DE69412016T2

DE69412016T2 - Substituierte arylalkoxybenzyl-aminopropanamide, ihre herstellung und verwendung als antiepileptische, neuroprotektive und antidepressive mittel

Info

Publication number: DE69412016T2
Application number: DE69412016T
Authority: DE
Inventors: Alberto I-20146 Milan Bonsignori; Philippe F-75004 Paris Dostert; Paolo I-27100 Pavia Pevarello; Mario I-20146 Milan Varasi
Original assignee: Pharmacia and Upjohn SpA
Current assignee: Newron Pharmaceuticals SpA
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1994-03-15
Publication date: 1999-02-11
Anticipated expiration: 2014-03-16
Also published as: CN1035938C; NZ262907A; CA2135783C; DE69412016D1; KR950701904A; EP0643688B1; CN1104017A; EP0643688A1; ATE168991T1; IL108969A0; FI945581A0; GB9306886D0; PL306537A1; HUT68256A; ZA941963B; FI945581L; WO1994022808A1; AU667164B2; JPH07507814A; CA2135783A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf substituierte (Phenylalkoxybenzyl)aminopropanamid-Derivate, auf ihre Verwendung als therapeutische Mittel, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Von anderen N-substituierten α-Aminocarbonsäureamid- Derivaten ist bekannt, daß sie pharmakologische Eigenschaften haben, z. B. von denen, die in dem britischen Patent Nr. 1140748 beschrieben sind. Die Verbindungen nach diesem Dokument des Standes der Technik sind bei der Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen wie Erkrankung der koronaren Arterie und Atherosklerose verwendbar; darüber hinaus sind sie in der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie z. B. rheumatoider Arthritis einsetzbar.
Weitere substituierte Aminosäurederivate sind aus der EP-A- 0038758 als Enkephalinase-Inhibitoren, Analgetika und blutdrucksenkende Mittel bekannt.
Noch weitere substituierte Glycin- und Alanin-Derivate sind in der US-A-4049663 offenbart. Die Verbindungen, die diesem Dokument entsprechen, haben Verwendung als orale Analgetika.
WO-90/14334 offenbart mit N-Phenylalkyl substituierte α-Aminocarbonsäureamid-Derivate, die auf das zentrale Nervensystem wirken.
Es wurde nun festgestellt, daß neue substituierte (Arylalkoxybenzyl)aminopropanamid-Derivate, wie sie hier definiert sind und die teilweise in die breite Formel (I) der WO 90/14334 fallen, wertvolle biologische Eigenschaften haben, insbesondere als Antiepileptika, Mittel gegen das Parkinson-Syndrom, Neuroprotektiva, Antidepressiva, antispastische oder hypnotische Mittel.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I) bereit,
worin
n null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
R Halogen ist;
R&sub2; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -CH&sub2;OH ist;
R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff sind;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben; und worin, wenn R&sub2; -CH&sub2;OH ist, n 1 ist.
Eine -(CH&sub2;)n Gruppe kann eine verzweigte oder geradkettige Alkylenkette sein.
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor.
Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe kann eine verzweigte oder geradkettige Gruppe sein, typischerweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert-Butyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Spezifische Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
2-{4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]oxybenzyl}aminopropanamid;
2- {4-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]oxybenzyl}aminopropanamid;
2-{4-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;
2- {4-[3 -(3-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;
2- {4-[3-(4-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl} aminopropanamid;
2- {4-[3-(2-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;
2- {4-[3-(3-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;
2-{4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;
2-{4-[3-(2-Bromphenyl)propyl]oxybenzyl} 1 aminopropanamid;
2-{4-[3-(3-Bromphenyl)propyl]oxybenzyl} aminopropanamid;
2-{4-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}amino-3-hydroxypropanamid;
2-{4-[3-(3-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}amino-3-hydroxypropanamid,
welche, wenn es paßt, entweder als einzelnes (S)- oder (R)- Isomer oder als Gemisch derselben vorliegen können; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze werden im folgenden als die "aktiven Verbindungen" und als die "Verbindungen der Erfindung" bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet alle möglichen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) und ihre Gemische. Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben können nach einem Verfahren erhalten werden, das
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
worin R und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) oder eines reaktiven Derivats derselben
worin R, n und R&sub2; wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel (V)
HNR&sub3;R&sub4; (V)
worin R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind; oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
worin R und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII)
worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, und W ein Halogenatom ist; und, wenn gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder, wenn gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Erfindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz und/oder, wenn gewünscht, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder, wenn gewünscht, Trennen eines Gemisches von Isomeren von Verbindungen der Erfindung in die einzelnen Isomeren umfaßt.
Alle oben beschriebenen Verfahren sind Analogieverfahren und können nach Verfahren, die in der organischen Chemie wohlbekannt sind, durchgeführt werden.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) ist eine reduktive Aminierungsreaktion, die nach bekannten Verfahren durchgeführt werden kann. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann sie unter Stickstoffatmosphäre, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol wie einem Niederalkanol, insbesondere Methanol, oder in Acetonitril bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0ºC und etwa 40ºC in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wobei Natriumcyanoborhydrid am geeignetsten ist, durchgeführt werden. Gelegentlich können Molekularsiebe zur Erleichterung der Reaktion dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise ein Alkylester derselben sein, z. B. ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylester, z. B. ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylester und insbesondere ein Methyl-, Ethyl- oder Propylester, der unsubstituiert oder durch einen Phenylring, der wahlweise durch eine Nitrogruppe substituiert ist, substituiert sein kann.
Vorzugsweise wird ein Alkylester einer Verbindung der Formel (IV) verwendet.
Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines reaktiven Derivats derselben und eines Amins der Formel (V) kann unter Verwendung eines Überschusses an Amin, fakultativ in Gegenwart von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid durchgeführt werden. Die Temperatur der Reaktion kann im Bereich zwischen etwa 20ºC und etwa 100ºC liegen.
In einer Verbindung der Formel (VII) ist W vorzugsweise Brom oder Chlor. Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, oder in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 40ºC und etwa 140ºC in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z. B. wasserfreiem Kaliumcarbonat oder Triethylamin durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Erfindung kann - wie oben festgestellt wurde - nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung übergeführt werden.
Auch die fakultative Salzbildung einer Verbindung der Erfindung wie auch die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln (II) bis (VII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise in WO-90/14334 oder in den folgenden Beispielen beschrieben sind, erhalten werden.
Wenn in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung und in den Zwischenprodukten dafür Gruppen vorliegen, die geschützt werden müssen, bevor sie den oben erläuterten Reaktionen unterworfen werden, können sie, bevor sie umgesetzt werden, geschützt werden und danach die Schutzgruppen entfernt werden, und zwar nach in der organischen Chemie bekannten Verfahren.
Die Zwischenverbindungen, die den hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung entsprechen, können entweder in Form eines einzelnen Isomeren oder als Isomerengemisch vorliegen. Vorzugsweise liegen sie in Form eines einzelnen Isomeren vor.

