DE69422128T2 - Verfahren zur interaktiven automatischen Zytologie - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft das Gebiet der automatischen Zytologie und insbesondere ein interaktives Verfahren zur automatischen Zytologie, in dem ein Zytotechnologe oder Zytopathologe mit einem automatischen Zytologieprüfsystem interagiert, um die Genauigkeit deutlich zu erhöhen.
• Derzeit sind mehrere computerisierte Zytologiesysteme am Markt. Die Cytyc Corporation hat ihre CDS-1000tm Zytologie Workstation entwickelt (Automated Cervical Cancer Screening, An International Perspective, 17.-19. Okt. 1991, Hyatt Regency Tech Center, Denver Colorado), in der ein Computersystem Zellen identifiziert mit dem höchsten Potential an Abnormalität, repräsentative normale Zellen zum Vergleich und Zellkluster, die für den System-Bediener von Interesse sein könnten. Solch ein System versorgt den Zytotechnologen oder Zytopathologen ("Zytologen") mit einen eingegrenzten Feld von Zellen zur Untersuchung, erzeugt aber keine maschinelle Interpretation bezüglich der Normalität oder Abnormalität der Proben.
• Die NeoPath, Inc. hat ihr AutoPaptm 300 System (Automated Cervical Cancer Screening, An International Perspective, 17.-19. Okt. 1991, Hyatt Regency Tech Center, Denver Colorado) entwickelt zur automatischen Prüfung von konventionellen Papanicolaou-Abstrichen. Dieses automatische Analysesystem rastert eine Vielzahl von Abstrichen und klassifiziert jeden Abstrich entweder als normal oder als untersuchungsbedürftig. Nur Proben, die als weiter untersuchungsbedürftig klassifiziert wurden, werden von einen Zytologen untersucht und es werden keine Zellbilder zur Anzeige ausgewählt.
• Auf der anderen Seite haben automatische Computersysteme auch ihre Nachteile. Obwohl ein Computersystem aufgrund seines statistischen Analyseansatzes Gleichmäßigkeit bedeutet, gibt es praktisch keine Methode für den Computer, Abnormalität auf der Grundlage der Anwesenheit von nur wenigen anormalen Zellen festzustellen. Daher verlassen sich viele Systeme zur Feststellung der Normalität oder Abnormalität der Zellen nicht auf den Computer. Die Neuromedical Systems, Inc. hat ihr Papnet® System (Automated Cervical Cancer Screening, An International Perspective, 17.-19. Okt. 1991, Hyatt Regency Tech Center, Denver Colorado) entwickelt und mit der Philosophie gestaltet, daß die tatsächliche Beurteilung der Zellen und die Auswertung des Falles dem Zytologen überlassen werden, der den Fall untersucht, weil die Aufgabe sowohl hochgradig komplex als auch subjektiv ist. Der Zytologe untersucht jeden Fall auf einem hochauflösenden, Voll-Farben-Bildschirm, auf dem die Bilder in einer gitterähnlichen Weise dargestellt werden. Hier wiederum findet keine Computerauswertung der jeweiligen Fälle statt.
• Darüberhinaus sind automatische Zellproben-Klassifizifierungssysteme und -methoden in US-Patent 4,965,725, der internationalen Veröffentlichung WO 91/15826, der internationalen Veröffentlichung WO 92/13308 und der europäischen Patentveröffentlichung 0 557 871 beschrieben worden. Zusätzlich beschreibt die europäische Patentveröffentlichung 0 014 857 eine Methode zur automatischen Markierung und Anzeige von Zellen auf einem Fernsehbildschirm.
• Die Systeme, die gegenwärtig entwickelt werden, haben entweder versucht, das zytologische System völlig zu automatisieren und damit die Rolle des Zytologen zu beseitigen, oder versucht, ein System zu erzeugen, das lediglich repräsentative Zellen für die Prüfung durch den Zytologen auswählt. Zum Beispiel beschreibt die internationale Veröffentlichung WO 91/15826 ein System, das Zellen zur zytotechnischen Untersuchung vorauswählt unter Benutzung einer ersten und einer zweiten Klassifizierungsmethode. In einer alternativen Ausführungsform beschreibt diese Entgegenhaltung auch die Benutzung des Systems zur Wiederprüfung von Zellen, die ein Zytotechniker bereits angesehen hat, um die Aufmerksamkeit des Zytotechnikers auf Zellen zu lenken, die möglicherweise übersehen worden sind. Bis zur Entwicklung der vorliegenden Erfindung ist kein Versuch unternommen worden, die Zellvorauswahl und die zelltechnologische Untersuchung mit einer unab hängigen Maschinenauswertung zu kombinieren, ein interaktives System, in dem der Zytologe und ein automatisches System interagieren, um falsch Negative zu minimieren ohne einen beträchtlichen Anstieg des Auftretens von falsch Positiven.
