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DE69426327T2 - Bicyclische amid-derivate und ihre verwendung als muskel entspannende verbindungen - Google Patents

Bicyclische amid-derivate und ihre verwendung als muskel entspannende verbindungen

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Publication number
DE69426327T2
DE69426327T2 DE69426327T DE69426327T DE69426327T2 DE 69426327 T2 DE69426327 T2 DE 69426327T2 DE 69426327 T DE69426327 T DE 69426327T DE 69426327 T DE69426327 T DE 69426327T DE 69426327 T2 DE69426327 T2 DE 69426327T2
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DE
Germany
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indanylidene
fluoro
acetamide
hydroxy
difluoro
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Application number
DE69426327T
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Inventor
Randolph Cooper
Leroy Kelley
Williams Mclean
Lee Musso
Faye Orr
Cooksey Rigdon
Leaman Selph
Lee Styles
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Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Amid-Verbindungen, deren Synthese, Zwischenstufen, Salze und Solvate davon, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen in der Medizin und Therapie, insbesondere als zentrale Muskelrelaxantien.
  • Die hauptsächlichen einschränkenden Nebenwirkungen vieler klinisch wirksamer zentraler Muskelrelaxantien und Krampfmittel sind die Induzierung von Sedierung und Inkoordination im Empfänger, was ihre Brauchbarkeit ernsthaft einschränkt. Beispiele für solche Muskelrelaxantien sind die in EP-A-0381508 offenbarten Cinnamamid-Derivate. Ähnliche Nebenwirkungen werden bei in der Behandlung von Angstzuständen verwendeten Arzneistoffen gefunden, wie den Benzodiazepinen. Obwohl diese Wirkungen vorübergehend sein können, sind Patienten unter einer solchen Therapie häufig unfähig, Auto zu fahren oder bestimmten Tätigkeiten nachzugehen.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, daß Amide der Formel (I) hochwirksame zentrale Muskelrelaxantien sind und eine deutlich reduzierte Neigung zu Sedierung und Inkoordination im Vergleich zu bekannten Mitteln besitzen.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen der Formel (I)
  • bereit, worin R¹, R², R³ und R&sup4; ausgewählt sind aus Wasserstoff und Fluor und wenigstens eines und nicht mehr als zwei Fluor sind;
  • R&sup5; ausgewählt ist aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
  • R&sup6; ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und Hydroxy; oder
  • R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Ringkohlenstoff eine Carbonyl-Gruppe bilden;
  • R&sup7; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Hydroxy;
  • R&sup8; und R&sup9; jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und Cyclo(C&sub3; oder C&sub4;)-alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff eine Morpholino- Gruppe bilden; und
  • und Salze und Solvate davon.
  • Wie hier verwendet,
  • meint "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl" eine lineare oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
  • meint "Cyclo(C&sub3; oder C&sub4;)-alkyl" eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
  • meint "Salze" Basensalze, die gebildet werden, wenn in Formel (I) ein Vertreter aus R&sup8; und R&sup9; Wasserstoff ist; und
  • meint "Solvate" eine Kombination in definierten Anteilen aus einer Verbindung der Formel (I) und einem Lösungsmittel dafür.
  • Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I) in unterschiedlichen geoisomeren Formen und als Mischungen daraus in beliebigen Anteilen existieren können. Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang solche geoisomeren Formen oder Mischungen von Geoisomeren einschließlich der individuellen E- und Z-Isomere der Verbindungen der Formel (I) ebenso wie Mischungen solcher Isomere in beliebigen Verhältnissen ein.
  • In der Formel (I) sind Verbindungen eingeschlossen, worin eines oder mehrere Kohlenstoffzentren chiral ist/sind. Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang jedes mögliche optische Isomer, das im wesentlichen frei von etwaigen anderen optischen Isomeren ist, d. h. mit weniger als 5% davon verbunden ist, ebenso wie Mischungen aus einem oder mehreren optischen Isomeren in beliebigen Verhältnissen ein, einschließlich racemischer Mischungen daraus.
  • Es ist für den Fachmann ersichtlich, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in enantiomeren Formen existieren können, entsprechend der Rotationsrichtung von linear polarisiertem Licht, wenn es durch eine Probe der Verbindung hindurchtritt. Individuelle optische Isomere ebenso wie Mischungen solcher Isomere in beliebigen Verhältnissen befinden sich im Umfang der Erfindung.
  • Es ist ersichtlich, daß Strukturformel (I) bloß eine zweidimensionale Darstellung der Verbindungen ist.
  • Separate Gruppen von Verbindungen innerhalb der Formel (I) schließen diejenigen ein, worin
  • (i) ein Vertreter aus R¹, R², R³ und R&sup4; Fluor ist;
  • (ii) zwei Vertreter aus R¹, R², R³ und R&sup4; Fluor sind;
  • (iii) R¹ Fluor ist;
  • (iv) R² Fluor ist;
  • (xi) R³ Fluor ist;
  • (vi) R&sup4; Fluor ist;
  • (vii) R&sup5; Wasserstoff ist;
  • (viii) R&sup5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, bevorzugt Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl;
  • (ix) R&sup6; Wasserstoff ist;
  • (x) R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, bevorzugt Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl;
  • (xi) R&sup6; Hydroxy ist;
  • (xii) R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Ringkohlenstoff ein Carbonyl- Gruppe bilden;
  • (xiii) R&sup7; Wasserstoff ist;
  • (xiv) R&sup7; Hydroxy ist;
  • (xv) R&sup8; Wasserstoff ist;
  • (xvi) R&sup8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, bevorzugt Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Isopropyl;
  • (xvii) R&sup8; Cyclo(C&sub3; oder C&sub4;)-Alkyl ist, bevorzugt Cyclopropyl;
  • (xviii) R&sup9; Wasserstoff ist;
  • (xix) R&sup9; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, bevorzugt Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Isopropyl;
  • (xx) R&sup9; Cyclo(C&sub3; oder C&sub4;)-Alkyl ist, bevorzugt Cyclopropyl;
  • (xxi) R&sup8; und R&sup9; zusammen mit Stickstoff eine Morpholino-Gruppe bilden;
  • und Salze und Solvate davon.
  • Bevorzugt als eine Klasse sind Verbindungen, worin die > C=O-Gruppe und der Benzol-Ring sich auf gegenüberliegenden Seiten der Exo-Doppelbindung befinden, und Salze und Solvate davon.
  • Individuelle bevorzugte Verbindungen innerhalb der Formel (I) schließen ein:
  • (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)-N-methylacetamid;
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-ethyl-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(5,6-difluor-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-2-(5,6-Difluor-1-indanyliden)-N-methylacetamid;
  • (E)-2-(5,6-Difluor-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-2-(5,7-Difluor-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(4,6-difluor-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)-N-isopropylacetamid;
  • (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)-N,N-dimethylacetamid;
  • (Z)-2-(4,6-Difluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-2-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetamid;
  • (E)-N-Cyclopropyl-1-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyliden)acetamid;
  • (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yliden)acetamid;
  • (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid;
  • (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-4-indanyliden)acetamid;
  • (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetamid;
  • (E)-2-(6-Fluor-3-ethyl-1-indanyliden)-N,N-dimethylacetamid;
  • (E)-2-(6-Fluor-3-hydroxy-1-indanyliden)acetamid
  • und Salze und Solvate davon.
  • Besonders bevorzugt ist (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetamid zusammen mit seinen Salzen und Solvaten.
  • Bevorzugte Salze und Solvate sind diejenigen, die pharmazeutisch akzeptabel sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der medizinischen Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Mensch, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur medizinischen Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Mensch, bereit.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze schließen Ammoniumsalze; Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- und Kaliumsalze; und Erdalkalimetallsalze, z. B. Magnesium- und Calciumsalze, ein.
  • Salze, die nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, besitzen Brauchbarkeit bei der Herstellung und/oder Reinigung der Verbindungen selbst und/oder derjenigen Salze davon, die akzeptabel sind, und/oder in nicht- therapeutischen Anwendungen, z. B. in vitro.
  • Die Verbindungen der Formel (I) zusammen mit ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten sind nützlich in der Medizin als zentrale Muskelrelaxantien und können somit bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden, die mit einem abnormal erhöhten Skelettmuskeltonus verbunden sind.
  • Sie sind von besonderem Wert bei der Relaxation der Skelettmuskulatur bei spastischen, hypertonischen und hyperkinetischen Zuständen. Insbesondere können sie in der Behandlung und symptomatischen Linderung von belastungsinduziertem Skelettmuskelkrampf verwendet werden, z. B. bei Kreuzschmerzen. Sie können ebenfalls bei Zuständen wie Rückenmarksverletzung, Parkinson, Chorea, Arthrithis, Athetose, Status epilepticus und Tetanus und insbesondere bei der Linderung von Muskelkrampf bei Zuständen wie spastischem Zustand, Myositis, Spondylitis, Gehirnlähmung, Gehirngefäßerkrankung und multipler Sklerose. Sie können ebenfalls als vorchirurgische Muskelrelaxantien verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (I) zusammen mit ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Zuständen, die mit einem Krampfzustand verbunden sind, z. B. demjenigen, der einem großen epileptischen Anfall, leichten epileptischen Anfall, psychomotorischer Epilepsie oder fokaler Epilepsie folgt.
  • Verbindungen der Formel (I) zusammen mit ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Angstzuständen; wie hier verwendet sollte dieser Begriff dahingehend verstanden werden, daß er Beklemmungsstörungen einschließt.
  • Beklemmungsstörungen werden in "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (dritte, überarbeitete Auflage, 1987, herausgegeben von American Psychiatric Association, Washington D. C., USA, siehe Seiten 235 bis 253) als psychiatrische Zustände mit Symptomen von Angst und Vermeidungsverhalten als charakteristischen Merkmalen definiert. Eingeschlossen in solchen Zuständen sind allgemeine Beklemmungsstörung, einfache Phobie und Panikstörung.
  • Angstzustand tritt ebenfalls als ein Symptom auf, das mit anderen psychiatrischen Störungen verbunden ist, z. B. Zwang, posttraumatischer Streßstörung, Schizophrenie, Gemütsstörungen und Hauptdepressionsstörungen, und mit organischen klinischen Zuständen wie Parkinson-Krankheit, multipler Sklerose und anderen physikalisch inaktivierenden Störungen.
  • Verbindungen der Formel (I) zusammen mit ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Schmerz, z. B. demjenigen, der mit Entzüdung und/oder Trauma verbunden ist, und weisen Brauchbarkeit als schwache und stärke Analgetika auf.
  • Verbindungen der Formel (I) zusammen mit ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von entzündlichen Zuständen, einschließlich entzündlicher arthritischer Zustände, z. B. rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis und Gichtarthritis; und von nicht-artikulären entzündlichen Zuständen, z. B. Bandscheibenvorfall/-riß/-prolaps, Bursitis, Tendinitis, Tenosynovitis, Fibromyalgie-Syndrom und anderen entzündlichen Zuständen, die mit ligamentärer Verstauchung und regionaler Skelettmuskelzerrung verbunden sind. Es ist besonders auffällig, daß sie weniger ulzerogen als andere entzündungshemmende Mittel wie Ibuprofen, Naproxen und Aspirin sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von
  • a) einem Zustand, der mit abnormal erhöhtem Sekelettmuskeltonus verbunden ist;
  • b) einem Zustand, der mit einem Krampfzustand verbunden ist;
  • c) Angstzustand;
  • d) Schmerz; oder
  • e) einem entzündlichen Zustand
  • in einem Säugetier einschließlich Mensch bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvates davon daran umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate können begleitend mit anderen Therapeutika zur Behandlung der oben aufgeführten Zustände verabreicht werden. Für Zustände, die mit einem abnormal erhöhten Skelettmuskeltonus verbunden sind, können solche anderen Mittel Analgetika wie Codein, Acetaminophen, Phenacetin und Iboprofen einschließen. Für entzündliche Zustände (z. B. Arthritis) und/oder Schmerz schließen solche anderen Mittel Analgetika wie Codein, Oxycodon, Acetaminophen, Phenacetin und Ibuprofen; Anti-Arthritika wie Methotrexat und Azathioprin; und Dekongestionsmittel wie Ephedrin und Pseudoephedrin ein.
  • Die Verbindung, das Salz oder Solvat (nachfolgend zusammen als Wirkstoff bezeichnet) kann auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, nasal, topisch (einschließlich bukkal und sublingual), vaginal, parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal) und transdermal. Es ist ersichtlich, daß der bevorzugte Weg z. B. durch den Zustand und das Alter des Empfängers und die Art des zu behandelnden Zustandes bestimmt werden wird.
  • Die erforderliche Wirkstoffmenge hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich der Art des Zustandes und seiner Schwere, der Art des Empfängers und des Verabreichungsweges, und wird letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen.
  • Allgemein liegt für jede der oben aufgeführten Zustände eine geeignete Dosis des Wirkstoffs (abgeschätzt als Stammverbindung) im Bereich von 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, am meisten bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag und optimal bei 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die gewünschte Dosis wird bevorzugt als zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Unterdosen angeboten, die zu geeigneten Intervallen über den Tag verteilt verabreicht werden.
  • Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, wird er bevorzugt als pharmazeutische Zusammensetzung angeboten, die einen Wirkstoff wie oben definiert zusammen mit einem dafür akzeptablen Träger umfaßt. Jeder Träger muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
  • Die Zusammensetzungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), vaginalen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen und intradermalen) oder transdermalen Verabreichung geeignet sind. Die Zusammensetzungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jede der auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannten Methoden hergestellt werden. Solche Methoden schließen den Schritt des In-Verbindung-Bringens des Wirkstoff mit dem Träger, der aus einem oder mehreren Nebenbestandteilen besteht, ein. Allgemein werden die Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges In-Verbindung-Bringen des Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts hergestellt.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kachets oder Tabletten angeboten werden, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser- Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der Wirkstoff kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
  • Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen, hergestellt werden. Verpreßte Tabletten können hergestellt werden durch Verpressen des Wirkstoffs in freifließender Form, wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel (z. B. Natriumstärkeglykolat, vernetztem Povidon, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose), oberflächenaktiven oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung aus der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten gepulverten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls umhüllt oder gekerbt werden und können so formuliert werden, daß sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs darin bereitstellen, wobei z. B. Hydroxypropylmethylcellulose in unterschiedlichen Anteilen verwendet wird, um das gewünschte Freisetzungsprofil bereitzustellen. Tabletten können gegebenenfalls mit einer magensaftresistenten Umhüllung versehen werden, um eine Freisetzung in anderen Teilen des Darms als dem Magen bereitzustellen.
  • Zur oralen Verwendung geeignete Zusammensetzungen wie oben beschrieben können ebenfalls Puffermittel einschließen, die zur Neutralisation der Magensäure geschaffen sind. Solche Puffer können aus einer Vielzahl von organischen oder anorganischen Mitteln wie schwachen Säuren oder Basen, die mit ihren konjugierten Salzen vermischt sind, ausgewählt werden.
  • Zur topischen Verabreichung in den Mund geeignete Zusammensetzungen schließen Lutschtabletten ein, die den Wirkstoff in einer geschmackskorrigierten Basis, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacantharz, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen; und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit einer geeigneten Grundlage angeboten werden, die z. B. Kakaobutter oder ein Salicylat umfaßt.
  • Zur vaginalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können als Pessare, Tempons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Spray-Formulierungen angeboten werden, die zusätzlich zum Wirkstoff solche Träger enthalten, wie sie als geeignet auf dem Gebiet bekannt sind.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen schließen wäßrige und nicht-wäßrige isotonische sterile Injektionslösungen ein, die Oxidationsinhibitoren, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Zusammensetzungen isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel, als Liposomen oder andere mikroteilchenförmige Systeme, einschließen können, die dazu geschaffen sind, die Verbindungen auf Blutbestandteile oder eines oder mehrere Organe zu richten. Die Zusammensetzungen können in versiegelten Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z. B. Ampullen und Phiolen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, z. B. Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Zur transdermalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können als diskrete Pflaster angeboten werden, die dazu angepaßt sind, in innigem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers für einen längeren Zeitraum zu verbleiben. Solche Pflaster enthalten in geeigneter Weise den Wirkstoff als eine gegebenenfalls gepufferte wäßrige Lösung mit einer Konzentration von z. B. 0,1 bis 0,2 M bezüglich der Verbindung. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff aus dem Pflaster durch Iontophorese übertragen werden, wie es allgemein beschrieben wird in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
  • Bevorzugte Einheitsdosis-Zusammensetzungen sind diejenigen, die eine tägliche Dosis oder Einheit, tägliche Unterdosis oder einen entsprechenden Bruchteil davon des Wirkstoffs enthalten, z. B. 1 bis 1500 mg, bevorzugt 5 bis 1000 mg und am meisten bevorzugt 10 bis 700 mg des Wirkstoffs, abgeschätzt als Stammverbindung.
  • Es ist selbstverständlich, daß die Zusammensetzungen dieser Erfindung zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen andere Mittel einschließen können, die bezüglich des Typs der betreffenden Zusammensetzung auf dem Gebiet herkömmlich sind, z. B. können diejenigen Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, solch weitere Mittel wie Süßstoffe, Verdickungsmittel und Geschmacksmittel einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem akzeptablen Träger dafür umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze und Solvate können in jeder auf dem Gebiet für die Herstellung von Verbindungen mit analoger Struktur bekannten Weise hergestellt werden, z. B. erfindungsgemäß durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren.
