DE69424777T2 - 3,4-diarylchromane zur behandlung von dermatitis - Google Patents
3,4-diarylchromane zur behandlung von dermatitisInfo
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Description
- Dermatitis umfasst eine Reihe von Zuständen bzw. Leiden, die durch rötliche Hautläsionen gekennzeichnet sind, welche sich zu schuppigen, verdickten Plaques entwickeln können. Diese Läsionen können die Folge von verschiedenen Primärursachen sein, wozu der Kontakt mit Allergenen, Ultraviolettlicht oder Chemikalien, systemisch verabreichte Arzneimittel oder ein lokalisiertes Trauma (Reizung) gehören. Die Ursachen von bestimmten Formen von Dermatitis sind unbekannt.
- Ekzematöse Dermatitis bezieht sich auf eine Gruppe von Leiden, die in den Anfangsstadien durch ödematöse, nässende Plaques gekennzeichnet sind, welche häufig Blasen enthalten. Diese Läsionen sind anfällig für eine bakterielle Infektion. Flüssigkeit tritt in die interzellulären Räume in der Epidermis ein, was ihr ein schwammartiges Aussehen verleiht. Mit der Zeit lässt das Nässen nach und die Läsionen werden schuppig, während die Epidermis verdickt (epidermale Hyperplasie).
- Von besonderem Interesse ist die Psoriasis. Psoriasis ist durch runde, dicke, trockene, rötliche Flecken gekennzeichnet, die mit silbrigen Schuppen bedeckt sind. Psoriasis kann lokalisiert oder generalisiert sein und kann im letztgenannten Fall lebensbedrohlich werden. Psoriatische Läsionen weisen eine deutliche epidermale Hyperplasie und Hyperproliferation von Keratinozyten auf. Man nimmt an, dass die Ätiologie von Psoriasis erbliche und Autoimmun-Komponenten einschließt. Chronische Läsionen einer ekzematösen Dermatitis weisen eine klinische und histologische Ähnlichkeit mit psoriatischen Plaques auf.
- Die zelluläre Proliferation (z. B. Proliferation von Keratinozyten) wird zum Teil durch intrazelluläre Calciumspiegel reguliert. Änderungen der intrazellulären Calciumkonzentrationen beeinflussen die Phosphorylierung von Proteinen, wobei somit die Proliferation und andere zelluläre Prozesse beeinflusst werden. Eines der Moleküle, welches die Wirkung von intrazellulären Calciumspiegeln auf die Proteinphosphorylierung vermittelt, ist Calmodulin, ein Protein-Co-Faktor für Protein-Kinase C.
- Psoriasis wird durch die Anwendung von Corticosteroiden, Kohlenteersalben oder Anthralin behandelt. Diese Behandlungen sind nur teilweise wirksam und können die Krankheit nur eindämmen, nicht umkehren. Anthralin kann eine Reizung hervorrufen und seine Sicherheit bei Kindern und schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Corticosteroide weisen eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen auf, wozu Ödeme und ein gestörter Mineralhaushalt gehören. Nichtsteroide entzündungshemmende Mittel sind im allgemeinen nicht wirksam.
- Es besteht im Fachgebiet weiter ein Bedarf an Behandlungen für Dermatitis, welche wirksam sind und keine ernsten Nebenwirkungen aufweisen. Die vorliegende Erfindung wendet sich diesem Bedarf zu und ergibt weitere damit zusammenhängende Vorteile.
- Allgemein gesprochen, ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Psoriasis, einschließlich der chronischen Stadien dieses Leidens, welche durch die Hyperproliferation von Keratinozyten gekennzeichnet sind, gerichtet. Die vorliegende Erfindung verwendet Verbindungen der Formei (I):
- und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, wobei R1, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy oder tert.-Amino-niederalkoxy bedeuten; und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.
- In einem damit verbundenen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Psoriasis vor.
- In einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung der Proliferation von Keratinozyten in einem Patienten vor.
- Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sieht die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung der Calmodulin-Aktivität vor.
