition ist die Existenz zusätzlicher, bisher nicht entdeckter Untereinheiten nicht ausgeschlossen. Es wurde gezeigt, dass NMDAR1 Bindungsstellen für Glutamat, Glycin, Mg²&spplus;, MK-801 und Zn²&spplus; aufweist. Die Bindungsstellen für Sigma-Liganden und Polyamine sind bisher an den NMDA- Rezeptor-Untereinheiten nicht lokalisiert worden, obwohl vor kurzem berichtet wurde, dass Ifenprodil an der NMDAR2B-Untereinheit stärker wirksam ist als an der NMDAR2A- Untereinheit (Williams, Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-D-aspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors. Mol. Pharmacol. 44 (1993) 851).
  • Auch von AMPA- und Kainat-Rezeptoren wurden mehrere unterschiedliche Subtypen kloniert (Übersichtsartikel von Nakanishi, Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Science 258 (1992) 597). Von besonderer Bedeutung sind die AMPA-Rezeptoren mit den Bezeichnungen GluR1, GluR2, GluR3 und GluR4 (die auch als GluRA bis GluRD bezeichnet werden), die jeweils in einer von zwei als Flip und Flop bezeichneten Formen vorliegen und durch alternatives RNA-Spleißen entstehen. Wenn GluR1, GluR3 und GluR4 als homomere oder heteromere Rezeptoren exprimiert werden, sind sie durchlässig für Ca²&spplus; und daher Beispiele für rezeptorgesteuerte Ca²&spplus;-Kanäle. Die Expression von GluR2, allein oder in Kombination mit den anderen Untereinheiten, ergibt einen Rezeptor, der für Ca²&spplus; größtenteils undurchlässig ist. Da die meisten in situ untersuchten, nativen AMPA-Rezeptoren nicht Ca²&spplus;-durchlässig sind (wie vorstehend erläutert), nimmt man an, dass diese Rezeptoren in situ mindestens eine GluR2- Untereinheit aufweisen. Zudem gibt es die Hypothese, dass die GluR2-Untereinheit funktionell unterschiedlich ist, weil sie innerhalb der möglicherweise porenbildenden Transmembranregion II einen Argininrest enthält; GluR1, GluR3 und GluR4 enthalten sämtlich einen Glutaminrest in dieser wichtigen Region (die als Q/R-Stelle bezeichnet wird, wobei Q und R die Bezeichnungen für Glutamin bzw. Arginin im Ein-Buchstaben-Code sind). Die Aktivität des AMPA-Rezeptors wird durch eine Reihe von modulatorischen Stellen reguliert, die durch selektive Antagonisten angesteuert werden können (Honore et al., Quinoxaline-diones: potent competitive non-NMDA glutamate receptor antagonists. Science 241 (1988) 701; Donevan und Rogawski, GYKI 52466, a 2,3-benzodiazepine, is a highly selective, noncompetitive antagonist of AMPA/kainate receptor responses. Neuron 10 (1993) 51). Kompetitive Antagonisten, wie NBQX, wirken an der Glutamat-Bindungsstelle, wohingegen Verbindungen, wie GYKI 52466, anscheinend nicht-kompetitiv an einer damit verbundenen allosterischen Stelle wirksam sind.
  • Von Verbindungen, die auf den NMDA-Rezeptor als kompetitive oder nichtkompetitive Antagonisten wirken, wird gesagt, dass sie bei verschiedenen in vitro- Neurotoxizitätstests (Meldrum und Garthwaite, Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegenerative diseases. Trends Pharmacol. Sci. 11 (1990) 379) und in vivo-Modellen von Schlaganfall zur Verhinderung von neuronalem Zelltod wirksam sind (Scatton, Therapeutic potential of NMDA receptor antagonists in ischemic cerebrovascular disease, in Drug Strategies in the Prevention and Treatment of Stroke, IBC Technical Services Ltd. (1990)). Diese Verbindungen sind auch wirksame Antikonvulsiva (Meldrum, Excitatory amino acid neurotransmission in epilepsy and anticonvulsant therapy, in Excitatory Amino Acids. Meldrum, Moroni, Simon und Woods (Hrsg.) New York, Raven Press (1991) S. 655), Anxiolytika (Wiley und Balster, Preclinical evaluation of N-methyl-D-aspartate antagonists for antianxiety effects: A review. In: Multiple Sigma and PCP Receptor Ligands: Mechanisms for Neuromodulation and Neuroprotection? NPP Books, Ann Arbor, Michigan (1992) S. 801-815) sowie Analgetika (Dickenson, A cure for wind-up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics. Trends Pharmacol. Sci. 11 (1990) 307), und bestimmte NMDA-Rezeptor-Antagonisten können die mit Alzheimer-Erkrankung einhergehende Demenz abschwächen (Hughes, Merz' novel approach to the treatment of dementia. Script Nr. 1666 (1991) 24).
  • Ebenso wurden die AMPA-Rezeptor-Antagonisten als potentielle Therapeutika für diese neurologischen Störungen und Erkrankungen intensiv geprüft. Es wurde gezeigt, dass AMPA-Rezeptor-Antagonisten in Tiermodellen von ischämischem Schlaganfall bzw. Epilepsie eine Wirkung als Nervenschutzstoffe (Fisher und Bogousslavsky, Evolving toward effective therapy for acute ischemic stroke. J. Amer. Med. Assoc. 270 (1993) 360) und Antikonvulsiva (Yamaguchi et al., Anticonvulsant activity of AMPA/kainate antagonists: comparison of GYKI 52466 and NBQX in maximal electroshock and chemoconvulsant seizure models. Epilepsy Res. 15 (1993) 179) besaßen.
  • Der nicotinische cholinerge Rezeptor im ZNS von Säugern ist ein weiteres Beispiel für einen rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanal (Deneris et al., Pharmacological and functional diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Trends Pharmacol. Sci. 12 (1991) 34). Mehrere unterschiedliche Rezeptoruntereinheiten sind kloniert worden, und diese Untereinheiten können beispielsweise in Xenopus-Oocyten exprimiert werden, so dass funktionelle Rezeptoren mit den damit verbundenen Kationenkanälen gebildet werden. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese Rezeptor-Ionophor-Komplexe heteropentamere Strukturen sind. Die mögliche Rolle nicotinischer rezeptorgesteuerter Ca²&spplus;-Kanäle bei der Pathologie von neurologischen Störungen und Erkrankungen, wie ischämischem Schlaganfall, Epilepsie und neurodegenerativen Erkrankungen, ist größtenteils unerforscht.
  • Zuvor wurde gezeigt (als Übersichtsartikel siehe Jackson und Asherwood, Spider toxins as tools for dissecting elements of excitatory amino acid transmission. Trends Neurosci. 11 (1988) 278; Jackson und Parks, Spider toxins: recent applications in neurobiology. Annu. Rev. Neurosci. 12 (1989) 405; Saccomano et al., Polyamine spider toxins: unique pharmacological tools. Annu. Rep. Med. Chem. 24 (1989) 287; Usherwood und Blagbrough, Spider toxins affecting glutamate receptors: polyamines in therapeutic neurochemistry. Pharmacol. Therap. 52 (1991) 245; Kawai, Neuroactive toxins of spider venoms. J. Toxicol. Toxin Rev. 10 (1991) 131), dass bestimmte Spinnen- und Wespengifte Arylalkylamin-Toxine (auch als Polyamin-Toxine, Arylamin-Toxine, Acylpolyamin-Toxine oder Polyaminamid-Toxine bezeichnet) enthalten, die eine Wirkung gegen Glutamatrezeptoren im ZNS von Säugern aufweisen. Anfänglich wurde berichtet, dass Arylalkylamin-Toxine selektive Antagonisten der AMPA/Kainat-Subtypen der Glutamatrezeptoren im ZNS von Säugern sind (Kawai et al., Effect of a spider toxin on glutaminergic synapses in the mammalian brain. Biomed. Res. 3 (1982) 353; Saito et al., Spider toxin (JSTX) blocks glutamate synapse in hippocampal pyramidal neurons. Brain Res. 346 (1985) 397; Saito et al., Effects of a spider toxin (JSTX) on hippocampal CA1 neurons in vitro. Brain Res. 481 (1989) 16; Akalke et al., Spider toxin blocks excitatory amino acid responses in isolated hippocampal pyramidal neurons. Neurosci. Lett. 79 (1987) 326; Ashe et al., Argiotoxin-636 blocks excitatory synaptic transmission in rat hippocampal CA1 pyramidal neurons. Brain Res. 480 (1989) 234; Jones et al., Philanthotoxin blocks quisqualate-induced AMPA-induced and kainate-induced, but not NMDA-induced excitation of rat brainstem neurons in vitro. Br. J. Pharmacol. 101 (1990) 968). Anschließende Untersuchungen haben gezeigt, dass zwar bestimmte Arylalkylamin-Toxine an verschiedenen Glutamatrezeptoren sowohl unwirksam als auch nicht selektiv sind, aber andere Arylalkylamine sowohl sehr wirksam als auch selektiv den Reaktionen entgegenwirken, die durch eine Aktivierung im ZNS von Säugern durch NMDA-Rezeptoren vermittelt werden (Mueller et al., Effects of potyamine spider toxins on NMDA receptor-mediated transmission in rat hippocampus in vitro. Soc. Neurosci. Abst. 15 (1989) 945; Mueller et al., Arylamine spider toxins antagonize NMDA receptor-mediated synaptic transmission in rat hippocampal slices. Synapse 9 (1991) 244; Parks et al., Polyamine spider toxins block NMDA recpetormediated increases in cytosolic calcium in cerebellar granule neurons. Soc. Neurosci. Abst. 15 (1989) 1169; Parks et al., Arylamine toxins from funnel-web spider (Agelenopsis aperta) venom antagonize N-methyl-D-aspartate receptor function in mammalian brain. J. Biol. Chem. 266 (1991) 21523; Priestley et al., Antagonism of responses to excitatory amino acids on rat cortical neurons by the spider toxin, argiotoxin-636. Br. J. Pharmacol. 97 (1989) 1315; Draguhn et al., Argiotoxin-636 inhibits NMDA-activated ion channels expressed in Xenopus oocytes. Neurosci. Lett. 132 (1991) 187; Kiskin et al., A highly potent an selective N-methyl-D-aspartate receptor antagonist from the venom of Agelenopsis aperta spider. Neuroscience 51 (1992) 11; Brackley et al., Selective antagonism of native and cloned kainate and NMDA receptors by polyamine-containing toxins. J. Pharmacol. Exp. Therap. 266 (1993) 1573; Williams, Effects of Agelenopsis aperta toxins on the N-methyl-Daspartate receptor: polyamine-like and high-affmity antagonist actions. J. Pharmacol. Exp. Therap. 266 (1993) 231). Die Hemmung von nicotinischen cholinergen Rezeptoren durch das Arylalkylamin-Toxin Philathotoxin ist ebenfalls berichtet worden (Rozental et al., Allosteric inhibition of nicotinic acetylcholine receptors of vertebrates and insects by philanthotoxin. J. Pharmacol. Exp. Therap. 249 (1989) 123).
  • Parks et al. (Arylamine toxins from funnel-web spider (Agelenopsis aperta) venom antagonize N-methyl-D-aspartate receptor function in mammalian brain. J. Biol. Chem. 266 (1991) 21523) beschreiben Arylalkylamin-Spinnentoxine (α-Agatoxine), welche der Funktion von NMDA-Rezeptoren im Gehirn von Säugern entgegenwirken. Die Autoren diskutieren den Wirkmechanismus von Arylalkylamin-Toxinen und legen nahe, dass ein NMDA-rezeptorgesteuerter Jonenkanal der wahrscheinliche Wirkort der α-Agatoxine und höchstwahrscheinlich anderer Spinnengift-Arylalkylamine ist. Sie sagen:
  • "Die Entdeckung, dass endogene Polyamine im Gehirn von Wirbeltieren die Funktion von NMDA-Rezeptoren modulieren, legt nahe, dass die Arylamin-Toxine über die Polyamin-Bindungsstelle an den Glutamatrezeptoren einen eigenen Antagonismus hervorrufen können. Brackley et al. untersuchten die Wirkungen von Spermin und Philanthotoxin 433 auf die Reaktionen, die durch Anwendung exzitatorischer Aminosäuren hervorgerufen werden, in Xenopus-Oocyten, in die mRNA aus Ratten- oder Hühnerhirn injiziert worden war. Diese Autoren berichteten, dass bei Konzentrationen unter denen, die einer Glutamatrezeptor-Funktion entgegenwirken, sowohl Spermin als auch Philanthotoxin die Wirkungen exzitatorischer Aminosäuren und einiger anderer Neurotransmitter potenzieren. Auf der Basis dieser und anderer Daten schlossen Brackley et al., dass die Arylamin-Toxine durch unspezifische Bindung an die Membran erregbarer Zellen die Membranfluidität reduzieren und die Rezeptorfunktion verändern können. Die Gültigkeit dieser faszinierenden Idee für die Funktion von NMDA-Rezeptoren wird durch zwei neuere Bindungsstudien nicht unterstützt. Reynolds berichtete, dass Argiotoxin 636 die Bindung von [³H]MK-801 an Rattenhirnmembranen in einer Weise hemmt, die für Glutamat, Glycin oder Spermidin unempfindlich ist. Dieser Autor schloss, dass Argiotoxin 636 eine neue Inhibitorwirkung auf den NMDA-Rezeptor-Komplex ausübt, indem es an eine der Mg²&spplus;-Stellen bindet, die sich im NMDA-gesteuerten Jonenkanal befinden. Von Williams berichtete Bindungsdaten unterstützen ebenfalls die Schlussfolgerung, dass Argiotoxin 636 nicht hauptsächlich an der modulatorischen Polyamin-Stelle am NMDA-Rezeptor wirkt, sondern statt dessen direkt wirksam ist und eine aktivitätsabhängige Hemmung des Jonenkanal hervorruft. Es ist bereits bekannt, dass Verbindungen, wie Phencyclidin und Ketamin, die Ionenkanäle blockieren können, die sowohl mit Glutamatrezeptoren in Arthropodenmuskeln als auch NMDA- Rezeptoren von Säugern assoziiert sind. So scheint es möglich, dass Glutamatrezeptoren von Vertebraten und Invertebraten zusätzliche Bindungsstellen für allosterische Modulatoren der Rezeptorfünktion aufweisen, die möglicherweise Bindungsstellen für zweiwertige Kationen ähneln. Eindeutig sind erhebliche weitere Arbeiten nötig, um zu bestimmen, ob die Arylamine eine solche neue regulatorische Stelle festlegen."