  • Die Verbindungen, Salze und Solvate können somit durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfaßt:
  • Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
  • worin R¹ bis R&sup7; wie zuvor definiert sind und Z eine Abgangsgruppe ist, mit einem Amin NR&sup8;R&sup9; oder einem geeigneten Derivat davon. Geeignete Abgangsgruppen schließen Halogenatome wie Chlor oder Brom, aktivierte Ester (z. B. N-Hydroxysuccinimid, Pentafluorphenyl, Nitrophenyl, 1-Hydroxybenzotriazol), gemischte Anhydride (z. B. Ethoxycarbonyloxy) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Ethoxy) ein. Die Reaktion wird in geeigneter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei einer Temperatur von ca. -20 bis 120ºC und zweckmäßig bei ca. 0 bis 25ºC durchgeführt. Geeignete Derivate des Amins schließen hydratisierte und Hydrochlorid-Derivat ein, z. B. NH&sub4;OH, NH&sub4;Cl.
  • Wenn R&sup8; und R&sup8; H sind, können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (II), worin Z ein Halogenatom wie Chlor oder Brom ist, mit dem Amin in hydratisierter Form, z. B. NH&sub4;OH, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei einer Temperatur von ca. 0 bis 25ºC.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; oder R&sup7; Hydroxy sind, können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (II), worin Z C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, z. B. Ethoxy, und die Hydroxy-Gruppe in geeigneter Weise geschützt ist, z. B. durch SiMe&sub2;t-BU, mit dem als Hydrochlorid vorhandenen Amin, z. B. NH&sub4;Cl, in Gegenwart von Me&sub3;Al unter neutralen Bedingungen, gefolgt von Entschützen unter neutralen Bedingungen mit z. B. Pyrimidinium- para-toluolsulfonat (PPTS).
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; oder R&sup7; Hydroxy sind, aus Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R&sup6; oder R&sup7; H sind, durch Halogenierung mit z. B. N-Bromsuccinimid (NBS), gefolgt von Hydrolyse mit z. B. Silbercarbonat (AgCO&sub3;). Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; oder R&sup7; allylisches Hydroxy ist/sind, können aus Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; oder R&sup7; H sind, durch Oxidation mit z. B. Selendioxid hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), worin Z ein Halogenatom ist, können aus Verbindungen der Formel (III)
  • worin R¹-R&sup7; wie zuvor definiert sind, durch Reaktion mit einem Halogenierungsmittel (z. B Oxalylchlorid oder Thionylchlorid) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Dichlormethan), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators (z. B. DMF), bei einer Temperatur von ca. -20ºC bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), worin Z Alkoxy (z. B. Ethoxy) ist, können aus Verbindungen der Formel (III) durch Reaktion mit einem geeigneten polaren Lösungsmittel (z. B. einem organischen Alkohol wie Ethanol), gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure (z. B. Tosylsäure), bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), worin Z ein aktivierter Ester ist (wie zuvor beschrieben), können aus Verbindungen der Formel (III) durch Reaktion mit der Phenol- oder N-Hydroxy-Verbindung und einem Carbodiimid (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) oder Dichlormethan bei 0 bis 50ºC hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III) können durch Dehydratisierung von Verbindungen der Formel (IV)
  • worin R¹-R&sup7; wie zuvor definiert sind, durch Reaktion mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel (z. B. einer Säure wie Trifluoressigsäure) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei einer Temperatur von ca. -20ºC bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch Verseifung des entsprechenden C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylesters mit einer Base (z. B. Natriumhydroxid) in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (z. B. Ethanol) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur oder mit einer wäßrigen Säure (z. B. Salzsäure) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Ester von Verbindungen der Formel (IV) mit R&sup6; oder R&sup7; als geschützten Hydroxy-Gruppen, z. B. durch SiMe&sub2;t-Bu, können unter neutralen Bedingungen dehydratisiert werden (z. B. Martin-Sulfuran, Bis[α,α-bis(trifluormethyl)benzolmethanolato]diphenylschwefel), um die entsprechenden geschützten Hydroxy-Verbindungen der Formel (II) zu ergeben, worin Z C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist (z. B. Ethoxy).
  • Die Ester von Verbindungen der Formel (IV) können aus Verbindungen der Formel (V)
  • worin R¹-R&sup7; wie zuvor definiert sind, durch Reaktion mit Hal-CH&sub2;CO&sub2;R, worin Hal ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod (bevorzugt Brom) ist und R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist (z. B. Ethyl), in Gegenwart eines Metalls (z. B. Zink, bevorzugt aktiviertes Zink) und einer katalytischen Menge Halogen (z. B. Jod) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Ethylether, Benzol) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur oder durch Reaktion mit dem Lithiumsalz von Ethylacetat in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen -100ºC und Raumtemperatur (z. B. -80 bis -70ºC) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) mit R&sup6; oder R&sup7; als geschützten Hydroxy- Gruppen wie oben definiert können aus der entsprechenden ungeschützten Hydroxy-Verbindung der Formel (V) durch geeignetes Schützen unter neutralen Bedingungen mit z. B. t-Butyl-dimethylsilylchlorid in Gegenwart einer Base wie Imidazol hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) mit R&sup6; oder R&sup7; als Hydroxy können aus der entsprechenden Halogen- (z. B. Brom-) Verbindung durch Hydrolyse unter neutralen Bedingungen mit z. B. Silbercarbonat (AgCO&sub3;) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) mit R&sup6; oder R&sup7; als allylisches Alkyl (z. B. Methyl) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (V), worin R&sup6; und/oder R&sup7; H sind, durch Reaktion mit einer Base (z. B. Natriumhydrid) hergestellt werden, gefolgt an Alkylierung mit z. B. Methyljodid (MeI).
  • Verbindungen der Formel (V) können aus Verbindungen der Formel (VI)
  • worin R¹-R&sup7; und Z wie zuvor definiert sind, worin Z bevorzugt ein Halogenatom wie Chlor ist, durch Cyclisierung in Gegenwart einer Lewis- Säure (z. B. Aluminiumchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI), worin Z ein Halogenatom ist (z. B. Chlor oder Brom), können aus der entsprechenden Carbonsäure durch Reaktion mit einem Halogenierungsmittel (z. B. Oxalylchlorid oder Thionylchlorid) entweder unverdünnt oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI), worin Z Alkoxy (z. B. Ethoxy) ist, können aus Verbindungen der Formel (VII)
  • worin R¹-R&sup7; wie zuvor definiert sind, durch Reaktion mit einem geeigneten organischen Alkohol (z. B. Ethanol), gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure (z. B. Tosylsäure), bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Die Carbonsäuren können hergestellt werden durch Verseifung der entsprechenden C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester-Verbindungen mit einer Base (Z. B. Natriumhydroxid) in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (z. B. Wasser oder Ethanol) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur oder mit einer wäßrigen Säure (z. B. Salzsäure) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur.
  • Die Carbonsäuren können aus Verbindungen der Formel (VIII)
  • worin R und R¹-R&sup6; wie zuvor definiert sind und n 0 oder 1 ist, durch Mono-Entesterung mit starker Base (z. B. wäßrigem Kaliumhydroxid) bei der Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X)
  • worin R, R¹-R&sup6; und n wie zuvor definiert sind und Hal Cl, Br oder I ist, bevorzugt Br, in einem organischen Lösungsmittel (z. B. wasserfreiem Diethylether) und gegebenenfalls in Gegenwart einer Kupferhalogenids (z. B. Kupfer(I)-jodid) bei einer Temperatur von -50ºC bis zur Rückflußtemperatur.
  • Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (XII)
  • worin R, R&sup5; und R&sup6; wie zuvor definiert sind und m 1 oder 2 ist, in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Ethylether oder Dichlormethan) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur.
  • Verbindungen der Formel (X) können aus der entsprechenden Halogen- (z. B. Brom-, Chlor-) Verbindung durch den Fachleuten wohlbekannte Standardtechniken hergestellt werden. Die Halogen-Verbindungen selbst können kommerziell erhalten oder durch Methoden hergestellt werden, die den Fachleuten wohlbekannt oder aus der chemischen Literatur erhältlich sind.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (IX) gemäß dem Verfahren von E. L. Eliel, R. O. Hutchins und Sr. M. Knoeber, Organic Synthesis Coll., Band VI, 442, 1988 mit den geeigneten Modifikationen hergestellt werden, die den Fachleuten leicht ersichtlich sind.
  • Verbindungen der Formel (XI) und (XII) können kommerziell oder durch Techniken erhalten werden, die den Fachleuten wohlbekannt oder aus der chemischen Literatur leicht erhältlich sind.
  • Alternativ können die Ester aus Verbindungen der Formel (XIII) hergestellt werden
  • worin R, R¹-R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; wie zuvor definiert sind, durch Reduktion der Doppelbindung, z. B. durch katalytische Reduktion mit z. B. Platinoxid (PtO&sub2;) und Wasserstoff, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol) bei einer Temperatur von ca. 20 bis 60ºC.
  • Verbindungen der Formel (XIII) können aus Verbindungen der Formel (XVI)
  • worin R¹-R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; wie zuvor definiert sind, durch Veresterung mit einem geeigneten organischen Alkohol (z. B. Ethanol), gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure (z. B. HCl, Tosylsäure, Thionylchlorid), bei einer Temperatur von ca. 20 bis 60ºC hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XVI) können ebenfalls zur direkten Herstellung der entsprechenden ungesättigten Säure durch Reduktion der Doppelbindung, z. B. durch katalytische Reduktion mit z. B. Palladium oder Platinoxid (PtO&sub2;) und Wasserstoff, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (XVI) können aus Verbindungen der Formel (XVII)
  • worin R¹-R&sup4; und R&sup6; wie zuvor definiert sind, durch Reaktion mit HOOCCHR&sup7;COOH in einer organischen Base (z. B. Pyridin), gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan), gegebenenfalls in einer katalytischen Menge einer Base (z. B. Piperidin), bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XVII) und HOOCCHR&sup7;COOH können kommerziell oder durch Methoden erhalten werden, die den Fachleuten wohlbekannt oder aus der chemischen Literatur leicht erhältlich sind.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen von R&sup8;R&sup9;NCOCH&sub2;PO(OR)&sub2; (worin R, R&sup8;, R&sup9; wie zuvor definiert sind) mit einer Base (z. B. NaH) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. THF oder DMSO) und Umsetzen der resultierenden anionischen Spezies mit einer Verbindung der Formel (VI) bzw. (VIa) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur. Die Zugabe eines anionischen Stabilisierungsmittels (z. B. von Kaliumhexamethyldisilazan oder eines Kronenethers (z. B. 15-Krane-5), kann die Reaktion unterstützen.
  • Die Verbindung R&sup8;R&sup9;NCOCH&sub2;PO(OR)&sub2; kann in Abhängigkeit von R, R&sup8; und R&sup9; kommerziell oder durch Methoden erhalten werden, die den Fachleuten wohlbekannt oder aus der chemischen Literatur leicht erhältlich sind. Alternativ können diese Verbindungen hergestellt werden durch Umsetzen des geeigneten R&sup8;R&sup9;NCOCH&sub2;Z (worin Z wie zuvor definiert ist) mit dem geeigneten P(OR)&sub3; in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. THF) bei einer Temperatur von ca. 0 bis 50ºC.
  • Die Verbindung R&sup8;R&sup9;NCOCH&sub2;Z kann hergestellt werden durch Umsetzen des geeigneten R&sup8;R&sup9;NH mit ZCH&sub2;COZ in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Diethylether) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur.
  • Die Verbindung R&sup8;R&sup9;NH kann kommerziell oder durch Methoden erhalten werden, die den Fachleuten zur Herstellung von Aminen wohlbekannt oder aus der chemischen Literatur leicht erhältlich sind. Die Verbindung ZCH&sub2;COZ kann kommerziell oder durch Methoden erhalten werden, die den Fachleuten zur Herstellung solcher Verbindungen wohlbekannt oder aus der chemischen Literatur leicht erhältlich sind.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen von R&sup8;R&sup9;NCOCH&sub2;P(+)(Ph)&sub3;Cl(-) (worin R&sup8;, R&sup9; und Z wie zuvor definiert sind und Ph Phenyl ist) mit einer geeigneten Base (z. B. NaH) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Dimethoxyethan) bei einer Temperatur von ca. 0 bis 50ºC und Umsetzen der resultierenden anionischen Spezies mit einer Verbindung der Formel (V) bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur.
  • Die Verbindung R&sup8;R&sup9;NCOCH&sub2;P(+)(Ph)&sub3;Cl(-) kann hergestellt werden durch Umsetzen des geeigneten R&sup8;R&sup9;NCOCH&sub2;Z mit einem ca. 50%igen molaren Überschuß von P(Ph)&sub3; (Triphenylphosphin) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. THF) bei einer Temperatur von ca. 20ºC bis zur Rückflußtemperatur.
  • R&sup8;R&sup9;NCOCH&sub2;Z kann wie zuvor definiert hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I) ebenfalls direkt aus Verbindungen der Formel (III) durch Reaktion mit einem geeigneten Kupplungsreagens (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Ethylchlorformiat) hergestellt werden, gefolgt von Reaktion des so gebildeten aktivierten Esters mit dem geeigneten Amin HNR&sup8;R&sup9;.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup6; Hydroxy ist, aus Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; und R&sup6; zusammen eine Carbonyl-Gruppe bilden, durch Reduktion dieser Carbonyl- Gruppe unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, z. B. Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkanol (z. B. Ethanol) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) ebenso wie jede der Zwischenstufen, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, können einer oder mehrerer der folgenden optionalen Konvertierungen unterzogen werden:
  • (i) Konvertieren einer so gebildeten Verbindung der Formel (I) oder Zwischenstufen davon zu Salzen davon;
  • (ii) wenn ein Salz einer Verbindung der Formel (I) oder einer Zwischenstufe davon gebildet wird, Konvertieren des Salzes zu einer Verbindung der Formel (I) oder einer Zwischenstufe davon.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, sollten aber nicht als Beschränkung ihres Umfangs aufgefaßt werden.
    • Beispiel 1 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)propionsäure
  • Eine Mischung aus 4-Fluorzimtsäure (300,0 g, 1,8 mol, Aldrich) und 5% Palladium auf Kohlenstoff (9,0 g) in Ethanol (3 l) wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur für 4,5 h hydriert. Die Mischung wurde durch Celite (Diatomeenerde) filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum unter Erhalt von 275,1 g (91%) 3-(4-Fluorphenyl)propionsäure als weißer Feststoff aufkonzentriert, Smp. 86-88ºC.
    • b) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)propionylchlorid
  • Eine Mischung aus 3-(4-Fluorphenyl)propionsäure (275,1 g, 1,6 mol) und Thionylchlorid (300 ml, 4,1 mol) wurde für 3 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Saugflaschenvakuum unter Erhalt von 287,6 g (96%) 3-(4-Fluorphenyl)propionylchlorid als blaßrosafarbenes Öl destilliert, Sdp. 120-122ºC/15 mmHg.
    • c) Herstellung von 6-Fluor-1-indanon
  • Eine Lösung aus 3-(4-Fluorphenyl)propionylchlorid (287,6 g, 1,5 mol) in Dichlormethan (1,4 l) wurde während 3 h auf eine eiskalte, mechanisch gerührte Suspension aus Aluminiumchlorid (226,0 g, 1,7 mol, Aldrich) in Dichlormethan (2,2 l) unter Stickstoff getropft. Die resultierende gelblich-schwarze Lösung wurde für 5 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2 l), 1 N Natriumhydroxid (2 l), Wasser (2 l) und Kochsalzlösung (2 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Feststoff (229,1 g, 99%) aufkonzentriert. Der Feststoff wurde aus Dichlormethan-Hexan unter Erhalt 215,7 g (93%) 6-Fluor-1-indanon als schmutzig-weiße Kristalle umkristallisiert. Smp. 57- 59ºC.
    • d) Herstellung von Ethyl-2(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat
  • (i) Eine Mischung aus 6-Fluor-1-indanon (5,0 g, 33,3 mmol), Ethylbromacetat (8,3 g, 50,0 mmol, Aldrich), aktiviertem Zinkpulver (3,2 g, 50,0 mmol, Mallinckrodt; Org. Synth. Coll., Band 6, 290, 1988) und wenigen Kristallen Jod in Diethylether-Benzol (1 : 1, 100 ml) wurde für 24 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand in Diethylether wurden kräftig mit überschüssigem verdünntem Ammoniumhydroxid gerührt, getrocknet und unter Erhalt von Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat als bernsteinfarbenes Öl aufkonzentriert (7,6 g, 97%).
  • (ii) Ethylacetat (1,8 g, 20 mmol) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Trockeneis-Aceton-Bad) 1 N Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (20 ml, Aldrich) unter Stickstoff getropft. Nach 15 min wurde eine Lösung aus 6-Fluor-1-indanon (3,0 g, 20 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugetropft, und die resultierende Mischung wurde für 1 h gerührt (Trockeneis-Aceton-Bad). Eine 1 N Salzsäure-Lösung (20 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem blaßgelben Öl (5,3 g) aufkonzentriert. Die Mischung wurde an Silica Gel 60 (Silicagel) unter Verwendung eines linearen Gradienten von Dichlormethan-Hexan (1 : 1) zu Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die nur Ethyl-2-(6-fluor-1- hydroxy-1-indanyl)acetat enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt von 3,1 g (65%) eines farblosen Öls aufkonzentriert.
    • e) Herstellung von 2-(6-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (44,0 g, 0,18 mol), 1 N Natriumhydroxid (180 ml) und absolutem Ethanol (280 ml) wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit H&sub2;O verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert (pH 3) und mit Diethylether extrahiert. Die Diethylether-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 2-(6-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure als bernsteinfarbenes Öl aufkonzentriert (37,7 g, 100%; Anmerkung: Diese Verbindung dehydratisierte spontan bei Stehenlassen bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Olefinen, wenn sie nicht unverzüglich mit Trifluoressigsäure umgesetzt wurde).
