DE69413167T2

DE69413167T2 - Peptid-Phosphinyloxymethyl-Ketonen als Inhibitoren von Interleukin-1 beta-konvertierenden Enzymen

Info

Publication number: DE69413167T2
Application number: DE69413167T
Authority: DE
Inventors: Roland E. C/O Sterling Winthrop Inc. New York New York 10016 Dolle; Jasbir C/O Sterling Winthrop Inc. New York New York 10016 Singh
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-06-04
Filing date: 1994-06-02
Publication date: 1999-05-06
Anticipated expiration: 2014-06-03
Also published as: IL109901A0; EP0644197B1; CZ137994A3; DE69413167D1; NZ260675A; CA2125080A1; AU685447B2; EP0644197A1; IL109901A; AU6451494A; JPH0725887A; FI942625L; ES2122145T3; FI942625A7; KR950000717A; SK68694A3; NO304983B1; NO942065D0; DK0644197T3; ATE170868T1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Aminosäure-, Di- und Polypeptidanalogen, die eine selektive Hemmung des Interleukin-1ß-"converting-enzyms" aufweisen, sowie Zusammensetzungen, die die neuen Aminosäureanalogen enthalten und Verfahren zur therapeutischen Verwendung. Die in dieser Erfindung beschriebenen Interleukin-1β- "converting-enzym"-Hemmstoffe umfassen neue, von Asparaginsäure abgeleitete Phosphinyloxymethylkeione, die eine besondere Verwendbarkeit bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten und Krankheiten, die durch das Immunsystem hervorgerufen werden und Krebs aufweisen.
Interleukin-1ß-Protease (ebenfalls als Interleukin-1β-"converting-enzym" oder ICE bekannt) ist das Enzym, das für das Processing des biologisch inaktiven 31 kD Vorläufers IL-1ß in die biologisch aktive 17 kD Form verantwortlich ist (M.J. Kostura, M.J. Tocci, G. Limjuco, J. Chin, P. Cameron, A.G. Hillman, N.A. Chartrain, J.A. Schmidt, Proc. Nat. Acad. Sci. 86 (1989), 5227-5231 und R.A. Black, S. R. Kronheim, P.R. Sleath, FEBS Let. 247 (1989), 386-391). Es wird angenommen, daß IL-1ß zusätzlich zu seiner Wirkung als eine der frühen Reaktionen des Körpers auf Verletzung und Infektion auch als Mediator von einer großen Anzahl von Krankheiten wirkt, einschließlich Polyarthritis, Osteoarthritis, entzilndliche Darmkrankheiten, Sepsis und akute und chronische myeloisehe Leukämie (C.A. Dinarello, S.M. Wolff, New Engt. J. Med. 328 (1993), 106). Der natürlich vorkommende IL-1ß- Rezeptor-Antagonist wurde verwendet, um die Mediatorfunktion von IL-1ß bei einer Vielzahl von menschlichen Krankheiten und bei Tiermodellen zu zeigen (C.H. Hannum, C.J. Wilcox, W.P. Arend, G.G. Joslin, D.J. Dripps, P.L. Heimdal, L.G. Armes, A. Sommer, S.P. Eisenberg, R.C. Thompson, Nature 343 (1990), 336-340; S.P. Eisenberg, R.J. Evans, W.P. Arend, E. Verderber, M.T. Brewer, C.H. Hannum, R.C. Thompson, Nature 343 (1990), 341- 346; K. Ohlsson, P. Bjork, M. Bergenfeldt, R. Hageman, R.C. Thompson, Nature 348 (1990), 550-552; und G. Wakabayashi, GASEB (1991), 338-343). Die spezifische Rolle, die IL-1ß bei Entzündungen und Immunmodulationen spielt, wird durch die neuere Beobachtung gestützt, daß das Kuhpockenvirus einen ICE-Hemmstoff verwendet, um die entzündliche Reaktion seines Wirtes zu unterdrücken (C. A. Ray et al., Cell 69 (1992), 597-604).
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Anpassung des Processings des IL-1ß zur Behandlung von Polyarthtritis. Es ist bekannt, daß bei Patienten mit der Krankheit die IL-1ß- Konzentrationen in der Synovia zunehmen. Zusätzlich stimuliert IL-1ß die Synthese von Enzymen, von denen angenommen wird, daß sie an Entzündungen beteiligt sind, wie Kollagenase und PLA&sub2;, und ruft nach intra-articulärer Injektion bei Tieren eine Gelenkzerstörung hervor, die Polyarthritis sehr ähnlich ist.
Eine begrenzte Anzahl von Peptidylmethylketonanalogen bilden eine bekannte Klasse von Verbindungen mit Cysteinprotease (Papain, Kathepsin B) hemmender Wirkung. Diese Peptidylmethylketonanaloge sind von D. Rich in Kapitel 4 von "Proteinase Inhibitors", Hersg.: A.J. Barrett und G. Salvensen, Elsevier, 1986, zusammengefaßt worden. Später sind ebenfalls α-Aryloxy- und α-Arylacyloxymetlrylketone als Hemmstoffe für Cysteinprotease beschrieben worden (A. Kraniz et al., Biochemistry 30 (1991), 4678-4687).
Diese Peptidanalogen weisen jedoch im wesentlichen keine Wirksamkeit und Selektivität zur Hemmung von ICE auf.
WO 93105071 offenbart Oligopeptidhemmstoffe des Interleukin-1ß-"converting-enzyms" der Formel Z-Q&sub2;-Asp-Q&sub1; wobei
Z eine N-terminale Schutzgruppe ist;
Q&sub2; eine Aminosäuresequence ist;
Asp Asparaginsäure bezeichnet; und
Q&sub1; ein elektronegativer Rest ist.
Beispielhaft für solche elektronegativen Reste werden Aldehyde, Diazoalkylketone und Haloalkylketone erwähnt.
WO 93/09 135 betrifft Peptide, die die Freisetzung von Interleukin-1β hemmen und die Formel R [A&sub1;-A&sub2;]n-A&sub3;-A&sub4;-X-A&sub5; aufweisen, wobei X