  • Usherwood und Blagbrough (Spider toxins affecting glutamate receptors: polyamines in therapeutic neurochemistry. Pharmacol. Therap. 52 (1991) 245) beschreiben eine vorgeschlagene intrazelluläre Bindungsstelle für Arylalkylamin-Toxine (PolyaminamidToxine), die sich innerhalb des Membranpotentialfeldes befindet, das als QUIS-R-Kanal- Selektivitätsfilter bezeichnet wird. Die Autoren postulieren, dass die Bindungsstelle für Polyaminamid-Toxine nahe beim inneren Eingang des Kanals aus Heuschreckenmuskel liegt, der durch QUIS-R gesteuert wird. Die Autoren bemerken zudem, dass eines dieser Toxine, Argiotoxin-636, in gezüchteten Neuronen aus der Hirnrinde von Ratten dem NMDA-Rezeptor selektiv entgegenwirkt.
  • Gullak et al. (CNS binding sites of the novel NMDA antagonist Arg-636. Soc. Neurosci. Abst. 15 (1989) 1168) beschrieben Argiotoxin-636 (Arg-636) als einen Polyamin- (Arylalkyl-) Toxin-Bestandteil eines Spinnengiftes. Es wird gesagt, dass dieses Toxin den NMDA-induzierten Anstieg von cGMP auf nicht-kompetitive Weise blockiert. Die Autoren sagen, dass:
  • "[¹²&sup5;I]Arg-636 an Membranen aus dem Vorderhirn von Ratten mit Kd- und Bmax- Werten von 11,25 uM und 28,95 pmol/mg Protein (80% spezifisch) banden. Die Fähigkeit anderer bekannter Polyamine und kürzlich entdeckter Polyamine aus Agelenopsis aperta, die Bindung zu hemmen, entsprach der Neuroaktivität als funktionelle NMDA- Antagonisten. Keine anderen getesteten Verbindungen konnten die spezifische Bindung blockieren."
  • Die Autoren sagten dann aus, dass Polyamine (Arylalkylamine) den Reaktionen auf NMDA entgegenwirken können, indem sie mit den Membranionenkanälen in Wechselwirkung treten.
  • Seymour und Mena (In vivo NMDA antagonist activity of the polyamine spider venom component, argiotoxin-636. Soc. Neurosci. Abst. 15 (1989) 1168) beschreiben Studien, die angeblich zeigen sollen, dass Argiotoxin-636 die lokomotorische Aktivität in Dosen, die gegen audiogene Anfälle bei DBA/2-Mäusen wirksam sind, nicht signifikant beeinflusst und bei einer subkutan (s. c.) verabreichten minimalen wirksamen Dosis von 32 mg/kg NMDA-induzierten Anfällen signifikant entgegenwirkt.
  • Herold und Yaksh (Anesthesia and muscle relaxation with intrathecal injections of AR636 and AG489, two acylpolyamine spider toxins, in rats. Anesthesiology 77 (1992) 507) beschreiben Studien, die zeigen sollen, dass das Arylalkylamin Argiotoxin-636 (AR636), aber nicht Agatoxin-489 (AG489) nach einer intrathekalen Verabreichung an Ratten eine Muskelentspannung und Anästhesie hervorruft.
  • Williams (Effects of Agelenopsis aperta toxins on the N-methyl-D-aspartate receptor: polyamine-like and high-affinity antagonist actions. J. Pharmacol. Exp. Therap. 266 (1993) 231) berichtet, dass die α-Agatoxine (Arylalkylamine) Agel-489 und Agel-505 die Bindung von [³H]MK-801 an NMDA-Rezeptoren von Membranen, die aus Rattenhirn präpariert worden sind, durch Einwirkung auf den stimulatorischen Polyamin-Rezeptor verstärken; Polyamin-Rezeptor-Agonisten schlossen die stimulatorischen Wirkungen von Agel-489 und Agel-505 aus, und Polyamin-Rezeptor-Antagonisten hemmten die stimulatorische Wirkung von Agel-505. Höhere Konzentrationen von Agel-489 und Agel- 505 sowie alle getesteten Konzentrationen von Argiotoxin-636 hatten eine hemmende Wirkung auf die Bindung von [³H]MK-801. In Xenopus-Oocyten, deren Membran bei einer Spannung von -70 mV gehalten wurde, hemmt Agel-505 die Reaktionen auf NMDA mit einer IC&sub5;&sub0; von 13 nM; diese Wirkung von Agel-505 trat bei Konzentrationen auf, die etwa 10000fach niedriger waren als diejenigen, welche die [³H]MK-801-Bindung beeinflussten. Die Reaktionen auf Kainat wurden durch 30 nM Agel-505 nur zu 11% gehemmt. Der Antagonismus der NMDA-induzierten Ströme durch Agel-505 war strikt spannungsabhängig, was einer blockierenden Wirkung des Toxins auf den offenen Kanal entspricht. Williams sagt:
  • "Obwohl α-Agatoxine mit der positiv allosterischen Polyamin-Stelle am NMDA- Rezeptor in Wechselwirkung treten können, können stimulatorische Wirkungen, die durch diese Wechselwirkung hervorgerufen werden, in funktionellen Tests aufgrund einer separaten Wirkung der Toxine als hochaffine, nicht-kompetitive Antagonisten des Rezeptors überdeckt werden."
  • Brackley et al. (Selective antagonism of native and cloned kainate and NMDA receptors by polyamine-containing toxins. J. Pharmacol. Exp. Therap. 266 (1993) 1573) berichten, dass die Polyamin-haltigen Toxine (Arylalyklamine) Philanthotoxin-343 (PhTX- 343) und Argiotoxin-636 (Arg-636) einen reversiblen, nicht-kompetitiven, teilweise spannungsabhängigen Antagonismus von Kainat- und NMDA-induzierten Strömen in Xenopus-Oocyten, denen RNA aus Rattenhirn injiziert wurde, hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Arg-636 verglichen mit Kainat-induzierten Reaktionen (IC&sub5;&sub0; = 0,07 uM) für NMDA-induzierte Reaktionen selektiv war (IC&sub5;&sub0; = 0,04 uM), während PhTX-343 verglichen mit NMDA-induzierten Reaktionen (IC&sub5;&sub0; = 2,5 uM) für Kainat-induzierte Reaktionen selektiv war (IC&sub5;&sub0; = 0,12 uM). Arg-636 wirkte den Reaktionen auf NMDA in Xenopus-Oocyten, die klonierte NMDAR1-Untereinheiten exprimierten, stärker entgegen (IC&sub5;&sub0; = 0,09 uM) als den Reaktionen auf Kainat in Oocyten, die entweder klonierte GluR1 - (IC&sub5;&sub0; = 3,4 uM) oder GluR1+GluR2-Untereinheiten exprimierten (IC&sub5;&sub0; = 300 uM). Dagegen wirkte PhTX-343 NMDAR1 (IC&sub5;&sub0; = 2,19 uM) und GluR1 (IC&sub5;&sub0; = 2,8 uM) gleich stark entgegen, war aber sehr viel weniger stark gegenüber den GluR1+GluR2-Untereinheiten (IC&sub5;&sub0; = 270 uM).
  • Raditsch et al. (Subunit-specific block of cloned NMDA receptors by argiotoxin- 636. FEBS Lett. 324 (1993) 63) berichten, dass Arg-636 den Reaktionen in in Xenopus- Oocyten, die NMDAR1+NMDAR2A-Untereinheiten exprimieren, stärker entgegenwirkt (IC&sub5;&sub0; = 2,5 nM) als bei einer Expression von NMDAR1+NMDAR2C-Untereinheiten (IC&sub5;&sub0; 460 nM), auch wenn alle Rezeptoruntereinheiten einen Asparaginrest in der möglichen porenbildenden Transmembranregion II (der Q/R-Stelle, wie vorstehend erläutert) enthalten. Die Autoren sagen, dass der große Unterschied in der Sensitivität bezüglich Arg-636 zwischen den NMDAR1+NMDAR2A- und den NMDAR1+NMDAR2C-Kanälen "durch andere Strukturdeterminanten festgelegt sein muss."
  • Herlitz et al. (Argiotoxin detects molecular differences in AMPA receptor channels. Neuron 10 (1993) 1131) berichten, dass Arg-636 den Subtypen von AMPA-Rezeptoren auf spannungs- und verwendungsabhängige Weise entgegenwirkt, was einer Blockade des offenen Kanals entspricht. Arg-636 wirkt Ca²&spplus;-durchlässigen AMPA-Rezeptoren stark entgegen, die GluRAi- (Ki = 0,35 uM), GIuRCi- (Ki = 0,23 uM) oder GluRDi-Untereinheiten (Ki = 0,43 uM) umfassen, während es gegen die Ca²&spplus;-undurchlässigen GIuRBi- Untereinheiten in Konzentrationen bis zu 10 uM im Wesentlichen unwirksam ist. Andere von diesen Autoren berichtete Daten legen sehr stark nahe, dass die Q/R-Stelle in der möglichen porenbildenden Transmembranregion 11 von hauptsächlicher Bedeutung bei der Festlegung der Stärke von Arg-636 und der Ca²&spplus;-Durchlässigkeit ist.
  • Blaschke et al. (A single amino acid determines the subunit-specific spider toxin block of α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate/kainate receptor channels. Proc. natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 6528) berichten, dass das Arylalkylamin JSTX-3 in Xenopus-Oocyten, die GluR1- (IC&sub5;&sub0; = 0,04 uM) oder GluR3-Untereinheiten exprimieren (IC&sub5;&sub0; = 0,03 uM), den Reaktionen auf Kainat stark entgegenwirken, aber dass exprimierte Rezeptoren, in denen eine GluR2-Untereinheit vorliegt, durch das Toxin im Wesentlichen nicht beeinflusst werden. Stellenspezifische Mutagenese-Studien deuten sehr stark die Q/R- Stelle als die hauptsächliche Stelle, welche die Stärke des Toxins beeinflusst.
  • Nakanishi et al. (Bioorganic studies of transmitter receptors with philanthotoxin analogs. Pure Appl. Chem., im Druck) haben eine Reihe hochwirksamer photoaffinitätsmarkierter Philanthotoxin- (PhTX-) Analoga synthetisiert. Diese Analoga wurden an exprimierten nicotinischen cholinergen Rezeptoren als Modellsystem für rezeptorgesteuerte Calciumkanal-Rezeptoren untersucht. Die Forscher legen nahe, dass diese PhTX-Analoga den Ionenkanal blockieren, wobei die hydrophobe Kopfregion des Toxins an eine Stelle in der Nähe der cytoplasmatischen Oberfläche bindet, während der Polyamin- Schwanz von der cytoplasmatischen Seite in den Jonenkanal ragt.
  • DD-A-0 033 285 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen, umfassend die Friedel-Crafts-Alkylierung einer Aryleinheit unter Verwendung eines halogenierten Monophenylalkylamins. NL-A-0 300 541 betrifft die Herstellung von spezifischen Diphenylalkylaminen und Arzneimitteln, die diese Verbindungen umfassen, zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. In Gisvold et al. (British Journal of Anaesthesia 57 (1985) 96-109) sind die physiologischen Wirkungen mehrerer Verbindungen, einschließlich Terodilin (N-tert.-Butyl-1-methyl-3,3-diphenylpropylamin), die als Hemmstoffe des Calciumeintritts wirksam sind, und ihre potentielle Verwendung zur Behandlung von Gehirnischämie erläutert. In "Martindale, The Extra Pharmacopoeia" (The Pharmaceutical Press, London (1989) 543-544) offenbarte Reynolds die Verwendung von Terolidin-Zubereitungen zur Behandlung einer neurogenen Blase. Leszkovsky et al. (Acta Physiologica Academiae Scientiarium Hungaricae Tomus 29 (1966) 283-298) berichten über Untersuchungen bezüglich der pharmakologischen Wirksamkeit spezifischer Diphenylalkyl-Derivate einschließlich der Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Außerdem offenbart WO 93/04373 spezifische Amine, die auf einen oder mehrere Ca²&spplus;- Rezeptoren wirken.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Der Anmelder hat festgestellt (siehe nachstehendes Beispiel 23), dass vereinfachte Arylalkylamine (siehe nachstehend) wirksame, nicht-kompetitive Antagonisten des NMDA- Rezeptor-Ionophor-Komplexes sind. Diese Verbindungen binden an die mit [³H]MK-801 markierte Stelle in Konzentrationen, die etwa 1- bis 50fach höher sind, als diejenigen, welche der NMDA-Rezeptor-vermittelten Funktion entgegenwirken. Diese vereinfachten Arylalkylamine besitzen eine der mehrere der nachstehenden zusätzlichen biologischen Eigenschaften: signifikante nervenschützende (neuroprotektive) Wirkung, signifikante antikonvulsive Wirkung, signifikante analgetische Wirkung, kein PCP-ähnliches stereotypes Verhalten bei Nagern (Übererregbarkeit und Kopfschütteln) in den Dosen, in denen sie als Nervenschutzstoffe, Antikonvulsiva und Analgetika wirksam sind, keine Generalisierung auf PCP in einem PCP-Unterscheidungstest in den Dosen, in denen sie als Nervenschutzstoffe, Antikonvulsiva und Analgetika wirksam sind, keine neuronale Vakuolenbildung in den Dosen, in denen sie als Nervenschutzstoffe, Antikonvulsiva und Analgetika wirksam sind, eine signifikant weniger starke Wirkung gegen spannungs-abhängige Calciumkanäle und eine minimale blutdrucksenkende Wirkung in den Dosen, in denen sie als Nervenschutzstoffe, Antikonvulsiva und Analgetika wirksam sind. Diese Verbindungen können jedoch die Induktion von LTP in Schnitten vom Ratten-Hippocampus hemmen und in den Dosen, in denen sie als Nervenschutzstoffe, Antikonvulsiva und Analgetika wirksam sind, eine motorische Störung hervorrufen. Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, umfassen.