    • f) Herstellung von Lithium-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (2,0 g, 8,4 mmol), 1 N Lithiumhydroxid (8,4 ml) und absolutem Ethanol (13,0 ml) wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit H&sub2;O verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit Toluol (100 ml) verdünnt und im Vakuum unter Erhalt von Lithium-2-(fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat als weißer Feststoff aufkonzentriert (1,4 g, 77%).
    • g) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure
  • Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eis- Methanol-Bad) Suspension aus Lithium-2-(6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (0,5 g, 2,3 mmol) in Dichlormethan (13,5 ml) gegeben. Nach 15 min wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, und der resultierende weiße Feststoff wurde aus wäßrigem Aceton unter Erhalt von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure als weiße Kristalle umkristallisiert (0,32 g, 73%), die identisch mit der Verbindung aus Beispiel 1i nach gemischten Smp. (203-205ºC) und NMR war.
    • h) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure
  • Trifluoressigsäure (100 ml) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eis- Methanol-Bad) Lösung aus 2-(6-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure (37,5 g, 0,18 mol) in Dichlormethan (900 ml) gegeben. Nach 15 min wurde die Mischung im Vakuum unter Erhalt von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure als gelblich-brauner Feststoff aufkonzentriert (33,0 g, 95%), Smp. 203-205ºC.
    • i) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Eine eiskalte, gerührte Suspension von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure (384 mg, 2 mmol) in Benzol (10 ml) wurde mit Oxalylchlorid (761 mg, 6 mmol) behandelt und während 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die resultierende gelbe Lösung wurde im Vakuum unter Erhalt von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid als blaßgelber Feststoff aufkonzentriert (421 mg, 100%), Smp. 97-99ºC.
    • j) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine 29,6%ige wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung (17,6 ml, 134 mmol) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eisbad) Lösung aus (E)-2-(6-Fluor-1- indanyliden)acetylchlorid (14,1 g, 67 mmol) in Dichlormethan (165 ml) getropft. Nach einer Stunde wurde der resultierende weiße Niederschlag durch Filtration aufgefangen, in Ethylacetat (600 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 · 300 ml) gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende schmutzigweiße Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, wodurch 11,6 g (91%) (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid erhalten wurden, Smp. 180-183ºC.
    • Beispiel 2 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine gerührte Suspension aus (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)essigsäure (0,5 g, 2,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei -20ºC wurde nacheinander tropfenweise mit Ethylchlorformiat (0,3 g, 2,6 mmol, Aldrich) und Triethylamin (0,3 g, 2,6 mmol, Eastman) behandelt. Die Mischung wurde bei -20ºC für 2 h gerührt. Eine Lösung aus wäßrigem Ammoniak in Dichlormethan (0,8 M, 12 ml) wurde hinzugegeben [Anmerkung: Wenn wäßriges Ammoniumhydroxid verwendet wurde, wurde das gemischte Anhydrid teilweise zur Säure hydrolysiert.], die Mischung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Dichlormethan-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 0,18 g einer 6 : 1-Mischung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid und 2-(5-Fluor-1H- inden-3-yl)acetamid aufkonzentriert.
    • Beispiel 3 Herstellung von (E)-N-Ethyl-2-(6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer zu Beispiel 5 analogen Weise unter Austausch von Cyclopropylamin in Beispiel 5 gegen Ethylamin (70 Gew.-% in Wasser) hergestellt. Die Chromatographie-Lösungen, die (E)-N-Ethyl-2-(6- Fluor-1-indanyliden)acetamid enthielten, wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Umkristallisation des Rückstands aus Dichlormethan-Hexan ergab 1,7 g (68%) (E)-N-Ethyl-2-(6-fluor-1-indanyliden)acetamid, Smp. 125-127ºC.
    • Beispiel 4 Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Zu einer eiskalten gerührten Lösung aus (E)-2-(6-Fluor-1- indanyliden)acetylchlorid in Dichlormethan (50 ml) wurde Cyclopropylamin (1,65 g, 28,86 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) aufgelöst, mit Wasser (75 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (0 : 1- zu 1 : 1-Gradient) als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, die nur das Produkt enthielten, wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Umkristallisation des Rückstands aus Dichlormethan-Hexan ergab 1,6 g (76%) (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-1-indanyliden)acetamid als weißen pulverförmigen Feststoff, Smp. 124-127ºC.
  • (E)-N-Ethyl-2-(6-fluor-1-indanyliden)-N-methylacetamid wurde in einer analogen Weise unter Austausch von Cyclopropylamin gegen N-Ethylmethylamin (3,5 ml, 0,025 mol, Aldrich) hergestellt. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1 : 5- zu 1 : 2-Gradient) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Chromatographie-Fraktionen, die (E)-N-Ethyl- 2-(6-fluor-1-indanyliden)-N-methylacetamid enthielten, wurden durch Rotationsverdamfpung im Vakuum aufkonzentriert. Umkristallisation des Rückstands aus Ethylacetat-Hexan ergab 1,32 g (61%) (E)-N-Ethyl-2-(6-fluor-1- indanyliden)-N-methylacetamid als weißen Feststoff, Smp. 74-77ºC.
    • Beispiel 5 Herstellung von (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von 3-(2,4-Difluorphenyl)propansäure
  • Eine Mischung aus 2,4-Difluorzimtsäure (30,0 g, 0,16 mol, Aldrich) und Platinoxidhydrat (0,5 g, EM Scientific) in 95% Ethanol (140 ml) wurde in einen Parr-Hydrierungsapparat gegeben. Nachdem die angemessene Menge Wasserstoff aufgenommen war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum unter Erhalt von 29,7 g (98%) 3-(2,4-Difluorphenyl)propansäure als weißer Feststoff aufkonzentriert. Umkristallisation von 1,0 g aus Acetonitril: Wasser-Mischungen ergab 0,61 g 3-(2,4-Difluorphenyl)propansäure als weißen Feststoff: Smp. 104-106ºC;
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 12,2 (br, 1H), 6,98-7,40 (m, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,51 (t, 2H). Analyse:
    • b) Herstellung von 4,6-Difluor-1-indanon
  • Zu einer Mischung aus 3-(2,4-Difluorphenyl)propansäure (28,7 g, 0,15 mol) und Dimethylformamid (5 Tropfen) bei Umgebungstemperatur wurde Oxalylchlorid (50 ml, Aldrich) getropft. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Das überschüssige Oxalylchldorid wurde durch Destillation im Vakuum unter Erhalt von 3-(2,4-Difluorphenyl)propionylchlorid entfernt. Eine Lösung des 3-(2,4-Difluorphenyl)propionylchlorids in Dichlormethan (300 ml) wurde zu einer Mischung aus Aluminiumchlorid (23,4 g, 0,18 mol, Aldrich) in Dichlormethan (300 ml) bei Eisbad- Temperatur getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung für 3,5 h zum Rückfluß erhitzt und über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (1500 ml) gegossen, die zwei Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde nacheinander mit wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Erhalt von 21,7 g von rohem 4,6-Difluor-1-indanon aufkonzentriert. Chromatographie an Silicagel mit Hexan : Dichlormethan (3 : 1) als Elutionsmittel ergab 10,1 g eines hellgelben Feststoffs. Umkristallisation von 0,5 g aus Aceton : Wasser-Mischungen ergab 0,2 g 4,6-Difluor-1-indanon als weißen Feststoff: Smp. 97-99ºC;
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 7,02-7,27 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,76 (m, 2H). Analyse:
    • c) Herstellung von Ethyl-2-(4,6-difluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat
  • Eine Mischung aus 4,6-Difluor-1-indanon (12,6 g, 0,08 mol), Ethylbromacetat (19,0 g, 0,11 mol, Aldrich), aktiviertem Zinkpulver (7,5 g, 0,11 mol, Aldrich; Org. Syn. Coll., Band 6, 290, 1988) und wenigen Kristallen Jod in Diethylether: Toluol (1 : 1, 300 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 24 h auf 30 bis 35ºC erwärmt. Einige weitere Jod-Kristalle wurden hinzugegeben, die Temperatur wurde auf 40-45ºC eingestellt, und die Mischung auf dieser Temperatur für weitere 24 h gehalten. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diethylether (450 ml), konzentriertem Ammoniumhydroxid (135 ml) und Wasser (135 ml) behandelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 22,7 g rohem Ethyl-2-(4,6-difluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat aufkonzentriert, das an Silicagel mit Dichlormethan : Hexan (9 : 1) als Elutionsmittel unter Erhalt von 12,7 g (66%) eines gelben Öls chromatographiert wurde;
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 6,67-6,88 (m, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,75 (2m's, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,28 (t, 3H). Analyse:
    • d) Herstellung von 2-(4,6-Difluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-(4,6-difluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (12,0 g, 0,047 mol) und 0,1 N Natriumhydroxid (48 ml, 0,048 mol, Universal Scientific Supply Co.) in Ethanol (75 ml) wurde für 18 h bei Umgebungs temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 1,0 N Salzsäure (48 ml, 0,048 mol, Universal Scientific Supply Co.) neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Der Diethylether-Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt einer quantitativen Ausbeute von roher 2-(4,6-Difluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure aufkonzentriert. Dieses Material wurde unverzüglich ohne weitere Reinigung verwendet.
    • e) Herstellung von (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)essigsäure
  • Trifluoressigsäure (39,9 g, 0,35 mol) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Methanol-Bad) Mischung aus 2-(4,6-Difluor-1-hydroxy-1- indanyl)essigsäure (11,3 g, 0,05 mol) in Dichlormethan (250 ml) getropft. Nach 35 min wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Dichlormethan wurde zum Rückstand hinzugegeben, und die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Dieses Verfahren wurde einmal mehr unter Erhalt von 6,4 g roher (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)essigsäure wiederholt. Umkristallisation von 0,9 g aus Aceton : Wasser-Mischungen ergab 0,15 g (E)-2-(4,6-Difluor-1- indanyliden)essigsäure als weißen Feststoff: Smp. 238-239ºC;
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 12,25 (br, 1H), 7,23-7,65 (m, 2H), 6,46 (t, 1H), 3,20-3,28, 2,97-3,20 (2m's, 4H);
  • nOe stationär: Einstrahlung bei 6,46 d, beobachtet 21,6% nOe bei 7,63 d. Analyse:
    • f) Herstellung von (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Eine Suspension aus (E)-2-(4,5-Difluor-1-indanyliden)essigsäure (5,49 g, 0,026 mol) in einer Mischung aus Dichlormethan : Dimethylformamid (50 ml : 5 Tropfen) wurde mit Oxalylchlorid (6,6 g, 0,052 mol, Aldrich) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand ohne weitere Reinigung verwendet.
    • g) Herstellung von (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine 30%ige wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung (1,7 ml, 0,026 mol) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eisbad) Lösung aus (E)-2-(4,6-Difluor-1- indanyliden)acetylchlorid (2,97 g, 0,013 mol) in Dichlormethan (50 ml) getropft. Nach 4,5 h wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde zwischen 5%iger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Ethylacetat aufgetrennt. Die Ethylacetat-Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat : Hexan (7 : 3) als Elutionsmittel und Verreiben des resultierenden Feststoffs mit Pentan ergab 1,63 g (60%) (E)-2-(4,6-Difluor-1- indanyliden)acetamid als weißen Feststoff: Smp. 178-18.0ºC;
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 6,94-7,45 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 2,94-3,00, 3,21-3,27 (2m's, 4H);
  • nOe stationär: Einstrahlung bei 6,46 d, beobachtet 19% nOe bei 7,26 d. Analyse:
    • h) Herstellung von (E)-2-(4-Chlor-1-indanyliden)essigsäure
  • Trifluoressigsäure (25,1 ml) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Methanol-Bad) Lösung von 2-(4-Chlor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure (10,4 g, 0,05 mol) in Dichlormethan (230 ml) gegeben. Nach 30 min wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Dichlormethan wurde zum Rückstand hinzugegeben, und die Mischung wurde im Vakuum unter Erhalt von 6,5 g (68%) eines weißen Feststoffs aufkonzentriert. Umkristallisation von 0,98 g aus Acetonitril: 2-Propanol-Mischungen ergab 0,62 g eines weißen Feststoffs: Smp. 233-234ºC;
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 12,15 (br, 1H, COOH), 7,30-7,81 (m, 3H, Ar), 6,41 (s, 1H, =CH), 3,00-3,06, 3,19-3,22 (2m's, 4H, 2 · CH&sub2;);
  • nOe stationär: Einstrahlung bei 6,41 d, beobachtet 19,7% nOe bei 7,79.
    • i) Herstellung von (E)-2-(4-Chlor-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Eine Suspension aus (E)-2-(4-Chlor-1-indanyliden)essigsäure (5,5 g, 0,03 mol) in einer Mischung aus Dimethylformamid : Dichlormethan (5 Tropfen: 50 ml) wurden mit Oxalylchlorid (6,6 g, 0,05 mol) behandelt und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand ohne weitere Reinigung verwendet.
    • j) Herstellung von (E)-2-(4-Chlor-1-indanyliden)-N-cyclopropylacetamid
  • Eine eiskalte Lösung aus (E)-2-(4-Chlor-1-indanyliden)acetylchlorid (2,95 g, 0,013 mol in Dichlormethan (30 ml) wurde mit Cyclopropylamin (1,48 g, 0,026 mol, Aldrich) behandelt, und die Mischung wurde für 4 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Ethylacetat und 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgenommen. Die Ethylacetat-Phase wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Filtration und Aufkonzentration ergab 3,5 g rohes Ölprodukt. Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel und Verreiben des resultierenden Feststoffs mit Hexan ergab 2,46 g (76%) (E)-2-(4-Chlor-1-indanyliden)-N-cyclopropylacetamid als schmutzigweißen Feststoff: Smp. 140-142ºC;
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 8,16 (d, 1H, NH), 7,29-7,51 (m, 3H, Ar), 6,34 (t, 1H, =CH), 2,93-3,07, 3,18-3,31 (2m's, 4H, 2xCH&sub2;), 2,72 (m, 1H, CH), 0,62-0,72, 0,39-0,47 (2m's, 4H, 2xCH&sub2;);
  • nOe stationär: Einstrahlung bei 6,34d, beobachtet 20,3% nOe bei 7,46d. Analyse:
    • Beispiel 6 Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(4,6-difluor-1-indanyliden)- acetamid
  • Eine eiskalte Lösung aus (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetylchlorid (2,97 g, 0,013 mol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit Cyclopropylamin (1,48 g, 0,026 mol, Aldrich) behandelt, und die Mischung wurde für 4 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand in einer Mischung aus Ethylacetat und 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgenommen. Die Ethylacetat-Phase wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel und Verreiben des resultierenden Feststoffs mit Pentan ergab 1,92 g (59%) (E)-N-Cyclopropyl-2-(4,6-difluor-1-indanyliden)acetamid als weißen Feststoff: Smp. 156-158ºC.
    • Beispiel 7 Herstellung von (E)-2-(4-Fluor-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von Ethyl-2-fluorcinnamat
  • Eine Lösung aus 2-Fluorzimtsäure (48,4 g, 0,29 mol, Aldrich) und Thionylchlorid (5 ml) in Ethanol (650 ml) wurde für 48 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Filtration und Aufkonzentration ergab 54,25 g (96%) rohes Ethyl- 2-fluorcinnamat. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • b) Herstellung von Ethyl-3-(2-fluorphenyl)propionat
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-fluorcinnamat (29,25 g, 0,176 mol) und Platinoxidhydrat (0,25, EM Scientific) in 95% Ethanol (150 ml) wurde in einen Parr-Hydrierungsapparat gegeben und unter 2 bis 4 atm Wasserstoffdruck geschüttelt. Nachdem die entsprechende Menge Wasserstoff verbraucht war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum unter Erhalt von 29,39 g (99%) rohem Ethyl-3-(2-fluorphenyl)propionat aufkonzentriert. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • c) Herstellung von 3-(2-Fluorphenyl)propionsäure
  • Eine Mischung aus Ethyl-3-(2-fluorphenyl)propionat (25,54 g, 0,130 mol) und einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung (30 ml) in Wasser (130 ml) wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit Diethylether (2 · 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde in einem Eisbad gekühlt, und der pH wurde mit Salzsäure auf 3 eingestellt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, wiederholt mit Wässer gewaschen und unter Vakuum bei 60ºC für 18 h unter Erhalt von 18,66 g (85%) 3-(2-Fluorphenyl)propionsäure als weißer Feststoff getrocknet; Smp. 72-74ºC. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • d) Herstellung von 4-Fluor-1-indanon
  • Zu einer Mischung aus 3-(2-Fluorphenyl)propionsäure (18,64 g, 0,111 mol) und Dimethylformamid (5 Tropfen) bei Raumtemperatur wurde Oxalylchlorid (60 ml) getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde durch Destillation unter Erhalt von 3-(2-Fluorphenyl)propionylchlorid entfernt. Eine Lösung des 3-(2-Fluorphenyl)propionylchlorids in Dichlormethan (230 ml) wurde zu einer Mischung aus Aluminiumchlorid (16,25 g, 0,12 mol) in Dichlormethan (230 ml) getropft, und die Mischung wurde für 3,5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (1200 ml) gegossen, und die zwei Phasen wurden getrennt. Die Dichlormethan- Phase wurde nacheinander mit wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid (2 · 100 ml), Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Dichlormethan (9 : 1) unter Erhalt von 11,0 g rohem 4-Fluor-1-indanon als gelber Feststoff chromatographiert.