bedeuten kann.
Gemäß dieser Druckschrift schließt A&sub5; jedoch kein Phosphoratom ein.
Es muß noch eine wirksame Therapie zur Behandlung von durch IL-1ß vermittelten Entzündungskrankheiten entwickelt werden. Folglich besteht ein Bedarf an Arzneimitteln, die bei der Behandlung und Prophylaxe dieser Krankheiten wirksam sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verfügung gestellt:
worin
n 0 bis 4 bedeutet;
und wenn R&sub3; OH ist, dann kann Y ebenso
sein;
R&sub2; H oder Deuterium;
R&sub3; OH, OR&sub7;, NR&sub7;OR&sub8; oder NR&sub7;R&sub8;;
worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryl oder Heteroaryl sind;
R&sub4; H oder Niederalkyl;
R&sub5; und R&sub6; wahlweise und unabhängig voneinander gewählt aus H, OH, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkoxy, Aroxy, Heteroaroxy, Aralkoxy, Heteroaralkoxy, Alkenyl, Aralkenyl oder Heteroaralkenyl;
AA unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) und (b), worin (a) als Aminosäure der Formel II definiert ist:
worin R&sub7; und R&sub8; wie oben definiert sind und R&sub9; (CR&sub6;R&sub7;)&sub0;&submin;&sub6;-R&sub1;&sub0; ist;
worin R&sub1;&sub0; ein wahlweise von R&sub1;&sub1; abgeleiteter Rest ist, worin R&sub1;&sub1; wie oben beschrieben ist; und worin die Gruppe (b) aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus:
und
worin W und X wahlweise CH&sub2;, O, S oder NR&sub7; sind;
R&sub1; R&sub1;&sub0;-CO- oder R&sub1;&sub0;SO&sub2; ist, worin R&sub1;&sub0; vorangehend definiert ist;
R&sub1;&sub1; H, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aralkenyl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Alkoxy, 2-(Alkoxy)ethoxy, 2-(Alkoxy)aminoethyl, 2-(Alkoxy)-N-alkylaminoethyl, Aralkoxy, Heteroaralkoxy, Alkylacyloxy, Aralkylacyloxy, Heteroaralkylacyloxy, Aracyloxy, Heteroaracloxy, Aryloxyalkylacyloxy, Heteroaryloxyalkylacyloxy, Alkylacyl, Aralkylacyl, Heteroaralkylacyl, Alkylacylamino, Aralkylacylamino, Heteroaralkylacylamino, Aracylamino, Heteroaracylamino, Aryloxyalkylacylamino, Heteroaryloxyalkylacylamino, Alkoxyalkylacylamino, Alkoxyacylamino, Aralkoxyacylamino, Heteroaralkoxyacylamino, Aracyl, Heteroaracyl, Aryloxyalkylacyl, Heteroaryloxyalkylacyl, Halogen, Halogenalkyl, Guanidino, Mono- und Di-alkylguanidino, Mono-, und Di-aralkylguanidino, Mono- und Diheteroaralkylguanidino, Alkylacylguanidino, Aralkylacylguanidino, Heteroaralkylguanidino, Aracylguanidino, Heteroarylguanidino, Amidino, Mono- und Di-alkylamidino, Mono- und Diaralkylamidino, Mono- und Di-heteroaralkylamidino, Amino, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Diaralkylamino, Mono- und Di-heteroaralkylamino, Carboxy, Alkylcarboxy, Carbalkoxy, Carbaralkoxy, Carbheteroaralkoxy, Carbalkoxyalkenyl, Carboxamido, Mono- und Dialkylcarboxamido, Mono- und Diarcarboxamido, Mono- und Di-heteroarcarboxamido, Mono- und Diaralkylcarboxamido, Mono- und Di-heteroaralkylcarboxamido, Thio, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroalalkylthio, Sulfonamido, Mono- und Dialkylsulfonamido, Mono- und Di-aralkylsulfonamido, Mono- und Di-heteroaralkylsulfonamido, Morpholinosulfonamido, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Heleroaralkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Nitro, Cyano, N-Morpholinoalkyl, N-Morpholinoalkoxy, N-Morpholinoaralkyl, N-Morpholinoaralkoxy, N-Morpholinoheteroaralkyl, N-Morphvlinoheteroaralkoxy, N- Mono- und N,N-Dialkylaminoalkyl und N-Mono- und N,N-Dialkylaminoethoxy, Chinuclidinylamino, Chinuclidinyloxy, Chinuclidinocarbonyl oder Ureido.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung sind die Reste R&sub7;, und R&sub6; Arylreste.
Ein Heteroarylrest wird als ein unsubstituiertes oder ein gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclisches Ringsystem mit etwa 5 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen definiert, wobei jeder monocyclische Ring 0 bis etwa 4 Heteroatome besitzen kann und jeder bicyclische Ring etwa 0 bis etwa 5 Heteroatome besitzen kann, die ausgewählt sind aus einem N-, O- und S-Atom, mit der Maßgabe, daß die Heteroatome keine benachbarten Sauerstoff- und /oder Schwefelatome sind und daß die Substituenten, in einer Anzahl von 0 bis etwa 5, die sich an jeder geeigneten Position des Ringsystems befinden können, durch R&sub1;&sub1; beschrieben werden.
Beispiele solcher mono- und bicyclischer Ringsysteme, die keineswegs den Bereich dieser Erfindung einschränken sollen, schließen Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Benzopyrazol, Cumann, Isochinolin, Pyrrol, Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Ttiazol, Chinolin, Pyrollidenon, Pyrimidin, Pyridin, Pyridon, Pyrazin, Pyridazin, Isothiazol, Isoxazol und Tetrazol ein.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze schließen sowohl Säure- als auch Basenadditionssalze ein.
