DE69425345T2

DE69425345T2 - Anwendung von Selegilin in Tiermedizin

Info

Publication number: DE69425345T2
Application number: DE69425345T
Authority: DE
Inventors: Marie Sophie Filhol; Thierry Pobel
Original assignee: Ceva Sante Animale SA
Current assignee: Ceva Sante Animale SA
Priority date: 1993-05-04
Filing date: 1994-05-02
Publication date: 2001-03-01
Anticipated expiration: 2014-05-03
Also published as: CA2122780C; ES2149850T3; DK0623344T3; EP0623344A1; GR3034661T3; DE69425345D1; EP0623344B1; CA2122780A1; PT623344E; ATE194911T1; US5547995A; US5547995B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Selegilin für die Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Verhaltensstörungen mit Änderungen der Stimmung von Haustieren, Hunde und Katzen geeignet sind.
Selegilin, welches in starkem Umfang beim Menschen in Kombination mit Levodopa bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt wird, wurde auch bei der Behandlung von Erkrankungen des Alterns, wie der Alzheimerschen Krankheit, untersucht (siehe beispielsweise EP-A-0406488 und 0451484).
Es wurde in jüngster Zeit in der EP-A-0473252 als geeignet beschrieben zur Verzögerung der schädlichen physiologischen Wirkungen des Alterns auf Tierorganismen, insbesondere die Nieren, die Drüsen und das Immunsystem, und zur Begrenzung der Beeinträchtigung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses bei alternden Katzen und Hunden; wobei die Mehrzahl dieser Wirkungen, die nur nach einer längeren Verabreichung an ausgewachsene Tiere beobachtet werden können, in der Klinik noch nachgewiesen werden müssen.
Andere Forscher haben bei bestimmten Ratten nach 23 Monaten bei regelmäßiger Verabreichung von Selegilin in einer Dosis von 0,25 mg/kg eine merkliche Verlängerung der Lebensdauer festgestellt, während ihre durchschnittliche Lebensdauer 35 Monate beträgt. J. Knoll beobachtet in Mechanisms of Ageing and Development 46 (1988), 237-262, daß diese Verlängerung mit einer Verbesserung der sexuellen Aktivität der Tiere verknüpft ist und daß diese eine Folge der Wirkung von Selegilin auf die dopaminergischen Neuronen des Corpus striatum sein könnten.
Chemical Abstracts, Vol. 1 17, Nr. 25, 21/12 / 1992 betrifft eine Untersuchung über einen Einfluß von Selegilin auf das Verhalten des Hundes. Diese Untersuchung bezieht sich auf gesunde Tiere unterschiedlichen Alters (siehe S. 751, linke Spalte).
Genauer offenbart dieses Dokument die Verabreichung von Selegilin auf oralem Wege in Dosierungen von 2 bis 5 mg/kg zur Steigerung von Stereotypien: die Fortbewegung von weiblichen Hunden wird insbesondere erhöht, während ihre Aktivität ungeordnet ist, indem die Hunde kontinuierlich im Kreise laufen.
Andere beobachtete Wirkungen sind ein Verlust des Interesses des Hundes für seine Umgebung und eine Verringerung des Urinierbedürfnisses.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß die Verabreichung von Selegilin an Haustiere es ermöglicht, ihr Verhalten, das häufig für das Herrchen unerträglich ist, so daß dieser sich von seinem Tier trennt, wobei häufig im aktuellen Fall eine Euthanasie durchgeführt wird, sehr schnell innerhalb einiger Wochen zu verbessern und aus zugleichen.