- Diese und andere Aspekte der Erfindung werden beim Lesen der folgenden ausführlichen Beschreibung klar ersichtlich werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden 3,4-Diarylchromane wie etwa Centchroman (3,4-trans-2,2-Dimethyl-3-phenyl-4-[p-(beta-pyrrolidinoethoxy)phenyl]-7-methoxychroman) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Psoriasis verwendet. Centchroman hat eine sehr geringe Toxizität und kann chronisch verabreicht werden. Die 3,4-Diarylchromane sind durch die folgende Struktur wiedergegeben:
- In der Formel (I) bedeuten R1, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy oder tert.-Amino-niederalkoxy; und R2 und R3 bedeuten unabhängig voneinander H oder ein Niederalkyl. So wie er hier verwendet wird, umfasst der Begriff "Niederalkyl" geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Amyl, sec-Amyl, n-Hexyl, 2-Ethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und dergleichen. Der Begriff "Niederalkoxy" umfasst geradkettige und verzweigte Alkoxyreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, n-Amyloxy, sec-Amyloxy, n-Hexyloxy, 2-Ethyl-butoxy, 2,3-Dimethylbutoxy und dergleichen. "Halogen" umfasst Chlor, Fluor, Brom und 10d. Der tertiäre Aminorest kann ein Dialkylamin wie etwa ein Dimethyl, Diethyl, Dipropyl, Dibutyl oder Polymethylenimin, z. B. Piperidin, Pyrrolidin, N-Methyl-piperazin oder Morpholin bedeuten. Zu bevorzugten Verbindungen gehören solche, bei denen R1 Niederalkoxy bedeutet; R2 und R3 Niederalkyl, insbesondere Methyl bedeuten; R4 H bedeutet; und R5 tert.-Amino-niederalkoxy vom Polyethylenimin-Typ bedeutet. In besonders bevorzugten Ausführungsformen befindet sich R1 in 7-Stellung und bedeutet Niederalkoxy, insbesondere Methoxy; bedeuten R2 und R3 jeweils Methyl, bedeutet R4 H und befindet sich R5 in 4-Stellung und bedeutet einen tert.-Amino-niederalkoxyrest wie etwa Pyrrolidinoethoxy.
- Es ist bevorzugt, die Verbindungen der Struktur (I) in der trans-Konfiguration zu verwenden. Diese Verbindungen können als racemische Gemische verwendet werden oder es können die isolierten d- oder I-Enantiomere verwendet werden.
- Eine besonders bevorzugte Verbindung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist Centchroman (II):
- Wenngleich nur ein Enantiomer gezeigt ist, versteht sich, dass die Struktur II hier verwendet wird, um die trans-Konfiguration der 3- und 4-Phenylgruppen zu bezeichnen, und dass sowohl die d- als auch I-Enantiomere sowie das racemische Gemisch eingeschlossen sind.
- 3,4-Diarylchromane werden nach bekannten Verfahren, wie etwa den im US-Patent Nr. 3,340,276 von Carney et al., im US-Patent Nr. 3,822,287 von Bolger und in Ray et al., J. Med. Chem. 19 : 276-279, 1976, beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Umwandlung der cis- in die trans-Konfiguration mittels einer durch eine organometallische Base katalysierten Umlagerung ist im US-Patent 3,822,287 offenbart. Die optisch aktiven d- und I-Enantiomere können durch Bilden eines optisch aktiven Säuresalzes, welches einer alkalischen Hydrolyse unterworfen wird, um das gewünschte Enantiomer herzustellen, hergestellt werden, wie von Salman et al. im US-Patent Nr. 4,447,622 offenbart ist.