  • Umkristallisation aus Aceton: Wasser-Mischungen ergab 8,02 g (48%) 4-Fluor- 1-indanon als schwachgelben Feststoff: Smp. 71-72ºC;
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,51 (m, 3H, Ar), 3,13 (t, 2H, CH&sub2;), 2,74 (t, 2H, CH&sub2;). Analyse:
    • e) Herstellung von Ethyl-2-(4-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat
  • Diese Verbindung wurde in einer Weise hergestellt, die zu der in Beispiel 5c für Ethyl-2(4,6-difluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat beschriebenen analog war, wobei 4,6-Difluor-1-indanon gegen 4-Fluor-1-indanon (15,53 g, 0,103 mol) ausgetauscht wurde. Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat : Hexan (19 : 1) als Elutionsmittel ergab 19,11 g (78%) Ethyl-2- (4-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • f) Herstellung von 2-(4-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise zu derjenigen hergestellt, die für 2-(4,6-Difluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure in Beispiel 5d beschrieben wurde, wobei Ethyl-2-(4,6-fluor-1-hydroxy-1- indanyl)acetat gegen Ethyl-2-(4-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (17,35 g, 0,0728 mol) unter Erhalt einer quantitativen Ausbeute von roher 2-(4-Fluor- 1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure ausgetauscht wurde. Dieses Material wurde unverzüglich ohne weitere Reinigung verwendet.
    • g) Herstellung von (E)-2-(4-Fluor-1-indanyliden)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu (E)-2-(4,6-Difluor- 1-indanyliden)essigsäure in Beispiel 5e hergestellt, wobei 2-(4,6-Fluor-1- hydroxy-1-indanyl)essigsäure gegen 2-(4-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure (14,6 g, 0,069 mol) unter Erhalt roher (E)-2-(4-Fluor-1-indanyliden)essigsäure ausgetauscht wurde. Umkristallisation aus Acetonitril : 2- Propanol-Mischungen ergab 6,85 g (52%) (E)-2-(4-Fluor-1-indanyliden)essigsäure als weißen Feststoff; Smp. 249-251ºC.
    • h) Herstellung von (E)-2-(4-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Diese Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise zu (E)-2-(4,6- Difluor-1-indanyliden)acetylchlorid in Beispiel 5f hergestellt, wobei (E)- 2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)essigsäure gegen (E)-2-(4-Fluor-1- indanyliden)essigsäure (5,77 g, 0,03 mol) ausgetauscht wurde. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • i) Herstellung von (E)-2-(4-Fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine eiskalte Lösung aus (E)-2-(4-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid (2,11 g, 0,01 mol) in Dichlormethan (65 ml) wurde mit einer 30%igen wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung (2,63 ml, 0,02 mol) behandelt, und die Mischung wurde für 18 h gerührt. Hexan wurde zur Mischung hinzugegeben, und die Feststoffe wurden durch Filtration unter Erhalt von 1,63 g Rohprodukt aufgefangen. Umkristallisation aus Acetonitril : Wasser-Mischungen ergab 1,11 g (58%) (E)-2-(4-Fluor-1-indanyliden)acetamid als weißen Feststoff; Smp. 198-200ºC.
    • Beispiel 8 Herstellung von (E)-2-N-Cyclopropyl-(4-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine eiskalte Lösung aus (E)-2-(4-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid (2,11 g, 0,010 mol) in Dichlormethan (65 ml) wurde mit Cyclopropylamin (1,39 ml, 0,02 mol) behandelt, und die Mischung wurde für 18 h gerührt. Hexan wurde zur Mischung hinzugegeben, und die Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen und nacheinander mit Wasser und Hexan unter Erhalt von 1,22 g Rohprodukt gewaschen. Umkristallisation aus Acetonitril : Wasser- Mischungen ergab 0,83 g (36%) (E)-2-N-Cyclopropyl-(4-fluor-1-indanyliden)acetamid als weißen Feststoff; Smp. 121-122ºC.
    • Beispiel 9 Herstellung von (E)-2-(5-Fluor-1-indanyliden)acetamid
  • a) Herstellung von Ethyl-2-(5-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu derjenigen hergestellt, die in Beispiel 5c für Ethyl-2-(4,6-difluor-1-hydroxy-1- indanyl)acetat beschrieben wurde, wobei 4,6-Difluor-1-indanon gegen 5- Fluor-1-indanon (14,77 g, 0,098 mol, Fairfield) ausgetauscht wurde. Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat : Hexan (9 : 1) als Elutionsmittel ergab 19,56 g (83%) von analytisch reinem Ethyl-2-(5-fluor-1-hydroxy-1- indanyl)acetat als blaßgelbes Öl;
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 6,88-7,30 (m, 3H, Ar), 5,30 (s, 1H, OH), 4,20 (q, 2H CH&sub2;CH&sub3;), 2,66-3,08 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,30 (t, 2H, CH&sub2;Ar), 1,28 (t, 3H, CH&sub3;). Analyse:
    • b) Herstellung von 2-(5-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise zu derjenigen hergestellt, die für 2-(4,6-Difluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure in Beispiel 5d beschrieben wurde, wobei Ethyl-2-(4,6-difluor-1-hydroxy-1- indanyl)acetat gegen Ethyl-2-(5-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (19,55 g, 0,082 mol) unter Erhalt von 14,70 g (84%) roher 2-(5-Fluor-1-hydroxy-1- indanyl)essigsäure als weißer Feststoff ausgetauscht wurde. Dieses Material wurde unverzüglich ohne weitere Reinigung verwendet.
    • c) Herstellung von (E)-2-(5-Fluor-1-indanyliden)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu (E)-2-(4,6-Difluor- 1-indanyliden)essigsäure in Beispiel 5e hergestellt, wobei 2-(4,6-Difluor- 1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure gegen 2-(5-Fluor-1-hydroxy-1-indanyl)essigsäure (14,70 g, 0,069 mol) ausgetauscht wurde. Umkristallisation aus Acetonitril : 2-Propanol-Mischungen ergab 9,05 g (68%) (E)-2-(5-Fluor-1- indanyliden)essigsäure als weißen Feststoff; Smp. 240-242ºC.
    • d) Herstellung von (E)-2-(5-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Diese Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise zu (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetylchlorid in Beispiel 5f hergestellt, wobei (E)-2- (4,6-difluor-1-indanyliden)essigsäure gegen (E)-2-(5-Fluor-1-indanyliden)essigsäure (5,77 g, 0,03 mol) ausgetauscht wurde. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • e) Herstellung von (E)-2-(5-Fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise zu derjenigen hergestellt, die für (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid in Beispiel 1k beschrieben wurde, wobei (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid gegen (E)-2-(5-Fluor-1-indanyliden)acetylchlorid (3,16 g, 0,015 mol) ausgetauscht wurde. Umkristallisation aus Acetonitril : Wasser-Mischungen ergab 1,28 g (44%) (E)-2-(5-Fluor-1-indanyliden)acetamid als weißen Feststoff; Smp. 191-193ºC.
    • Beispiel 10 Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(5-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Lösung aus (E)-2-(5-Fluor-1-indanyliden)essigsäure (0,97 g, 0,005 mol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,68 g, 0,005 mol, Fluka), Cyclopropylamin (0,35 ml, 0,005 mol, Aldrich) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,96 g, 0,005 mol, Sigma), das zuletzt hinzugegeben wurde, in Dimethylformamid (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, und die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Zitronensäure-Lösung (3 · 50 ml), einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum unter Erhalt von rohem (E)-N-Cyclopropyl-2-(5-fluor-1-indanyliden)acetamid aufkonzentriert. Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) ergab 0,52 g (44%) (E)-N-Cyclopropyl-2-(5-fluor-1-indanyliden)acetamid als weißen Feststoff; Smp. 137-138ºC.
    • Beispiel 11 Alternative Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Zu einer eiskalten, gerührten Suspension von NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl, 12,41 g, 60,25 mmol, Aldrich) in Tetrahydrofuran (30 ml) mit 15-Krone-5 (3,96 g, 17,98 mmol, Aldrich) wurde unter N&sub2; Diethylcarbamoylmethylphosphonat (11,7 g, 59,97 mmol, K & K-ICN) bzw. 6-Fluor-1-indanon (9,0 g, 59,96 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen und drei 600 ml-Portionen Diethylether extrahiert. Eine organische Phase wurde nacheinander mit 200 ml-Portionen von wäßrigem Natriumbisulfit (10%) und einer gesättigten Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, im Vakuum rotationsverdampft und zusammen mit 200 ml Dichlormethan unter Erhalt eines klebrigen festen Rückstands eingedampft. Der Rückstand wurde an Silica Gel 60 unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (2 : 1) chromatographiert. Fraktionen, die (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)- acetamid enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt von 2,38 g eines gelben Feststoffs rotationsverdampft. Verdünnung einer Dichlormethan- Lösung des Rohmaterials mit Hexan ergab 2,16 g (18,8%) (E)-2-(6-Fluor-1- indanyliden)acetamid, Smp. 178-182ºC;
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,4 - 7,1 (m, 4H, Ar und NH), 6,88 (br s, 1H, NH), 6,37 (t, 1H, J = 2,54 Hz, =CH), 3,22 - 3,14 (m, 2H, CH&sub2;), 2,95 - 2,89 (m, 2H, CH&sub2;);
  • nOe stationär: Einstrahlung bei 6,37 d, deutliches nOe beobachtet bei 7,33 - 7,28 d. Analyse:
    • Beispiel 15 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von Diethylisopropylidenmalonat
  • Diethylisopropylidenmalonat wurde gemäß dem Verfahren von E. L. Eliel, R. O. Hutchins und Sr. M. Knoeber, Organic Synthesis Coll., Band VI, 442, 1988 mit den folgenden Modifikationen hergestellt. Eine Mischung aus Aceton (54 g, 0,93 mol, Mallinckrodt), Diethylmalonat (100 g, 0,62 mol, Aldrich), Essigsäureanhydrid (80 g, 0,78 mol, Mallinckrodt) und Zinkchlorid (12,5 g, 0,78 mol, Aldrich) wurde für 18 h unter Schutz vor Feuchtigkeit zum Rückfluß erhitzt (90ºC Ölbad). Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan (500 ml) verdünnt und mit kaltem Wasser (3 · 50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Alle Dichlormethan-Schichten wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde im Vakuum destilliert, und die bei 102-138ºC bei 12 Torr siedenden Fraktionen wurden mit dem Topfrückstand vereinigt und für 6 h mit einem Ölbad von 200ºC erhitzt. Das dunkle Öl wurde unter Erhalt von 40,1 g (32%) Diethylisopropylidenmalonat als klares Öl redestilliert; Sdp. 110-115ºC/12 mmHg.
    • b) Herstellung von Diethyl-2-(2-(4-fluorphenyl)-2-methylethyl)malonat
  • Eine Mischung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (82 ml einer 2 N Lösung in Ethylether, 0,164 mol, Aldrich) und Kupfer(I)-jodid (0,310 mg, 1,63 mmol, Aldrich) wurde für 15 min bei -10ºC unter einer Stickstoff- Schutzatmosphäre gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus Diethylisopropylidenmalonat (29,6 g, 0,148 mmol) in wasserfreiem Diethylether (250 ml) in einem dünnen Strahl unter schnellem Rühren hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei -10ºC für 2 h und bei 25ºC für 30 min gerührt und dann unter schnellem Rühren in 0,5 kg gestoßenes Eis gegossen, das 30 ml 12 N Salzsäure enthielt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylether (3 · 400 ml) extrahiert. Alle Ether- Schichten wurden vereinigt und mit entionisiertem Wasser (2 · 25 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (25 ml) und entionisiertem Wasser (25 ml) gewaschen. Die etherische Schicht wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 25,9 g (59%) Diethyl-2-(2-(4-fluorphenyl)-2-methylethyl)malonat als klares Öl (Sdp. 140-145ºC/0,01 mmHg) destilliert.
    • c) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-3-methylbuttersäure
  • Eine Lösung aus Diethyl-2-(2-(4-fluorphenyl)-2-methylethyl)malonat (41 g, 0,138 mol) und Kaliumhydroxid 85% (18,25 g, 0,277 mol, Mallinkrodt) in 250 ml entionisiertem Wasser wurde für 4 h mit einem Ölbad von 150ºC kräftig zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen mit einem Eisbad wurde die Lösung mit 18 N Schwefelsäure (23 ml, 0,414 mol, Mallinkrodt) neutralisiert und mit Dichlormethan (4 · 250 ml) extrahiert. Die Dichlormethan-Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt, und das kristalline Produkt wurde durch Filtration unter Erhalt von 24,3 g (90%) 3-(4-Fluorphenyl)-3-methylbuttersäure aufgefangen, Smp. 45-57ºC.
    • d) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-3-methylbutyrylchlorid
  • Oxalylchlorid (46,5 g, 0,367 mol, Aldrich) wurde zu einer Lösung von 3-(4-Fluorphenyl)-3-methylbuttersäure (24 g, 0,122 mol) bei -10ºC unter Feuchtigkeitsschutz durch eine Stickstoffatmosphäre gegeben. Die gerührte Mischung wurde auf 25ºC erwärmen gelassen und für 2 h gerührt. Fraktionierte Destillation ergab 26,6 g (76%) 3-(4-Fluorphenyl)-3-methylbutyrylchlorid als klares Öl, Sdp. 132-138ºC.
    • e) Herstellung von 6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanon
  • Eine Lösung aus 3-(4-Fluorphenyl)-3-methylbutyrylchlorid (19,0 g, 0,0815 mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde während 2,5 h zu einer gerührten Mischung aus Aluminiumchlorid (13,57 g, 0,102 mol, Aldrich) in Dichlormethan (200 ml) unter Feuchtigkeitsschutz durch eine Stickstoffatmosphäre getropft. Nach Rühren für 18 h bei 25ºC wurde die Reaktionslösung auf Eis (400 g) gegossen, und die resultierende Lösung wurde mit Dichlormethan (2 · 200 ml) extrahiert. Die Dichlormethan-Schichten wurden vereinigt, mit entionisiertem Wasser (50 ml) gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und durch ein Silicagel-Kissen gewaschen. Das Kissen wurde mit zusätzlichem Ethylacetat gewaschen. Entfernung der flüchtigen Stoffe aus den vereinigten Waschlösungen durch Rotationsverdampfung im Vakuum ergab 15,2 g (99%) 6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanon als hellgelbes Öl, das beim Stehenlassen auskristallisierte, Smp. 57-62ºC.
    • f) Herstellung von Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3,3-dimethyl-1- indanyl)acetat
  • Diese Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise zu Ethyl-2-(6-fluor- 1-hydroxy-1-indanyl)acetat in Beispiel 1d hergestellt, wobei 6-Fluor-1- indanon gegen 6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanon ausgetauscht und das aktivierte Zink durch Erhitzen von Zinkstaub (Aldrich) mit Jod (Aldrich) ohne Lösungsmittel hergestellt wurde. Entfernung der flüchtigen Stoffe aus der Aufarbeitungslösung durch Rotationsverdampfung im Vakuum ergab 16,2 g (82%) Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3,3-dimethyl-1-indanyl)acetat als hellgelbes Öl.
    • g) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)essigsäure
  • Eine Lösung aus Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3,3-dimethyl-1-indanyl)acetat (16 g, 0,0601 mol) in 1 N Natriumhydroxid (60,1 ml, 0,0601 mol) und Ethanol (60 ml) wurde für 20 h gerührt. Die Lösung wurde zu einem kleinen Volumen durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, mit entionisiertem Wasser (100 ml) verdünnt und mit 1 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Diese zweiphasige Lösung wurde mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit entionisiertem Wasser (20 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat (Mallinckrodt) getrocknet und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (30 ml) aufgelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit 400 ml einer kalten (0ºC) Trifluoressigsäure-Lösung (45 g, Aldrich) in Dichlormethan (400 ml) verdünnt. Nach 15 min wurde die Lösung durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Zugabe von Hexan unter Erhalt von 9,23 g (70%) (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)essigsäure als weißer kristalliner Feststoff auskristallisiert, Smp. 202- 203,5ºC.
    • h) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Zu einer eiskalten, gerührten Suspension von (E)-2-(6-Fluor-3,3- dimethyl-1-indanyliden)essigsäure (9,0 g, 0,0409 mol) in Dichlormethan (200 ml) wurde Oxalylchlorid (15,6 g, 0,123 mol, Aldrich) gegeben. Die gerührte Suspension wurden während 2 h auf 25ºC erwärmen gelassen. Die resultierende Lösung wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Zugabe von Dichlormethan (4 · 75 ml) unter Erhalt von (E)-2-(6-Fluor-3,3- dimethyl-1-indanyliden)acetylchlorid als nicht-charakterisiertes Öl aufkonzentriert. Dichlormethan (ca. 70 g) wurde zur Auflösung des zurückbleibenden Öls hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde zu gleichen Teilen aufgeteilt und ohne weitere Reinigung in Beispielen 151, 16 und 17 verwendet.
    • i) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Lösung von 30%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid (10 ml, 76 mmol, Mallinckrodt) wurde zu der in Beispiel 15h erhaltenen Lösung von (E)-2-(6- Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetylchlorid (0,01363 mol) hinzugegeben, mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und auf 0ºC abgekühlt. Die zweiphasige Lösung wurde schnell gerührt und während 18 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit wäßriger 1 N Salzsäure (McInthosh), einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (Mallinckrodt) gewaschen, mit Magnesiumsulfat (Mallinckrodt) getrocknet und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Silica Gel 60 unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1 : 1) und dann Ethylacetat chromatographiert. Die (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1- indanyliden)acetamid enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 2,85 g (95%) (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1- indanyliden)acetamid als weißen kristallinen Feststoff, Smp. 167-168ºC.
    • Beispiel 16 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)-Nmethylacetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 151 unter Austausch der 30%igen wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung gegen eine 40%ige wäßrige Methylamin-Lösung (10 ml, Aldrich) hergestellt. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 2,89 g (91%) (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1- indanyliden)-N-methylacetamid als weißen kristallinen Feststoff, Smp. 157- 158ºC.