Verhaltensstörungen mit Veränderungen der Stimmung sind gekennzeichnet durch eine Folge von Phasen einer unkoordinierten Hyperaktivität mit Schlaflosigkeit, die mehr oder weniger stark von Aggressivität begleitet werden und von Phasen der Apathie mit Bewegungsschwierigkeiten, Hypersomnie und Hyporexie. Man behandelt derzeit Tiere mit solchen Störungen dadurch, daß man ihnen neuroleptische Arzneimittel verabreicht, wie Benzodiazepine oder Benzamide, deren Wirkung allerdings nur langsam auftritt und häufig von einer hypnotischen Wirkung begleitet ist.
Die Erfindung betrifft demzufolge die Verwendung von Selegilin, seines linksdrehenden Isomeren oder Mischungen davon in beliebigen Verhältnissen und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Verhaltensstörungen mit Änderung der Stimmung bei Hund oder Katze,
- auf oralem Wege in einer täglichen Dosis von 0,25 bis 1 mg/kg Körpergewicht des Tieres; oder
- auf subkutanem Wege in einer täglichen Dosis von 0,25 bis 4 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man als Wirkstoff Selegilin-Hydrochlorid.
Diese Zubereitung kann in einer der üblicherweise in der Veterinärmedizin verwendeten pharmazeutischen Zubereitungsformvorliegen, vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem Wege,
In diesem Fall kann die tägliche Selegilin-Hydrochlorid-Dosis sich bis zu 0,25 mg bis 1 mg/kg Körpergewicht des Tieres erstrecken und vorzugsweise in der Nähe von 0,5 mg/kg liegen; wobei diese Grenzen jedoch in Abhängigkeit von dem Alter des Tieres und der Intensität der Symptome überschritten werden können.
Da die Tiere ein stark unterschiedliches Gewicht aufweisen können, kann man das auf oralem Wege zu verabreichende Arzneimittel in einer Form darbieten, die leicht zu teilen ist, beispielsweise in Form von Tabletten, die mit der Hand in 2 oder 4 Stücke zerbrochen werden können. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen auf oralem Wege in der Frühe in nüchternem Zustand.
Die Verabreichung kann auch auf subkutanem Wege erfolgen, insbesondere an die Katze, in einer täglichen Dosis, die sich von 0,25 bis 4 mg/kg Selegilin-HCl erstreckt.
Die Behandlung wird vorzugsweise während einiger Tage nach dem Verschwinden der Symptome beibehalten; jedoch ist es nicht notwendig, sie über 8 Wochen hinaus zu erstrecken; im allgemeinen erfolgt die Behandlung während 3 bis 6 Wochen.
Eine besonders bevorzugte Verabreichung ist die Verabreichung auf oralem Wege.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden in klassischer Weise mit den üblicherweise auf diesem Gebiet für die Herstellung von festen, flüssigen oder pastenförmigen Zubereitungen verwendeten Hilfsmitteln hergestellt, beispielsweise in Form von Tabletten, Gelkapseln oder Pulvern. Beispielsweise sieht man in 4 Teile teilbare Tabletten, die 4 mg Selegilin-HCl pro etwa 200 mg Trägermaterialien enthalten, für Tiere mit einem Gewicht von 2 bis 8 kg vor, während jene, die 10 mg Selegilin-HCl pro 500 mg enthalten, für Tiere von 9 bis 20 kg geeignet sind. Für die subkutane Verabreichung verwendet man wäßrige Lösungen, die 10 mg Selegilin-HCl pro ml enthalten, wobei das injizierte Volumen in Abhängigkeit von dem Gewicht des Tieres 0,5 bis 2 ml betragen kann.
Man kann auf die wohl bekannten Galenik-Handbücher Bezug nehmen, wie The Theory and Practice of Industrial Pharmacy - L. Lachman et al., Lea & Gebiger (1986) - Philadelphia, oder Pharmacie galenique A. Danoel, Fr. Jaminet - Presses Universitaire de Liege (1971).