Der Ausdruck Säureadditionssalze bezieht sich auf solche Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen beibehalten und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind, gebildet aus anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Gykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen.
Der Ausdruck Basenadditionssalze schließt solche ein, die von anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Mangan-, Aluminiumsalzen und dergleichen abstammen, ein. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze, die von pharmazeutisch verträglichen organischen nicht-toxischen Basen abstammen, einschließlich der Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Ammen einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin. 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procaine, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze und dergleichen. Besonders bevorzugte organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
Wie vorstehend und in der Offenbarung verwendet, sollen die folgenden Ausdrücke, soweit es nicht anders angezeigt ist, die folgenden Bedeutungen haben:
Ein Alkylrest ist als ein gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest definiert, der entweder gerad- oder verzweigtkettig oder cyclisch sein kann. Bevorzugte Reste weisen nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome auf und können Methyl-, Ethylgruppen und Strukturisomere von Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen sein.
Ein Arylrest ist als eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder ein substituierter Phenyl- und ein substituierter Naphthylring definiert, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch die gleichen oder verschiedene Substituenten, wie sie aus R&sub1;&sub1; ausgewählt sind, ersetzt worden sind.
Ein Alkoxyrest bezieht sich auf einen Alkyl-O-Rest, wie zum Beispiel eine Methoxy- oder Ethoxygruppe.
Ein Aryloxyrest bezieht sich auf einen Aryl-O-Rest, wie zum Beispiel eine Phenoxygruppe.
Ein Heteroxyrest bezieht sich auf einen Hetero-O-Rest, wie zum Beispiel eine 4- Pyridyloxygruppe.
Ein Aralkylrest bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem Arylrest, wie zum Beispiel einer Benzylgruppe, substituiert ist.
Ein Heteroaralkylrest bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem Heteroarylrest, wie zum Beispiel einer (4-Pyridyl)methylgruppe substituiert ist.
Ein Alkenylrest ist als ein ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest definiert, der entweder gerad- oder verzweigtkettig oder cyclisch sein kann. Bevorzugte Gruppen weisen nicht mehr als etwa 12 Kohlenstoffatome und nicht weniger als 2 Kohlenstoffatome auf und enthalten 1 bis etwa 6 Doppelbindungen. Beispiele solcher Alkenylreste schließen Ethenyl-, Propenyl-, 1-Hexenyl-, 1,3-Hexdienyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 2-methyl-3-pentenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- und Cyclobutenylgruppen ein.
Ein Alkylacylrest bezieht sich auf einen Alkyl-C(O)-Rest, wie zum Beispiel eine Acetyl- oder Propionylgruppe.
Ein Alkylacvloxyrest bezieht sich auf einen Alkyl-C(O)O-Rest, wie zum Beispiel eine Acetoxygruppe.
Ein Alkylacylaminorest bedeutet einen Rest Alkyl-C(O)-NR&sub7;, in dem R&sub7; wie vorstehend definiert ist.
Ein Alkylacylguanidinorest bedeutet einen Rest Alhyl-C(O)NR&sub6;C(NR&sub7;)NH-, in dem R&sub6; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind.
Ein Ureidorest bezeiht sich auf einen R&sub6;R&sub7;N-C(O)-N-R&sub6;-Rest, in dem R&sub6; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind.
Ein Haloalkylrest ist als ein gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest definiert, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, die entweder gerad- oder verzweigtkettig oder cyclisch sein können und wobei eines oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Bevorzugte Haloalkylreste schließen Trifluormethyl- und Pentafluorethylgruppen ein.
Halogen bedeutet Brom-, Chlor und Fluoratome.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Hemmung der Interleukin-1ß- Proteaseaktivität in einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Arzneimittels, das eine Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, an den Säuger. Das Hemmverfahren ist auf die Behandlung von IL-1β vermittelten Krankheitszuständen oder -störungen gerichtet, einschließlich Infektionskrankheiten, wie Meningitis und Salpingitis; septischen Schock, Atemwegserkrankungen; entzündliche Bedingungen, wie Arthritis, Cholangitis, Kolitis, Enzephalitis, Endozerolitis, Hepatitis, Pancreatitis und Reperfusionsverletzung; durch das Immunsystem hervorgerufene Krankheiten, wie Überempfindlichkeit; Autoimmunkrankheiten, wie Multiple Sklerose; Knochenkrankheiten; und bestimmte Tumore.