• Den Ausführungsformen der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Rate falsch negativer Diagnosen zu senken, während die Rate falsch positiver Diagnosen nicht wesentlich ansteigt. In dem die Rate falsch negativer Diagnosen gesenkt wird, wird den Patienten eine verbesserte Gelegenheit zur frühen Behandlung geboten. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, den zytologischen Prozess zu beschleunigen und die Zytologenzeit pro Objektträger zu reduzieren. Diese Aufgabe wird gemäß einer Ausführungsform durch die Erzeugung einer Zell-Serie gelöst, die einen Zytologen befähigt, eine beschränkte Anzahl von Zellen zu prüfen, die am wahrscheinlichsten Abnormalitäten enthalten, sich somit die Zeit beträchtlich reduziert, die für die Untersuchung eines Objektträgers mit typischerweise mehr als 20.000 Zellen benötigt wird.
• In einer ersten Ausgestaltung liefert die vorliegende Erfindung ein interaktives Verfahren zur Beurteilung von Zellen in einer biologischen Probe unter Verwendung eines computergestützten Systems und eines Bedieners, mit den folgenden Schritten:
• a) das System rastert die biologische Probe mittels eines automatisierten Rastergerätes und erstellt Rasterdaten, die der biologischen Probe entsprechen;
• b) das System klassifiziert Zellen aufgrund der Rasterdaten, indem es Zellen identifiziert, die einen ersten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen zeigen;
• c) das System erzeugt eine Zell-Serie, wobei die Serie eine Vielzahl von Zellbildern zur Anzeige für den Bediener beinhaltet und die Vielzahl von Zellbildern Bilder von Zellen einschließt, die den ersten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen zeigen;
• d) das System erstellt eine Diagnose der biologischen Probe, wobei die Diagnose auf der statistischen Auswertung des Auftretens von Zellen beruht, die den ersten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen aufweisen;
• e) der Bediener prüft die Zell-Serie und erstellt unabhängig eine Diagnose der biologischen Probe, wobei die Bediener-Diagnose ohne Kenntnis des Bedieners über die System-Diagnose erstellt wird;
• f) der Bediener gibt die unabhängig erstellte Diagnose in das System ein;
• g) dann zeigt das System dem Bediener die System-Diagnose an; und
• h) durch Vergleich der unabhängig erstellten Bediener-Diagnose mit der System-Diagnose wird festgelegt, ob eine weitere Prüfung der Zellen notwendig ist.
• Diese und andere Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung werden im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert, unter Bezug auf die begleitenden Figuren, die folgendes zeigen:
• Fig. 1 zeigt ein Flußdiagramm, das den interaktiven Prozess der vorliegenden Erfindung darstellt.
• Fig. 2 zeigt ein Flußdiagramm, das eine alternative Ausführungsform des vorliegenden interaktiven Prozesses darstellt.
• Fig. 3 zeigt ein erweitertes Flußdiagramm, das eine Ausführungsform des vorliegenden interaktiven Prozesses darstellt und veranschaulicht, welche Elemente von jedem Softwaresystem gesteuert werden.
• Fig. 4 zeigt eine Erläuterung eines repräsentativen Bildschirms mit einer Zell-Serie, wie sie sich dem Bediener darbieten würde.
• Der Erfindungsgegenstand wird im folgenden in Form seiner bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Diese Ausführungsformen werden offenbart, um beim Verständnis des Erfindungsgegenstandes behilflich zu sein, sollen aber nicht als beschränkend verstanden werden.
• Die Erfindung trifft ein interaktives Verfahren zur Beurteilung von Zellen in einer biologischen Probe unter Verwendung eines Zytologen (die hierbei benutzte Bezeichnung "Zytologe" bedeutet Zytotechnologe, Zytopathologe oder eine andere Person, die einen Objektträger mit Zellen untersuchen kann) und ein automatisches Probenauswertungssystem.
• Das automatische Probenauswertungssystem ganz allgemein