PHARMAKOLOGIE

Die Verbindungen der Erfindung wirken auf das zentrale Nervensystem (CNS) und können zur Therapie beispielsweise als Antiepileptika, bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms und als Neuroprotektiva, z. B. in degenerativen Prozessen, die mit dem normalen Altern verbunden sind, oder in pathologischen Situationen, z. B. Hirnischämie, eingesetzt werden; sie können auch als Antidepressiva, hypnotische und antispastische Agenzien verwendet werden. Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung auf das zentrale Nervensystem wurde auf der Basis pharmakologischer Methoden beurteilt; z. B. der Antagonismus von Konvulsionen und Letalität, der durch intravenöse Injektion von Bicucullin bei Mäusen induziert wird (Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury et al. Hrsg., 2. Ausgabe, Raven Press, New York, 1982) oder der Antagonismus maximaler Elektroschockkrämpfe (MES = maximal electroshock seizures) (Woodbury, L. A. und Davenport V. D., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92; 97-104, 1952).
Die Neurotoxizität der Verbindung und der Referenz- Antikonvulsiva wurden durch den Rotorod-Test beurteilt (Dunan und Miye., J. Am. Pharm. Ass. Sci. Ed., 1957, 46, 208; Kinnard et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1957, 121, 354; Horowitz, Nature, 1963, 200, 369).
Die folgende Tabelle 1 faßt beispielsweise die Aktivitäts- und Neurotoxizitäts-Daten, die in dem MES-Test bzw. in dem Rotorod-Test erhalten wurden, für eine repräsentative Gruppe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu der Verbindung des Standes der Technik 2-[4-(3- Phenylpropyl)oxybenzyl]aminopropanamid-methansulfonat (interner Code FCE 27023), die aus WO-90/14334 bekannt ist, zusammen:
worin:
ED&sub5;&sub0; eine bei 50% der behandelten Tiere wirksame Dosis bezeichnet,
TD&sub5;&sub0; eine bei 50% der behandelten Tiere toxische Dosis bezeichnet,
TI den therapeutischen Index (TD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0;) bezeichnet, FCE 28238 2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl} aminoproganamid-methansulfonat bezeichnet;
FCE 28115 2-{4-[3-(4-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl} aminopropanamid-methansulfonat bezeichnet;
FCE 28239 2-{4-[3-(3-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl) } aminopropanamid-methansulfonat bezeichnet.
Aus den obigen Daten des Vergleichstests wird klar, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem besseren therapeutischen Index ausgestattet sind als die Verbindungen des Standes der Technik. Ein Patient wird nach der vorliegenden Erfindung nach einem Verfahren behandelt, das Verabreichung einer wirksamen Menge einer der Verbindungen der Erfindung an den Patienten umfaßt. Auf diese Weise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewendet werden, um Erkrankungen des zentralen Nervensystems, z. B. Epilepsie oder das Parkinson-Syndrom zu behandeln; oder sie können als Neuroprotektiva, Antidepressiva, hypnotische oder antispastische Mittel verwendet werden. Auf diese Weise kann der Zustand eines Patienten verbessert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können in einer Reihe von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker überzogenen Tabletten oder mit Film überzogenen Tabletten, flüssigen Lösungen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z. B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion. Der Therapieplan für die unterschiedlichen klinischen Syndrome muß dem zu berücksichtigenden Pathologietyp angepaßt werden, wie z. B. Verabreichungsweg, die Form, in der die Verbindung verabreicht wird, und das Alter, Gewicht und Zustand der involvierten Person.