- In der vorliegenden Erfindung können 3,4-Diarylchromane in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen hergestellt werden, wozu Salze von organischen Säuren und anorganischen Säuren gehören. Zu Beispielen für solche Salze gehören organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und dergleichen. Zu geeigneten anorganischen Säureadditionssalzen gehören Salze von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und dergleichen. Die Säureadditionssalze können als direkte Produkte der Synthese der Verbindung erhalten werden. Alternativ dazu kann die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, das die entsprechende Säure enthält, und das Salz kann durch Verdampfen des Lösungsmittels oder anderweitiges Trennen des Salzes und des Lösungsmittels isoliert werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die 3,4-Diarylchromane und ihre Salze in der Human- und Tiermedizin für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Psoriasis verwendet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können verwendet werden, um dieses Leiden in seinen akuten oder chronischen Stadien zu behandeln. Ohne auf eine Theorie festgelegt werden zu wollen, wird angenommen, dass die therapeutische Wirkung der 3,4-Diarylchromane mindestens zum Teil auf eine antagonistische Wirkung auf Calmodulin zurückzuführen ist, was diese Verbindungen besonders bei den chronischen, hyperproliferativen Stadien von Psoriasis wirksam macht.
- Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung werden 3,4-Diarylchromane und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger formuliert, um ein Arzneimittel für eine lokale oder orale Anwendung gemäß herkömmlichen Verfahren bereitzustellen. Die Formulierungen können außerdem ein oder mehrere Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Puffer, Excipientien usw. enthalten und können in Form von Flüssigkeiten, Salben, Heilsalben, Gelen, Emulsionen und dergleichen bereitgestellt werden. Ein Fachmann kann die Verbindungen in geeigneter Weise und in Übereinstimmung mit anerkannten üblichen Verfahren, wie etwa den in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 offenbarten formulieren. Solche Zusammensetzungen können außerdem eine oder mehrere Hilfssubstanzen wie Netzmittel, Stabilisatoren, Farbmittel, Penetrationsverstärker, usw. enthalten.
- In einer bevorzugten Ausführungsform werden pharmazeutische Zusammensetzungen lokal auf Hautläsionen aufgetragen. Zu geeigneten Zusammensetzungen gehören in die ser Hinsicht Formulierungen auf Ölbasis wie Salben, Wasser-in-Öl-Emulsionen und Lösungen des Wirkstoffs in einem flüchtigen Lösungsmittel wie einem Ethanol/Ether- Gemisch. Derartige Zusammensetzungen werden ein- bis mehrmals täglich angewandt. Formulierungen auf Wasserbasis können als feuchte Umschläge angewandt werden.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch oral, vorzugsweise als Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Eine orale Verabreichung findet im allgemeinen in täglichen bis wöchentlichen Abständen statt.
- Eine "wirksame Menge" einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Menge, welche eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Symptome des zu behandelnden Leidens ergibt. Insbesondere ist es wünschenswert, eine Verringerung der epidermalen Hyperplasie und/oder Keratinozytenhyperproliferation zu erreichen. Die Bestimmung solcher Mengen erfolgt im allgemeinen empirisch und gehört zum gewöhnlichen Fachwissen. Die Behandlung kann je nach Bedarf angepasst werden, um die gewünschten Wirkungen zu erhalten, etwa durch Verändern der Konzentration des Wirkstoffs in der Formulierung oder durch Abwandlung des Behandlungsplans. Die tatsächlich verabreichte Menge hängt natürlich zum Teil von dem speziellen Leiden, das behandelt werden soll (wozu sein Ausmaß und Schweregrad gehören), dem Alter, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten und anderen Faktoren ab, was für Fachleute offensichtlich ist. Zum Beispiel enthält eine typische Formulierung für eine lokale Verabreichung 0,01 bis 10 Gew.-% eines 3,4-Diarylchromans in einem geeigneten Vehikel, mehr bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-%. Die Formulierung wird auf die erkrankte Haut ein- bis mehrmals täglich aufgetragen, bis die gewünschte Verbesserung erreicht ist.