• (a) rastert die biologische Probe mittels eines automatisierten Rastergerätes und erstellt Rasterdaten, die der biologischen Probe entsprechen,
• (b) klassifiziert Zellen aufgrund der Rasterdaten, indem es Zellen identifiziert, die einen ersten vorherbestimmten Satz von Merkmalen zeigen,
• (c) erzeugt eine Zell-Serie, wobei die Serie eine Vielzahl von Zellbildern zur Anzeige für den Bediener beinhaltet und die Vielzahl von Zellbildern Bilder von Zellen einschließt, die den ersten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen zeigen,
• (d) erstellt eine Diagnose der biologischen Probe, wobei die Diagnose auf der statistischen Auswertung des Auftretens von Zellen beruht, die den ersten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen aufweisen,
• (e) zeigt die Zell-Serie dem Bediener an, der unabhängig eine Diagnose der biologischen Probe ohne Kenntnis der System-Diagnose erstellt,
• (f) erhält die unabhängig erstellte Diagnose vom Bediener und
• (g) zeigt die System-Diagnose dem Bediener an.
• Der erste Schritt jedes Zelluntersuchungsvorgangs ist, die Zellen zu beschaffen, die untersucht werden sollen. Jeder Zelltyp kann analysiert werden unter Benützung von Methode und System wie vorliegend, obwohl es derzeit so aussieht, daß gynäkologische Proben, die gegenwärtig als Pap-Abstrich analysiert werden, die ersten, für kommerzielle Anwendungen geeigneten Zellen sein werden. Obwohl es vorstellbar ist, daß zahlreiche Zellpräparationen wie Abstriche, Blots usw. und alle Zellarten schließlich durch die vorliegende Erfindung untersuchbar sein werden, haben sich derzeit zelluläre Monoschichten zervikaler Abschabungen als für die Untersuchung geeignet erwiesen. Methoden zur Disaggregation dieser Zellen, zur Präparation der disaggregierten Zellen als Monoschicht und zur Färbung der Zellen unter Verwendung einer modifizierten Papanicolaou-Färbung, sind in den europäischen Patentanmeldungen 0 590 504, 0 590 506 und 0 590 447 beschrieben.
• Das automatische Probenbeurteilungssystem beinhaltet vorzugsweise ein automatisches Mikroskop mit Objektträgerhalterung. Die Objektträger haben Strichcodeaufkleber und werden in Kassetten aufbewahrt, die jeweils 40 Objektträger fassen. Diese Kassetten wiederum werden eingeladen in ein Karussell mit Platz für 10 Kassetten. Die Objektträger werden automatisch herausgenommen und, nachdem die Strichcodes gelesen worden sind, auf einen automatischen Tisch gelegt. Alle Systemsteuerungen und Zellklassifikationen werden von einem Multiprozessor RISC Computer, z. B. einem SUN 4 Prozessor gesteuert. Das derzeit verwendete Mikroskop ist ein invertiertes ZEISS Mikroskop. Natürlich können auch Komponenten anderer Marken in der Anwendung dieser Erfindung verwendet werden. Die Markennamen sind lediglich für Fachleute zur deren Orientierung angegeben worden.
• Zahlreiche Systeme können benutzt werden für die Halterung von Vielfach-Objektträgern zur Verwendung in automatischen Untersuchungssystemen. Diese Systeme können auf Karusells basieren oder in Kassetten oder andere Arten von Anordnungen gesetzt werden. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann jedes Objektträgerzuführungssystem verwendet werden. Der Strichcode kann gleichzeitig oder seriell mit dem Objektträger gelesen werden. Obwohl die gegenwärtig entwickelten Geräte bis zu 400 Objektträger aufnehmen können, kann auch ein noch umfangreicheres Gerät von einem Fachmann entwickelt werden.
• Die Objektträger werden dem Gerät entnommen und jeweils einzeln unter ein Mikroskop mit einer automatischen Positionier- und Fokussiereinrichtung gelegt. Diese Einrichtung hat vorzugsweise Hilfsmittel zur Korrelation der Position jeder bekannten Zelle, so daß die Zelle zu einem späteren Zeitpunkt für den Fall, daß eine manuelle Prüfung durch den Zytologen erforderlich ist, lokalisiert werden kann.