1. Vorausgehende klinische Untersuchung

Im folgenden seien die klinischen Beobachtungen beschrieben, die an männlichen oder weiblichen Hunden unterschiedlicher Rassen mit mehr als 2 Monaten durchgeführt worden sind, deren Verhaltensstörungen sich durch mehrere Symptome der folgenden Liste manifestierten:
- Bulimie mit oder ohne Erbrechen und Wiederfressen oder andererseits Anorexie oder Dysorexie
- Eudipsie, Polydipsie oder Wasserkauen ohne Schlucken
- abnormales Verhalten von Kauen oder Lecken,
- Urin- oder Fecesunreinheit
- gestörter Schlaf.
Das gestörte Tier raubt Gegenstände oder weigert sich, sie zurückzubringen, folgt nicht auf Befehle und Ermahnungen, reagiert schlecht, einschließlich durch Gleichgültigkeit gegenüber Veränderungen und unterdrückende Situationen.
In der nachfolgenden Tabelle I sind die Schlußfolgerungen der Beobachtungen von Tieren zusammengefaßt, denen täglich in der Frühe in nüchternem Zustand die angegebene Dosis von Tabletten, die 10 mg Selegilin enthalten, verabreicht worden sind. Tabelle I
Klinisch konnten Störungen beobachtet werden, die durch Hervorbringen von unangemessenen, häufigen und längeren emotionalen Antworten dominiert werden. Diese Manifestationen neigen bei jenen Tieren, die willensgeleitet sind, dazu, sich zu deregulieren und in Stereotypien überzugehen. So beobachteten wir Aktivitäten des Leckens, die progressiv ihre spontane Unterbrechung verlieren und in ein stereotypes Lecken übergehen, welches mehr und mehr die Wachseinperioden übernimmt. Gleiches trifft auf Bulimien und Potomanien zu, jedoch auch auf aggressive Antworten mit emontionalen Komponenten ... Schlafstörungen, die einem paradoxen Ablauf des Schlafes entsprechen, der in einem brutalen Aufwachen innerhalb der ersten 90 Minuten des Schlafes endet und mit Phasen der Unruhe und der Bewegung beim Niederlegen begleitet wird, sind systematische Beobachtungen bei diesen Tieren. Diese präzise Typologie hat uns dazu geführt, einen Thymus-bezüglichen Zustand der Tiere zu definieren, den wir als ETEC (Evaluation des Troubles Emotionnels des Chiens) bezeichnen und der als Überwachungswerkzeug der behandelten Tiere dient und eine Quantifizierung ihrer Heilung ermöglicht.
- ETEC s 20 normales Tier
- ETEC > 20 das Tier erreicht Störungen des Verhaltens mit Änderung der Stimmung.
Das Bewertungsraster ist in der Anlage der Beschreibung beigefügt.

2. Klinische Untersuchung

In der folgenden Tabelle II sind die Ergebnisse einer Untersuchung zusammengestellt, die an 25 Tieren unterschiedlicher Rassen durchgeführt worden ist. Der ETEC-Wert wurde am ersten Tag (J = 0), am 30. Tag (J = 30) und am 60. Tag (J = 60) der Behandlung gemessen. TABELLE II
Diese Untersuchung zeigt die Wirksamkeit der Verwendung von Selegilin ge mäß der vorliegenden Erfindung. Die Tiere erreichen fast ohne Ausnahme am Ende der Behandlung einen ETEC-Wert von weniger als 20, was für einen normalen Zustand charakteristisch ist.
Demzufolge kann Selegilin bei der Behandlung von Verhaltensstörungen mit Veränderung der Stimmung eingesetzt werden, worunter die folgenden pathologischen Zustände subsummiert werden können:
- Dysthymie - intermittierende Angst
- Involutions-Depression - paroxystische Angst
- Dominanz-Aggressivität - instrumentale Soziopathie
- Hyperaktivität - Stereotypie (Drehen/Lecken)
- Entzugssyndrom - Phobie (human/urban)
- Trennungsangst - Sozialisierungsstörungen E.T.E.C.

Claims

1. Verwendung von Selegilin, seines Racemats, seines linksdrehenden Isomeren oder Mischungen davon in beliebigen Verhältnissen und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Verhaltensstörungen mit Änderung der Stimmung bei Hund oder Katze,

- auf oralem Wege in einer täglichen Dosis von 0,25 bis 1 mg/kg Körpergewicht des Tieres; oder

- auf subkutanem Wege in einer täglichen Dosis von 0,25 bis 4 mg/kg Körpergewicht des Tieres.

2. Verwendung nach Anspruch 1 von Selegilin-Hydrochlorid.

3. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche im Hinblick auf eine orale Verabreichung.

4. Verwendung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verhaltensstörungen mit Änderung der Stimmung sich in mindestens einem der folgenden Symptome manifestieren:

- Bulimie mit oder ohne Wiederverschlucken und Wiederaufnahme;

- Anorexie;

- Dysorexie;

- Eudipsie;

- Polydipsie;

- Kauen von Wasser ohne seine Aufnahme;

- Rituale des Knabberns;

- abnormales Lecken;

- Urin- oder Fäzes-Unreinheit; oder

- gestörter Schlaf.

5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verhaltensstörungen mit Änderung der Stimmung im Rahmen eines oder mehrerer der folgenden pathologischen Zustände beobachtet werden:

- Dysthimie;

- Involutions-Depression;

- Dominanz-Aggressivität;

- Hyperaktivität;

- Entzugssyndrom;

- Trennungsangst;

- wechselnde Angst;

- Angstanfälle;

- instrumentale Soziopathie;

- Stereotypie (Drehen/Lecken);

- Phobie (human/urban); oder

- Sozialisierungsstörungen.