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfaßt einen Wirkstoff der Verbindung der Formel (I) im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Träger. Solche Zusammensetzungen können, abhängig von der spezifischen Endverwendung, für den Gebrauch über einen beliebigen von zahlreichen Verabreichungswegen hergestellt werden, einschließlich parenteraler Verabreichung (einschließlich subkutaner, intra articularer, intramuskularer und intravenöser Verabreichung), besonders in Form von flüssigen Lösungen oder Suspensionen; oraler oder buccaler (einschließlich sublingualer) Verabreichung, besonders in Form von Tabletten oder Kapseln; intranasaler Verabreichung, besonders in der Form von Pulvern, Nasentropfen oder Aerosolen oder transdermaler Verabreichung. Der für jeden vorhandenen Fall am geeignetste Verabreichungsweg hängt von der Verwendung, dem besonderen Wirkstoff und dem entsprechenden Patienten ab. Die Verbindung oder Zusammensetzung kann ebenfalls durch kontrollierte Freisetzung, Depot-Implantate oder injizierbare Zubereitungen, wie sie hier noch detaillierter beschrieben werden, verabreicht werden.
Wenn die Verbindungen oral (oder rektal) verabreicht werden, werden sie üblicherweise in einer Einheitsdosisform, wie einer Tablette, Kapsel, Suppositorium oder Cachet formuliert. Solche Formulierungen schließen üblicherweise feste, halbfeste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel ein. Beispielhafte Verdünnungsmittel und Vehikel sind Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Sorbit, Mannit, Stärken, Gummiarabikum, Calciumphospat, Mineralöl, Kakaobutter, Kakaofett, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talk und Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzungen können durch jedes in der Pharmazie bekannte Verfahren, wie zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 beschrieben, hergestellt werden. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können als übliche Excipienten steriles Wasser oder physiologische Kochsalzlösung, Alkylenglykole, wie Propylenglykol, Polyalkylenglykole, wie Polyethylenglykol, Öle pflanzlichen Ursprungs, hydrierte Naphthalene und dergleichen enthalten. Beispiele für Vehikel zur parenteralen Verabreichung schließen Wasser, wässrige Vehikel wie physiologische Koschsalzlösung, Ringers Lösung, Dextroselösung und Hank's Lösung und nicht-wässrige Vehikel, wie fette Öle (wie Mais, Baumwolle, Erdnuß und Sesam), Ethyloleat und Isopropylmyristat ein. Ein bevorzugtes Vehikel ist sterile physiologische Kochsalzlösung und die Verbindungen sind ausreichend wasserlöslich, so daß für alle vorhersehbaren Verwendungen eine Lösung hergestellt werden kann. Das Vehikel kann geringe Mengen von Zusatzstoffen enthalten, wie Substanzen, die die Löslichkeit, Isotonizität und chemische Stabilität erhöhen, wie zum Beispiel Antioxidantien, Puffer und Konservierungsstoffe. Zur oralen Verabreichung kann die Zusammensetzung durch Zugabe von Gallensäuresalzen und ebenfalls durch die Zugabe von Acylcarnitinen (Am. J. Physiol. 251 (1986), 332) verbessert werden. Formulierungen für die nasale Verabreichung können fest sein und als Excipienten zum Beispiel Laktose oder Dextran enthalten oder sie können wässrige oder ölige Lösungen zur Verabreichung in Form von Nasentropfen oder Dosierspray sein. Für die buccale Verabreichung schließen übliche Excipienten Zucker, Calciumstearat, Magnesiumstearat, vorgelatinierte Stärke und dergleichen ein.
Bei der Formulierung für die nasale Verabreichung, wird die Absorption über die Nasenschleimhaut durch oberflächenaktive Säuren, wie Glykocholsäure, Cholsäure, Taurocholsäure, Ethocholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure, Dehydrocholsäure, Glykodeoxycholsäure und dergleichen verbessert (siehe B.H. Vickery, "LHRH and its Analogs-Contraception and Therapeutic Applications", Pt. 2, B.H. Vickery und J.S. Nester, Hersg., MTP Press, Lancaster, UK, 1987).
Im allgemeinen ist es für die erfindungsgemäß beschriebenen Verwendungen nützlich, den Wirkstoff zur menschlichen Therapie in Mengen zwischen etwa 0,1 und 100 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt von etwa 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen, wobei der Wirkstoff bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20-50 mgl/kg/Tag verabreicht wird. Diese Verabreichung kann durch eine Einzelverabreichung, durch Verteilen über mehrere Anwendungen oder durch langsame Freisetzung durchgeführt werden, so daß die besten Ergebnisse erzielt werden. Wenn es als Einzeldosis verabreicht wird, ist die Verabreichung am stärksten bevorzugt im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg.