• Um die beschriebenen Aktivitäten zu erzielen und zu koordinieren, sind drei Hauptsoftwarekomponenten entwickelt worden (siehe Fig. 3). Die erste Softwarekomponente ist das Kontrollprogramm für Mikroskop und Bildeinfang. Es regelt und- /oder steuert das Laden der Objektträger, die Bewegung des Rastertisches, die Schärfeneinstellung auf die Zellen und das Abspeichern der digitalisierten Bilder zur Verwendung durch andere Softwaremodule. Obwohl eine digitalisierte Datenspeicherung und -wiedergabe beschrieben werden, liegt es innerhalb des Könnens eines ausgebildeten Fachmannes, auch analoge Komponenten und/oder Analog/Digital-Wandler zu verwenden.
• Die zweite Softwarekomponente dient der Zellklassifikation und der Probenbeurteilung. Dieser Teil der Systemsoftware regelt und/oder steuert alle Vorgänge von der Untersuchung der Mikroskopbilder über die Erzeugung der Serie signifikanter Zellen bis hin zur abschließenden Probenbeurteilung. Diese zweite Softwarekomponente erfüllt drei Aufgaben: die erste Aufgabe ist das Auffinden der Objekte und die Vorauswahl von Zellen und anderen signifikanten Objekten. Bei der Vorauswahl werden unwichtige Objekte durch ein Klassifikationsverfahren verworfen. Die zweite Aufgabe ist die Objektklassifikation. Alle Objekte, die in der ersten Aufgabe identifiziert wurden, werden klassifiziert und diejenigen, die als am signifikantesten erachtet wurden, werden in die Zell-Serie aufgenommen. Die dritte Aufgabe ist die Probenklassifikation. In dieser Aufgabe werden alle Objekte klassifiziert und Zellpopulationen werden statistisch analysiert, um eine Probenklassifikation zu erzeugen. Dies ist eine unabhängige maschinelle Klassifikation.
• Die dritte Softwarekomponente ist die Benutzer-Schnittstelle und das Steuermodul. Dieses Modul kommuniziert mit dem menschlichen Benutzer und steuert alle Teile der Software, wie die Hardwaresteuerung, Klassifikation und Beurteilung.
• Sie speichert auch die Ergebnisse und die gerasterten Bilder nach dem Abschluß der Objektträgerrasterung auf der Platte.
• Die drei gegenwärtig verwendeten Softwarekomponenten können auf der Grundlage von derzeit bekannten Softwarepaketen von einen Fachmann entwickelt werden. Die notwendige Software muß an die einzelnen Anwendungen angepaßt werden und eine solche Anpassung liegt innerhalb des Könnens eines auf diesem Gebiet ausgebildeten Fachmannes.
• Objektträger zellulärer Monoschichten, die in der vorstehend beschriebenen Weise präpariert und gefärbt wurden, werden in das vorliegende System eingeführt. Gemäß Fig. 1 werden die Objektträger automatisch gerastert, um die Objekte auf dem Objektträger zu identifizieren und um die Objekte zu klassifizieren, ob sie Zellen sind oder nicht. Als Zellen identifizierte Objekte werden dann in Gruppen klassifiziert, die auf vorherbestimmten Parametern beruhen. Dies wird erreicht durch ein Verfahren ausgedehnter Eigenschaftsgewinnung und -analyse. Die Bezeichnung "Eigenschaftsgewinnung" bezieht sich auf die Identifikation vorbestimmter Merkmale. Die Bezeichnung "Merkmale" bezieht sich in diesem Zusammenhang auf physikalisch feststellbare Parameter wie (Zell-, Kern- und sonstige) Größe, Form, Farbe, usw. Ganz allgemein entsprechen Eigenschaften einem zellulären Indikator. Die Bezeichnung "zellulärer Indikator" bezieht sich auf eine Eigenschaft, die mit einer gegebenen zellulären Bedingung oder einem zellulären Ereignis, wie die Binukleation bei der Zellteilung, verbunden ist.
• Die Wahl der Eigenschaften ist, beruhend auf der zu beurteilenden Art von Zellen und Bedingungen, von einem Fachmann festsetzbar. Zum Beispiel schließen Eigenschaften, die in zytologischen Prozessen verwendet werden, das Vorhandensein von mehr als einem Zellkern, einem größeren Zellkern und Veränderungen in Farbe, Form und Größe ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Die Zelle kann durch Farbe, Form, Größe, Zellkerngröße usw. oder eine Kombination dieser Merkmale identifiziert werden. Abnormalitäten (abweichende zelluläre Indikatoren) können bestimmt werden auf der Grundlage der statistischen Analyse von Zellen, die irgendeine bestimmte Eigenschaft oder Gruppe von Eigenschaften haben, zum Beispiel, daß blau gefärbte Zellen eine Zellkerngröße von mehr als drei Mikrometer und zwei Zellkerne haben.