  • Unter einem weiteren Aspekt umfasst die Erfindung die Verwendung dieser Arylalkylamine zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit einer neurologischen Erkrankung oder Störung. Das Arzneimittel umfasst Verbindungen der nachstehenden Struktur:
  • wobei die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F- Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können, und die Reste R&sub1; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein können und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H- Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder
  • wobei die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F- Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können, und die Reste R&sub1; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein können, und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H- Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder
  • wobei n = 1 bis 6 ist, und die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F-Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können, und R&sub1; ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein kann, und R&sub2; ein H-Atom oder ein Niederalkylrest sein kann; oder
  • wobei n = 1 bis 6 ist, und die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F-Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können, und R&sub1; ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein kann, und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom oder ein Niederalkylrest sein können.
  • Von der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen sind 3,3-Diphenylpropylamin, 3-(3- Methylphenyl)-3-phenylpropylamin, N.-tert.-Butyl-1-methyl-3,3-diphenylpropylamin, N- Methyl-3,3-diphenylpropylamin, N-Isopropyl-3,3-diphenylpropylamin und N-(3-Methyl-2- butyl)-3,3-diphenylpropylamin.
  • Bevorzugt Ausführungsformen der Erfindung sind die Verbindungen 20 bis 53 oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Mit "neurologischer Störung oder Erkrankung" ist eine Störung oder Erkrankung des Nervensystems gemeint, einschließlich, aber nicht beschränkt auf globalen und fokalen ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Schädeltrauma, Rückenmarksverletzung, Hypoxie-induzierte Nervenzellschädigung, Epilepsie, Angstzustände und neurodegenerative Erkrankungen. Mit "neurologischer Störung oder Erkrankung" sind ebenfalls solche Erkrankungszustände und Leiden gemeint, bei denen ein Nervenschutzstoff, Antikonvulsivum, Anxiolytikum, Analgetikum, Muskelrelaxans und/oder ein Narkoschilfsstoff indiziert, geeignet, empfohlen oder verschrieben sein kann.
  • Mit "neurodegenerativer Erkrankung" sind Erkrankungen gemeint, die Alzheimer- Krankheit, Huntington-Krankheit und Parkinson-Krankheit einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Mit "Nervenschutzstoff (Neuroprotektivum)" ist eine Verbindung gemeint, die den neuronalen Tod, der mit einer neurologischen Störung oder Erkrankung einhergeht, verhindern kann.
  • Mit "Antikonvulsivum" ist eine Verbindung gemeint, die Krämpfe reduzieren kann, die von Zuständen, wie einfachen partiellen Anfällen, komplexen partiellen Anfällen, Status epilepticus und traumainduzierten Anfällen, wie sie nach einer Kopfverletzung einschließlich einer Schädeloperation auftreten, hervorgerufen werden.
  • Mit "Anxiolytikum" ist eine Verbindung gemeint, welche die Gefühle Besorgnis, Unsicherheit und Angst, die für Angstzustände charakteristisch sind, lindern kann.
  • Mit "Analgetikum" ist eine Verbindung gemeint, die Schmerz lindern kann, indem sie die Wahrnehmung schmerzerzeugender Reize verändert, ohne eine Anästhesie oder ohne Bewusstseinsverlust hervorzurufen.
  • Mit "Muskelrelaxans" ist eine Verbindung gemeint, welche die Muskelspannung verringert.
  • Mit "Narkoschilfsstoff" ist eine Verbindung gemeint, die in Verbindung mit Anästhetika dazu geeignet ist, einen Verlust der Fähigkeit zur Schmerzwahrnehmung, der mit Bewusstseinsverlust einhergeht, hervorzurufen.
  • Mit "stark (potent)" ist gemeint, dass die Verbindung an NMDA-Rezeptoren einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 10 uM, stärker bevorzugt weniger als 100 nM und noch stärker bevorzugt weniger als 1 nM aufweist.
  • Mit "selektiv" ist gemeint, dass die Verbindung an NMDA-Rezeptoren stark wirksam ist, aber mehr als 10fach weniger, stärker bevorzugt 50fach weniger und noch stärker bevorzugt 100fach weniger stark an anderen Neurotransmitterrezeptoren, Neurotransmitter-rezeptorgesteuerten Ionenkanälen oder spannungsabhängigen Jonenkanälen wirkt.
  • Mit "biochemische und elektrophysiologische Tests der Funktion von rezeptorgesteuerten Calciumkanälen" sind Tests gemeint, die so ausgelegt sind, dass sie durch biochemische oder elektrophysiologische Mittel die funktionelle Wirkung von rezeptorgesteuerten Calciumkanälen nachweisen. Beispiel für diese Tests sind u. a., sind aber nicht beschränkt auf, der Fura-2-Fluorimetrietest für cytosolisches Calcium in gezüchteten Granulazellen aus Rattencerebellum (siehe Beispiel 1 und Beispiel 2), elektrophysiologische Patch-Clamp-Tests (siehe Beispiel 3 und Beispiel 27), Tests der synaptischen Übertragung an Schnitten von Rattenhippocampus (siehe Beispiel 5), Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden (siehe Beispiel 4. Beispiel 24, Beispiel 25 und Beispiel 26) sowie in vitro-Neuroprotektionstests (siehe Beispiel 6).
  • Mit "Wirksamkeit" ist gemeint, dass eine statistisch signifikante Menge der gewünschten Aktivität mit einer ausgewählten Verbindung nachweisbar ist; mit "signifikant" ist eine statistische Signifikanz auf dem Niveau p < 0,05 gemeint.
  • Mit "neuroprotektive Aktivität" ist die Wirksamkeit zur Behandlung von neurologischen Störungen oder Erkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, globalen und fokalen ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Schädeltrauma, Rückenmarksverletzung, Hypoxie-induzierte Nervenzellschädigung und neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Erkrankung, Huntington-Erkrankung und Parkinson- Erkrankung, gemeint (siehe nachstehende Beispiele 7 und 8).
  • Mit "antikonvulsive Wirkung" ist die Wirksamkeit zur Verringerung von Krämpfen gemeint, die durch Leiden, wie einfache partielle Anfälle, komplexe partielle Anfälle, Status epilepticus und traumainduzierte Anfälle, wie sie nach Kopfverletzung einschließlich Schädeloperation auftreten, hervorgerufen werden (siehe nachstehende Beispiele 9 und 10).
  • Mit "anxiolytische Wirkung" ist gemeint, dass eine Verbindung die Gefühle Besorgnis, Unsicherheit und Angst, die für Angstzustände charakteristisch sind, lindern kann.
  • Mit "analgetische Wirkung" ist gemeint, dass eine Verbindung als Reaktion auf einen Reiz, der normalerweise schmerzhaft ist, Schmerrfreiheit hervorruft. Diese Wirkung eignet sich bei klinischen Zuständen von akutem und chronischem Schmerz einschließlich, aber nicht beschränkt auf die nachstehenden: präventive präoperative Analgesie; periphere Neuropathien, die beispielsweise bei Diabetes mellitus und Multipler Sklerose auftreten; Phantomgliedmaßenschmerz; Kausalgie; Neuralgien, die beispielsweise bei Herpes Zoster auftreten; zentralnervöser Schmerz, der beispielsweise bei Rückenmarksverletzungen auftritt; Hyperalgesie und Allodynie. Mit "Kausalgie" ist eine schmerzhafte Störung gemeint, die mit einer Verletzung peripherer Nerven einhergeht. Mit "Neuralgie" ist Schmerz in den Verzweigungen eines Nervs oder von Nerven gemeint. Mit "zentralnervösem Schmerz" ist Schmerz gemeint, der mit einer Verletzung des Zentralnervensystems einhergeht. Mit "Hyperalgesie" ist eine gesteigerte Reaktion auf einen Reiz, der normalerweise schmerzhaft ist, gemeint. Mit "Allodynie" ist Schmerz aufgrund eines Reizes gemeint, der normalerweise keinen Schmerz hervorruft (siehe nachstehende Beispiele 11 bis 14).
  • Mit "Induktion einer Langzeitpotenzierung in Schnitten von Rattenhippocampus" ist die Fähigkeit einer tetanischen elektrischen Reizung von afferenten Schaffer-Kollateralfasern gemeint, in Schnitten von Rattenhippocampus durch den Schaffer-Kollateral-CAI- Pyramidenzell-Mechanismus einen Langzeitanstieg in der Stärke der synaptischen Übertragung hervorzurufen, der in vitro beibehalten wird (siehe Beispiel 19).
  • Mit "therapeutischer Dosis" ist eine Menge einer Verbindung gemeint, die ein oder mehrere Symptome der Erkrankung oder des Zustandes des Patienten in gewissem Ausmaß lindert. Zusätzlich ist mit "therapeutische Dosis" eine Menge gemeint, die physiologische oder biochemische Parameter, welche mit der Erkrankung oder dem Leiden einhergehen oder diese verursachen, entweder teilweise oder vollständig auf das normale Maß zurückführen. Gewöhnlich ist dies je nach ihrer EC&sub5;&sub0; (IC&sub5;&sub0; im Fall eines Antagonisten) und dem Alter, der Größe und der Erkrankung des Patienten eine Menge zwischen etwa 1 nmol und 1 umol der Verbindung.
  • Mit "Störung der Merkfähigkeit" ist die Fähigkeit gemeint, die Aneignung von Gedächtnis oder das Durchführen einer erlernten Aufgabe zu stören (siehe Beispiel 20). Mit "Störung der Merkfähigkeit" ist ebenfalls die Fähigkeit gemeint, normale rationale Denkprozesse und das Urteilsvermögen zu stören.
  • Mit "Störung der motorischen Funktion" ist die Fähigkeit gemeint, die lokomotorische Aktivität (siehe Beispiel 15) signifikant zu verändern oder eine signifikante Ataxie, einen Verlust des Richtungsreflexes, eine Beruhigung oder Muskelentspannung hervorzurufen (siehe Beispiel 16).
  • Mit "lokomotorischer Aktivität" ist die Fähigkeit gemeint, normale ambulante Bewegungen durchzuführen.
  • Mit "Verlust des Richtungsreflexes" ist die Fähigkeit eines Tieres, gewöhnlich eines Nagers, gemeint, sich nach dem Legen auf den Rücken wieder aufzurichten.
  • Mit "neuronaler Vakuolenbildung" ist die Bildung von Vakuolen in Neuronen des Cingulum-Cortex oder des retrosplenialen Cortex gemeint (siehe Beispiel 18).
  • Mit "kardiovaskulärer Wirkung" ist die Fähigkeit gemeint, signifikante Änderungen von Parametern hervorzurufen, zu denen der mittlere arterielle Blutdruck und die Herzschlagfrequenz gehören, die aber nicht darauf beschränkt sind (siehe Beispiele 21 und 22).
  • Mit "Übererregbarkeit" ist eine erhöhte Empfänglichkeit für einen exzitatorischen Reiz gemeint. Übererregbarkeit manifestiert sich oft als eine signifikante Erhöhung der lokomotorischen Aktivität bei Nagern, denen ein Arzneimittel verabreicht wurde (siehe Beispiel 15).
  • Mit "Beruhigung" ist eine beruhigende Wirkung oder die Dämpfung von Aktivität und Aufregung gemeint. Beruhigung manifestiert sich oft als eine signifikante Verminderung der lokomotorischen Aktivität bei Nagern, denen ein Arzneimittel verabreicht wurde (siehe Beispiel 15).
  • Mit "PCP-ähnliches Missbrauchspotenzial" ist das Potenzial einer Verbindung zum fälschlichen Einsatz, wie beispielsweise dem aufputschenden Einsatz von PCP (d. h. Angel Dust) durch Menschen, gemeint. Man nimmt an, dass das PCP-ähnliche Missbrauchpotenzial durch die Fähigkeit eines Arzneimittels vorhergesagt werden kann, bei Nagern, die so trainiert wurden, dass sie PCP von Kochsalzlösung unterscheiden können, eine Generalisierung auf PCP hervorzurufen (siehe Beispiel 17).
  • Mit "PCP-ähnliche psychomimetische Wirkung" ist die Fähigkeit eines Arzneimittels gemeint, beim Menschen ein Verhaltenssyndrom einschließlich visuellen Halluzinationen, Paranoia, Unruhe und Verwirrtheit hervorzurufen, das einer akuten Psychose ähnelt. Man nimmt an, dass die PCP-ähnliche psychomimetische Wirkung bei Nagern durch die Fähigkeit eines Arzneimittels vorhergesagt werden kann, ein PCP-ähnliches stereotypes Verhalten einschließlich Ataxie, Kopfschütteln, Übererregbarkeit und Generalisierung auf PCP bei Nagern hervorzurufen, die so trainiert wurden, dass sie PCP von Kochsalzlösung unterscheiden können (siehe Beispiel 15, Beispiel 16 und Beispiel 17).
  • Mit "Ataxie" ist ein Defizit bei der Muskelkoordination gemeint.
  • Mit "Kopfschütteln" ist das stereotype Verhalten gemeint, das bei Nagern durch PCP hervorgerufen wird und wobei der Kopf wiederholt langsam und weitläufig von einer Seite zur anderen bewegt wird.
  • Mit "Arzneimittel" ist eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, d. h. in einer Formulierung, zu der die Verbindung hinzugefügt werden kann, so dass sie sich löst, oder die anderweitig die Verabreichung der Verbindung erleichtert, gemeint. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Träger sind u. a. Wasser, Kochsalzlösung und physiologisch gepufferte Kochsalzlösung. Dieses Arzneimittel wird in einer geeigneten Dosis bereitgestellt. Diese Mittel sind gewöhnlich solche, die zur Behandlung einer spezifischen Erkrankung durch die FDA ist ihre Äquivalent in anderen Ländern als den USA zugelassen sind.
  • Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung sind aus der nachstehenden Beschreibung ihrer bevorzugten Ausführungsformen und aus den Patentansprüchen ersichtlich.