Die genaue Dosis und Verabreichungsvorschrift dieser Verbindungen und Zusammensetzungen hängt notwendigerweise von den Bedürfnissen des Einzelnen zu behandelnden Patienten, der Art der Behandlung und dem Grad des Gebrechens oder des Bedürfnisses, ab. Im allgemeinen erfordert die parenterale Verabreichung niedigere Dosierungen als andere Verabreichungsverfahren, die stärker von der Absorption abhängen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch eines von zwei verwandten allgemeinen Syntheseverfahren, wie sie in den Schemata 1 und 2 beschrieben sind, hergestellt. Unter Bezugnahme auf das Schema 1 beinhaltet der erste Schritt des Verfahrens die Synthese von Zgeschützten Aminosäurebrommethylketonen (Formel 2), wobei die "Z-Gruppe" eine "Benzyloxycarbonylgruppe" bedeutet. Verfahren zur Herstellung verschiedener Z-geschützter Asparaginsäuren und Asparaginsäure enthaltenen Peptiden (Formel 1), die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der Brommethylketone (Formel 2) verwendet werden, sind im Stand der Technik gut bekannt ("The Peptides" E. Gross und J. Meienhofer, Hersg. Academic Press, Orlando, Fl.; 1979, Vol. 1-3). Die Zgeschützten Aminosäuren, Dipeptide und Polypeptide (Formel 1), die in einigen Fällen käuflich erhältlich sind, werden dann durch Hydrobromierung eines Diazomethylketon-Zwischenproduktes in die Asparaginsäure enthaltenen Brommethylketone (Formel 2) überführt. Dies wird durch Verfahren erreicht, wie sie von E. Shaw und J. Ruscica, J. Biol. Chem. 243 (1968), 6312 und E.D.J. Green und E. Shaw, J. Biol. Chem. 256 (1981), 1923 beschrieben sind.
Das t-Butylesterbromketon (Formel 2) wird mit einer Vielzahl von Phosphinsäuren umgesetzt. Dies wird durchgeführt, in dem das Brommethylketon einem Überschuß an Phosphinsäuren ausgesetzt wird in DMF mit Natrium-oder Kaliumhydrid oder Kaliumfluorid. Die Umsetzung kann üblicherweise durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt werden und wenn das DC anzeigt, daß das Ersetzen des Bromids durch die Phosphinsäuren beendet ist, wird das Produkt unter Verwendung von Standardverfahren isoliert. Die gewünschten auf Asparaginsäure basierenden Mono-t-butvlesterphosphinyloxymethylketone (Formel 3) können durch übliche Verfahren gereinigt werden, einschließlich Umkristallisieren und Säulenchromatographie über Kieselgel. Schema 1 Schema 2
wobei
AA, R&sub1;, R&sub5; und R&sub6; wie in Formel (I) definiert sind und Z eine Benzyloxycarbonylgruppe ist.
Die verbleibende synthetische Überführung zur Herstellung der ICE-Hemmstoffe ist die Hydrolyse der t-Butylesterfunktion. Dies wird durchgeführt, indem der Ester bei 25ºC einer 25%igen Trifluoressigsäurelösung ausgesetzt wird. Die Verseifung ist üblicherweise innerhalb von 3 Stunden beendet und das Entfernen des flüchtigen TFA und Lösemittels liefert das Aspraginsäurederivat der Formel 4. Die Ausbeute der Umsetzung ist in den meisten Fällen quantitativ, wodurch das t-Butylester-Ausgangsmaterial in hoher Reinheit erhalten wird. Die Reinigung kann, sofern sie erforderlich ist, durch Umkristallisations- oder Chromatographietechniken, wie sie dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, durchgeführt werden. An Stelle von TFA-Methylenchiloridlösung kann eine Lösung von 3M wasserfreiem HCl in Ethylacetat bei äquivalenter Ausbeute verwendet werden.
In Schema 2 wird die Synthese von Phosphinyloxymethylketonen, die eine N-terminale Endgruppe aufweisen (die von einer Z-Gruppe verschieden ist) beschrieben. Die Asparaginsäurederivate der Formel 5 sind das Ausgangsmaterial zur Synthese dieser Verbindungen. Die Z-Gruppe wird entfernt, wodurch unter hydrogenolytischen Bedingungen ein N-terminales Amin (Formel 6) erhalten wird. Die Reaktionspartner und Bedingungen, die zum Durchführen der Hydrierungsreaktion verwendet wurden, sind Wasserstoffgas, Umgebungstemperatur und -druck, 5% Pd/C als Katalysator in einem alkoholischen Lösungsmittel (Ethanol), das gegebenenfalls 2 Äquivalente Salzsäure enthält.
Das N-terminale Amin wird dann mit einem Carbonsaurechlorid oder einer aktiven Carbonsäure kondensiert ("The Practice of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag, NY, 1984), wodurch ein Amid (Formel 7) erhalten wird. Zuletzt wird der t-Butylester mit Trifluoressigsäure entfernt, wodurch das Asparaginsäurederivat (Formel 8) erhalten wird.
Die bei der Umsetzung mit Brommethylketonen verwendeten Phosphinsauren können entweder käuflich erworben werden oder durch Anpassen bekannter Verfahren synthetisiert werden. Ihre Synthese ist für einen Durchschnittsfachmann der organischen Synthese leicht herzuleiten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, sie soll jedoch nicht so ausgelegt werden, als sei sie darauf beschränkt.