• Das computerisierte System beurteilt jedes Objekt, indem es jeder Eigenschaft Zahlenwerte zuordnet und dann die Zahlenwerte statistisch beinflußt, um einen aussagekräftigen Wert zu erzeugen. Die Bezeichnung "aussagekräftiger Wert" bezieht sich auf einen Zahlenwert, der eine besondere zelluläre Bedingung bezeichnet, zum Beispiel normal, atypisch, leichte Squamöse Intraepitheliale Läsion (SIL), schwere SIL, bösartig, usw. Eine Zusammenstellung der aussagekräftigen Werte erlaubt dem System, eine Diagnose auf der Grundlage der statistischen Auswertung des Auftretens jeder Zelle mit ausgewählten Eigenschaften zu erstellen. Ein wichtiger Gesichtspunkt der Erfindung ist die Tatsache, daß die Diagnose des Systems dem Zytologen erst mitgeteilt wird, nachdem der Zytologe (i) eine Zellbildserie untersucht hat, die als diejenige vom Computer ausgewählt wurde, die die ausgewählten Parameter am wahrscheinlichsten wiedergibt, und (ii) seinerseits eine Festlegung eingegeben hat.
• Bevor eine Diagnose angezeigt wird, erzeugt das System eine Serie von Zellbildern, die nach Ansicht des Systems die ausgewählten Eigenschaften am wahrscheinlichsten wiedergibt. Zum Beispiel sucht das System in Fall von Zervix-Abstrichen nach bösartigen Zellen, anormalen Zellen mit zwei Kernen und Anhäufungen von anormalen Zellen, fehlentwickelten Zellen, atypischen Zellen, HPV-infizierte Zellen, Endozervikalzellen und Clustern von endozervikalem Material. Finden sich Endozervikalzellen in der Probe, kann der Zytologe sicher sein, daß der Arzt die Probe tatsächlich dem endozervikalen Bereich entnommen hat. Zur Analyse eines Pap-Abstrichs zeigt die Serie zahlreiche Zellarten an, weil mehrere Arten von Zellen in Bezug auf die Diagnose als signifikant erachtet werden.
• Gegenwärtig ist die Gesamtzahl der Zellbilder, die in der Serie dargestellt werden auf 120 in 8 Kategorien (60 Zellen pro Bildschirm) festgesetzt. Jedoch werden Seriengrößen mit einer Variation von ca. 16 bis ca. 600 Zellen (ca. 8 bis ca. 300 Zellen pro Bildschirm) bevorzugt. Größere Zellzahlen können auf großen Fernsehbildschirmen gezeigt werden oder durch die Unterteilung der Serie in zahlreiche Bildschirme. Jedes geeignete Anzeigemittel kann benutzt werden. Jedoch wird gegenwärtig die Benutzung eines Fernsehbildschirmes bevorzugt, besser noch eines hochauflösenden Fernsehbildschirmes (HDTV). Fig. 4 stellt einen Fernsehbildschirm dar, der eine Serie von Zellbildern anzeigt. Die Anzahl der Kategorien, die Anzahl der Zellen, die gewünschte Seriengröße usw. sind vorzugsweise über die Laufzeit wählbar, um eine größere Vielseitigkeit zu gewährleisten.
• Die Anzahl von Zellen in jeder Kategorie ist nicht genau festgelegt, weil nicht alle Objektträger jede Kategorie von Zellen in ausreichender Anzahl enthalten. Dies trifft besonders zu für gutartige Objektträger, die keine bösartigen, fehlentwickelten, atypischen oder HPV-infizierten Zellen enthalten sollten. Da dies zu möglicherweise leeren Kategorien führen würde, werden die Auswahlkriterien auf die im Serienerzeugungsmodul ausgewählten Zellen angewendet. Wenn daher beispielsweise 15 fehlentwickelte Zellen in die Serie gebracht werden sollen (z. B. ergeben 15 Zellen je Kategorie und 8 Kategorien 120 Bilder) und der Computer keine Zellen finden sollte, die sich als fehlentwickelt erweisen, würde er 15 Zellen einsetzen, die denen mit einer Fehlentwicklung am nähesten kämen (oftmals normale Zellen, besonders in einer normalen Probe).
• Die Serien können so angeordnet werden, daß Zellen mit den stärksten Eigenschaften in einem bestimmten Bereich des Fernsehbildschirmes plaziert werden, z. B. auf der linken Seite, und Zellen mit den schwächsten Eigenschaften in einem anderen Bereich des Fernsehbildschirmes z. B. auf der rechten Seite, plaziert werden. Die Serien können also so angeordnet werden, daß sie einen Gradienten von Zellen zeigen, der reicht von denjenigen, die am deutlichsten anormal sind, bis zu denjenigen, die am wenigsten anormal sind. Zum Beispiel könnten in einer Kategorie von 15 fehlentwickelten Zellen die drei linken deutlich fehlentwickelt, die nächsten drei fraglich fehlentwickelt und die übrigen neun Zellen normal sein. In einer solchen Situation würde ein Zytologe die Probe als fehlentwickelt kategorisieren, weil selbst eine anormale Zelle einen solchen Befund rechtfertigt. Zahlreiche andere Darstellungsformate sind ebenfalls statthaft.