    • Tests im Hinblick auf potente und selektive Antagonisten von rezeptorgesteuerten Calciumkanälen im ZNS von Säugern
  • Zu den gewünschten Eigenschaften eines Arzneimittels gehören: hohe Affinität und Selektivität für rezeptorgesteuerte Ca²&spplus; -Kanäle, wie sie in NMDA-, AMPA und nicotinischen cholinergen Rezeptor-Ionophor-Komplexen vorliegen (verglichen mit den Reaktionen, die über andere Neurotransmitterzeptoren, neurotransmitterrezeptorgesteuerte Ionenkanäle oder spannungsgesteuerte Ionenkanäle vermittelt werden), sowie ein nichtkompetitiver Antagonismus dieser rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanäle.
  • Der NMDA-Rezeptor-Ionophor-Komplex wird als Beispiel für einen rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanal verwendet. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors öffnet einen kationenselektiven Kanal, der den Einstrom von extrazellulärem Ca²&spplus; und Na&spplus; ermöglicht, was zu einem Anstieg von [Ca²&spplus;]i und einer Depolarisation der Zellmembran führt. Messung von [Ca²&spplus;]i wurden als primäre Tests zum Nachweis der Wirkung von Arylalkylamin-Verbindungen auf NMDA-Rezeptoren verwendet. Gereinigte Arylalkylamine, synthetische Arylalkylamine und synthetische Analoga von Arylalkylaminen wurden bezüglich ihrer Aktivität in in vitro-Tests untersucht, welche die Glutamatrezeptor-Aktivität messen konnten. Für eine detaillierte Untersuchung wurden die Arylalkylamine ausgewählt, die im Gift verschiedener Spinnenarten vorliegen. Andere vereinfachtere synthetische Analoga bestehen gewöhnlich aus geeignet substituierten aromatischen chromophoren Gruppen, die an eine Alkyl(poly)amin-Einheit gebunden sind (siehe die nachstehenden Verbindungen 19 bis 53).
  • Ein primärer Test wurde entwickelt, der einen funktionellen Wert für die Glutamatrezeptor-Aktivität liefert und ein Screening mit hohem Durchsatz ermöglicht. Primärkulturen von Granulazellen aus Rattencerebellum, die mit dem Fluorimetrieindikator Fura-2 beladen waren, wurden zur Messung von Änderungen von [Ca²&spplus;]i verwendet, die durch NMDA und seinen Co-Agonisten Glycin hervorgerufen wurden. Dieser Test liefert einen äußerst sensitiven und genauen Wert für die NMDA-Rezeptor-Aktivität. Der durch NMDA hervorgerufene Anstieg von [Ca²&spplus;]i hängt vom Vorliegen von Glycin ab und wird durch extrazelluläres Mg²&spplus; oder Antagonisten, die an den Glutamat-, Glycin- oder MK-801- Bindungsstellen wirksam sind, blockiert. Der durch NMDA/Glycin hervorgerufene Anstieg von [Ca2&spplus;]; kann aufgrund seiner Refraktärität gegenüber der Hemmung durch Hemmstoffe spannungsempfindlicher Ca²&spplus;-Kanäle leicht von solchen unterschieden werden, die aus einer Depolarisation resultieren. Die Zuverlässigkeit, mit der Messungen von [Ca2&spplus;]; die Ergebnisse bestätigen, die durch elektrophysiologische und Ligandenbindungsstudien erhalten wurden, legen nahe, dass diese Messungen die Aktivierung des NMDA-Rezeptor- Ionophor-Komplexes sehr genau widerspiegeln.
    • Beispiel 1: Starke nicht-kompetitive Hemmung der NMDA-Rezeptor-Funktion
  • Bevorzugte Hemmwirkungen von Arylalkylaminen auf den NMDA-Rezeptorvermittelten Anstieg von [Ca²&spplus;]i in gezüchteten Granulazellen aus Rattencerebellum wurden gemessen. Ein Anstieg von [Ca²&spplus;]i wurde durch Zugabe von NMDA/Glycin (50 uM/1 uM) in Anwesenheit oder Abwesenheit von unterschiedlichen Konzentrationen jeder Testverbindung hervorgerufen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden für jede Testverbindung abgeleitet, indem 2 bis 8 getrennte Experimente pro Testverbindung verwendet wurden, und der Wert des Standardfehlers war für jede Testverbindung kleiner als 10% des Mittelwertes.
  • Sämtliche getesteten Arylalkylamine blockierten den durch NMDA/Glycin hervorgerufenen Anstieg von [Ca²&spplus;]i in Cerebellum-Granulazellen. Viele der getesteten Arylalkylamine waren stärker als kompetitive Antagonisten, wie AP5 (IC&sub5;&sub0; = 15 uM). Die Inhibitorwirkungen der Arylalkylamine konnten durch Erhöhung der Konzentrationen von NMDA oder Glycin nicht aufgehoben werden. Das heißt, es wurde weder für NMDA noch für Glycin eine Änderung der EC&sub5;&sub0; beobachtet. Die Arylalkylamine sind also nicht-kompetitive Antagonisten am NMDA-Rezeptor-Ionophor-Komplex und wirken weder an der Glutamatnoch an der Glycin-Bindungsstelle.
    • Beispiel 2: Wirkung gegen die Kainat- und AMPA-Rezeptor-Funktion
  • Messungen von [Ca²&spplus;]i in Gerebellum-Granulazellen können auch zur Bestimmung der Aktivierung der nativen Kainat- oder AMPA-Rezeptoren verwendet werden, die in diesem Gewebe vorliegen. Obwohl der durch diese Agonisten hervorgerufenen Anstieg von [Ca²&spplus;]i weniger groß ist als der von NMDA/Glycin hervorgerufene, sind diese Reaktionen zuverlässig und können zur genauen Bestimmung der Wirkspezifität von Arylalkylaminen auf pharmakologisch definierte Glutamatrezeptor-Subtypen verwendet werden. Vergleichende Messungen von [Ca²&spplus;]i zeigten einen deutlichen Unterschied bei der Rezeptorselektivität der Arylalkylamine. Einige, beispielsweise JSTX-3 (Joro-Spinnentoxin aus der Spinne Nephila clavata), waren stärkere Antagonisten der Reaktionen, die von Kainat (100 uM) oder AMPA (30 uM) hervorgerufen werden.
    • Neuroprotektionswirkung
  • Zu den gewünschten Eigenschaften eines nervenschützenden Arzneimittels gehören die nachstehenden. (1) Das Arzneimittel kann auf oralem oder injizierbaren Weg verabreicht werden (d. h. es wird im Magen, Darm oder Gefäßsystem nicht signifikant abgebaut und erreicht daher die zu behandelnden Gewebe in einer therapeutisch wirksamen Menge). Diese Arzneimittel können leicht in Nagern getestet werden, um ihre biologische Verfügbarkeit zu bestimmen. (2) Das Arzneimittel zeigt nervenschützende Wirkung (d. h. Wirksamkeit), wenn es nach einer ischämischen Verletzung (Schlaganfall, Asphyxie) oder traumatischen Verletzung (Schädeltrauma, Rückenmarksverletzung) verabreicht wird. (3) Das Arzneimittel ist frei von oder hat minimale Nebenwirkungen, wie Wahrnehmungsstörungen, Störung der motorischen Leistungen, Beruhigung oder Übererregbarkeit, neuronale Vakuolenbildung, kardiovaskuläre Aktivität, PCP-ähnliches Missbrauchspotenzial oder PCP-ähnliche psychomimetische Aktivität.
  • Obwohl Glutamat der physiologische synaptische Transmitter ist, führt ein chronisches Ausgesetztsein gegenüber Glutamat zum neuronalen Zelltod. Ein Großteil der durch Glutamat verursachten Neurodegeneration scheint durch NMDA-Rezeptoren vermittelt zu werden und resultiert direkt aus chronisch erhöhten Mengen an cytosolischem Ca²&spplus;. Die Ansicht, dass NMDA- und AMPA-Rezeptoren eine Hauptrolle bei der Vermittlung der neuronalen Degeneration nach einem Schlaganfall und anderen Ischämie/Hypoxie-Ereignissen spielen (Choi, Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron 1 (1988) 623) hat inzwischen umfassende experimentelle Unterstützung erfahren. Die meisten dieser Hinweise beruhen auf der Fähigkeit von kompetitiven oder nicht-kompetitiven Antagonisten des NMDA- oder AMPA-Rezeptors, den neuronalen Zelltod sowohl in in vitro- als auch in vivo-Modellen des Schlaganfalls effektiv zu blockieren.
    • Antikonvulsive Wirkung
  • Zu den erwünschten Eigenschaften eines Antikonvulsivums gehören: Das Arzneimittel kann auf oralem oder injizierbarem Weg verabreicht werden, das Arzneimittel zeigt effektive Wirkung als Antikonvulsivum gegen mehrere Arten von Anfällen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einfache partielle Anfälle, komplexe partielle Anfälle, Status epilepticus und traumainduzierte Anfälle, wie sie nach einer Kopfverletzung einschließlich Schädeloperation auftreten; und das Arzneimittel ist frei von oder hat minimale Nebenwirkungen, wie Wahrnehmungsstörungen, Störung der motorischen Leistungen, Beruhigung oder Übererregbarkeit, neuronale Vakuolenbildung, kardiovaskuläre Aktivität, PCP- ähnliches Missbrauchspotenzial oder PCP-ähnliche psychomimetische Aktivität.
  • Glutamat ist der hauptsächliche exzitatorische Transmitter im Gehirn und kann somit eine Hauptrolle bei der Anfallsaktivität spielen sowie zur Pathogenese von Epilepsie beitragen. Ein Großteil der Hinweise, die eine Hauptrolle von Glutamatrezeptoren bei Epilepsie unterstützen, stammt aus pharmakologischen Studien, die zeigen, dass Glutamatrezeptor-Agonisten Anfälle hervorrufen und dass NMDA- und AMPA-Rezeptor- Antagonisten bei Verabreichung in vivo wirksame Antikonvulsiva sind. Es gibt zahlreiche in vivo-Modelle, die unterschiedliche Arten von Anfällen und Auswirkungen auf das Verhalten umfassen, die für klinisch unterschiedliche Formen von Epilepsie relevant sind. Es ist daher vernünftig, die Wirkungen in mehreren Modellen zu testen, da es eine Übervereinfachung sein kann anzunehmen, dass allen Formen der Anfallsaktivität der gleiche Mechanismus zugrunde liegt.
    • Beispiel 3: Blockierung der Wirkung von Konvulsiva
  • In anfänglichen Studien wurde die Fähigkeit von Arylalkylaminen untersucht, die durch Kainat, Picrotoxin oder Bicucullin induzierten Anfälle zu blockieren. Jedes dieser Kovulsiva wirkt über einen anderen Mechanismus, und die durch Kainat hervorgerufenen Anfälle unterscheiden sich qualitativ von den durch Picrotoxin oder Bicucullin hervorgerufenen. In diesen Experimenten wurde eine Fraktion von Agelenopsis aperta-Gift, die mehrere Arylalkylamin-Toxine enthält, 5 min vor der Picrotoxin- oder Bicucullin- und 5 min nach der Kainat-Verabreichung intravenös (i. v.) verabreicht. Die Arylalkylamine verringerten die von allen drei dieser Substanzen hervorgerufenen Anfälle. Die Wirkungen von Picrotoxin oder Bicucullin waren so schwerwiegend, dass alle 19 Kontrolltiere innerhalb von 25 Minuten verstarben. Dagegen gab es keinen Todesfall bei den 9 Tieren, die mit den Arylalkylaminen vorbehandelt worden waren. Tatsächlich zeigte nur die Hälfte der mit den Arylalkylaminen behandelten Tiere überhaupt Krämpfe, und diese Symptome ließen innerhalb einer Stunde nach. Diese Ergebnisse zeigen deutliche Antikonvulsiva-Wirkungen der Arylalkylamine und veranlassten weitere Studien unter Verwendung von gereinigten Arylalkylaminen und deren Derivaten.
    • Chemie und biologische Wirkung vereinfachter synthetischer Arylalkylamine
  • Vereinfachte Arylalkylamine umfassen die nachstehenden Strukturen:
  • wobei die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F- Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und die Reste R&sub1; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein können und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H- Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder
  • wobei die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F- Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und die Reste R&sub1; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein können und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H- Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder
  • wobei n = 1 bis 6 ist und die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F-Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und R&sub1; ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein kann und R&sub2; ein H-Atom oder ein Niederalkylrest sein kann; oder
  • wobei n = 1 bis 6 ist und die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F-Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und R&sub1; ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein kann und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom oder ein Niederalkylrest sein können.
  • Beispiele für diese vereinfachten Arylalkylamine sind u. a., sind aber nicht beschränkt auf die Verbindungen 19 bis 53, deren Strukturen nachstehend dargestellt sind.
    • Beispiel 4: Biologische Wirkung von Verbindung 19 und Analoga
  • Die Verbindungen 19-53 wirkten dem NMDA-induzierten Anstieg von [Ca²&spplus;]i in Granulazellen aus Rattencerebellum, die in Kultur gezüchtet wurden, sehr stark entgegen (Tabelle 1). Die Hemmwirkung der Verbindung 19 auf die Reaktion auf NMDA war nichtkompetitiv. Die Verbindungen 19-37 hemmten die [³H]MK-801-Bindung in Membranen, die aus Hippocampus- und Cortexgewebe der Ratte präpariert worden waren (Tabelle 1).
  • Die Verbindung 19 besaß die nachstehenden weiteren biologischen Wirkungen: eine signifikante (p < 0,05 verglichen mit der Kontrolle) antikonvulsiven Wirkung gegen durch maximalen Elektroschock induzierte Anfälle bei Mäusen nach i. p.-Verabreichung (ED&sub5;&sub0; = 26,4 mg/kg und TD&sub5;&sub0; (Rotorod) = 43,8 mg/kg); eine signifikante antikonvulsive Wirkung gegen durch maximalen Elektroschock induzierte Anfälle bei Mäusen nach oraler (p. o.) Verabreichung (ED&sub5;&sub0; = 35 mg/kg), aber mit motorischen Störungen bei 30 mg/kg; eine signifikante analgetische Wirkung beim Heizplattentest und beim Test der PBQ-induzierten Krümmung bei 16 mg/kg i. p.; kein PCP-ähnliches stereotypes Verhalten (Übererregbarkeit und Kopfschütteln) bei 30 mg/kg i. p. in Ratten; keine Generalisierung auf PCP beim PCP- Unterscheidungstest in Dosen bis zu der verhaltensaktiven Dosis von 30 mg/kg i, p.. Die Verbindung 19 wirkte dem Anstieg von [Ca²&spplus;]i, der durch depolarisierende KCl- Konzentrationen in Granulazellen aus Rattencerebellum hervorgerufen wurde, signifikant weniger stark entgegen (IC&sub5;&sub0; = 10,2 uM) und war bei einer s. c.-Verabreichung an Ratten in Dosen bis zu 100 mg/kg ohne Wirkung auf den Blutdruck. Die Verbindung 19 blockierte jedoch die Induktion von LTP in Hippocampus-Schnitten von Ratten, wenn sie in einer Konzentration von 100 uM getestet wurde.