Beispiel 1

N-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)]benzoyl-L-valyl-L-asparaginsäurediphenylphosphiyloxymethylketon

Teil A: N-Benzyloxycarbonyl-L-valin-L-asparaginsäure-brommethylketon-β-tert.-butylester (1,16 mmol; Formel 2) wurde in 2 ml DMF, das Diphenylphosphinsäure (1,4 mmol) und gepulvertes wasserfreies KF (1,6 mmol) enthielt, gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit Ether extrahiert (3 · 20 ml) und die organische Phase mit 0,1 N NaOH gewaschen (3 · 10 ml), gefolgt von Kochsalzlösung. Die etherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch (80%) des β-tert.-Butylesters (Formel 3) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde.
Teil B: N-Benzyloxycarbonyl-L-valin-L-asparaginsaure-diphosphinyloxymethylketon-β-tert.- butylester (2 mmol; Teil A vorstehend) wurde in absolutem Ethanol (100 ml), das 2 Äquivalente von 6 N wässriger HCl (4 mmol) und eine katalytische Menge von 10%igem Palladium auf Kohle enthielt, gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphare 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch das entsprechende HCl-Salz (Formel 6) erhalten wurde, das sofort in der nachfolgenden Umsetzung verwendet wurde.
Teil C: Das vorstehend in Teil B erhaltene HCl-Salz wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst, auf -20ºC gekühlt und es wurde N-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)]benzoylchlorid (4 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von 10 mg von Dimethylaminopyndin (DMAP) und N- Methylmorpholin (5 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst, dann mit Wasser, 0,01 N wässriger HCl, gesättigter NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das EtOAc wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;- MeOH) gereinigt, wodurch N-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)]benzoyl-L-valin-Lasparaginsäure-diphenylphosphinyloxymethylketon-β-tert.-butylester (Formel 7) in 50% Ausbeute erhalten wurde.
Teil D: Der vorstehend in Teil C erhaltene β-tert.-Butylester (1 mmol) wurde in Trifluoressigsäure-CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 4) gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Der weiße Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wodurch die Titelverbindung in 90% Ausbeute erhalten wurde. Massenspektrum: m/z = 608 [M+H].
Das 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)benzoylchlorid wurde durch 1stündiges Umsetzen der Säure mit einem Überschuß an Oxalylchlorid bei 25ºC hergestellt. Die 4-(N,N- Dimethylaminomethyl)benzoesäure wurde anschließend aus Methyl-4-aminomethylbenzoat durch reduzierende Alkylierung (CH&sub2;O, Na(OAc)&sub3;BH wie in J. Org. Chem. 37 (1972), 1673), gefolgt von Hydrolyse unter Verwendung von 10% wässriger NaOH hergestellt.
Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den Schemata 1 und 2 beschriebenen Verfahren und analog zu Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 2

N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure- diphenylphosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 581 [M+H]

Beispiel 3

N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure-diphenylphosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 596 [M+H]

Beispiel 4

N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure(p- chlorphenyl)phenylohosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 516 [M+H]

Beispiel 5

N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure(p methoxyphenyl)phenylphosphinyloxymethylketon

Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub2;O&sub9;P * 0,5CF&sub3;CO&sub2;H * 0,5H&sub2;O:
Berechnet: C: 56,80; H: 5,44; N: 4,14
Gefunden: C: 56,85; H; 5,33; N: 4,15.

Beispiel 6

N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-asparaginsäure- diphenylphosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 652 [M+H]

Beispiel 7

N-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)]benzoyl-L-valyl-L-alanvl-L-asparaginsaurediphenylphosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 679 [M+H]

Beispiel 8

N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsaure(p- methoxypheny)phenylphosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 611 [M+H]

Beispiel 9

N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure(p- chlorphenyl)phenylphosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 616 [M+H]

Beispiel 10

N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure-di(p- methoxyphenyl)phosphinyloxymethylketon

Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;NO&sub9;P * 0,5 CF&sub3;CO&sub2;H:
Berechnet: C: 56,19; H: 4,80; N: 2,34
Gefunden: C: 55,98; H; 4,77; N: 2,38.

BeispIel 11

N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure(m- methoxyphenyl)phenylphosphinyloxymethylketon

Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;NO&sub3;P * 0,5CF&sub3;CO&sub2;H:
Berechnet: C: 57,05; H: 4,70; N: 2,46
Gefunden: C: 57,29; H; 4,78; N: 2,50.