• Der Zytologe untersucht die Serie ausgewählter Zellen und macht eine unabhängige Festlegung, ob irgendwelche dieser Zellen anormal sind. An diesem Punkt kennt der Zytologe die vom System gemachte Festlegung nicht. Erst nachdem der Zytologe eine Entscheidung in das System eingibt (z. B. die Diagnose eintippt), bekommt der Zytologe die Ergebnisse der Computerauswertung gezeigt. Wie in Fig. 1 gezeigt, werden die Zytologenuntersuchung und die Computeruntersuchung nun verglichen. Anders gesagt, wenn sowohl der Computer als auch der Zytologe glauben, daß der Objektträger nur normale Zellen zeigt, erfährt der Objektträger keine weitere Behandlung und dem Patienten wird die Diagnose "normal" mitgeteilt. Wenn entweder der Computer oder der Zytologe oder beide Abnormalitäten finden, wird der Objektträger zur vollständigen Untersuchung des gesamten Objektträgers an einen weiteren Zytologen weitergeleitet. "Vollständige Prüfung" bedeutet eine komplette manuelle Untersuchung des Objektträgers durch den Zytologen wie die Anwendung zytologischer Methoden, wie sie in den klinischen Labors überall auf der Welt derzeit angewandt werden.
• In der in Fig. 2 dargestellten alternativen Ausführung wird, wenn der Zytologe die Serie untersucht und sie für normal befindet, der Computer jedoch einen fraglichen Wert oder Grenzwert erzeugt, die Serie einem Kontrolleur gezeigt, der die Zellserie erneut untersucht. Eine andere Option wäre für den Zytologen, die Serie selbst erneut zu untersuchen. Wenn der Kontroll-Zytologe oder der Zytologe die Serie für normal befinden, erfährt der Objektträger keine weitere Behandlung und die Diagnose "normal" wird mitgeteilt. Wenn jedoch die erneute Untersuchung irgendwelche anormalen oder fraglichen Zellen auffindet, wird der Objektträger einer vollständigen Untersuchung zugeführt.
BEISPIELE
• Der folgende Abschnitt vergleicht Fehlerraten, die bei Verwendung des vorliegenden interaktiven Systems, der alleinigen Untersuchung der Zell-Serie durch einen Zytologen und der alleinigen Untersuchung durch die automatische zytologische Maschine bestehen. Es stellt sich heraus, daß das vorliegende interaktive System die Rate falsch negativer Ergebnisse deutlich absenkt, während die Rate falsch positiver Ergebnisse nur unwesentlich ansteigt.
Experimentelle Einzelheiten
• Die Fehlerraten (falsch negativ und falsch positiv) wurden aufgrund der Auswertung von 772 Proben bestimmt. "Falsch negativ Rate" wie hier verwendet bezeichnet ein Testergebnis, das einen Einzelnen fälschlicherweise aus einer diagnostischen Kategorie ausschließt. "Falsch positiv Rate" wie hier verwendet bezeichnet ein Testergebnis, das einen Einzelnen fälschlicherweise einer diagnostischen Kategorie zuteilt. Die falsch negativ Rate wird ermittelt, indem die Anzahl der falsch negativ Diagnosen durch die Anzahl der falsch negativ Diagnose plus die Anzahl der wahr positiv Diagnosen geteilt wird, um einen Quotienten zu erhalten, der dann mit 100 multipliziert wird. Die falsch positiv Rate wird ermittelt, indem die Anzahl der falsch positiv Diagnosen durch die Anzahl der falsch positiv Diagnosen plus die Anzaghl der wahr negativ Diagnosen geteilt wird, um einen Quotienten zu erhalten, der dann mit 100 multipliziert wird. Die folgenden Fehlerraten sind ermittelt worden: TABELLE 1
• * = falsch negativ Rate (FNR)
• ** - falsch positiv Rate (FPR)
• = Verteilung der Fälle gemäß übereinstimmender Meinung eines Expertengremiums
• a1. a2, b1, b2, c1 und c2: sich Hinweise im Text
• Um die Ergebnisse, die vom vorliegenden System erhalten werden, mit den Ergebnissen zu vergleichen, die von einem Zytologen erhalten werden, wurden für jede Monoschichtprobe Referenzauswertungen erzeugt. Diese Referenzauswertungen waren die Anhäufung ausgedehnter Untersuchungen durch Zytotechnologen und Zytopathologen sowohl von Monoschichtobjektträgern als auch von herkömmlichen Abstrichen zu denselben Patienten. Sofern verfügbar wurden auch Biopsiedaten zur Herleitung der Referenzergebnisse in Betracht gezogen. Deshalb stellen die Referenzauswertungen die zuverlässigste Diagnose dar, da sie über den Objektträger hinausgehende Informationen berücksichtigen.