    • Beispiel 17 Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3,3-dimethyl-1- indanyliden)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 151 unter Austausch der 30%igen wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung gegen Cyclopropylamin (4 ml, Aldrich) hergestellt. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 2,86 g (81%) (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3,3-dimethyl-1- indanyliden)acetamid als weißen kristallinen Feststoff, Smp. 149-150ºC.
    • Beispiel 18 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von Ethyl-4-fluorcinnamat
  • p Eine Lösung aus Butyllithium, 2,5 M in Hexan (159 ml, 0,3975 mol, Aldrich), wurde während 0,25 h unter schnellem mechanischem Rühren zur einer Triethylphosphonoacetat-Lösung (89,2 g, 0,389 mol, Aldrich) in Tetrahydrofuran (800 ml, wasserfrei, Aldrich) bei < 5ºC unter einer Stickstoff-Schutzatmosphäre getropft. Diese Lösung wurde für weitere 0,25 h gerührt und mit einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt, und eine Lösung von 4'-Fluoracetophenon (50 g, 0,362 mol, Aldrich) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde dann in einer Portion hinzugegeben. Das Rühren wurde für 18 h ohne zusätzliches Kühlen fortgesetzt. Die Lösung wurde dann auf ca. 100 ml durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert und mit Ethylacetat auf 500 ml verdünnt. Nach Waschen mit entionisiertem Wasser (3 · 50 ml) wurde diese Lösung durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Destillation bei reduziertem Druck ergab 48 g (63%) Ethyl-4-fluorcinnamat als Mischung der (E)- und (Z)-Isomere (Verhältnis 3 : 1), verunreinigt mit 15% Triethylphosphonoacetat, als klares Öl, Sdp. 138-143ºC bei 14 Torr.
    • b) Herstellung von Ethyl-3-(4-fluorphenyl)butyrat
  • Eine Mischung aus Ethyl-4-fluorcinnamat (47,5 g, 0,228 mol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,85 g, Aldrich) in 95% Ethanol wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung unter 2-3 atm H&sub2;-Druck für 1 h geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Fraktionierte Destillation ergab 46,5 g (97%) Ethyl-3-(4- fluorphenyl)butyrat als klares Öl, Sdp. 122-128ºC.
    • c) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)butansäure
  • Eine Lösung aus Ethyl-3-(4-fluorphenyl)butyrat (45,3 g, 0,215 mol), 85% Kaliumhydroxid (14,22 g, 0,215 mol, Mallinckrodt) in 200 ml entionisiertem Wasser wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt, durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, mit 12 N Salzsäure (Mallinckrodt) angesäuert (pH 3) und mit Dichlormethan (4 · 200 ml) extrahiert. Die Dichlormethan-Schichten wurden vereinigt, mit entionisiertem Wasser (50 ml) gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Hexan unter Erhalt von 34,5 g (88%) 3-(4-Fluorphenyl)buttersäure als weißer kristalliner Feststoff auskristallisiert.
    • d) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)butyrylchlorid
  • Oxalylchlorid (71 g, 48,8 ml, 0,560 mol, Aldrich) wurde zu einer Mischung aus 3-(4-Fluorphenyl)buttersäure (34 g, 0,187 mol) in 200 ml Dichlormethan bei -5ºC gegeben. Nach Rühren für 20 min bei dieser Temperatur wurde die Lösung auf 25ºC erwärmen gelassen, und das Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Zugabe von Dichlormethan (4 x) während des Aufkonzentrierens unter Erhalt von 35,1 g (94%) 3-(4-Fluorphenyl)butyrylchlorid als hellgelbes Öl entfernt.
    • e) Herstellung von 6-Fluor-3-methyl-1-indanon
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 15e unter Austausch von 3-(4-Fluorphenyl)-3-methylbutyrylchlorid gegen 3-(4-Fluorphenyl)butyrylchlorid (35,1 g, 174,9 mmol) hergestellt. Entfernung der flüchtigen Stoffe aus den vereinigten Waschlösungen durch Rotationsverdampfung im Vakuum ergab 26,3 g (92%) 6-Fluor-3-methyl-1-indanon als Öl, das beim Stehenlassen niedrigschmelzende Kristalle bildete.
    • f) Herstellung von Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3-methyl-1- indanyl)acetat
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 15f unter Austausch von 6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanon gegen 6-Fluor-3-methyl-1- indanon (25 g, 140 mmol) hergestellt. Entfernung der flüchtigen Stoffe aus der Aufarbeitungslösung ergab 15,0 g (45%) Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3- methyl-1-indanyl)acetat als hellbraunes Öl.
    • g) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 15g unter Austausch von Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3,3-dimethyl-1-indanyl)acetat gegen Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3-methyl-1-indanyl)acetat (15 g, 59,5 mmol) hergestellt. Entfernung der flüchtigen Stoffe aus der Aufarbeitung ergab 9,3 g (76%) (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)essigsäure als hellbraunen Feststoff, Smp. 175-177ºC.
    • h) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 15h unter Austausch von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)essigsäure gegen (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)essigsäure (9 g, 43,6 mmol) hergestellt. Der Produktrückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und ohne weitere Reinigung in Beispiel 17, 18 und 19 verwendet.
    • i) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 151 unter Austausch von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetylchlorid gegen (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetylchlorid (3,26 g, 14,5 mmol) hergestellt. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 2,39 g (77%) (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetamid als weißen kristallinen Feststoff, Smp. 149-151ºC.
    • Beispiel 19 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)-N-methylacetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 16 unter Austausch von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetylchlorid gegen (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetylchlorid (3,26 g, 14,5 mmol) hergestellt. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 2,27 g (71%) (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)-N-methylacetamid als weißen kristallinen Feststoff, Smp. 168-169ºC.
    • Beispiel 20 Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer anaolgen Weise zu Beispiel 17 unter Austausch von (E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetylchlorid gegen (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetylchlorid (3,26 g, 14,5 mmol) hergestellt. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 2,30 g (67%) (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetamid als weißen kristallinen Feststoff, Smp. 132-134ºC.
    • Beispiel 21 Herstellung von (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid (Methode A) a) Herstellung von (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • N-Bromsuccinimid (22,57 g, 126,8 mmol, Aldrich) und Benzoylperoxid (1,89 g, 7,8 mmol, Aldrich) wurden zu einer Suspension von (E)-2-(6-Fluor- 1-indahyliden)acetamid (21,00 g, 109,8 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (400 ml) und Benzol (400 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter einem Calciumchlorid-Trockenrohr zum Rückfluß erhitzt, während eine Infrarot- Lampe für 2 h darauf strahlte, worauf sich eine orangefarbene Lösung bildete. Wärme und Licht wurden entfernt, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Die Waschlösungen und das Filtrat wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (800 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 · 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit zuerst Hexan : Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert, wobei die Polarität allmählich auf Hexan : Ethylacetat (1 : 1) erhöht wurde. Die Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten, wurde vereinigt und im Vakuum unter Erhalt eines gelben Feststoffs eingedampft, der in einem Vakuum bei 70ºC für 18 h unter Erhalt von 1,022 g (3%) (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid als gelber Feststoff getrocknet wurde, Smp. 162-163ºC.
    • ¹H-NMR
  • b) Eine Mischung aus (Z)-2-(2-Brom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid (5,30 g, 19,25 mmol) und Silbernitrat (10,40 g, 61,18 mmol, Aldrich) in Dimethoxyethan (265 ml) und Wasser (100 ml) wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (700 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (6 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert, wobei die Polarität allmählich auf Hexan : Ethylacetat (1 : 1) erhöht wurde. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,18 enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt von 1,13 g (28%) von rohem (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid als orangefarbener Feststoff eingedampft. Umkristallisation aus Ethylacetat : Hexan-Mischungen ergab 0,49 g (12%) (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy- 1-indanyliden)acetamid als schmutzigweißen Feststoff, Smp. 201-202ºC.
    • c) Herstellung von (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid (Methode B)
  • Eine Suspension von (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid (12,00 g, 62,8 mmol) in Dichlormethan (250 ml) wurde zu einer Lösung aus Selendioxid (5,20 g, 46,9 mmol, Aldrich) und tert-Butylhydroperoxid (25 ml, 260,8 mmol, Aldrich) in Dichlormethan (500 ml) gegeben. Die Suspension wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt. Zusätzliches tert-Butylhydroperoxid (10 ml, 104,3 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Zusätzliches Selendioxid (5,00 g, 45,1 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Zusätzliches tert-Butylhydroperoxid (15 ml, 156,5 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde zur Entfernung von ca. 1 g unreinem Produkt filtriert, und das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zusätzliches Selendioxid (5,00 g, 45,1 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum auf 300 ml aufkonzentriert, mit Hexan versetzt, und der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit Hexan gewaschen und mit den zuvor gesammelten Feststoffen vereinigt. Die vereinigten Feststoffe wurden in Ethylacetat. (700 ml) aufgelöst, nacheinander mit Wasser (3 · 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, im Vakuum auf 100 ml aufkonzentriert und in einem Eisbad gekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, und das Filtrat wurde im Vakuum unter Erhalt einer zweiten Ausbeute von Feststoffen aufkonzentriert. Alle Feststoffe wurden vereinigt und an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt von 5,80 g eines schmutzigweißen Feststoffs eingedampft, der mit Chloroform (3 · 50 ml) unter Erhalt von 5,43 g (42%) (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1- indanyliden)acetamid als weißer Feststoff gewaschen wurde; Smp. 202-204ºC.
    • Beispiel 22 (Z)-2-(4,6-Difluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Suspension von (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetamid (10,0 g, 0,05 mol, hergestellt wie in Beispiel 5g) in Dichlormethan (250 ml) wurde portionsweise über einen Zeitraum von 10 min zu einer Mischung aus 70%igem wäßrigem t-Butylhydroperoxid (19,8 ml, 0,15 mol, Aldrich) und Selendioxid (3,7 g, 0,03 mol, Aldrich) in Dichlormethan (500 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach 18 h wurden zusätzliches t- Butylhydroperoxid (10 ml einer 5,0 M Lösung in 2,2,4-Trimethylpentan, 0,05 mol, Aldrich) und Selendioxid (1,8 g, 0,02 mol) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 18 h wurden zusätzliches t-Butylhydroperoxid (10 ml einer 70%igen wäßrigen Lösung, 0,08 mol) und Selendioxid (3,7 g, 0,05 mol) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 8 Tage gerührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Dichlormethan unter Erhalt von 5,85 g rohem (Z)-2-(4,6-Difluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid gewaschen. Nach 7 Tagen bei Umgebungstemperatur wurde eine zweite Ausbeute von rohem (Z)-2-(4,6- Difluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid aus dem Filtrat erhalten. Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel, gefolgt von einer zweiten Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (3 : 2) als Elutionsmittel und Verreiben des resultierenden Feststoffs mit Pentan, ergab 2,38 g (Z)-2- (4,6-Difluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid als rosafarbenen Feststoff; Smp. 235-237ºC.
    • Beispiel 23 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-hydroxy-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von 3-Brom-6-fluor-1-indanon
  • Eine Mischung aus N-Bromsuccinimid (2,76 g, 15,51 mmol, Aldrich), Benzoylperoxid (0,01 g, 0,04 mmol, Aldrich) und 6-Fluor-1-indanon (2,29 g, 15,25 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (20 ml) wurde unter Stickstoff für 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert, und die Feststoff wurden mit Dichlormethan gewaschen. Die Waschlösungen und das Filtrat wurden vereinigt, nacheinander mit 1,0 N Natriumhydroxid (2 · 30 ml), Wasser (2 · 30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution zuerst mit Hexan chromatographiert, wobei die Polarität allmählich auf Hexan : Ethylacetat (95 : 5) erhöht wurde. Die Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt von 2,30 g (66%) 3-Brom-6-fluor-1-indanon als gelbes Öl eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • b) Herstellung von 3-Hydroxy-6-fluor-1-indanon
  • Eine Mischung aus 3-Brom-6-fluor-1-indanon (2,50 g, 10,0 mmol) und Silbercarbonat (4,19 g, 15,2 mmol, Aldrich) in Dimethoxyethan (85 ml) und Wasser (65 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 2,80 g (quantitativ) rohem 3-Hydroxy-6-fluor-1-indanon eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Chromatographie von 0,41 g an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (3 : 4) ergab 0,050 g analytisch reines 3-Hydroxy-6-fluor-1-indanon als braunen Feststoff; Smp. 73-76ºC.
    • c) Herstellung von 3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-fluor-1- indanon
  • Eine Lösung aus 3-Hydroxy-6-fluor-1-indanon (4,09 g, 24,6 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer Lösung aus tert-Butyldimethylsilylchlorid (4,6 g, 30,5 mmol, Aldrich) und Imidazol (4,22 g, 62,0 mmol, Aldrich) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst und mit Wasser (6 · 75 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (95 : 5) chromatographiert. Die Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in einem Vakuum bei Umgebungstemperatur für 18 h unter Erhalt von 4,14 g (60%) 3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-fluor-1-indanon als weißer Feststoff getrocknet, Smp. 56-58ºC.
    • d) Herstellung von Ethyl-2(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6- fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat
  • Eine Lösung aus Ethylacetat (1,00 ml, 10,3 mmol) und Lithiumdiisopropylamin [dieses Salz wurde hergestellt aus Diisopropylamin (1,41 ml, 10,0 mmol, Aldrich) und n-Butyllithium (4,00 ml einer 2,5 M Hexan-Lösung, 10,0 mmol, Aldrich)] in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoff für 15 min gerührt. Eine Lösung aus 3-((tert- Butyldimethylsilyl)oxy)-6-fluor-1-indanon (2,80 g, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde über einen Zeitraum von 7 min hinzugetropft, und die Lösung wurde bei -78ºC unter Stickstoff für 1,5 h gerührt. Eine Lösung aus Ammoniumchlorid (1,60 g, 30,0 mmol) in Wasser (9 ml) wurde hinzugegeben, und die resultierende Suspension wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether (2 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Exan : Ethylacetat (98 : 2) bei allmählich zunehmender Polarität zu Hexan : Ethylacetat (4 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde im Vakuum bei Umgebungstemperatur für 18 h bei 60ºC unter Erhalt von 2,86 g (78%) Ethyl-2-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6-fluor- 1-hydroxy-1-indanyl)acetat als klares Öl getrocknet.
    • e) Herstellung von (E)-Ethyl-2-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)- 6-fluor-1-indanyliden)acetat
  • Eine Lösung aus Ethyl-2-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6-fluor-1- hydroxy-1-indanyl)acetat (2,80 g, 7,6 mmol) wurde zu einer Lösung aus Bis[2,2,2-trifluor-1-phenyl-1-(trifluormethyl)ethoxy]diphenylsulfuran (6,30 g, 9,4 mmol, Fluka) in Dichlormethan (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 35 min gerührt und in Wasser (500 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (99 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die den Hauptfleck (und ebenfalls eine geringfügige Verunreinigung) enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt von 2,68 g (quantitativ) rohem (E)-Ethyl-2-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6- fluor-1-indanyliden)acetat als gelbes Öl eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • f) Herstellung von (E)-2-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6- fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Lösung aus Dimethylaluminiumamid wurde hergestellt durch Zugabe von Trimethylaluminium (6,5 ml einer 2,0 M Toluol-Lösung, 13,0 mmol, Aldrich) zu einer Lösung aus Ammoniumchlorid (0,695 g, 13,0 mmol) in Dichlormethan (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und Rühren für 45 min bei Umgebungstemperatur. Diese Lösung aus Dimethylaluminiumamid (13,0 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-Ethyl-2-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6-fluor-1-indanyliden)acetat (1,190 g, 3,4 mmol) in Dichlormethan (60 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 min gerührt und für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur und dann in einem Eisbad wurde die Mischung durch tropfenweise Zugabe von 0,5 N Salzsäure gelöscht, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, die Schicht wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser (75 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan : Hexan-Mischungen unter Erhalt von 0,321 g (29%) (E)-2-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-fluor- 1-indanyliden)acetamid als weißer Feststoff umkristallisiert, Smp. 160- 165ºC.
    • g) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-hydroxy-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Lösung aus (E)-2-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-6-fluor-1- indanyliden)acetamid (1,80 g, 5,6 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,85 g, 3,4 mmol, Aldrich) in Ethanol (65 ml) wurde für 3,5 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 55-68ºC erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) aufgelöst und nacheinander mit Wasser (2 · 150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat und bei allmählich zunehmender Polarität zu Ethylacetat : Ethanol (95 : 5) chromatographiert. Die Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde im Vakuum bei 80ºC für 18 h unter Erhalt von 0,72 g (62%) (E)-2-(6-Fluor-3-hydroxy-1-indanyliden)acetamid als weißer Feststoff getrocknet, Smp. 166-168ºC.
    • Beispiel 24 Herstellung von (Z)-2-(2,3-Dihydroxy-6-fluor-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von (Z)-2-(2,3-Dibrom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid
  • N-Bromsuccinimid (49,37 g, 277,4 mmol, Aldrich) und Benzoylperoxid (1,60 g, 6,6 mmol, Aldrich) wurden zu einer Suspension aus (E)-2-(6-Fluor- 1-indanyliden)acetamid (17,68 g, 92,5 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (335 ml) und Benzol (353 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter einem Calciumchlorid-Trockenrohr für 4 h zum Rückfluß erhitzt, worauf sich eine orangefarbene Lösung bildete. Die Wärmequelle wurde entfernt, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasch lösungen und das Filtrat wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (800 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 · 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,4 in Hexan : Ethylacetat (1 : 1) enthielten, wurden vereinigt und erneut an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,4 in Hexan: Ethylacetat (1 : 1) enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt eines Feststoffs eingedampft, der mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 50ºC für 18 h unter Erhalt von 1,35 g (4%) (Z)-2-(2,3-Dibrom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid als gelber Feststoff getrocknet wurde, Smp. 158-163ºC (Zersetzung).