- Eine allgemeine Anleitung für Behandlungspläne erhält man aus Experimenten, die in Tiermodellen der interessierenden Erkrankung durchgeführt werden. Zum Beispiel gehören zu Tiermodellen von Psoriasis die Analyse von histologischen Veränderungen in der Schwanzepidermis von erwachsenen Mäusen (Hofbauer et al. Brit. J. Dermatol. 118: 85- 89, 1988; Bladon et al., Arch Dermatol. Res. 277: 121-125, 1985.) In diesem Modell wird eine antipsoriatische Aktivität durch die Induktion einer granulären Schicht und Orthokeratose in Bereichen von Schuppen zwischen den Ligamenten (hinges) der Schwanzepidermis angezeigt. Charakteristischerweise wird eine lokale Salbe täglich an sieben aufeinanderfolgenden Tagen angewandt, anschließend werden die Tiere getötet und die Schwanzhaut wird histologisch untersucht. Ein weiteres Modell wird durch das Transplantieren von psoriatischer menschlicher Haut auf kongenital athymische (nackte) Mäuse bereitgestellt (Krueger et al., J. Invest. Dermatol. 64: 307-312, 1975.) Es wurde gezeigt, dass solche Transplantate die charakteristische Histologie bis zu 11 Wochen lang beibehalten. Wie bei dem Mäuseschwanzmodell wird die Testzusammensetzung in vorgegebenen Abständen während eines Zeitraums von einer bis mehreren Wochen auf die Haut aufgetragen, die Tiere werden nach dieser Zeit getötet und die Hauttransplantate histologisch untersucht, Ein drittes Modell ist von Fretland et al. (Inflammation 14: 727-739, 1990; ) offenbart worden. Kurz gesagt wird eine Entzündung in der Epidermis von Meerschweinchen hervorgerufen durch lokales Auftragen von Phorbolester (Phorbol-12-myristat-13-acetat; PMA), charakteristischerweise in einer Konzentration von ca. 2 g/ml in Aceton, auf ein Ohr und von Vehikel auf das Ohr der anderen Seite. Testverbindungen werden gleichzeitig mit dem PMA aufgetragen oder können oral verabreicht werden. Eine histologische Analyse erfolgt 96 Stunden nach der Anwendung von PMA. Dieses Modell dupliziert viele Symptome der menschlichen Psoriasis, wozu ein Ödem, eine entzündliche Zelldiapedese und Infiltration, hohe LTB4-Spiegel und eine epidermale Proliferation gehören.
- Die Calmodulin-Aktivität wird auf bequeme Weise durch Messen der Aktivität von calmodulinabhängigen Enzymen bestimmt. Siehe zum Beispiel Blumenthal et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 156: 860-865, 1988. Zu calmodulinabhängigen Enzymen gehören Phosphorylase-Kinase, multifunktionelle calmodulinabhängige Protein-Kinase des Gehirns und calmodulinabhängige Protein-Phosphatase (Calcineurin). Die Phosphorylase- Kinase-Aktivität wird durch Messen der Einbauraten von 32P in Phosphorylase b unter Verwendung eines Filterpapiertests bestimmt (Roskoski, Methods Enzymol. 99: 3-6, 1983) Ein Reaktionsgemisch, enthaltend 50 mM Magnesiumacetat, 200 uM CaCl&sub2;, 5 mg/ml Phosphorylase b, 0,9 ug/ml Skelettmuskel-Phosphorylase-Kinase, Calmodulin und die Testverbindung werden zusammengegeben. Das Gemisch wird bei 30ºC fünf Minuten lang inkubiert und die Reaktion wird durch Zugabe von [γ ³²P]ATP ausgelöst. Die Phosphatase-Aktivität wird durch Bestimmen der Raten der 32P - Freisetzung aus einem synthetischen Phosphopeptid bestimmt, das den Resten 81 bis 99 der regulatorischen Untereinheit der cAMP-abhängigen Protein-Kinase aus dem Rinderherzen entspricht. Das Reaktionsgemisch enthält 50 mM MOPS (4-Morpholinpropansulfonsäure) pH 7,0, 15 mM 2-Mercaptoethanol, 2 mM Magnesiumacetat, 2 mM MnCl2, 0,3 ugg/ml calmodulinabhängige Phosphatase aus dem Rinderhirn, Calmodulin und die Testverbindung. Das Gemisch wird bei 30ºC fünf Minuten lang inkubiert und die Reaktion wird durch die Zugabe von 32P-markiertem Peptid ausgelöst. Die Protein-Kinase-Aktivität kann durch Bestimmen der Einbaurate von 32P in die leichte Kette von Hühnermagenmuskelmyosin unter Verwendung eines Filterpapierverfahrens (Roskoski, ibid.) in einem Reaktionsgemisch aus 50 mM Tris, pH 7,6, 0,6 mM Dithiothreitol, 0,6 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA), 80 mM NaCl, 0,5 mM CaCl&sub2;, 1,0 ug/ml Kinase, Calmodulin und der Testverbindung bestimmt werden. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Mg-[γ-³²P]ATP und der leichten Kette von Myosin (40 uM Endkonzentration) bei 25ºC ausgelöst. Die Calmodulinkonzentrationen liegen charakteristischerweise zwischen 1 nM und 1 uM.
- Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung, nicht zur Beschränkung angegeben.
- Ein Collodiumlösungsmittel wird zu reinem Centchroman zugegeben, um eine Endkonzentration von 100 mg Centchroman pro 10 ml Lösungsmittel zu ergeben. Das Lösungsmittel ist ein Gemisch aus drei Volumenteilen Diethylether zu einem Volumenteil Ethanol. Die resultierende Lösung wird in sterile Tropfflaschen aliquotiert. Zur Verwendung wird die Formulierung unter Einsatz einer Tropfpipette direkt auf die erkrankte Haut in einer Menge aufgetragen, die ausreicht, um den erkrankten Bereich zu bedecken.
- Rohvaseline BP wird auf 60ºC erwärmt, wobei sie schmilzt. Centchroman wird direkt in einer Konzentration von 10 mg pro Gramm Vaseline zugegeben und das Gemisch wird gründlich gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Formulierung in sterile Behälter verpackt. Zur Verwendung wird die Formulierung durch direktes Verreiben auf die erkrankte Haut angewandt.
Claims (18)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, wobei
R1, R4 und PS unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
Tritluormethyl, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder tert.-Amino-niederalkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeuten, und
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nicderalkyl mit I bis
Kohlenstoffatomen bedeuten,
zur Herstellung einer pharmazeutischcn Zusammensetzung für die
Behandlung von Psoriasis.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 Niederalkoxy, R2 und R3
Niederalkyl. R4 Wasserstoff und R5 tert.-Amino-niederalkoxy sind.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 Methoxy bedeutet.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R2 und R3 Methyl bedeuten.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R4 Wasserstoff bedeutet.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R5 die Bedeutung
hat.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in einer für die
lokale Anwendung geeigneten Form vorliegt.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, wobei
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
Trifluormethyl, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy
5 mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder tert.-Amino-niederalkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeuten und
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung
der Keratinocyten-Proliferation.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei R1 Niederalkoxy, R2 und R3
Nicderalkyl, R4 Wasserstoff und R5 tert-Amino-niederalkoxy sind.
11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei R1 Methoxy, R2 und R3 Methyl, R4
Wasserstoff und R5
bedeuten.
12. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung
ist.
13. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung lokal angewendet
wird.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, wobei
R1, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
Trifluormethyl, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder tert-Amino-niederalkoxy mir 1 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeuten, und
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
zur Herstellung eines pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung
der Calmodulin-Aktivität.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei R1 Niederalkoxy, R2 und R3
Niederalkyl.4 Wasserstoff und R5 tert-Amino-niederalkoxy sind.
16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei R1 Methoxy, R2 und R3 Methyl, R4
Wasserstoff und R5
bedeuten.
17. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung
ist.
18. Verwendung nach einem der vorhergehenden Anspruche, wobei die
Verbindung ein isoliertes 1-Enantiomer ist.
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