  • Die Verbindung 20 besaß die nachstehenden weiteren biologischen Wirkungen: signifikante antikonvulsive Wirkung gegen durch maximalen Elektroschock induzierte Anfälle bei Mäusen nach i. p.-Verabreichung (ED&sub5;&sub0; = 20,1 mg/kg und TD&sub5;&sub0; (Rotorod) = 20,6 mg/kg); keine signifikante antikonvulsive Wirkung gegen durch maximalen Elektroschock induzierte Anfälle bei Mäusen nach oraler (p. o.) Verabreichung in Dosen bis zu 30 mg/kg, aber mit motorischen Störungen bei 30 mg/kg; eine signifikante antikonvulsive Wirkung gegen geräuschinduzierte Anfälle bei einem genetisch empfänglichen Mäusemodell von Reflexepilepsie (Frings-Mäuse) nach i. p.-(ED&sub5;&sub0; = 2,1 mg/kg und TD&sub5;&sub0; = 19,9 mg/kg) und oraler (ED&sub5;&sub0; = 9,7 mg/kg und TD&sub5;&sub0; = 21,8 mg/kg) Verabreichung; eine signifikante nervenschützende Wirkung beim Rattenmodell von temporärer fokaler Ischämie (eine 51%ige Reduktion des Infarktvolumens nach Verabreichung von zwei Dosen von 1 mg/kg i. p., wobei die erste unmittelbar nach der Okklusion der mittleren Hirnarterie und die zweite 6 Std. später verabreicht wurde; eine 43%ige Reduktion des Infarktvolumens nach Verabreichung von zwei Dosen von 1 mg/kg i. p., wobei die erste 2 Std. nach der Okklusion der mittleren Hirnarterie (d. h. zum Zeitpunkt der Reperfusion) und die zweite 6 Std. später verabreicht wurde); keine Generalisierung auf PCP beim PCP-Unterscheidungstest in Dosen bis zu der verhaltensaktiven Dosis von 10 mg/kg i. p.; keine neuronale Vakuolenbildung bei Verabreichung in Dosen von 10 und 30 mg/kg i. p.; und keine signifikante kardiovaskuläre Wirkung in Dosen bis zu 15 umol/kg i. v. oder 10 mg/kg i. p.
  • Die Verbindung 21 besaß die nachstehenden weiteren biologischen Wirkungen: signifikante antikonvulsive Wirkung gegen geräuschinduzierte Anfälle bei einem genetisch empfänglichen Mäusemodell von Reflexepilepsie (Frings-Mäuse) nach i. p.-Verabreichung (ED&sub5;&sub0; = 3,41 mg/kg und TD&sub5;&sub0; (Tremor) = 15,3 mg/kg).
  • Die Verbindung 22 besaß die nachstehenden weiteren biologischen Wirkungen: signifikante antikonvulsive Wirkung gegen geräuschinduzierte Anfälle bei einem genetisch empfänglichen Mäusemodell von Reflexepilepsie (Frings-Mäuse) nach i. p.- (ED&sub5;&sub0; = 4,90 mg/kg und TD&sub5;&sub0; (invertiertes Raster) = 26,8 mg/kg) und oraler (ED&sub5;&sub0; = 5,1 mg/kg und LD&sub5;&sub0; = 18,3 mg/kg) Verabreichung; und keine signifikante kardiovaskuläre Wirkung in Dosen unter 15 umol/kg (4,47 mg/kg) i. v..
  • Zusammengenommen legen die mit diesen vereinfachten synthetischen Arylalkylamine erhaltenen Ergebnisse nahe, dass diese vereinfachten Moleküle mit der Arylalkylamin-Bindungsstelle an rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanälen nicht spezifisch in Wechselwirkung treten. Insbesondere die Verbindungen 19-53 binden an die Stelle, die durch [³H]MK-801 markiert wird, in Konzentrationen, die etwa 1- bis 50fach höher sind als diejenigen, die der Funktion des NMDA-Rezeptor-Ionophor-Komplexes entgegenwirken. Die Tatsache, dass die Verbindungen 19-52 in therapeutischen Dosen kein PCP-ähnliches stereotypes Verhalten hervorrufen, PCP in den Arzneimittelunterscheidungstests nicht ersetzen oder keine neuronale Vakuolenbildung hervorrufen, legt nahe, dass diese Verbindungen entweder als Leitverbindungen oder Arzneimittelkandidaten für neurologische Störungen und Erkrankungen geeignet sein können. Es ist beschrieben worden, dass Verbindungen, die (verglichen mit MK-801) mit niedriger Affinität an die durch [³H]-MK- 801 markierte Stelle binden, therapeutische Eignung besitzen können und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen können als ein hochaffiner Antagonist, wie beispielsweise MK-801 selbst (Rogawski, Therapeutic potential of excitatory amino acid antagonists: channel blockers and 2,3-benzodiazepines. Trends Pharmacol. Sci. 14 (1993) 325). Die niedrige Affinität der Verbindungen 19-53 (verglichen mit MK-801) für die durch [³H]MK- 801 markierte Stelle stellt die Verbindungen 19-53 in diese allgemeine Klasse niederaffiner nichtkompetitiver Antagonisten.
    • Identifizierung einer neuen modulatorischen Stelle an rezeptorgesteuerten Calciumkanälen
  • Nach der Identifikation von Arylalkylaminen, die therapeutisch geeignete Eigenschaften besitzen, wie vorstehend definiert, können jetzt Verbindungen identifiziert werden, die an der entscheidenden Arylalkylamin-Bindungsstelle an rezeptorgesteuerten Calciumkanälen, wie sie beispielsweise innerhalb von NMDA-, AMPA- und nicotinischen cholinergen Rezeptor-Ionophor-Kanälen vorliegen, wirksam sind. Beispiele für geeignete Tests folgen nachstehend:
    • Beispiel 5: Bindung radioaktiv markierter Liganden im Cortex oder Cerebellum von Ratten
  • Der nachstehende Test kann als Test mit hohem Durchsatz zum Screening von Produktbanken (z. B. Naturproduktbanken und Verbindungsdatenblättern in großen pharmazeutischen Firmen) verwendet werden, um neue Klassen von Verbindungen mit Wirkung an dieser einzigartigen Arylalkylamin-Stelle zu identifizieren. Diese neuen Klassen von Verbindungen werden dann als chemische Leitstrukturen für ein Arzneimittelentwicklungsprogramm verwendet, bei dem die Arylalkylamin-Bindungsstelle an rezeptorgesteuerten Calciumkanälen angesteuert wird. Die durch diesen Test identifizierten Verbindungen bieten einen neuen Therapieansatz zur Behandlung neurologischer Störungen und Erkrankungen. Beispiele für diese Verbindungen sind u. a. die in den vorstehenden generischen Formeln bereitgestellten. Routineexperimente können durchgeführt werden, um die Verbindungen mit den gewünschten Wirkungen zu identifizieren.
  • Rattenhirnmembranen werden gemäß dem Verfahren von Williams et al. (Effects of polyamines on the binding of [³H]MK-801 to the NMDA receptor: Pharmacological evidence for the existence of a polyamine recognition site. Molec. Pharmacol. 36 (1989) 575) mit den nachstehenden Veränderungen hergestellt: Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Harlan Laboratories) mit einem Gewicht von 100-200 g werden durch Enthauptung getötet. Der Cortex oder das Cerebellum von 20 Ratten wird gesäubert und zerkleinert. Das so erhaltene Hirngewebe wird bei 4ºC mit einem Polytron-Homogenisator bei der niedrigsten Einstellung in 300 ml 0,32 M Saccharose, die 5 mM K-EDTA (pH 7,0) enthält, homogenisiert. Das Homogenat wird 10 min bei 10000 · g zentrifugiert und der Überstand entfernt und 30 Minuten bei 30000 · g zentrifugiert. Das erhaltene Sediment wird in 250 ml 5 mM K-EDTA (pH 7,0) resuspendiert, 15 min auf Eis gerührt und dann 30 Minuten bei 30000 · g zentrifugiert. Das Sediment wird in 300 ml 5 mM K-EDTA (pH 7,0) resuspendiert und 30 min bei 32ºC inkubiert. Die Suspension wird dann 30 min bei 100000 x g zentrifugiert. Die Membranen werden durch Resuspendieren in S00 ml 5 mM K-EDTA (pH 7,0) gewaschen, 30 min bei 32ºC inkubiert und 30 min bei 100000 · g zentrifugiert. Die Waschprozedur einschließlich der 30minütigen Inkubation wird wiederholt. Das endgültige Sediment wird in 60 ml 5 mM K-EDTA (pH 7,0) resuspendiert und in Aliquoten bei -80ºC aufbewahrt. Die bei diesem Test verwendete ausgiebige Waschprozedur soll die Konzentrationen von Glutamat und Glycin (Co-Agonisten am NMDA-Rezeptor-Ionophor- Komplex), die in der Membranpräparation vorliegen, minimieren.
  • Zur Durchführung eines Bindungstests mit [³H]-Arylalkylamin wurden Aliquote von SPM (synaptischen Plasmamembranen) aufgetaut, in 30 ml 30 mM EPPS/1 mM K-EDTA pH 7,0 resuspendiert und 30 Minuten bei 100000 · g zentrifugiert. Die SPM werden in Puffer A (30 mM EPPS/1 mM K-EDTA pH 7,0) resuspendiert. Dann wird zu diesem Reaktionsgemisch [³H]-Arylalkylamin hinzugefügt. Die Bindungstests werden in Polypropylen-Teströhrchen durchgeführt. Das endgültige Inkubationsvolumen beträgt 500 ul. Die unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 100 uM nicht radioaktiv markiertem Arylalkylamin bestimmt. Doppelproben werden 1 Stunden bei 0ºC inkubiert. Die Tests werden durch Zugabe von 3 ml eiskaltem Puffer A, gefolgt von Filtration über Glasfaserfilter (Schleicher & Schüll Nr. 30), die zuvor in 0,33% Polyethylenimin (PEI) getränkt wurden, beendet. Die Filter werden mit weiteren 3 · 3 ml Puffer A gewaschen und die Radioaktivität wird durch Szintillation bestimmt, wobei bei einer Effizienz von 35-40% für ³H gezählt wird.
  • Zur Validierung des vorstehenden Tests werden zudem die nachstehenden Tests durchgeführt:
  • (a) Die Menge an unspezifischer Bindung von [³H]-Arylalkylamin an die Filter wird bestimmt, indem 500 ul Puffer A, der verschiedene Konzentrationen an [³H]-Arylalkylamin enthält, durch die zuvor getränkten Glasfaserfilter geleitet wird. Die Filter werden mit weiteren 4 · 3 ml Puffer A gewaschen und die an die Filter gebundene Radioaktivität wird durch Szintillation bestimmt, wobei bei einer Effizienz von 35-40% für ³H gezählt wird. Es wurde gefunden, dass in Filtern, die nicht zuvor mit 0,33% PEI behandelt wurden, 87% des ³H-Liganden an die Filter gebunden war. Das vorherige Tränken mit 0,33% PEI verringert die unspezifische Bindung auf 0,5-1,0% des insgesamt zugegebenen Liganden.
  • (b) Eine Sättigungskurve wird konstruiert, indem SPM in Puffer A resuspendiert werden. Der Testpuffer (500 ul) enthält 60 ug Protein. Konzentrationen von [³H]-Arylalkylamin im Bereich von 1,0 nM bis 400 uM in halblogarithmischen Einheiten werden verwendet. Eine Sättigungskurve wird aus den Daten konstruiert, und ein apparenter KD- Wert und Bmax-Wert werden mittels Scatchard-Analyse bestimmt (Scatchard, The attractions of proteins for small molecules and ions. Ann. N. Y. Acad. Sci. 51 (1949) 660). Die Kooperativität der Bindung von [³H]-Arylalkylamin wird durch Konstruktion eines Hill- Plots bestimmt (Hill, A new mathematical treatment of changes of ionic concentrations in muscle and nerve under the action of electric currents, with a theory to their mode of excitation. J. Physiol. 40 (1910) 190).
  • (c) Die Abhängigkeit der Bindung von der Protein- (Rezeptor-) Konzentration wird bestimmt, indem SPM in Puffer A resuspendiert werden. Der Testpuffer (500 ul) enthält eine [³H]-Arylalkylamin-Konzentration, die der KD entspricht, und steigende Konzentrationen Protein. Die spezifische Bindung von [³H]-Arylalkylamin sollte in Abhängigkeit von der vorliegenden Protein- (Rezeptor-) Konzentration linear sein.
  • (d) Der Zeitverlauf der Ligand-Rezeptor-Bindung wird bestimmt, indem SPMs in Puffer A resuspendiert werden. Der Testpuffer (500 ul) enthält eine [³H]-Arylalkylamin- Konzentration, die der KD entspricht, und 100 ug Protein. Doppelproben werden bei 0ºC für unterschiedliche Zeitspannen inkubiert; die Zeit, bei der ein Gleichgewicht erreicht wird, wird bestimmt, und dieser Zeitpunkt wird routinemäßig in allen folgenden Tests verwendet.
  • (e) Die Pharmakologie der Bindungsstelle kann durch Kompetitionstests analysiert werden. Bei diesen Experimenten wird die [³H]-Arylalkylamin-Konzentration und die Proteinmenge konstant gehalten, während die Konzentration der (konkurrierenden) Testverbindung variiert wird. Dieser Test ermöglicht eine Bestimmung der IC&sub5;&sub0; und einer apparenten KD für den konkurrierenden Arzneistoff (Cheng und Prusoff, Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC&sub5;&sub0;) of an enzymatic reaction. J. Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099). Die Kooperativität der Bindung des konkurrierenden Arzneistoffes wird durch Hill-Plot- Analyse bestimmt.