Der orale Weg wird im allgemeinen bei allen Erkrankungen, die solche Verbindungen erfordern, angewendet. In Notsituationen wird einer intravenösen Injektion der Vorzug gegeben. Für diese Zwecke können die Verbindungen der Erfindung oral in Dosen, die z. B. zwischen etwa 20 und etwa 1500 mg/Tag liegen, verabreicht werden. Selbstverständlich können diese Dosierungspläne zur Bereitstellung der optimalen therapeutischen Reaktion eingestellt werden.
Die Art der pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthält, wird natürlich von dem gewünschten Verabreichungsweg abhängen. Die Zusammensetzung kann in herkömmlicher Weise mit den üblichen Ingredienzien formuliert werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Erfindung in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen oder Suppositorien verabreicht werden.
So sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, z. B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole enthalten; oder sie können auch Bindemittel wie z. B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon; Desaggregationsmittel, beispielsweise Stärken, Alginsäure, Alginate, Natrium- Stärkeglycolat; schäumende Gemische; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel, wie z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparationen können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerüberzugs- oder Filmbenetzungsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Trägerstoff z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. einen natürlichen Kautschuk, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, beispielsweise Propylenglycol und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Trägerstoff beispielsweise steriles Wasser enthalten, oder sie können in Form steriler wäßriger isotonischer Salzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, ein Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester als oberflächenaktives Mittel oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, beschränken sie aber nicht.

BEISPIEL 1

Diethyl 2-(2-fluorbenzyl)malonat
5,6 g (0,243 g.a.) metallisches Natrium wurden vorsichtig in absolutem Ethanol (145 ml) unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Am Ende der Auflösung wurden 62 ml (0,408 mol) Diethylmalonat und 26,9 ml (0,205 mol) 2-Fluorbenzylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde für 5 Stunden bei 50ºC gehalten, dann auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Nach Einengung wurde der rohe Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das nach Verdampfung erhaltene rohe Öl wurde bei 132ºC/0,8 mmHg destilliert, wobei 49 g (73%) Diethyl 2-(2- fluorbenzyl)malonat erhalten wurden.

BEISPIEL 2

3-(2-Fluorphenyl)propionsäure
49 g (0,183 mol) Diethyl 2-(2-fluorbenzyl)malonat wurden mit 183 ml 37%iger HCl und 9,4 ml Eisessig vermischt. Das Gemisch wurde 27 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt; der feste Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser aufgenommen, mit gesättigtem NaHCO&sub3; alkalisch gemacht, mit Diethylether gewaschen und mit 20%iger HCl wieder sauer gemacht, mit Diethylether extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung und Einengung wurde der ölige Rückstand mit Petrolether aufgenommen; beim Gefrieren fiel ein weißer Feststoff aus (21,5 g; 70%).

BEISPIEL 3

3-(2-Fluorphenyl)propan-1-ol
21 g (0,125 mol) 3-(2-Fluorphenyl)propionsäure wurden in Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf 0ºC wurden unter Stickstoffatmosphäre 11,8 g (0,311 mol) Natriumborhydrid zugesetzt und 78 ml (0,636 mol) BF&sub3;·Et&sub2;O zugetropft. Bei 0ºC wurde 1 Stunde lang weiter gerührt, dann wurden vorsichtig 200 ml Wasser. Methanol (1 : 1) zugesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft, mit Wasser aufgenommen, mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Öl wurde einer Flash-Chromatographie an Silicagel (Elutionsmittel: Chloroform 190 - Methanol 10) unterworfen, wobei eine farblose Flüssigkeit (12,8 g; 67%) erhalten wurde.