  • b) Eine Mischung aus (Z)-2-(2,3-Dibrom-6-fluor-1-indanyliden)acetamid (0,54 g, 1,55 mmol) und Silbercarbonat (0,56 g, 2,03 mmol, Aldrich) in Dimethoxyethan (15 ml) und Wasser (30 ml) wurde für 6 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und erneut für 6 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (6 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die die Verbindung mit Rf = 0,15 bei Elution mit Ethylacetat enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt von 0,12 g (35%) rohem (Z)-2-(2,3- Dihydroxy-6-fluor-1-indanyliden)acetamid als beigefarbener Feststoff eingedampft. Umkristallisation aus Ethylacetat : Hexan-Mischungen ergab 0,037 g (11%) (Z)-2-(2,3-Dihydroxy-6-fluor-1-indanyliden)acetamid als schmutzigweißen Feststoff, der durch ¹H-NMR als eine Mischung (85 : 15) der Diastereomere nachgewiesen wurde, Smp. 212-220ºC;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,82 (d, 2H), 7,28 - 7,76 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (s, 0,15H), 6,54 (s, 0,85H), 6,51 und 6,12 (m, 0,3H), 5,92 (d, 1H), 4,81 (m, 1,7H);
  • nOe stationär: Einstrahlung bei 6,47d, beobachtet 20% nOe bei 7,38d.
    • Beispiel 25 Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von (E)-Ethyl-3-fluorcinnamat
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18a unter Austausch von 4'-Fluoracetophenon gegen 3-Fluorbenzaldehyd (33,6 g, 0,3 mmol, Aldrich) hergestellt. Destillation ergab 32,85 g (56%) (E)- Ethyl-3-fluorcinnamat in 5 Fraktionen (Sdp. 140-155ºC bei 15 Torr), die in gleicher Weise mit ca. 13% Triethylphosphonoacetat verunreinigt waren. Dieses Material wurde ohne zusätzliche Reinigung verwendet.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,66 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, JHH = 16 Hz), 4,18 (q, 2H, JHH = 7,2 Hz), 4,10 - 3,96 (m, 0,78H), 3,77 (d, 0,26H, JpH = 21,3 Hz), 1,24 (t, 3H, JHH = 7,0 Hz), 1,24 - 1,14 (m, 1,17H).
    • b) Herstellung von Diethyl-2-carbethoxy-3-(3-fluorphenyl)glutarat
  • Natriummetall (0,388 g, 0,0169 mol) wurde in Diethylmalonat (15,28 g, 0,0953 mol) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 120ºC für 0,33 h gerührt. Zur resultierenden Lösung wurde (E)-Ethyl-3-fluorcinnamat (16,4 g, 0,0845 mol) gegeben, und das Rühren wurde für 7 h bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die dunkle Lösung wurde abgekühlt, in Dichlormethan (500 ml) aufgelöst und mit 30 ml wäßriger 1 N Salzsäure-Lösung (Macintosh) angesäuert. Die flüchtigen Stoffe wurden aus dem resultierenden Schaum durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat bis zu Neutralität und dann mit Wasser gewaschen, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt. Destillation ergab 20 g eines Stoffes, der zwischen 130 und 185ºC bei 0,150 Torr siedete. Redestillation ergab 14,72 g (44%) Diethyl-2- carbethoxy-3-(3-fluorphenyl)glutarat als klare Flüssigkeit, Sdp.: 155-160ºC bei 0,1 Torr.
    • c) Herstellung von 3-(3-Fluorphenyl)glutarsäure
  • Zu einer heißen Lösung aus Natriumhydroxid (19,15 g, 0,479 mol) in Wasser (50 ml) wurde eine Lösung aus Diethyl-2-carbethoxy-3-(3- fluorphenyl)glutarat (18,8 g, 0,0532 mol) in Ethanol (36 ml) gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde für 5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, und das Ethanol wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure (12 N) angesäuert, und die Lösung (200 ml) wurde mit Ethylacetat (3 · 300 ml) extrahiert. Die Ethylacetat- Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (50 ml) gewaschen, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Erhalt eines Feststoffs entfernt, der aus Dichlormethan und Hexan unter Erhalt von 9,3 g (77%) 3-(3-Fluorphenyl)glutarsäure als weißer Feststoff umkristallisiert wurde; Smp. 126-127,5ºC.
    • d) Herstellung von 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)essigsäure
  • Polyphosphorsäure (39,6 g, Aldrich) und 3-(3-Fluorphenyl)glutarsäure (6,6 g, 0,0292 mol) wurden vereinigt und die Mischung mit einem Ölbad von 120ºC für 10 min erhitzt. Die nunmehr rote Lösung wurde auf ca. 60ºC abgekühlt, und Wasser (ca. 100 ml) wurde unter wirkungsvollem Rühren hinzugetropft. Der resultierende Niederschlag wurde aufgefangen und mit Wässer gewaschen. Umkristallisation aus Dichlormethan und Hexan ergab 5,3 g (87%) 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)essigsäure; Smp. 150-151ºC.
    • e) Herstellung von 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)acetylchlorid
  • Oxalylchlorid (4,5 g, 0,035 mol, Aldrich) wurde zu einer eiskalten gerührten Mischung aus 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)essigsäure (5,0 g, 0,024 mol) in Dichlormethan (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Rühren wurde für 48 h fortgesetzt. Die flüchtigen Stoffe wurden aus der Lösung durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Zugabe von Dichlormethan (3 · 50 ml) und unter Erhalt von 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)acetylchlorid entfernt, das ohne Reinigung oder Analyse verwendet wurde.
    • f) Herstellung von 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)acetamid
  • Eines Lösung aus 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)acetylchlorid (hergestellt aus 0,024 mol 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)essigsäure) in Dichlormethan (150 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und kräftig gerührt, während 50 ml Ammoniumhydroxid, 28-30%, hinzugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Rühren wurde für 18 h fortgesetzt. Die flüchtigen Stoffe aus dieser Mischung wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (250 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 · 50 ml) gewaschen. Die Dichlormethan-Phase wurde dann mit Silica Gel 60 aufgeschlämmt, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt. Dieses Silica wurde dann auf eine Säule aus Silica Gel 60 (51 · 400 mm) aufgetragen, die mit Dichlormethan angefeuchtet war, und das Produkt wurde durch Elution mit Methanol: Dichlormethan (3 : 97) entfernt, um nach Umkristallisation aus Methanol 2,4 g (48%) 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)acetamid als gelben Feststoff zu ergeben, Smp. 150-152ºC.
    • g) Herstellung von (E)-2-(6-fluor-3-oxo-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Mischung aus 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)acetamid (0,750 g, 0,0036 mol), N-Bromsuccinimid (0,750 g, 0,0042 mol, Aldrich), Benzoylperoxid (0,270 g, 0,0011 mol, Aldrich) in Tetrachlormethan (37 ml) und Benzol (37 ml) wurde unter Erwärmen mit einem Ölbad von 120ºC für 20 min gerührt. Diese Reaktion wurde mit einer ähnlich durchgeführten Reaktion (ausgenommen in einem Maßstab von 0,0024 mol) vereinigt. Die Lösung wurde mit Silica Gel 60 aufgeschlämmt, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt. Dieses Silicagel wurde dann auf eine Säule aus Silica Gel 60 (51 · 450 mm) aufgetragen, die mit Dichlormethan angefeuchtet war, und das Produkt wurde durch Elution mit Methanol : Dichlormethan (3 : 97) entfernt. Nachdem die flüchtigen Stoffe aus den vereinigten Fraktionen, die das Produkt enthielten, durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt worden waren, wurde der Rückstand aus Methanol unter Erhalt von 0,810 g (58%) (E)-2-(6-Fluor-3-oxo-1- indanyliden)acetamid umkristallisiert, Smp. 235ºC (Zers.).
    • Beispiel 26 Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-ethyl-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von Ethyl-3-(4-fluorphenyl)pentenoat
  • Eine Lösung aus Butyllithium, 1,6 M in Hexan (230 ml, 0,368 mol, Aldrich), wurde während 0,5 h unter kräftigem mechanischem Rühren zu einer Lösung aus Triethylphosphonoacetat (78,9 g, 0,351 mol, Aldrich) in Tetrahydrofuran (800 ml, wasserfrei, Aldrich) bei < 5ºC unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Diese Lösung für weitere 0,25 h gerührt und mit einem Methanol : Eisbad auf -5ºC gekühlt, und dann wurde eine Lösung aus 4'- Fluorpropiophenon (50 g, 0,328 mol, Aldrich) in Tetrahydrofuran (50 ml) in einer Portion hinzugegeben. Das Rühren wurde für 18 h ohne zusätzliches Kühlen fortgesetzt. Die Lösung wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum zu einem goldgelben Schlamm aufkonzentriert und mit Ethylacetat auf 1000 ml verdünnt. Nach Waschen mit entionisiertem Wasser (3 · 100 ml) wurde diese Lösung durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Destillation bei reduziertem Druck ergab 45,65 g (63%) Ethyl-3-(4-fluorphenyl)pentenoat als Mischung der (E)- und (Z)-Isomere (Verhältnis 1 : 1), verunreinigt mit 30% Triethylphosphonoacetat, als klare Flüssigkeit, Sdp. 140-146ºC bei Saugflaschendruck.
    • b) Herstellung von Ethyl-3-(4-fluorphenyl)valerat
  • Eine Mischung aus Ethyl-3-(4-fluorphenyl)pentenoat (45,65 g, 0,137 mol) und 10% Palladium auf Aktivkohle (0,86 g, Aldrich) in 95% Ethanol wurde unter 4 atm Wasserstoffdruck in einer Parr-Hydriervorrichtung für 1,5 h geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Fraktionierte Destillation ergab 38,95 g (63%) Ethyl-3-(4-fluorphenyl)valerat als klares Öl, das mit 29% Triethylphosphonoacetat verunreinigt war, Sdp. 133-142ºC bei 17 mmHg.
    • c) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)valeriansäure
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18c unter Austausch von 3-(4-Fluorphenyl)butyrat gegen Ethyl-3-(4-fluorphenyl)valerat (38,95 g, 0,144 mol, enthaltend 29% Triethylphosphonoacetat) und unter Verwendung eines Überschusses von 85% Kaliumhydroxid (18,05 g, 0,273 mol, Mallinckrodt) hergestellt. Die Dichlormethan-Schichten wurden Vereinigt, mit entionisiertem Wasser (50 ml) gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan unter Erhalt von 23,47 g (83%) 3-(4-Fluorphenyl)valeriansäure als weißer kristalliner Feststoff auskristallisiert.
  • NUR (DMSO-d&sub6;) d: 12 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 2,91 - 2,89 (m, 1H), 2,64 - 2,41 (m, 2H), 1,66 - 1,62 (m, 1H), 1,56 - 1,51 (m, 1H), 0,71 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    • d) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)valeroylchlorid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18d unter Austausch von 3-(4-Fluorphenyl)buttersäure gegen 3-(4-Fluorphenyl)valeriansäure (23,47 g, 0,120 mol) hergestellt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Zugabe von Dichlormethan (6 · 250 ml) während des Aufkonzentrierens entfernt, wodurch 25,25 g (98%) 3-(4-Fluorphenyl)valeroylchlorid als goldgelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,3 - 7,22 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 2,98 - 2,73 (m, 1H), 2,66 - 2,38 (m, 2H), 1,74 - 1,37 (m, 2H), 0,70 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    • e) Herstellung von 3-Ethyl-6-fluor-1-indanon
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18e unter Austausch von 3-(4-Fluorphenyl)butyrylchlorid gegen 3-(4-Fluorphenyl)- valeroylchlorid (25,27 g, 0,118 mol) hergestellt. Die Dichlormethan- Extraktionen wurden vereinigt, mit entionisiertem Wasser (100 ml) gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Silical Gel 60 unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von Hexan zu Ethylacetat: Hexan 1 : 1 chromatographiert. Fraktionen, die 3-Ethyl- 6-fluor-1-indanon enthielten, wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, wobei Dichlormethan (2 · 150 ml) während des Aufkonzentrierens hinzugegeben wurde, wodurch 17,48 g (83%) 3-Ethyl-6-fluor-1-indanon als hellgelber Sirup erhalten wurden.
  • NUR (DMSO-d&sub6;) d: 7,74 - 7,7 (dd, JHF = 8,4 Hz, 1H, JHH = 4,8 Hz), 7,6 - 7,53 (ddd, 1H JHF = 9,0 Hz, JHH = 9,0 Hz und 2,7 Hz), 7,37 (dd, 1H, JHF = 7,8 Hz, JHH = 2,4 Hz), ~3,3 (m, 1H, teilweise verdeckt durch Wasser), 2,88 (dd, 1H, Jgem = 19,2 Hz, J = 7,6 Hz), 2,39 (dd, 1H, Jgem = 19,2 Hz, J = 2,4 Hz), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 1H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    • f) Herstellung von cis- und trans-Ethyl-2-(3-ethyl-6-fluor-1- hydroxy-1-indanyl)acetat
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18f unter Austausch von 6-Fluor-3-methyl-1-indanon gegen 3-Ethyl-6-fluor-1-indanon (17,3 g, 0,097 mol) hergestellt. Entfernung der flüchtigen Stoffe aus der aufgearbeiteten Lösung ergab 25,17 g (97%) cis- und trans-Ethyl-2-(3- ethyl-6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat als goldgelbes Öl.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,23 - 7,21 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,0 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,80 - 2,73 (m, 1H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,04 - 1,9 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 1H), 1,46 - 1,28 (m, 1H), 1,11 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    • g) Herstellung von (E)-2-(3-Ethyl-6-fluor-1-indanyliden)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18g unter Austausch von Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3-methyl-1-indanyl)acetat gegen Ethyl-2-(3-ethyl-6-fluor-1-hydroxy-1-indanyl)acetat (24,85 g, 0,093 mol) hergestellt. Entfernung der flüchtigen Stoffe aus der Aufarbeitung ergab einen beigefarbenen Rückstand. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 12,91 g (63%) (E)-2-(3-Ethyl-6-fluor-1-indanyliden)essigsäure als weißen kristallinen Feststoff, Smp.: 145-148ºC.
    • h) Herstellung von (E)-2-(3-Ethyl-6-fluor-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18h unter Austausch von (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)essigsäure gegen (E)-2- (3-Ethyl-6-fluor-1-indanyliden)essigsäure (5,7 g, 25,88 mmol) hergestellt. Der Produktrückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und ohne Reinigung in Beispiel 26 verwendet.
    • i) Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-ethyl-1- indanyliden)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 20 unter Austausch von (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetylchlorid gegen (E)-2-(3-Ethyl-6-fluor-1-indanyliden)acetylchlorid (3,18 g, 13,3 mmol) hergestellt. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 2,24 g (65%) (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-ethyl-1-indanyliden)acetamid als weißen kristallinen Feststoff, Smp. 143-147ºC.
    • Beispiel 27 Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-propyl-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von 4'-Fluorbutyrophenon
  • Aluminiumchlorid (139 g, 1,04 mol) wurde zu einer Lösung aus Butyrylchlorid (55,45 g, 0,520 mol, Aldrich) in Dichlormethan (500 ml) unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei 25ºC gegeben: Eine Lösung aus Fluorbenzol (50,1 g, 0,521 mol, Aldrich) in Dichlormethan wurde hinzugegeben und das Rühren für 18 h fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde auf Eis gegossen und mit Dichlormethan (3 · 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extraktionen wurden mit entionisiertem Wasser (2 · 250 ml), 1,0 N Salzsäure (500 ml), gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung (2 · 500 ml) und entionisiertem Wasser (4 · 250 ml) gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Dieses Material wurde mit Material aus einer ähnlichen Zubereitung (unter Verwendung von 0,26 mol Fluorbenzol) zur Destillation vereinigt. Destillation bei reduziertem Druck ergab 69,27 g (53%) 4'-Fluorbutyrophenon als blaßgelbe Flüssigkeit, die später teilweise kristallisierte, Sdp. 108-112ºC bei 30 mTorr.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 8,03 (q, 2H, J = 9,0 Hz und 5,6 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    • b) Herstellung von Ethyl-3-(4-fluorphenyl)hexenoat
  • Eine Butyllithium-Lösung, 2,5 M in Hexan (166 ml, 0,416 mol, Aldrich), wurde während 0,5 h unter schnellem mechanischem Rühren zu einer Lösung aus Triethylphosphonoacetat (93,2 g, 0,416 mol, Aldrich) in Tetrahydrofuran (700 ml, wasserfrei, Aldrich) bei < 5ºC unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Diese Lösung wurde für weitere 0,25 h gerührt und mit einem Methanol : Eisbad auf -5ºC gekühlt, und eine Lösung aus 4'-Fluorbutyrophenon (69 g, 0,416 mol, Aldrich) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde dann in einer Portion hinzugegeben. Das Rühren wurde für 18 h ohne zusätzliches Kühlen fortgesetzt. Die Lösung wurde zu einem dunkel-karamelfarbenen Schlamm durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert und mit entionisiertem Wasser auf 600 ml verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit Dichlormethan (5 · 500 ml) extrahiert, und das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Destillation bei reduziertem Druck ergab 58,5 g (60%) Ethyl-3-(4-fluorphenyl)hexenoat als Mischung der (E)- und (Z)-Isomere (Verhältnis 1 : 1) als klare Flüssigkeit, Sdp. 140-150ºC bei Saugflaschendruck.