  • Die spezifische Bindung von [³H]-Arylalkylamin stellt die Bindung an eine neue Stelle an rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanälen dar, wie sie beispielsweise in NMDA-, AMPA- und nicotinischen cholinergen Rezeptor-Ionophor-Komplexen vorliegen. Als solche sollten die Arylalkylamine mit der Bindung von [³H]-Arylalkylamin auf kompetitive Weise konkurrieren und ihre Stärke in diesem Test sollte mit ihren Stärken als Hemmstoffe in einem funktionellen Test des Antagonismus von rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanälen (z. B. der Hemmung eines NMDA-Rezeptor-induzierten Anstiegs von [Ca²&spplus;]; in Kulturen von Granulazellen aus Rattencerebellum) korrelieren. Dagegen sollten Verbindungen mit einer Wirkung an anderen bekannten Stellen an rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanälen (z. B. MK-801, Mg²&spplus; Polyamine) die [³H]-Arylalkylamin-Bindung nicht auf kompetitive Weise verdrängen. Man erwartet eher eine komplexe allosterische Modulation der [³H]-Arylalkylamin- Bindung, die nicht-kompetitive Wechselwirkungen anzeigt. In ersten Experimenten verdrängte MK-801 die [³H]-Arylalkylamin-Bindung in Konzentrationen bis zu 100 uM nicht.
  • (f) Studien zur Bestimmung der Dissoziationskinetik werden durchgeführt, indem die Bindung von [³H]-Arylalkylamin nach der Einstellung des Gleichgewichts (siehe (d) vorstehend) und der Zugabe eines großen Überschusses an nicht radioaktiv markiertem konkurrierendem Arzneistoff zum Reaktionsgemisch gemessen wird. Die Bindung von [³H]- Arylalkylamin wird dann in verschiedenen Zeitabständen getestet. Mit diesem Test werden die Assoziations- und Dissoziationsraten der Bindung von [³H]-Arylalkylamin bestimmt (Titeler, Multiple dopamine receptors: receptor binding studies in dopamine pharmacology. Marcel Dekker, Inc., New York (1983)). Weitere Experimente beinhalten die Variation der Reaktionstemperatur (0ºC bis 37ºC), um die Temepraturabhängigkeit dieses Parameters zu untersuchen.
    • Beispiel 6: Bindung von radioaktiv markierten Liganden in Cerebellum-Granulazellen
  • Primärkulturen von Cerebellum-Granulaneuronen werden aus 8 Tage alten Ratten gewonnen und auf von Aclar-Kunststoff-Vierecke plattiert, die mit Poly-L-Lysin beschichtet sind. Die Kunststoff-Vierecke werden in 24-Lock-Kulturplatten überführt, und etwa 7,5 · 105 Granulazellen werden in jedes Loch hinzugefügt. Die Kulturen werden in Eagles- Medium (HyClone Laboratories), das 25 mM KCl, 10% fötales Kälberserum (HyClone Laboratories), 2 mM Glutamin, 100 ug/ml Gentamicin, 50 U/ml Penicillin und 50 ug/ml Streptomycin enthält, bei 37ºC in einer feuchten Atmosphäre von 5% CO&sub2; in Luft 24 Std. lang belassen, bevor Cytosinarabinosid (10 uM Endkonzentration) hinzugefügt wird. Keine Veränderungen des Kulturmedium werden vorgenommen, bis die Zellen 6-8 Tage nach der Plattierung für Rezeptor-Bindungsstudien verwendet werden.
  • Zur Durchführung eines Bindungstests mit [³H]-Arylalkylamin besteht das Reaktionsgemisch aus 200 ul Puffer A (20 mM K-HEPES, 1 mM K-EDTA, pH 7,0) in jedem Loch der 24-Locj-Platte. [³H]-Arylalkylamin wird zu diesem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 100 uM nicht radioaktiv markiertem Arylalkylamin bestimmt. Dreifachproben werden 1 Stunden bei 0ºC inkubiert. Die Tests werden beendet, indem die Zellen manuell von den Aclar-Vierecken geschabt und in Polypropylen-Teströhrchen überführt werden. Die auf diese Weise aus ganzen Zellen präparierten Membranen werden in 10 ml eiskaltem Puffer A suspendiert und über Glasfaserfilter (Schleicher & Schüll Nr. 30), die zuvor in 0,33% Polyethylenimin (PEI) getränkt wurden, filtriert. Die Filter werden mit weiteren 3 · 3 ml Puffer A gewaschen, und die Radioaktivität auf den Filtern wird durch Szintillationszählung bei einer Effizienz von 35-40% für ³H bestimmt. Der Test kann durch Zentrifugation anstatt durch Filtration beendet werden, um die unspezifische Bindung zu minimieren.
  • Spezifische Experimente zur Charakterisierung und Validierung des Tests werden im Wesentlichen wie vorstehend durchgeführt, ausgenommen, dass für die anfängliche Bindung Zellen anstelle von Membranen verwendet werden. Der Bindungstest ermöglicht die Bestimmung eines IC&sub5;&sub0;-Wertes und einer apparenten KD für die konkurrierende Substanz, wie durch Scatchard-Analyse beschrieben (The attractions of proteins for small molecules and ions. Ann. N. Y. Acad. Sci. 51 (1949) 660). Die Kooperativität der Bindung der konkurrierenden Substanz wird durch Hill-Plot-Analyse bestimmt (A new mathematical treatment of changes of ionic concentrations in muscle and nerve under the action of electric currents, with a theory to their mode of excitation. J. Physiol. 40 (1910) 190). Die spezifische Bindung des [³H]-Arylalkylamins stellt die Bindung an eine neue Stelle an rezeptorgesteuerten Calciumkanälen dar.
    • Beispiel 7: Elektrophysiologischer Patch-Clamp-Test
  • Der nachstehende Test wird für ausgewählte Verbindungen durchgeführt, die im vorstehend beschriebenen Test mit radioaktiv markierten Liganden aufgrund ihrer sehr starken und kompetitiven Bindung an die neue Arylalkylamin-Bindungsstelle an rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanälen, wie sie in NMDA-, AMPA- oder nicotinischen cholinergen Rezeptor-Ionophor-Komplexen vorliegen, identifiziert wurden. Dieser Patch-Clamp-Test liefert zusätzliche relevante Daten über die Stelle und den Wirkmechanismus dieser zuvor ausgewählten Verbindungen. Insbesondere werden die nachstehenden pharmakologischen und physiologischen Eigenschafen der Verbindungen, die an der Arylalkylamin-Bindungsstelle wechselwirken, bestimmt, wobei der NMDA-Rezeptor-Ionophor-Komplex als Beispiel für rezeptorgesteuerte Ca²&spplus;-Kanäle verwendet wird: Stärke und Wirksamkeit beim Blockieren der NMDA-Rezeptor-vermittelten Ionenströme, die nicht-kompetitive Natur der Blockade bezogen auf Glutamat und Glycin, die Verwendungsabhängigkeit der Wirkung, die Spannungsabhängigkeit der Wirkung, sowohl bezüglich des Einsetzens als auch der Aufhebung der Blockade, die Kinetik von Blockade und Aufhebung der Blockade (Umkehrung) sowie ein Mechanismus der Hemmung bei offenem Kanal. Diese Daten bestätigen, dass die mit der Arylalkylamin-Bindungsstelle in Wechselwirkung tretenden Verbindungen das einzigartige biologische Profil der Arylalkylamine beibehalten und ihre primäre Wirkung nicht an bekannten Stellen am NMDA-Rezeptor-Ionophor-Komplex (Glutamat-Bindungsstelle, Glycin-Bindungsstelle, MK-801-Bindungsstelle, Mg²&spplus;-Bindungsstelle, Zn²&spplus;-Bindungsstelle, Sigma-Bindungsstelle, Polyamin-Bindungsstelle) ausüben.
  • Patch-Clamp-Aufzeichnungen von Säugerneuronen (Hippocampus-, Cortex-, Cerebellumgranulazellen) werden unter Verwendung von Standardverfahren durchgeführt (Donevan et al., Arcaine blocks N-methyl-D-aspartate receptor responses by an open channel mechanism: whole-cell and single-channel recording studies in cultured hippocampal neurons. Molec. Pharmacol. 41 (1992) 727; Rock und Macdonald, Spermine and related polyamines produce a voltage-dependent reduction of NMDA receptor singlechannel conductance. Molec. Pharmacol. 42 (1992) 157).
  • Alternativ können Patch-Clamp-Experimente an Xenopus-Oocyten oder an einer stabil transfizierten Säugerzelllinie (z. B. HEK 293-Zellen) durchgeführt werden, die spezifische Untereinheiten von rezeptorgesteuerten Ca²&spplus;-Kanälen exprimieren. Auf diese Weise kann zum Beispiel die Stärke und Wirksamkeit bei verschiedenen Glutamatrezeptor- Subtypen (z. B. NMDAR1, NMDAR2A bis NMDAR2D, GluR1 bis GluR4) bestimmt werden. Weitere Informationen bezüglich des Wirkortes der Arylalkylamine an diesen Glutamatrezeptor-Subtpyen können unter Verwendung von stellenspezifischer Mutagenese erhalten werden.
    • Beispiel 8: Synthese von vereinfachten Arylalkylaminen
  • Die Synthese der Verbindung 20 wurde wie nachstehend durchgeführt:
  • Eine Lösung von Natriumhydrid (1,21 g, 50 mmol) in Dimethoxyethan wurde mit Diethylcyanomehtylphosphonat (8,86 g, 50 mmol) behandelt und die Umsetzung 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde 3,3'-Difluorbenzophenon (10 g, 46 mmol) in DME gegeben. Die Umsetzung wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit H&sub2;O gequencht und zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die Etherfraktion wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. GC-MS von diesem Material ergab 90% des Produktes A und 10% Ausgangs-Benzophenon.
  • Eine Lösung dieses Materials in Ethanol mit einer katalytischen Menge Pd(OH)&sub2; wurde 4 Std. bei Raumtemperatur und 55 psi Wasserstoff hydriert. Die Umsetzung wurde abfiltriert und der Katalysator mit Ethanol gewaschen (3 x). Das Filtrat und die Ethanol- Waschlösungen wurden vereinigt und eingeengt. GC-MS von diesem Material ergab 90% des Produktes B und 10% Ausgangs-Benzophenon.
  • Eine Lösung dieses Materials in THF wurde mit 70 ml 1 M B&sub2;H&sub6; (70 mmol) in THF behandelt und 1 Std. unter Rückfluss belassen. Nach Abkühlen wurde die Umsetzung mit 6 N HCl (50 ml) behandelt und eine weitere Stunde unter Rückfluss belassen. Nach Abkühlen wurde die Umsetzung mit 10 N NaOH auf pH 14 basisch gemacht und mit Ether äquilibriert. Die Etherschicht wurde entfernt und mit 10% HCl (3 x) gewaschen. Die sauren Waschlösungen wurden vereinigt, mit 10 N NaOH auf pH 14 basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert (3 x). Die organischen Waschlösungen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. GC-MS von diesem Material ergab 100% Verbindung 20. GC-EIMS (Rt = 7,11 min) m/z (relative Intensität) 247 (M&spplus;, 31), 230 (100), 215 (30), 201 (52), 183 (63), 134 (23), 121 (16), 101 (21), 95 (15), 77 (15). Dieses Material in Diethylether wurde abfiltriert und mit 35 ml 1 M HCl in Ether behandelt. Der Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und aus Wasser-Ethanol umkristallisiert, wobei 1,045 g Verbindung 20 als Hydrochloridsalz erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) d 8,28 (3H, br s), 7,28-7,17 (2H, m), 7,02-6,86 (6H, m), 4,11 (1H, t, J = 8 Hz), 2,89 (2H, br t, J = 8 Hz), 2,48 (2H, br t, J = 7 Hz); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) d 164,6, 161,3, 144,8, 144,7, 130,4, 130,3, 123,3, 123,2, 114,7, 114,5, 114,1, 113,8, 47,4, 38,4, 32,7.
  • Die Synthese von Verbindung 21, Verbindung 33 und Verbindung 34 wurde wie nachstehend durchgeführt:
  • Ein 100 ml-Rundkolben, der mit Rührstab, Scheidewänden und Argonquelle ausgerüstet war, wurde mit Verbindung 1 (2,43 g, 10 mmol) in 30 ml THF beschickt. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit 11 ml 1 M (THF) Lithiumbis- (trimethylsilyl)-amid (11 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde 30 min bei -78ºC gerührt und tropfenweise mit einem Überschuss Iodmethan (50 mmol, 3,1 ml) behandelt. Die Umsetzung wurde 30 min bei -58ºC gerührt. GC-EI-MS-Analyse eines Aliquots der Umsetzung zeigte, dass das Ausgangsnitril 1 aufgebraucht war.
  • Die Umsetzung wurde mit Wasser gequencht, mit Diethylether verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Etherschicht wurde mit 10% HCl (3 x) und Salzlösung (1 x) gewaschen, mit wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem braunen Öl autkonzentriert. Dieses Material wurde bei verringertem Druck destilliert (Kugelrohr, 100ºC), wobei 1,5 g eines klaren Öls erhalten wurden. GC-EI-MS-Analyse dieses Materials zeigte, dass es das gewünschte Produkt 2 enthielt. (Rt = 7,35 min) m/z (rel. Int.) 257 (M&spplus;, 3), 203 (100), 183 (59), 170 (5), 133 (4), 109 (3); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,4-6,9 (8H, m), 4,01 (1H, d, J = 10 Hz), 3,38 (1H, dq, J = 7, 10 Hz), 1,32 (3H, d, J = 7 Hz); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 19,4, 30,5, 54,2, 114,5, 114,6, 114,7, 114,9, 115,0, 115,3, 123,3, 123,4, 123,6, 123,7, 130,5, 130,6, 131,7.