• Die Spalte Zytotechnik zeigt die Fehlerrate, die ein einzelner Zytologe erhält, der die Zell-Serie auf dem Monoschichtobjektträger untersucht. Wie Tabelle 1 zeigt, werden starke Abnormalitäten wie z. B. Bösartigkeiten bei einer alleinigen Zytotechnik-Untersuchung einer Zell-Serie sehr zuverlässig entdeckt (annähernd 100% Genauigkeit). In Gegensatz dazu werden weniger starke Abnormalitäten wie beispielsweise atypische Zellen bei der alleinigen Untersuchung einer Zell-Serie durch einen Zytologen weniger zuverlässig entdeckt (ungefähr 62.8% Genauigkeit).
• Der Unterschied zwischen den beiden Spalten "nur Maschine" beruht auf der Systematik, Fälle als positiv, negativ oder unentschieden zu klassifizieren. Die dritte Spalte von rechts betrachtet unentschiedene Fälle als positiv, während die zweite Spalte von rechts unentschiedene Fälle als negativ betrachtet. In klinischen Situationen werden sowohl unentschiedene als auch positive Objektträger die weitere Untersuchung durch einen Zytologen erforderlich machen. Die unentschieden = positiv Raten werden berechnet unter der Annahme, daß die Maschinenbeurteilung unentschieden als positiv betrachtet wird (das hat die niedrigst mögliche Falsch Positiv Rate und die höchste Falsch Negativ Rate zur Folge). Die unentschieden = negativ Raten nehmen an, daß alle unentschiedenen Fälle als negativ behandelt werden.
• Tabelle 1 veranschaulicht die Effekte der Einbeziehung der Maschinenentscheidung (unentschieden = positiv) in die Diagnose der Zytotechnik:
• - Die Falsch Positiv Rate (FPR) steigt von 37.3% (a1) auf 44.3% (a2). Das sind 7% oder ungefähr 19% von 37.3%. Ein Anstieg würde wegen der Strategie erwartet werden, eine Entscheidung entweder der Maschine oder der Zytotechnik zur Abnormalität als anormale Diagnose zu akzeptieren. Es ist jedoch unerwartet, daß der Anstieg lediglich 19% beträgt, wenn man die folgende Verbesserung bei falsch negativ Raten betrachtet.
• - Falsch Negativ Raten (FNR) für atypische and leichte SIL nehmen deutlich ab von 37.2% (b1) auf 15.5% (b2) und von 10.9% (c1) auf 2.3% (c2), eine Abnahme um den Faktor 4.7 (470%ige Abnahme). Dies zeigt an, daß die von einem Zytologen beurteilte Zell-Serie und die Maschinenbeurteilung der gesamten Probe unterschiedliche Informationen von dem Objektträger benutzen. Die Abnahme der Fehlerrate erwies sich als unerwartet beachtlich.
• - Die FNR für schwere SIL und Bösartigkeit veränderte sich in diesem Experiment nicht. Die 0.5% FNR für schwere SIL entsprechen nur einem von 217 untersuchten Fällen. Die FNR für Bösartigkeit liegt für die Zytologenuntersuchung bereits bei 0.0%.
• Die Gesamt-FNR, die alle nicht-negativen Objektträger vereint, nimmt ab von 11.6% für Zytotechnik-Untersuchungen auf 4.4% für deren Kombination mit der Maschinenbeurteilung. Das sind 7.2% oder 62% von 11.6%. Das bedeutet einen 62%igen Abfall der Falsch Negativ Rate. Gleichzeitig erhöhte die Kombination von Zytologenuntersuchung und Maschinenbeurteilung die Falsch Positiv Rate nur um 7 Prozentpunkte oder ungefähr 18.8%.
• Obwohl nicht beabsichtigt ist, durch die Theorie einschränkt zu werden, wird angenommen, daß die maschinelle Klassifika tion des vorliegenden Systems sensibler ist auf kleinere zelluläre Änderungen als der Zytologe. Somit wäre mit der Maschinenbeurteilung eine frühere Entdeckung möglich, denn diese Zellen zeigen nur sehr geringfügige Abweichungen vom Normalen oder mit Bösartigkeit einhergehende Änderungen. Auf der anderen Seite würde eine einzige abweichende Zelle den automatischen Teil des Systems nicht veranlassen, wegen der eingesetzten statistischen Auswertung eine positive Festlegung zum machen. Im Gegensatz dazu kann ein Zytologe eine Festlegung aufgrund einer einzigen anormalen Zelle machen. Somit erhöht die Kombination von automatischem System und Zytologe die Entdeckungsrate auf synergistische Weise.
• Beim Lesen dieser Beschreibung werden dem Fachmann zahlreiche alternative Ausgestaltungen offenbart werden.