Beispiel 12

N-4-(Pyridyl)carbomethoxy-L-yalyl-L-alanyl-L-asparaginsäure- diphenylphosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 767 [M+H]

Beispiel 13

N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-D-asparaginsäure- diphenylphosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 581 [M+H]

Beispiel 14

N-3-(Chinuclidinyl)carbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-asparaginsäure diphenylphosphinyloxymethylketon

Massenspektrum: m/z = 769 [M+H] Beispiel 15 N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure- dimethylphosphinyloxymethylketon
Massenspektrum: m/z = 457 [M+H] Beispiel 16 N-Benzylrcarbonyl-L-valyl-L-asparaginsaure(methyl)(4-(2- methylpropyl)phenyl)phosphinyloxymethylketon
Massenspektrum: m/z = 589 [M+H] Beispiel 17 N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure(phenyl)((4- phenyl)phenyl)phosphinyloxymethylketon
Massenspektrum: m/z = 678 [M+H] Beispiel 18 N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure- phenylphosphinyloxymethylketon
Massenspektrum: m/z = 589 [M+H] Beispiel 19 N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure(methyl)((4- phenyl)phenyl)phosphinyloxymethylketon
Massenspektrum: m/z = 609 [M+H]
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden wie folgt auf IL-1ß-Proteaseaktivität untersucht:
Teilweise gereinigte IL-1ß-Protease wird bei -80ºC aufbewahrt, über Eis aufgetaut und in einer Pufferlösung, die 10 mM Tris-HCl (ph 8,0) und 25% (V/G) Glycerin enthält, 10 Minuten bei 37ºC mit 2,5 mM Dithioreitol vorinkubiert. Die Hemmstoffe werden als Stammlösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Die Protease wird mit dem Hemmstoff in einem Volumen von 20 ul in einem 1,5 ml Polypropylen-Mikrozentrifugenröhrchen 15 Minuten bei 37ºC vorinkubiert. Das zu der Probe hinzugefügte Volumen an Verbindung wird so angeglichen, daß in der Vorinkubation eine DMSO-Konzentration von < 15% (V/V) erhalten wird. Der Enzymtest wird dann durch Zugabe des Substrats (TRITC-AYVHDAPVRS-NH&sub2;) auf eine Endkonzentration von 67 pM in einem Endvolumen von 30 ul gestartet. Die Umsetzungen wurden 60 Minuten bei 37ºC im Dunkeln durchgeführt und durch Zugabe von 10 ul 10% Trifluoressigsäure (TFA) beendet. Nach der Zugabe von 115 ul 0,1% TFA wurden die Proben durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer reversed phase (C 18) Säule und Fluation mit einem Acetonitil/Wasser/TFA-Gradienten analysiert. Das Substrat und das Produkt wurden bei ihrer Absorption von 550 nm beobachtet und eluierten nach 4,2 beziehungsweise 5,2 Minuten.
Die gemessenenen IC&sub5;&sub0;-Werte für die Hemmung des Enzyms waren < 10 uM.

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon:

worin bedeuten:

n 0-4;

Y

und wenn R&sub3; OH ist, dann kann Y ebenso

sein;

R&sub2; H oder Deuterium:

R&sub3; OH, OR&sub7;, NR&sub7;OR&sub8; oder Nr&sub7;R&sub8;;

worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl sind:

R&sub4; H oder Niederalkyl;

R&sub5; und R&sub6; wahlweise und unabhängig voneinander gewählt aus H, OH, Al- kyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkoxy, Aroxy, Heteroaroxy, Aralkoxy, Heteroaralkoxy, Alkenyl, Aralkenyl oder Heteroaralkenyl;

AA unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) und (b), worin (a) als Aminosäure der Formel II definiert ist:

worin R&sub7; und R&sub8; wie oben definiert sind und R&sub9; (CR&sub6;R&sub7;)&sub0;&submin;&sub6;-R&sub1;&sub0; ist:

worin R&sub1;&sub0; ein wahlweise von R&sub1;&sub1; abgeleiteter Rest ist, worin R&sub1;&sub1; wie oben beschrieben ist: und

worin die Gruppe (b) aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus:

worin W und X wahlweise CH&sub2;, O, S oder NR&sub7; sind:

R&sub1; R&sub1;&sub0;-CO- oder R&sub1;&sub0;SO&sub2;-, worin R&sub1;&sub0; vorangehend definiert ist:

R&sub1;&sub1; H, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aralkenyl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Alkoxy, 2-(Alkoxy)ethoxy, 2-(Alkoxy)aminoe- thyl, 2-(Alkoxy)-N-alkylaminoethyl. Aralkoxy. Heteroaralkoxy. Alkylacyloxy, Aralkylacyloxy. Heteroaralkylacyloxy, Aracyloxy. Heteroaracyloxy. Aryloxyalkylacyloxy. Heteroaryloxyalkylacyloxy. Akylacyl. Aralkylacyl, Heteroaralkylacyl, Alkylacylamino, Aralkylacylamino. Heteroaralkylacylamino. Aracylamino. Heteroaracylamino, Aryloxyalkylacylamino, Heteroaryloxyalkylacylamino. Alkoxyalkylacylamino. Alkoxyacylamino. Aralkoxyacylamino. Heteroaralkoxyacylamino. Aracyl. Heteroaracyl, Aryloxyalkylacyl. Heteroaryloxyalkylacyl. Halogen. Halogenalkyl, Guanidino. Mono- und Di-alkylguanidino, Mono- und Di-aralkylguanidino. Mono- und Di-heteroaralkylguanidino, Alkylacylguanidino. Aralkylacylguanidino. Heteroaralkylguanidino. Aracylguanidino. Heteroarylguanidino. Amidino, Mono- und Di-alkylamidino. Mono- und Diaralkylamidino. Mono- und Di-heteroaralkylamidino. Amino, Mono- und Dialkylamino. Mono- und Diaralkylamino. Mono- und Di-heteroaralkylamino, Carboxy. Alkylcarboxy, Carbalkoxy, Carbaralkoxy, Carbheteroaralkoxy. Carbalkoxyalkenyl, Carboxamido. Mono- und Dialkylcarboxamido, Mono- und Diarcarboxamido, Mono- und Di-heteroarcarboxamido. Mono- und Diaralkylcarboxamido. Mono- und Di-heteroaralkylcarboxamido. Thio. Alkylthio. Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio. Heteroaralkylthio. Sulfonamido. Mono- und Di-alkylsulfonamido. Mono- und Di-aralkylsulfonamido, Mono- und Di-heteroaralkylsulfonamido. Morpholinosulfonamido. Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl. Heteroaralkylsufonyl. Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl. Nitro, Cyano. N-Morpholinoalkyl. N-Morpholinoalkoxy, N-Morpholinoaralkyl, N-Morpholinoaralkoxy. N-Morpholinoheteroaralkyl. N-Morpholinoheteroaralkoxy. N-Mono- und N. N-Dialkylaminoalkyl und N-Mono- und N,N-Dialkylaminoethoxy. Chinuclidinylamino. Chinuclidinyloxy, Chinuclidinocarbonyl oder Ureido;

wobei von folgendem auszugehen ist:

Alkyl bezeichnet einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher entweder gerad- oder verzweigtkettig oder cyclisch sein kann und nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthält:

Aryl bezeichnet Phenyl oder Naphthyl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, welche unabhängig voneinander aus den Bedeutungen für R&sub1;&sub1; gewählt sind:

Heteroaryl bezeichnet ein wahlweise substituiertes mono- oder bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei jeder monocyclische Ring 0 bis Heteroatome und jeder bicyclische Ring 0 bis 5 Heteroatome besitzt, gewählt aus N, O und S, mit der Maßgabe, daß die Heteroatome keine vicinalen Sauerstoff- und/oder Schwefelatome sind, wobei die durch R&sub1;&sub1; beschriebenen Substituenten an irgendeiner Position des Ringsystems angeordnet sind:

Alkenyl bezeichnet einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher entweder gerad- oder verzweigtkettig oder cyclisch sein kann und 2 bis 12 Kohlenstoffatome sowie 1 bis 6 Doppelbindungen enthält:

Alkylacyl bezeichnet eine Alkyl-C(O)-Gruppe: und

Ureido bezeichnet eine R&sub6;R&sub7;N-C(O)-NR&sub6;-Gruppe, worin R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub5; und R&sub6; Aryl sind, worin Aryl wie in Anspruch 1 definiert ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)]benzoyl-L-valyl-L-asparaginsäurediphenylphosphinyloxymethylketon. N-Benzyloxycarbony1-L-valyl-L-asparaginsäurediphenylphosphinyloxymethylketon. N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäurediphenylphosphinyloxymethylketon. N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure(p - chlorophenyl)phenylphosphinyloxymethylketon und N-Benzyloxycarbonyl-Lasparaginsäure(p-methoxyphenyl)phenylphosphinyloxymethylketon.

4. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-Benzylcarbonyl-L-valyl-L-alanyl-L-asparaginsäurediphenylphosphinyloxymethylketon, N-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)]bezoyl-L-valyl-L-alanyl-L-asparaginsäurediphenylphosphinyloxymethylketon, N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-Lasparaginsäure(p-methoxyphenyl)phenylphosphinyloxymethylketon. N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure(p-chlorophenyl)phenylphosphinyloxymethylketon und N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäuredi-(p-methoxyphe- nyl)phosphinyloxymethylketon.

5. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure(m-methoxyphenyl)-phenylphosphinyloxymethylketon, N-4-(Pyridyl)carbomethoxy-L-valyl-L-alanyl-L-asparaginsäu rediphenylphosphinyloxymethylketon, N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-D-asparaginsäurediphenylphosphinyloxymethylketon und N-3-(Chinuclidinyl)carbonyl- L-valyl-L-alanyl-L-asparaginsäurediphenylphosphinyloxymethylketon.

6. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N- Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäuredimethylphos- phinyloxymethylketon, N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure(methyl)(4-(2-methylpropyl)phenyl)phosphinyloxymethylketon, N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure(phenyl)((4-phenyl)phenyl)phosphinyloxymethyl- keton. N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäurephenylphosphi- nyloxymethylketon und N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-asparaginsäure(methyl)((4-phenyl)phenyl)phosphinyloxymethylketon.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Interleukin-1β- Protease, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach mindestens der vorangehenden Ansprüche in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von Interleukin-1β-Proteaseaktivität in einem Säuger, welcher einer solchen Behandlung bedarf.