  • Das Produkt 3 wurde durch katalytische Reduktion von 2 unter Verwendung von Raney-Nickel in 95 : 5 EtOH : wässrigem Natriumhydroxid (2 Äqu.) unter 60 psi Wasserstoff synthetisiert. GC-EI-MS (Rt = 7,25 min) m/z (rel. Int.) 261 (M&spplus;, 20), 244 (35), 229 (16), 215 (17), 201 (80), 183 (100), 133 (42), 115 (27), 109 (47), 95 (20); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,3- 6,8 (8H, m), 3,62 (1H, d, J = 10 Hz), 2,70 (1H, m), 2,40 (2H, m), 1,73 (2H, m), 0,91 (3H, d, J = 7 Hz). Man beachte, dass Produkt 3 in dieser Reaktionsfolge der Verbindung 21 entspricht.
  • Das Produkt 2 in 10% IPA-Hexan (100 mg/ml) wurde in 500 ml-Aliquoten einer Chromatographie durch Chiral Cel OD (2,0 · 25 cm) unterworfen, wobei 10% IPA-Hexan mit 10 ml/min verwendet und die optische Dichte bei 254 nm gemessen wurde. Dies lieferte die zwei optische reinen Enantiomere 4 und 5 (bestimmt durch analytische chirale HPLC; man beachte, dass die Stereochemie der zwei Verbindungen zu diesem Zeitpunkt noch nicht zugewiesen war). Diese zwei Verbindungen waren bezüglich ihrer GC-EI-MS- und ¹H- NMR-Spektren identisch mit Produkt 2 (Daten vorstehend).
  • Jedes der Enantiomere 4 und 5 wurde getrennt mit Dimethylsulfid-Boran-Komplex auf die nachstehende Weise reduziert. Eine Lösung der Verbindung (4 oder 5) in THF wurde auf Rückfluss erhitzt und mit einem Überschuss (2 Äqu.) 1 M (in THF) Dimethylsulfid- Boran-Komplex behandelt, und die Umsetzung wurde 30 min unter Rückfluss belassen. Nach dieser Zeit wurde die Umsetzung auf 0ºC abgekühlt und mit 6 N HCl behandelt. Die Umsetzung wurde 30 min unter Rückfluss gehalten. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Umsetzung in einen Scheidetrichter überführt, mit 10 N NaOH auf pH > 12 basisch gemacht, und das Produkt (6 oder 7) wurde in Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert. Das Produkt wurde mittels Präp-DC unter Verwendung von 5% Methanol-Chloroform gereinigt. Es wurde gefunden, dass jedes der einzelnen Enantiomere (6 und 7) identische GC-EI-MS- und ¹H-NMR-Spektren wie Produkt 3 aufwies (Daten vorstehend). Es sollte beachtet werden, dass die Produkte 6 und 7 in diesem Schema den Verbindungen 33 und 34 entsprechen.
  • Die Synthese der Verbindung 22 erfolgte wie nachstehend beschrieben. Verbindung 23 wurde auf ähnliche Weise synthetisiert.
  • Triethylphosphonoacetat (17,2 g, 76,8 mmol) wurde langsam zu einer Suspension von Natriumhydrid (3,07 g, 76,8 mmol) in 350 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Nach 15 Minuten wurde 3,3'-Difluorbenzophenon (15,2 g, 69,8 mmol) zur Lösung hinzugefügt und weitere 18 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und zwischen Wasser und Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 19,7 g Ethyl-3,3-bis-(3-fluorphenyl)- acrylat als gelbes Öl erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis-(3-fluorphenyl)-acrylat (19,7 g, 68,4 mmol) in 200 ml Ethanol wurde Palladiumhydroxid auf Kohle (3,5 g) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter 60 psi Wasserstoff geschüttelt, dann filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 19,5 g Produkt A als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Der Ethylester A (19,2 g) wurde durch Rühren für 6 Tage mit 50 ml 10 N Natriumhydroxid hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 50 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl auf pH 0 angesäuert. Das wässrige Gemisch wurde dreimal mit Ether extrahiert und die Etherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 3,3- Bis-(3-fluorphenyl)-propionsäure als weißes Pulver erhalten wurde.
  • 3,3-Bis-(3-fluorphenyl)-propionsäure (13 g, 49,6 mmol) wurde in 50 ml (685 mmol) Thionylchlorid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuss an Thionylchlorid wurde im Vakuum in Rotationsverdampfer entfernt, wobei 13,7 g Produkt B als gelbes Öl erhalten wurden.
  • Zum Säurechlorid B (13,7 g, 49 mmol), das in 100 ml wasserfreiem THF gelöst war, wurde Eisen(III)acetylacetonat (0,52 g, 1,47 mmol) gegeben. Methylmagnesiumchlorid (16,3 ml, 49 mmol) wurde dann über einen Zeitraum von 1 Stunden mittels einer Spritzpumpe hinzugefügt. Die Umsetzung wurde eine weitere Stunde gerührt, dann durch Eintauchen in Ether/5% HCl gequencht. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit 5% HCl und gesättigtem NaCl gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 4,4-Bis-(3-fluorphenyl)-2-butanon als gelbes Öl erhalten wurde. Das rohe Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Heptan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt.
  • Zu 4,4-Bis-(3-fluorphenyl)-2-butanon (5,7 g, 21,9 mmol) in 25 ml Ethanol wurden Pyridin (1,91 g, 24,1 mmol) und Methoxylaminhydrochlorid (2,01 g, 24,1 mmol) hinzugefügt. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in Ether/5% HCl gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit 5% HCl und gesättigtem NaCl gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 6,26 g des O-Methyloxims von 4,4-Bis-(3-fluorphenyl)-2-butanon erhalten wurden
  • Zu Natriumborhydrid (4,1 g, 108,3 mmol) in 15 ml THF wurde langsam Zirkontetrachlorid (6,31 g, 27,1 mmol) gegeben. Dieses Gemisch wurde 15 min gerührt, dann wurde das Oxim (6,26 g, 21,7 mmol) in 6 ml THF über 5 min hinzugefügt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung aufgearbeitet, indem langsam 50 mM Natriumhydroxid, gefolgt von Ether hinzugefügt wurde. Die wässrige Schicht wurde 4mal mit Ether extrahiert, und die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 5,3 g Verbindung 22 erhalten wurden.
  • Die Synthese der Verbindung 24 wurde wie nachstehend durchgeführt. Die Verbindungen 25-29 wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Eine Suspension von Magnesiumspänen (0,95 g, 39,2 mmol) in 150 ml wasserfreiem Diethylether wurde tropfenweise mittels einer Spritze mit 1-Brom-3-fluorbenzol (6,83 g, 39,2 mmol) behandelt. Nach 1,5 Std. wurde die Lösung bei 0ºC mit einer Kanüle in einen Kolben überführt, der o-Anisaldehyd (5,0 g, 36,7 mmol) in 100 ml wasserfreiem Diethylether enthielt, und 2 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und zwischen Wasser und Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 7,90 g (93%ige Ausbeute) Produkt A erhalten wurden.
  • Pyridindichromat (16,0 g, 42,5 mmol) wurde zu einer Lösung des Alkohols A (7,90 g, 34,0 mmol) in 100 ml Dichlormethan gegeben und die Umsetzung 12 Std. gerührt. Diethylether, 300 ml, wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und die schwarze Lösung wurde durch einen Silicagel-Pfropfen, 30 cm, filtriert und mit weiteren 500 ml Ether gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Feststoff aus Aceton umkristallisiert, wobei 7,45 g (95%ige Ausbeute) Produkt B erhalten wurden.
  • Diethylcyanomethylphosphonat (7,0 g, 39,5 mmol) wurde langsam zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,58 g, 39,5 mmol) in 100 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Nach 30 min wurde das Keton B zur Lösung gegeben und weitere 2 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und zwischen Wasser und Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde.
  • In einer Glasbombe wurde das Öl in 100 ml Ethanol und 20 ml 10 N NaOH gelöst. Eine katalytische Menge Raney-Nickel, suspendiert in Wasser, (etwa 15 Molprozent) wurde zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Std. unter 60 psi Wasserstoff auf einer Parr-Hydrierapparatur geschüttelt. Nach Abfiltrieren des überschüssigen Raney- Nickels wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Öl in Chloroform und Methanol durch eine Silicagelsäule geleitet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. GC-EIMS (Rt = 8,10 min) m/z (rel. Intensität) 259 (100), 242 (44), 213 (48), 183 (42), 136 (50), 109 (94), 91 (60), 77 (25). Das Öl wurde dann mit Chlorwasserstoff in Diethylether angesäuert. Verdampfen des Ethers lieferte einen hellgelben Feststoff, der aus heißem Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 3,45 g (42,1%gie Ausbeute) weiße Nadeln der Verbindung 24 erhalten wurden.
  • Die Synthese der Verbindung 30 wurde wie nachstehend beschrieben durchgeführt. Die Verbindung 31 wurde auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Eine Suspension, die Magnesiumspäne (0,95 g, 39,1 mmol) in 150 ml wasserfreiem Diethylether enthielt, wurde tropfenweise über eine Spritze mit 1-Brom-3-fluorbenzol (6,85 g, 39,1 mmol) behandelt. Nach 1,5 Std. wurde die Lösung bei 0ºC mit einer Kanüle in einen Kolben überführt, der 3-Chlorbenzaldehyd (5,0 g, 35,6 mmol) in 100 ml wasserfreiem Diethylether enthielt, und 2 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und zwischen Wasser und Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 8,40 g (> 99%ige Ausbeute) Produkt A erhalten wurden.
  • Pyridinchlorchromat (15,0 g, 39,8 mmol) wurde zu einer Lösung des Alkohols A (8,40 g, 35,5 mmol) in 100 ml Dichlormethan gegeben und 18 Std. gerührt. Diethylether, 300 ml, wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und die schwarze Lösung wurde durch einen Silicagel-Pfropfen, 30 cm, filtriert und mit weiteren 500 ml Ether gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff aus Aceton umkristallisiert, wobei 6,31 g (76%ige Ausbeute) Produkt B erhalten wurden.
  • Diethylcyanomethylphosphonat (5,2 g, 29,6 mmol) wurde langsam zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,2 g, 29,6 mmol) in 100 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Keton B zur Lösung gegeben und weitere 6 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und zwischen Wasser und Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • In einer Glasbombe wurde das Öl in 100 ml Ethanol und 20 ml 10 N NaOH gelöst. Eine katalytische Menge Rhodium, suspendiert auf Aluminiumoxid, (etwa 35 Molprozent) wurde zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Std. unter 60 psi H&sub2; auf einer Parr-Hydrierapparatur geschüttelt. Nach Abfiltrieren des überschüssigen Rhodiums wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Öl in 100 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Diboran (23,4 ml 1,0 M) wurde hinzugefügt und die Lösung 1,5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und 50 ml 6 N HCl wurden vorsichtig hinzugefügt. Die Lösung wurde 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 10 N NaOH auf pH 14 basisch gemacht und zwischen Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das gelbe Öl in Chloroform und Methanol durch eine Silicagelsäule geleitet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. GC-EIMS (Rt = 8,15 min) m/z (rel. Intensität) 263 (17), 246 (21), 211 (84), 196 (33), 183 (100), 165 (19), 133 (19). Das Öl wurde dann mit Chlorwasserstoff in Diethylether angesäuert. Verdampfen des Ethers lieferte 0,96 g eines weißen Feststoffs, Verbindung 30.
  • Die Synthese der Verbindung 35 wurde wie nachstehend durchgeführt. Die Verbindungen 36-37 wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Eine Lösung von 3-Fluorbenzaldehyd (3,0 g, 24,2 mmol) in Diethylether wurde bei 0ºC mittels einer Spritze mit 3,0 M Ethylmagnesiumbromid (12,7 ml, 25,4 mmol) in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 4 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gequencht und zwischen Wasser und Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 4,25 g Produkt A erhalten wurden.
  • Pyridinchlorchromat (6,53 g, 30,3 mmol) wurde zu einer Lösung von A in 100 ml Dichlormethan gegeben und 18 Std. gerührt. Diethylether, 300 ml, wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und die schwarze Lösung wurde durch einen Silicagel-Pfropfen, 30 cm, filtriert und mit weiteren 500 ml Ether gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff aus Aceton umkristallisiert, wobei 3,05 g Produkt B erhalten wurden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Diethylcyanomethylphosphonat (4,7 g, 26,4 mmol) wurde langsam zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,1 g, 26,4 mmol) in 100 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Nach 30 min wurde das Keton B zur Lösung gegeben und weitere 6 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und zwischen Wasser und Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • In einer Glasbombe wurde das Öl in 100 ml Ethanol und 20 ml 10 N NaOH gelöst. Eine katalytische Menge Raney-Nickel, suspendiert in Wasser, (etwa 15 Molprozent) wurde zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Std. unter 60 psi H&sub2; auf einer Parr- Hydrierapparatur geschüttelt. Nach Abfiltrieren des überschüssigen Raney-Nickels wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Öl in Chloroform und Methanol durch eine Silicagelsäule geleitet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. GC- EIMS (Rt = 3,45 min) m/z (rel. Intensität) 167 (4), 150 (63), 135 (58), 109 (100), 96 (53), 75 (48). Das Öl wurde dann mit Chlorwasserstoff in Diethylether angesäuert. Verdampfen des Ethers lieferte einen hellgelben Feststoff, der aus heißem Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 2,2 g Verbindung 35 erhalten wurden.
  • Die Synthese der Verbindung 38 wurde wie nachstehend beschrieben durchgeführt. Zu einer Lösung von 3,3-Bis-(3-fluorphenyl)-propionitril (1,5 g, 6,17 mmol) in 250 ml THF bei -70ºC wurde mittels einer Spritze über 5 Minuten Butyllithium (4,25 ml in Hexan, 6,8 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde 5 min gerührt, dann wurde Methyliodid (1,75 g, 12,3 mmol) über 1 min zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde durch Verdünnen mit Ehter und Waschen mit 5% HCl und Wasser aufgearbeitet. Die Ethrschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,5 g des methylierten Nitrils als gelbes Öl erhalten wurde.