Claims (13)

1. Interaktives Verfahren zur Beurteilung von Zellen in einer biologischen Probe unter Verwendung eines computergestützten Systems und eines Bedieners, mit den folgenden Schritten:

a) das System rastert die biologische Probe mittels eines automatisierten Rastergerätes und erstellt Rasterdaten, die der biologischen Probe entsprechen;

b) das System klassifiziert Zellen aufgrund der Rasterdaten, indem es Zellen identifiziert, die einen ersten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen zeigen;

c) das System erzeugt eine Zell-Serie, wobei die Serie eine Vielzahl von Zellbildern zur Anzeige für den Bediener beinhaltet und die Vielzahl von Zellbildern Bilder von Zellen einschließt, die den ersten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen zeigen;

d) das System erstellt eine Diagnose der biologischen Probe, wobei die Diagnose auf der statistischen Auswertung des Auftretens von Zellen beruht, die den ersten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen aufweisen;

e) der Bediener prüft die Zell-Serie und erstellt unabhängig eine Diagnose der biologischen Probe, wobei die Bediener-Diagnose ohne Kenntnis des Bedieners über die System-Diagnose erstellt wird;

f) der Bediener gibt die unabhängig erstellte Diagnose in das System ein;

g) dann zeigt das System dem Bediener die System-Diagnose an; und

h) durch Vergleich der unabhängig erstellten Bediener-Diagnose mit der System-Diagnose wird festgelegt, ob eine weitere Prüfung der Zellen notwendig ist.

2. Interaktives Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Rastern auch das Rastern eines Objektträgers umfaßt.

3. Interaktives Verfahren nach Anspruch 2, in dem der Objektträger zytologisches Material enthält.

4. Interaktives Verfahren nach Anspruch 3, in dem der erste, vorherbestimmte Satz von Merkmalen physikalisch feststellbaren Parametern entspricht.

5. Interaktives Verfahren nach Anspruch 4, in dem der physikalisch feststellbare Satz von Parametern gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zellgröße, Zellkerngröße, -farbe und - form.

6. Interaktives Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Erzeugung der Rasterdaten die Zusammensetzung eines digitalen Bildes der gerasterten Probe beinhaltet.

7. Interaktives Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Erzeugung der Zell-Serie auch die Darstellung der Zell-Serie auf einem Fernsehbildschirm beinhaltet.

8. Interaktives Verfahren nach Anspruch 7, in dem der Fernsehbildschirm ein hochauflösender Fernsehbildschirm ist.

9. Interaktives Verfahren nach Anspruch 7, in dem der Fernsehbildschirm etwa 60 Zellen auf einmal darstellt.

10. Interaktives Verfahren nach Anspruch 1, in dem die statistische Auswertung des Auftretens von Zellen, die den ersten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen zeigen, die Zuweisung eines Wertes zu jeder Zelle beinhaltet, der auf der Zahl und Art der Merkmale beruht, die festgelegt sind durch den er sten, vorherbestimmten Satz von Merkmalen, die in jeder Zelle vorhanden sind.

11. Interaktives Verfahren nach Anspruch 10, in dem die den Zellen zugeordneten Werte zusammengerechnet und verglichen werden mit einem vorbestimmten Wert und dadurch eine System-Diagnose der biologischen Probe erstellt wird:

12. Interaktives Verfahren nach Anspruch 1, ferner mit einer manuellen Überprüfung der Zellen, ob entweder die unabhängig erstellte Bediener-Diagnose oder die System-Diagnose anzeigt, daß wenigstens eine Zelle abnormal ist.

13. Interaktives Verfahren nach Anspruch 1, ferner mit einem Anzeigen einer normalen Diagnose, wenn die unabhängig erstellte Bediener-Diagnose und die System-Diagnose darin übereinstimmen, daß die Zellen normal sind.