    • c) Herstellung von Ethyl-3-(4-fluorphenyl)hexanoat
  • Eine Mischung aus Ethylacetat-3-(4-fluorphenyl)hexenoat (58,12 g, 0,246 mol) und 10% Palladium auf Aktivkohle (1,1 g, Aldrich) in 95% Ethanol wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung unter einem Druck von 2 bis 4 atm Wasserstoff für 0,75 h geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Erhalt von 58,4 g (99,6%) Ethyl-3-(4-fluorphenyl)hexanoat als klare Flüssigkeit aufkonzentriert.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 3,91 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,99 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,52 - 2,44 (m, 1H, teilweise verdeckt von DMSO), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
    • d) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)hexansäure
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 26c unter Austausch von 3-(4-Fluorphenyl)valerat gegen Ethyl 3-(4-Fluorphenyl)hexanoat (58 g, 0,243 mol) hergestellt. Die Dichlormethan-Schichten wurden vereinigt, mit entionisiertem Wasser (250 ml) gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zusammen mit Hexan (200 ml) unter Erhalt von 46,81 g (92%) 3-(4-Fluorphenyl)- hexansäure als blaßgelbes Öl eingedampft.
    • e) Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)hexanoylchlorid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18d unter Austausch von 3-(4-Fluorphenyl)buttersäure gegen 3-(4-Fluorphenyl)hexansäure (46,5 g, 0,222 mol) hergestellt. Die flüchtigen Stufe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Zugabe von Dichlormethan (5 · 250 ml) während des Aufkonzentrierens entfernt, wodurch 50,01 g (99%) 3- (4-Fluorphenyl)hexanoylchlorid als goldgelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
    • f) Herstellung von 6-Fluor-3-propyl-1-indanon
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18e unter Austausch von 3-(4-Fluorphenyl)butyrylchlorid gegen 3-(4-Fluorphenyl)hexanoylchlorid (49,95 g, 0,218 mol) hergestellt. Die Dichlormethan- Extraktionen wurden vereinigt, mit entionisiertem Wasser (250 ml) gewaschen und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zusammen mit Dichlormethan (100 ml) unter Erhalt von 41,26 g (98%) 6-Fluor-3-propyl-1-indanon als goldgelber Sirup eingedampft.
    • g) Herstellung von cis- und trans-Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3- propyl-1-indanyl)acetat
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18f unter Austausch von 6-Fluor-3-methyl-1-indanon gegen 6-Fluor-3-propyl-1-indanon (40,75 g, 0,212 mol) hergestellt. Entfernung der flüchtigen Stoffe aus der aufgearbeiteten Lösung ergab 57,48 g (97%) cis- und trans-Ethyl-2-(6- fluor-1-hydroxy-3-propyl-1-indanyl)acetat als goldgelbes Öl.
    • h) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-propyl-1-indanyliden)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18g unter Austausch von Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3-methyl-1-indanyl)acetat gegen Ethyl-2-(6-fluor-1-hydroxy-3-propyl-1-indanyl)acetat (57,12 g, 0,204 mol) hergestellt. Entfernung der flüchtigen Stoffe aus der Aufarbeitung ergab einen goldgelben Rückstand. Der Rückstand wurde in Hexan unter Erhalt von 24,49 g (51%) (E)-2-(6-Fluor-3-propyl-1-indanyliden)essigsäure als weißer kristalliner Feststoff aufgeschlämmt, Smp. 141-144ºC.
  • NMR DMSO-d&sub6;:
    • i) Herstellung von (E)-2-(6-Fluor-3-propyl-1-indanyliden)acetylchlorid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 18h unter Austausch von (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)essigsäure gegen (E)-2- (6-Fluor-3-propyl-1-indanyliden)essigsäure (15,01 g, 64,07 mmol) hergestellt. Der Produktrückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und ohne Reinigung in Beispiel 27j verwendet.
    • j) Herstellung von (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-propyl-1- indanyliden)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 20 unter Austausch von (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetylchlorid gegen (E)-2-(6-Fluor-3-propyl-1-indanyliden)acetylchlorid (3,26 g, 0,013 mol) hergestellt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Erhalt eines goldgelben Öls entfernt. Das Öl wurde an Silica Gel 60 mit einem stufenförmigen Gradienten von Hexan zu Ethylacetat-Hexan (1 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor- 3-propyl-1-indanyliden)acetamid enthielten, wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert, wobei Hexan (4 · 250 ml) während der Aufkonzentrierung hinzugegeben wurde, wodurch 2,09 g (59%) (E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-propyl-1-indanyliden)acetamid als weißer pulverförmiger Feststoff erhalten wurden, Smp. 94-97ºC.
    • Beispiel 28 Herstellung von (Z)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Lösung aus (E)-2-(6-fluor-1-indanyliden)acetamid (20 g, 104,6 mmol) in Dichlormethan : Methanol (3 : 1) (1000 ml) wurde mit einer photochemischen Canrad-Hanovia-Quarz-Quecksilberdampf-Tauchlampe, 450 Watt (Ace Glass, 7825-35) für 0,5 h bestrahlt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Erhalt eines beigefarbenen Rückstands entfernt. Dieser Rückstand wurde an Silica Gel 60 unter Verwendung eines Stufengradienten von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) zu Ethylacetat : Ethanol (1 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die (Z)-2-(6-Fluor- 1-indanyliden)acetamid enthielten, wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde in Hexan unter Erhalt von 7,52 g (37%) (Z)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid als weißer kristalliner Feststoff aufgeschlämmt, Smp. 175-177ºC.
    • Beispiel 29 Herstellung von (E)-2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyliden)acetamid a) Herstellung von 2,4-Dicarbethoxy-3-(3,5-difluorphenyl)-5- hydroxy-5-methyl-1-cyclohexanon
  • Leicht warmer, flüssiger 3,5-Difluorbenzaldehyd (5,0 g, 0,0352 mol, Aldrich), 95% Ethanol (1,75 ml) und Piperidin (0,7 ml) wurden unter Rühren zu Ethylacetoacetat (9,2 g, 0,0704 mol, Aldrich) gegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis sie homogen war, und wurde dann in ein Wasserbad zur Regulierung der leicht exothermen Reaktion gestellt. Nach 4 h wurde die kristalline Masse in warmem Dichlormethan (100 ml) aufgelöst. Verdünnung mit Hexan (300 ml) ergab eine trübe Lösung. Nach Stehenlassen für 24 h wurde das kristalline Produkt durch Filtration aufgefangen und mit Hexan unter Erhalt von 8,0 g. (59%) 2,4-Dicarbethoxy-3-(3,5-difluorphenyl)-5-hydroxy-5- methyl-1-cyclohexanon gewaschen, Smp. 185-186ºC.
    • b) Herstellung von 3-(3,5-Difluorphenyl)glutarsäure
  • Zu einer heißen (95ºC), aus Natriumhydroxid (322 g, 8,1 mol) und entionisiertem Wasser (322 ml) hergestellten Lösung wurde eine Mischung aus 2,4-Diacetyl-3-(3,5-difluorphenyl)-5-hydroxy-5-methyl-1-cyclohexanon (43 g, 0,112 mol) in Ethanol (322 ml) unter schnellen Rühren gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 4 h unter Verwendung eines Ölbads von 140ºC zum Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt, und die resultierende Aufschlämmung wurde mit einem Eisbad abgekühlt, und konzentrierte Salzsäure (12 N) wurde zur Einstellung des pH auf ca. 1 hinzugegeben. Der Niederschlag wurde durch Zugabe von Wasser aufgelöst, und diese wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (Gesamtvolumen 1500 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt. Umkristallisation des Rückstands aus Dichlormethan und Hexan ergab 9,10 g (33%) 3-(3,5-Difluorphenyl)glutarsäure, Smp. 170-172ºC.
    • c) Herstellung von 2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyl)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu derjenigen von Beispiel 25d unter Austausch von 3-(3-Fluorphenyl)glutarsäure gegen 3-(3,5- Difluorphenyl)glutarsäure (9,02 g, 36,9 mmol) und unter Erhöhung der Erwärmungszeit von 10 auf 30 min hergestellt. Chromatographie des aufgefangen Produkts an einer Säule aus Silica Gel 60 (51 · 450 mm) mit Methanol : Dichlormethan (4 : 96) ergab ein Material, das aus Wasser unter Erhalt von 1,93 g (23%) 2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyl)essigsäure umkristallisiert wurde, Smp. 170-172ºC.
    • d) Herstellung von 2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyl)acetylchlorid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu derjenigen von Beispiel 25e unter Austausch von 2-(6-Fluor-3-oxo-1-indanyl)essigsäure gegen 2-(4,6-difluor-3-oxo-1-indanyl)essigsäure (3,85 g, 0,017 mol) hergestellt. Das so hergestellte 2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyl)acetylchlorid wurde ohne zusätzliche Reinigung oder Analyse verwendet.
    • e) Herstellung von 2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyl)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu derjenigen von Beispiel 25f unter Austausch von 2-(3-Fluor-3-oxo-1-indanyl)acetylchlorid gegen 2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyl)essigsäure (4,2 g, 17 mmol) hergestellt. Nach Chromatographie ergab eine zweimalige Umkristallisation aus Dichlormethan: Hexan 2,8 g (77%) 2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyl)acetamid, Smp. 155-157ºC.
    • f) Herstellung von (E)-2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyliden)acetamid
  • Eine Mischung aus 2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyl)acetamid (1,0 g, 0,0044 mol), N-Bromsuccinimid (0,950 g, 0,0053 mol), 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (0,350 g, 0,00213 mol, Kodak), Tetrachlormethan (50 ml) und Benzol (50 ml) wurde mit einem Ölbad von 120ºC für 1 h erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Silica Gel 60 aufgeschlämmt, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt. Dieses Silica wurde dann auf eine Säule aus Silica Gel 60 (51 · 450 mm), die mit Dichlormethan benetzt war, aufgetragen, und das Produkt wurde durch Elution mit Methanol : Dichlormethan (2 : 98) entfernt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum unter Erhalt von 0,613 g eines Rückstands entfernt. Dieser Rückstand wurde aus Methanol unter Erhalt von 0,302 g (31%) (E)-2-(4,6-Difluor-3-oxo-1-indanyliden)acetamid umkristallisiert, Smp. 250ºC (Zers.).
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch Methoden hergestellt, die ähnlich denjenigen der angegebenen Beispiel waren.
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In den folgenden Beispielen 73 bis 78 ist der "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
    • Beispiel 73 Tablettenzusammensetzungen
  • Die folgenden Zusammensetzungen A, B und C werden hergestellt durch Naßgranulierung der Bestandteile mit einer Povidon-Lösung, gefolgt von Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen. Zusammensetzung A Zusammensetzung B
    • Zusammensetzung C mg/Tablette
  • Wirkstoff 100
  • Lactose 200
  • Stärke 50
  • Povidon 5
  • Magnesiumstearat 4
  • 359
  • Die folgenden Zusammensetzungen D und E werden hergestellt durch Direktverpressen der vermischten Bestandteile. Die Lactose in Zusammensetzung E ist vom Direktverpressungstyp (Dairy Crest - "Zeparox").
    • Zusammensetzung D mg/Tablette
  • Wirkstoff 250
  • Vorgequollene Stärke NF15 150
  • 400
    • Zusammensetzung E mg/Tablette
  • Wirkstoff 250
  • Lactose 150
  • Avicel 100
  • 500
    • Zusammensetzung F (Formulierung mit kontrollierter Freisetzung)
  • Die Zusammensetzung wird hergestellt durch Naßgranulieren der Bestandteile (nachfolgend) mit einer Povidon-Lösung, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen.
    • mg/Tablette
  • (a) Wirkstoff 500
  • (b) Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112
  • (c) Lactose B. P. 53
  • (d) Povidon B. P. 28
  • (e) Magnesiumstearat 7
  • 700
    • Beispiel 74 Kapselzusammensetzungen Zusammensetzung A
  • Eine Kapselzusammensetzung wird hergestellt durch Vermischen der Bestandteile der Zusammensetzung D in Beispiel 73 oben und Einfüllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel. Zusammensetzung B (nachfolgend) wird in einer ähnlichen Weise hergestellt.
    • Zusammensetzung B mg/Kapsel
  • (a) Wirkstoff 250
  • (b) Lactose B. P. 143
  • (c) Natriumstärkeglykolat 25
  • (d) Magnesiumstearat 2
  • 420
    • Zusammensetzung C mg/Kapsel
  • (a) Wirkstoff 250
  • (b) Macrogol 4000 B. P. 350
  • 600
    • Zusammensetzung D mg/Kapsel
  • Wirkstoff 250
  • Lecithin 100
  • Erdnußöl 100
  • 450
  • Kapseln der Zusammensetzung D werden hergestellt durch Dispergieren des Wirkstoffs im Lecithin und Erdnußöl und Einfüllen der Dispersion in weiche, elastische Gelatinekapseln.
    • Zusammensetzung E mg/Kapsel
  • (a) Wirkstoff 100
  • (b) Lactose 300
  • (c) Magnesiumstearat 2
  • (d) Natriumlaurylsulfat 2
  • (e) Natriumstärkeglykolat 50
  • (f) Talkum, USP 25
  • 479
  • Eine Kapselzusammensetzung wird hergestellt durch Mikronisieren des Wirkstoffs unter Verwendung einer GEM-T-Strahlmühle vom Typ 1047 und Vermischen mit dem übrigen Bestandteilen der Zusammensetzung E und Einfüllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel.
    • Zusammensetzung F (Kapsel mit kontrollierter Freisetzung)
  • Die folgende Kapselzusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung wird hergestellt durch Extrudieren der Bestandteile a, b und c unter Verwendung eines Extruders, gefolgt von Sphäronisieren des Extrudats und Trocknung. Die getrockneten Pellets werden dann mit einer die Freisetzung kontrollierenden Membran (d) umfüllt und in einer zweiteilige Hartgelatinekapsel gefüllt.
    • mg/Kapsel
  • (a) Wirkstoff 250
  • (b) Mikrokristalline Cellulose 125
  • (c) Lactose B. P. 125
  • (d) Ethylcellulose 13
  • 513
    • Beispiel 75
  • Injizierbare Zusammensetzung
  • Wirkstoff 0,200 g
  • 95% Ethanol und PEG 400, Verhältnis 1 : 1
  • steriles Wasser in genügender Menge auf 10 ml
  • Der Wirkstoff wird im 95%igen Ethanol und PEG 400 (1 : 1) aufgelöst.
  • Der Ansatz wird dann zum Volumen mit Wasser aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporenfilter in eine sterile bernsteinfarbene 10 ml-Glasphiole (Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Übersiegeln versiegelt.
    • Beispiel 76
  • Sirup
  • Wirkstoff 0,25 g
  • Sorbit-Lösung 1,50 g
  • Glycerin 2,00 g
  • Natriumbenzoat 0,005 g
  • Geschmacksstoff, Pfirsich 17.42.3169 0,0125 ml
  • Gereinigtes Wasser in genügender Menge auf 5,00 ml
  • Der Wirkstoff wird in einer Mischung aus dem Glycerin und dem Großteil des gereinigten Wassers aufgelöst. Eine wäßrige Lösung des Natriumbenzoats wird dann zur Lösung hinzugegeben, gefolgt von Zugabe der Sorbit- Lösung und schließlich des Geschmacksstoffs. Das Volumen wird mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und gut vermischt.
    • Beispiel 77
  • Suppositorium
  • mg/Suppositorium
  • Wirkstoff 250
  • Hartfett B. P. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770
  • 2020
  • Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einem Tiegel mit Dampfmantel bei maximal 45ºC geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200 um-Sieb gesiebt und zur geschmolzenen Basis unter Vermischen bei Verwendung eines mit einem Schneidkopf ausgestatteten Silverson hinzugegeben, bis eine glatte Dispersion erhalten wird. Unter Beibehalten der Mischung auf 45ºC wird das übrige Witepsol H15 zur Suspension hinzugegeben und zur Sicherstellung einer homogenen Mischung gerührt. Die gesamte Suspension wird durch ein 250 um-Sieb aus rostfreiem Stahl geführt und unter kontinuierlichem Rühren auf 40ºC abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38 bis 40ºC werden 2,02 g der Mischung in geeignete 2 ml-Plastikformen gefüllt. Die Suppositorien werden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
    • Beispiel 78
  • Pessar
  • mg/Pessar
  • Wirkstoff 250
  • Wasserfreie Dextrose 380
  • Kartoffelstärke 363
  • Magnesiumstearat 7
  • 1000
  • Die obigen Bestandteile werden direkt vermischt und Pessare durch direktes Verpressen der resultierenden Mischung hergestellt.
    • Beispiel 79 Zentrale muskelrelaxierende Aktivität
  • Die zentrale muskelrelaxierende Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung eines Straub-Schwanztests bestimmt, beruhend auf demjenigen, der beschrieben wurde von K. O. Ellis und J. F. Carpenter, Neuropharmacol. 13, 211 (1974).
  • Das Straub-Schwanztestergebnis wird als ED&sub5;&sub0; in mg/kg angegeben. Der ED&sub5;&sub0;-Wert wird definiert als die Dosis der verabreichten Verbindung, die den Straub-Schwanz bei 50% der Mäuse verhindert. Die Verbindung wird durch eine künstliche orale Sonde 60 min vor der Bewertung verabreicht.
  • Das Nebenwirkungspotential dieser Verbindungen wurde unter Verwendung des Rotorod-Tests der Maus bestimmt, wie beschrieben von G. D. Novak und J. M. Zwolshei, J. Pharmacological Methods, 10, 175 (1983). Das Rotorod- Ergebnis wird als ED&sub5;&sub0; in mg/kg angegeben. Der ED&sub5;&sub0;-Wert ist die Dosis, die dazu führt, daß 50% der Tiere dabei versagen, auf einem mit 11 U. p. M. rotierenden Zylinder ihre Position beizubehalten.
  • Der Antagonismus des Morphin-induzierten Straub-Schwanzes spiegelt die zentrale muskelrelaxierende Wirksamkeit wider, während ein Versagen im Rotorod-Test die Sedierung und Inkoordination widerspiegelt. Die Bestimmung des Verhältnisses von Rotorod-Versagen zum Antagonismus des Morphininduzierten Straub-Schwanzes ist ein Mittel zur Untersuchung der Nebenwirkungsanfälligkeit für zentrale Muskelrelaxanzien (G. D. Novak, Drug Dev. Res., 2, 383 (1982)).