  • Zu 3,3-Bis-(3-fluorphenyl)-2-methylpropionitril (1,46 g, 5,7 mmol) in 50 ml Dichlormethan bei 0ºC wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1,02 ml, 5,7 mmol) durch eine Spritze über einen Zeitraum von 10 min hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei 0ºC, gefolgt von weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 200 ml 10% HCl und Rühren bei 40ºC für 30 min. gefolgt von Extraktion des Produktes mit Dichlormethan aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,36 g Produkt A erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung des Aldehydes A (1,36 g, 5,23 mmol) in 40 ml Ethr bei 0ºC wurde Methylmagnesiumbromid (5,23 ml in Ether, 5,23 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter HCl gequencht. Die Etherschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,48 g 4,4-Bis-(3-Fluorphenyl)-3-methylbutan-2-ol erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung des Alkohols (1,4 g, 5,07 mmol) in 300 ml Dichlormethan wurde Pyridinchlorchromat (1,2 g, 5,58 mmol) hinzugefügt, und das Gemsich wurde über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit 100 ml Ether verdünnt und durch einen Silicagel- Pfropfen filtriert. Die Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 1,39 g Produkt B erhalten wurden.
  • Das Keton B (1,3 g, 4,9 mmol) wurde zu einer Lösung von Methoxylaminhydrochlorid (0,45 g, 5,38 mmol) und Pyridin (0,44 ml, 5,38 mmol) in 30 ml Ethanol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol wurde dann verdampft und der Rückstand in Ether und 10% HCl aufgenommen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, einmal mit 10% HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,4 g des O-Methyloxims erhalten wurden
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,87 g, 23,1 mmol) in 5 ml THF wurde Zirkontetrachlorid (1,35 g, 5,8 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 15 min gerührt, gefolgt von der Zugabe weiterer S ml THF. Das O-Methyloxim (1,4 g, 4,6 mmol) in 5 ml THF wurde dann hinzugefügt und das Gemisch über Nacht gerührt. THF wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 10% Natriumhydroxid behandelt. Nach Aufhören der Blasenbildung wurde Ether hinzugefügt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde 4mal mit Ether extrahiert, und die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Ether wurde im Vakuum verdampft, wobei 1,25 g Verbindung 38 erhalten wurden.
  • Die Verbindung 32 und die Verbindungen 39-53 wurden gemäß Standardverfahren, wie vorstehend beschrieben, synthetisiert.
    • Beispiel 9: Biologische Eigenschaften der synthetisierten Arylalkylamine
  • Die wie in Beispiel 28 beschrieben synthetisierten Verbindungen wurden bezüglich verschiedener biologischer Eigenschaften, die in den Beispielen erläutert sind, getestet. Tabelle 1
  • a: Hemmung des NMDA/Glycin-induzierten Anstiegs von intrazellulärem Calcium in gezüchteten Granulazellen aus Rattencerebellum (RCGC) (siehe Beispiel 1). (# in Klammern gibt die Anzahl der Experimente an)
  • b: TFA-Salz
  • c: Hemmung der ³[H]MK-801-Bindung in Präparationen von gewaschenen Cortex/Hippocampusmembranen aus Ratten (siehe Beispiel 4).
  • d: Unvollständige IC&sub5;&sub0;-Untersuchung. % Hemmung bei der angegebenen Konzentration.
  • e: Diastereomere von Verbindung 21 (Verbindungen 33 und 34), deren Stereochemie zu diesem Zeitpunkt noch nicht zugewiesen war
  • Die durch die Verbindungen 19-53 veranschaulichten vereinfachten Arylalkylamine binden an die durch [³H]MK-801 markierte Stelle in Konzentrationen, die etwa 1- bis 50fach höher sind als diejenigen, die einer NMDA-Rezeptor-vermittelten Funktion im Test mit Granulazellen aus Rattencerebellum entgegenwirken. Tabelle 2
  • a: Konzentration, die NMDA-Rezeptor-vermittelte synaptische Übertragung hemmt (siehe Beispiel 5).
  • b: Konzentration, die Induktion von LTP nicht hemmt (siehe Beispiel 19).
  • c: Durch Verabreichung von Verbindungen an Ratten hervorgerufene Abnahme des systemischen Blutdrucks (siehe Beispiel 22).
  • Vorteilhafte Eigenschaften der erfindungsgemäßen Arylalkylverbindungen werden durch die Tatsache veranschaulicht, dass Konzentrationen, welche die NMDA-Rezeptorvermittelte synaptische Übertragung hemmen, keine Hemmung auf LTP ausüben.
    • Formulierung und Verabreichung
  • Wie hier gezeigt wird, können geeignete erfindungsgemäße Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zur Behandlung neurologischer Störungen oder Erkrankungen verwendet werden. Während die Verbindungen gewöhnlich zur Therapie menschlicher Patienten verwendet werden, können sie auch zur Behandlung ähnlicher oder identischer Erkrankungen bei anderen Vertebraten, wie anderen Primaten und Nutztieren, wie Schweinen, Rindern und Geflügel, sowie Sporttieren und Haustieren, wie Pferden, Hunden und Katzen, verwendet werden.
  • Bei therapeutischen und/oder diagnostischen Anwendungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Vielzahl von Verabreichungsarten einschließlich systemischer und örtlicher oder lokaler Verabreichung formuliert werden. Die Techniken und Formulierungen finden sich gewöhnlich in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Faston, PA.
  • Die genaue Formulierung, der Verabreichungsweg und die Dosierung können durch den einzelnen Arzt im Hinblick auf den Zustand des Patienten ausgewählt werden (Siehe z. B. Fingl et al. in: The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Kap. 1, S. 1).
  • Es sollte beachtet werden, dass der behandelnde Arzt weiß, wann die Verabreichung aufgrund von Toxizität oder eines Organdysfunktion beendet, unterbrochen oder angepasst werden muss. Dagegen weiß der behandelnde Arzt auch wie die Behandlung an höhere Mengen angepasst wird, wenn die klinischen Reaktionen nicht angemssen sind (wobei Toxizität ausgeschlossen wird). Die Höhe einer verabreichten Dosis beim Management der onkogenen Störung von Interesse variiert mit der Schwere des zu behandelnden Leidens und dem Verabreichungsweg. Die Schwere des Leidens kann beispielsweise teilweise durch Standardprognosebestimmungsverfahren bestimmt werden. Zudem variieren auch die Dosis und eventuell die Dosenhäufigkeit gemäß dem Alter, Körpergewicht und der Reaktion des einzlnen Patienten. Ein mit dem vorstehend erläuterten vergleichbares Programm kann in der Veterinärmedizin eingesetzt werden.
  • Je nach den behandelten spezifischen Zuständen können diese Substanzen formuliert und systemisch oder lokal verabreicht werden. Techniken zur Formulierung und Verabreichung können in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Baston, PA, gefunden werden. Geeignete Wege umfassen orale, rektale, transdermale, vaginale, transmucosale oder intestinale Verabreichung; parenterale Verabreichung einschließlich intramuskulären, subkutanen, intramedullären Injektionen sowie intrathekalen, direkten intraventrikulären, intravenösen, intraperitonealen, intranasalen oder intraokularen Injektionen, um nur einige zu nennen.
  • Zur Injektion können die erfindungsgemäßen Substanzen in wässrigen Lösungen, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hanks-Lösung, Ringer-Lösung oder physiologischem Kochsalzpuffer, formuliert werden. Für die transmucosale Verabreichung werden in der Formulierung Durchdringungsmittel verwendet, die der zu durchdringenden Schranke angemessen sind. Diese Durchdringungsmittel sind im Fachgebiet allgemein bekannt.
  • Die Verwendung pharmazeutisch verträglicher Träger für die Ausführung der Erfindung zur Formulierung der hier offenbarten Verbindungen zu Dosierungen, die zur systemischen Verabreichung geeignet sind, liegt im Umfang der Erfindung. Bei geeigneter Wahl des Trägers und der geeigneten Herstellungspraxis können die erfindungsgemäßen Mittel, insbesondere die als Lösungen formulierten, parenteral, beispielsweise durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Verbindungen können leicht unter Verwendung pharmazeutisch verträglicher Träger, die im Fachgebiet bekannt sind, zu Dosierungen formuliert werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Diese Träger ermöglichen es den erfindungsgemäßen Verbindungen, als Tabletten, Pillen, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dgl. für die orale Einnahme durch einen zu behandelnden Patienten formuliert zu werden.
  • Substanzen, die intrazellulär verabreicht werden sollen, können unter Verwendung von Techniken verabreicht werden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Beispielsweise können diese Substanzen in Liposomen eingekapselt und dann wie vorstehend beschrieben verabreicht werden. Liposomen sind sphärische Lipiddoppel-schichten mit wässrigem Inneren. Alle in einer wässrigen Lösung zum Zeitpunkt der Liposomenherstellung vorliegenden Moleküle werden in das wässrige Innere aufgenommen. Der Inhalt der Liposomen wird sowohl vor der externen Mikroumgebung geschützt als auch, da Liposomen mit Zellmembranen fusionieren, effizient in das Cytoplasma der Zelle abgegeben. Aufgrund ihrer Hydrophobie können kleine organische Moleküle zusätzlich direkt intrazellulär verabreicht werden.
  • Arzneimittel, die zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind u. a. Mittel, wobei die Wirkstoffe in einer wirksamen Menge enthalten sind, um den beabsichtigten Zweck zu erzielen. Die Bestimmung der wirksamen Menge liegt insbesondere im Hinblick auf die hier bereitgestellte detaillierte Offenbarung in der Fähigkeit des Fachmanns.
  • Zusätzlich zu den Wirkstoffen können diese Arzneimittel geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, die Excipienten und Hilfsstoffe enthalten, welche die Verarbeitung der Wirkstoffe zu Zubereitungen, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern. Die zur oralen Verabreichung formulierten Zubereitungen können die Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Lösungen haben.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, z. B. mittels üblichen Misch-, Löse-, Granulier-, Drageeherstellungs-, Pulverisierungs-, Emulgier-, Einkapselungs-, Einschluss- oder Lyophilisierungsverfahren.
  • Pharmazeutische Formulierungen zur parenteralen Verabreichung umfassen wässrige Lösungen der wirksamen Verbindungen in wasserlöslicher Form. Zusätzlich können Suspensionen der wirksamen Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspension hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel umfassen fette Öle, wie Seamöl, oder synthetische Fettsäureester, wie Ethyloleat, oder Triglyceride oder Liposomen. Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, welche die Viskosität der Suspension erhöhen, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel enthalten, welche die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, damit die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen möglich ist.
  • Arzneimittel zur oralen Verwendung können erhalten werden, indem die wirksamen Verbindungen mit festen Excipienten vereinigt werden, das erhaltene Gemisch gegebenenfalls gemahlen wird und, wenn gewünscht, das Körnergemisch nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe verarbeitet wird, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Excipienten sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker einschließlich Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Cellulosezubereitungen, beispielsweise Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon (PVP). Wenn gewünscht, können Auflösemittel, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, hinzugefügt werden.
  • Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen versehen. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen, die gegebenenfalls Gummiarabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Carbopol-Gel, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten können, Schellacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageebeschichtungen zur Identifizierung oder Kenntlichmachung untershiedlicher Kombinationen von Wirkstoffdosen hinzugefügt werden.
  • Arzneimittel, die oral verwendet werden können, umfassen druckfeste Kapseln aus Gelatine sowie weiche versiegelte Kapseln aus Gelatine und einen Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die druckfesten Kapseln können die Wirkstoffe in einer Beimischung mit Füllstoff, wie lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln können die wirksamen Verbindungen in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglycolen, gelöst oder suspensdiert sein. Zusätzlich können Stabilisatoren hinzugefügt werden.
  • Andere Ausführungsformen liegen innerhalb der nachstehenden Patentansprüche.

Claims (8)

1. Verbindung mit der nachstehenden Struktur, ausgenommen 3,3-Diphenylpropylamin; 3-(3-Methylphenyl)-3-phenylpropylamin, N.-tert.-Butyl-1-methyl-3,3-diphenylpropylamin, N-Methyl-3,3-diphenylpropylamin, N-Isopropyl-3,3-dipherlylpropylamin und N-(3- Methyl-2-butyl)-3,3-diphenylpropylamin,
wobei die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F- Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und die Reste R&sub1; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom; ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein können und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H- Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder
wobei die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F- Atome, Niederalkylreste und oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und die Reste R&sub1; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein können und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H- Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder
wobei n = 1 bis 6 ist und die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F-Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und R&sub1; ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein kann und R&sub2; ein H-Atom oder ein Niederalkylrest sein kann; oder
wobei n = 1 bis 6 ist und die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F-Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und R&sub1; ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein kann und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgenommen die Verbindung 20 (3,3-Bis-(3-fluorphenyl)-propylamin).
2. Verbindung nach Anspruch 1, die
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
3. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
4. Verwendung einer Verbindung der nachstehenden Struktur:
wobei die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F- Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und die Reste R&sub1; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein können und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H- Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder
wobei die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F- Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und die Reste R&sub1; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein können und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H- Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder
wobei n = 1 bis 6 ist und die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F-Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und R&sub1; ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe, ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein kann und R&sub2; ein H-Atom oder ein Niederalkylrest sein kann; oder
wobei n = 1 bis 6 ist und die Reste X jeweils unabhängig voneinander ein oder mehrere H-, Br- Cl-, F-Atome, Niederalkylreste und/oder OCH&sub3;-Gruppen sein können und R&sub1; ein H-Atom, ein Niederalkylrest, eine OH-Gruppe; ein O-Alkyl- oder ein O-Acylrest sein kann und die Reste R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein H-Atom oder ein Niederalkylrest sein können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels, das an einem NMDA-Rezeptor wirkt, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht Terodilin (N-tert.-Butyl-1-methyl-3,3-diphenylpropylamin) ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, wobei das Arzneimittel zur Behandlung neurologischer Störungen oder Erkrankungen bestimmt ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die neurologische Störung oder Erkrankung ein globaler oder fokaler ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, ein Schädeltrauma, eine Rückenmarksverletzung, eine Hypoxie-induzierte Nervenzellschädigung, Epilepsie, ein Angstzustand oder eine neurodegenerative Erkrankung ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die neurodegenerative Erkrankung Alzheimer-Erkrankung, Huntington-Erkrankung oder Parkinson-Erkrankung ist.
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