    • Beispiel 80 Krampfmittelaktivität
  • Die Krampfmittelaktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung einer Methode bestimmt, die beschrieben wurde von Mehta et al., J. Med. Chem., 24, 465 (1981).
  • Die Krampfmittelaktivität wird angegeben als ED&sub5;&sub0; im mg/kg. Der ED&sub5;&sub0;- Wert zum Schutz gegen maximale Elektroschock-induzierte Krämpfe war die Dosis, die eine Hinterbeinstreckung bei 50% der Tiere verhinderte. Der ED&sub5;&sub0;-Wert zum Schutz gegen Metrazol-induzierte Krämpfe war die Dosis, die Krämpfe bei 50% der Tier verhinderte.
    • Beispiel 81 Angstlösende Aktivität
  • Die angstlösende Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde gemessen unter Verwendung der Methode von Geiler und Seifter, J. Psychopharmacolgia, 1, 482 (1960), modifiziert von Pollard und Howard, Psychopharmacology, 62, 117 (1979). Klinisch wirksame Anxiolytika erhöhen die Reaktion auf Strafe ("punished responding"). Die angstlösende Aktivität der Verbindung wird als die niedrigste Dosis angegeben, die notwendig ist, um eine bedeutsame Erhöhung der Reaktion auf Strafe bei Ratten (MED) zu erzeugen.
    • Beispiel 82 Entzündungshemmende Aktivität
  • Verbindungen der Formel (I) besitzen eine entzündungshemmende Aktivität, wie gezeigt unter Verwendung einer Modifikation des Standard- Carrageenan-Pleuritis-Test, wie beschrieben von R. Vinegar, J. F. Traux und J. L. Selph (Pro. Soc. Exp. Biol. Med. 143: 711-714, 1973). Die in diesen Experimenten verwendeten Ratten waren männliche Lewis-Ratten mit einem Gewicht von 160-180 g, die Gruppen zugewiesen wurden, die aus 5 Tieren bestanden. Die Testverbindungen wurden den nüchternen Ratten durch eine orale künstliche Sonde 0,5 h vor der intrapleuralen Injektion von 50 mg Carrageenan verabreicht. Nach 4 h wurde das pleurale Exsudat gesammelt, und das Ödemvolumen und die Zellanzahl wurden bestimmt. Die ED&sub5;&sub0;-Werte wurden durch lineare Regressios-Analyse bestimmt und stellen die Dosen dar, bei denen ein gegebener Arzneistoff eine 50%ige Hemmung der Carrageenaninduzierten Zell-Akkumulierung und Ödembildung innerhalb des Pleuralraum der Ratte erzeugt.
    • Beispiel 83 Ausgebildete Hilfsstoff-Arthritis
  • Verbindungen der Formel (I) weisen ebenfalls eine chronische entzündungshemmende Aktivität auf, wie gezeigt durch die Hemmung der ausgebildeten Hilfsstoff-induzierten Polyarthritis in der Ratte. Die Verfahren für diesen Test wurden im Detail beschrieben von R. Vinegar, J. F. Truax, J. L. Selph, A. Lea und P. R. Johnston (J. Immunopharmacol. 1: 497-520, 1979). Die in diesen Untersuchungen verwendeten Ratten waren weibliche Lewis-Ratten, deren Ausgangsgewicht 190 ± 10 g betrug. Arthritische Ratten wurden Behandlungsgruppen zugewiesen, die aus jeweils 6 Tieren bestanden. Die gefütterten Ratten wurden durch orale künstliche Sonde, beginnend am Tag 21 nach der Hilfsstoffinjektion, dosiert; die Therapie wurde bis zum Tag 28 fortgesetzt. Das Auftreten und die Schwere der arthritischen Schädigungen wurden unter Verwendung einer Modifikation des Bewertungsverfahrens beurteilt, das beschrieben wurde von H. L. F. Currey und M. Ziff (J. Exp. Med. 121: 185-203, 1968). Zusammengefaßt wurden die bilateralen Gelenke auf Erythem, Ödem und Ankylose hin wie nachfolgend aufgeführt bewertet:
  • Die maximal mögliche Bewertung pro Ratte betrug 40. Die experimentellen Ergebnisse wurden durch Einweg-ANOVA analysiert, gefolgt von post hoc-Vergleichen der Behandlungswirkungen gegenüber unbehandelten arthritischen Kontrollen unter Verwendung des Newman-Keuls-Test. Die prozentuale Hemmung jeder Arzneistoff-behandelten Gruppe wurde aus dem Mittelwert relativ zur arthritischen Kontrolle berechnet. Die Verbindung des Beispiels Nr. 5 verringerte deutlich (p< 0,01) die arthritischen Bewertungen an den Tagen 22, 25 und 27 in Ratten mit ausgebildeter Hilfsstoff-Arthritis, dosiert zweimal täglich mit 50 mg/kg. Milzgewicht und Plasmafibrinogen wurden post mortem am Tag 27 gemessen und waren ebenfalls deutlich reduziert (p< 0,01).
    • Beispiel 84 Milde Analgesie
  • Verbindungen der Formel (I) besitzen eine milde analgetische Aktivität, wie gezeigt unter Verwendung einer Modifikation des Trypsininduzierten Hyperalgesie-Tests des Rattenhinterbeins, beschrieben von R. Vinegar, J. F. Truax, J. L. Selph und P. R. Johnston (J. Pharmacol. Meth., 23: 51-61, 1990). Die in diesen Untersuchungen verwendeten Ratten waren männliche Lewis-Ratten mit einem Gewicht von 160-180 g, und sie wurden Gruppen zugewiesen, die aus 5 bis 6 Tieren bestanden. Die Testverbindungen wurden den nüchternen Ratten durch künstliche orale Sonde 0,5 h vor der subplantaren Injektion von 250 mg Trypsin in ein Hinterbein verabreicht. Eine Stunde später wurde die Ratten auf Hyperalgesie unter Verwendung einer F-förmigen mechanischen Klemme am Mittelfußbereich des injizierten Hinterbeins untersucht. Die Latenz (Sekunden) auf die algetische Reaktion (Lautgeben oder Flucht) wurde bestimmt, wobei 4 s die maximal zugelassene Latenz war. ED&sub5;&sub0;-Werte wurden durch lineare Regressionsanalyse bestimmt und stellen die Dosis dar, bei der ein gegebener Arzneistoff die Latenzreaktion unter Hervorrufung von 50% Hemmung ausdehnte, wobei die Formel: (4 s - Kontroll-Latenz) - (4 s - Test-Latenzy/4 s - Kontroll-Latenz · 100 verwendet wurde.
  • Verbindung des Beispiels-Nr. p. o. ED&sub5;&sub0;, mg/kg
  • 5 4,0
    • Beispiel 85 Starke Analgesie
  • Verbindungen der Formel (I) besitzen eine starke analgetische Aktivität, wie gezeigt unter Verwendung des Zehen-Algesie-Test [eine Modifikation des Trypsininduzierten Hyperalgesie-Test des Rattenhinterbeins, beschrieben von R. Vinegar, J. F. Truax, J. L. Selph und P. R. Johnston (J. Pharmacol. Meth. 23: 51-61, 1990)]. Die in diesen Untersuchungen verwendeten Ratten waren männliche Lewis-Ratten mit einem Gewicht von 160-180 g, und sie wurden Gruppen von 5 bis 6 Tieren zugeordnet. Der Zehen-Algesie-Test ist ein Algesie-Test (keine Hyperalgesie), worin Testverbindungen an nüchterne Ratten durch künstliche orale Sonde verabreicht wurden. Eine Stunde später wurde eine F-förmige mechanische Klemme an die Zehen eines Hinterbeins angesetzt, was eine algetische Reaktion (Lautgeben oder Flucht) hervorrief. Die Latenz (Sekunden) auf die algetische Reaktion wurde bestimmt, wobei eine Zeit von maximal 3 s zugelassen wurde. Die ED&sub5;&sub0;-werte wurden durch lineare Regressionsanalyse abgeschätzt und stellen die Dosis dar, bei der eine gegebene Verbindung die Latenz-Reaktion unter Hervorrufung von 50% Hemmung ausdehnte, wobei die Formel (3 s - Kontroll-Latenz) - (3 s - Test-Latenz)/3 s - Kontroll-Latenz x 100 verwendet wurde.
  • Verbindung des Beispiels Nr. p. o. ED&sub5;&sub0;, mg/kg
  • 5 22
    • Beispiel 86 Toxizitätsdaten (i) Verbindung des Beispiels 1
  • Einzelne Dosen (15, 45, 100 oder 250 mg/kg) wurden durch künstliche orale Sonde an Gruppen Von vier nicht-nüchternen männlichen CD-1-Mäusen (Charles River) verabreicht. Die maximale tolerierte Dosis war größer als 250 mg/kg, da es keine Todesfälle innerhalb der sieben Tage nach der Dosierung gab.
    • (ii) Verbindung des Beispiels 5
  • Einzelne Dosen (5, 15, 40, 100, 250, 500 oder 1000 mg/kg) wurden durch künstliche orale Sonde an Gruppen von vier nicht-nüchternen männlichen CD-1-Mäusen (Carles River) verabreicht. Die maximale tolerierte Dosis war größer als 1000 mg/kg, da es keine Todesfälle innerhalb der 7 Tage nach der Dosierung gab.

Claims (29)

1. Verbindung der Formel (I)
worin:
R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff und Fluor und wenigstens eines und nicht mehr als zwei Fluor ist;
R&sup5; ausgewählt ist aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und R&sup6; ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und Hydroxy oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Ringkohlenstoff eine Carbonyl-Gruppe bilden;
R&sup7; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Hydroxy;
R&sup8; und R&sup9; jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und Cyclo-(C&sub3;- oder C&sub4;-)alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff eine Morpholino- Gruppe bilden;
oder ein Salz oder Solvat davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R² Fluor ist.
4. Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin R³ Wasserstoff ist.
5. Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin R&sup4; Fluor ist.
6. Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin R&sup5; Wasserstoff ist.
7. Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin R&sup6; Wasserstoff oder Hydroxy ist.
8. Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin R&sup7; Wasserstoff oder Hydroxy ist.
9. Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin R&sup8; und R&sup9; beide Wasserstoff sind.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R² und R&sup4; beide Fluor sind.
11. (E)-2-(6-Fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetamid;
(E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-methyl-1-indanyliden)acetamid;
(E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)-N-methylacetamid;
(E)-N-Cyclopropyl-2-(6-fluor-3-ethyl-1-indanyliden)acetamid;
(E)-N-Cyclopropyl-2-(5,6-difluor-1-indanyliden)acetamid;
(E)-2-(5,6-Difluor-1-indanyliden)-N-methylacetamid;
(E)-2-(5,6-Difluor-1-indanyliden)acetamid;
(E)-2-(5,7-Difluor-1-indanyliden)acetamid;
(E)-N-Cyclopropyl-2-(4,6-difluor-1-indanyliden)acetamid;
(E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)-N-isopropylacetamid;
(E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)-N,N-dimethylacetamid;
(Z)-2-(4,6-Difluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid;
(E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetamid;
(E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid;
(Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid;
(E)-2-(6-Fluor-3,3-dimethyl-1-indanyliden)acetamid;
(E)-2-(6-Fluor-3-ethyl-1-indanyliden)-N,N-dimethylacetamid;
(E)-2-(6-Fluor-3-hydroxy-1-indanyliden)acetamid;
oder ein Salz oder Solvat davon.
12. (E)-2-(6-Fluor-1-indanyliden)acetamid.
13. (E)-2-(4,6-Difluor-3-hydroxy-1-indanyliden)acetamid.
14. (E)-2-(4,6-Difluor-1-indanyliden)acetamid.
15. (Z)-2-(6-Fluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid.
16. (Z)-2-(4,6-Difluor-2-hydroxy-1-indanyliden)acetamid.
17. (E)-2-(6-Fluor-3-hydroxy-1-indanyliden)acetamid.
18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur medizinischen Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Mensch.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem akzeptablen Träger dafür.
20. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 18, worin die medizinische Behandlung für
a) einen Zustand, der mit einem abnormal erhöhten Skelettmuskeltonus verbunden ist;
b) einen Zustand, der mit einem Krampfzustand verbunden ist;
c) Angstzustand;
d) Schmerz; oder
e) einen entzündlichen Zustand
in einem Säugetier einschließlich Mensch ist.
21. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der abnormal erhöhte Skelettmuskeltonus ein spastischer, hypertonischer oder hyperkinetischer Zustand ist.
22. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der abnormal erhöhte Skelettmuskeltonus Skelettmuskelkrampf ist.
23. Verwendung gemäß Anspruch 22, worin der Skelettmuskelkrampf mit Kreuzschmerzen verbunden ist.
24. Verwendung gemäß Anspruch 22, worin der Muskelkrampf mit spastischem Zustand, Myositits, Spondylitis, Zerebrallähmung, zerbrovaskulärer Erkrankung oder multipler Sklerose verbunden ist.
25. Verwendung gemäß Anspruch 21, worin der Zustand Rückenmarksverletzung, Parkinson, Chorea, Arthritis, Athetose, Status epilepticus oder Tetanus ist.
26. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der entzündliche Zustand ein entzündlicher arthritischer Zustand ist.
27. Verwendung gemäß Anspruch 26, worin der entzündliche Zustand rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und Gichtarthritis ist.
28. Verwendung gemäß Anspruch 20, worin der entzündliche Zustand ein nicht-artikulärer entzündlicher Zustand ist.
29. Verwendung gemäß Anspruch 28, worin der nicht-artikuläre entzündliche Zustand Bandscheibenvorfall/-riß/-prolaps, Bursitis, Tendinitis, Tenosynovitis, Fibromyalgiesyndrom und andere entzündliche Zustände ist, die mit Bänderdehnung und regionaler Skelettmuskelzerrung verbunden sind.
DE69426327T 1993-05-11 1994-05-10 Bicyclische amid-derivate und ihre verwendung als muskel entspannende verbindungen Expired - Lifetime DE69426327T2 (de)

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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719186A (en) * 1994-05-10 1998-02-17 Glaxo Wellcome Inc. Amide derivatives and their therapeutic use
MY113062A (en) * 1994-05-10 2001-11-30 The Wellcome Foundation Ltd Amide derivatives and their therapeutic use
US5661186A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides
US6124284A (en) * 1998-07-16 2000-09-26 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
GB9907234D0 (en) * 1999-03-29 1999-05-26 Isis Innovation Drug assay
GB9926630D0 (en) * 1999-11-10 2000-01-12 Glaxo Group Ltd Pharmacologically active compounds
GB0013487D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel process
JP2004532188A (ja) * 2001-02-06 2004-10-21 グラクソ　グループ　リミテッド 増強したカリウムチャネル活性に応答する疾患の治療のための二環式エステルまたはアミドの使用
US6956129B2 (en) * 2001-02-16 2005-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the preparation of polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives
DE10145780B4 (de) 2001-09-17 2012-10-04 Merck Patent Gmbh Fluorierte Cyclopenta[a]naphthaline und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen und Displays
DE10145779B4 (de) 2001-09-17 2012-11-15 Merck Patent Gmbh Fluorierte Cyclopenta[b]naphthaline und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
WO2007010383A1 (ja) 2005-07-22 2007-01-25 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体
PE20081692A1 (es) 2007-01-24 2008-12-18 Mochida Pharm Co Ltd Nuevo derivado de heterocicliden acetamida
CN102258508A (zh) * 2011-04-14 2011-11-30 威海迪素制药有限公司 芳基丙烯酸衍生物抗癫痫的用途
CN106631989B (zh) * 2016-11-26 2019-07-16 威海迪素制药有限公司 一种盐酸多奈哌齐有关物质e的制备方法
US11543683B2 (en) 2019-08-30 2023-01-03 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Multifocal contact lens displaying improved vision attributes
US11993037B1 (en) 2018-03-02 2024-05-28 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Contact lens displaying improved vision attributes
US10935695B2 (en) 2018-03-02 2021-03-02 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Polymerizable absorbers of UV and high energy visible light
US11958824B2 (en) 2019-06-28 2024-04-16 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Photostable mimics of macular pigment

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE371190B (de) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
DE1241438B (de) * 1963-05-02 1967-06-01 Emil Frese Dipl Chem Verfahren zur Herstellung von beta, beta-disubstituierten Acrylsaeureestern und den entsprechenden Acrylsaeuren
NL7200059A (de) * 1971-01-21 1972-07-25
DE3300004A1 (de) * 1983-01-03 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 4-aminomethylenchromane bzw. -chromene, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3669317D1 (de) * 1985-09-11 1990-04-12 Beecham Group Plc Chromanderivate und aehnliche verbindungen mit blutdrucksenkender wirkung.
GB8610911D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Active compounds
JP2727183B2 (ja) * 1987-03-04 1998-03-11 富士重工業 株式会社 自動変速機の変速制御装置
US5075337A (en) * 1989-07-26 1991-12-24 G. D. Searle & Co. Alpha-deuterated 2-alkylaminoacetamide derivatives having reduced toxicity for treatment of CNS disorders

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Publication number Publication date
CA2162708C (en) 2003-03-18
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GB9309621D0 (en) 1993-06-23
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JP3241734B2 (ja) 2001-12-25
CN1125938A (zh) 1996-07-03
EP0987248B1 (de) 2002-09-04
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DE69426327D1 (de) 2000-12-28
AU684778B2 (en) 1998-01-08
EP0987248A1 (de) 2000-03-22
TW275615B (de) 1996-05-11
NO954519L (no) 1995-12-19

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