BEISPIEL 4

3-(2-Fluorphenyl)propyl-methansulfonat
12,7 g 3-(2-Fluorphenyl)propan-1-ol (0,0824 mol) wurden in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) gelöst, dann wurde das Gemisch bei 5ºC unter Stickstoff gehalten. Es wurden 11,5 ml Triethylamin zugegeben, anschließend 6,3 ml Methansulfonylchlorid in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml), wobei die Temperatur bei 5ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gehalten, mit Salzlösung gewaschen; die organische Phase wurde getrocknet und unter Erhalt eines Öls eingeengt (18,5 g; 97%).

BEISPIEL 5

4-(3-(2-Fluorphenyl)propyl) oxybenzaldehyd
Zu einer Suspension von 55% Natriumhydrid (3,34 g; 0,08 mol) in DMF (180 ml) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 9,7 g (0,08 mol) 4-Hydroxybenxaldehyd gegeben; das Gemisch wurde auf 50ºC erwärmt, dann wurden 18,5 g (0,08 mol) 3-(2- Fluorphenyl)propyl)methansulfonat in 20 ml DMF zugetropft. Die Temperatur wurde für 1 Stunde bei 70ºC gehalten. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Elutionsmittel; Cyclohexan 8. Ethylacetat 2) weiter gereinigt wurde. Es wurde ein farbloser öliger Rückstand erhalten (15 g; 73%).

BEISPIEL 6

(S) -2-[4-(3-(2-Fluorphenyl)propyl)oxybenzyl]aminopropionamid
Zu einer Lösung von (S)-(+)-2-Aminopropanamid (1,93 g; 0,170 mol) in wasserfreiem Methanol (60 ml) wurden unter Rühren und Stickstoff 2,0 g Molekularsieb 4k gegeben und dann in einer Portion NaBH&sub3;CN (0,78 g; 0,0124 mol) zugesetzt; nach 10 Minuten wurden 4 g (0,0155 mol) 4-(3-(2-Fluorphenyl) progyl)oxybenzaldehyd in 20 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Nach 3 Stunden war die Reaktion beendet, das Gemisch wurde filtriert und die Filtrate mit Methanol gewaschen; der Rückstand wurde direkt einer Flash- Chromatographie an Silicagel unterzogen (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; 195. CH&sub3;OH 5. 30% NH&sub4;OH 0,5), wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (2,7 g; 53%). Die auf diese Weise erhaltene freie Base wurde mit einer stöchiometrischen Menge Methansulfonsäure behandelt, wobei (S) - (+) 2-{4- [3- (2- Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl)aminopropanamid-methansulfonat erhalten wurde; Schmelzpunkt 172-177ºC; [α]D²&sup5; +10,4 (C = 1,06, AcOH).
Analog kann ausgehend von demselben Aldehyd und (R)-(+)-2- Aminopropanamid das R-Enantiomer der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten werden; Schmelzpunkt 177 - 180ºC; [α]D²&sup5; -11,5 (C = 1,09, AcOH).
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen ausgehend von dem passenden Aldehyd und dem (R)- oder (S)-α-Aminoamid entweder in der (S)- oder (R)-Enantiomerenform erhalten werden.
2-{4-[3-(3-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat; Schmelzpunkt 150-152ºC
2- {4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat; Schmelzpunkt 176-180ºC
2-{4-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat; Schmelzpunkt 165-168ºC
2- {4-[3-(4-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat; Schmelzpunkt 173-176ºC
2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat; Schmelzpunkt 170ºC (Zers.)
2-{4-[3-(3-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat; Schmelzpunkt 152,5-155ºC
2-{4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat;
2-{4-[3-(2-Bromphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat; Schmelzpunkt 171-173ºC (Zers.)
2-{4-[3-(3-Bromphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat; Schmelzpunkt 140ºC (Zers.)
2- {4-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}amino-3-hydroxypropanamid-methansulfonat; und
2- {4-[3-(3-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl 1 amino-3-hydroxypropanamid-methansulfonat.

BEISPIEL 7

Tabletten, die jeweils 300 mg wiegen und 100 mg aktive Substanz enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 5000 Tabletten)
2-{4-[3-(3-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
2-{4-[3-(3-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamidmethansulfonat-hydrochlorid, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Öffnungen gedrückt. Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert.
Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, mit einem Sieb der Siebgröße 1,4 mm fein zerkleinert; dann wird die restliche Menge an Stärke, Talk und Magnesium zugesetzt, das ganze vorsichtig vermischt und zu Tabletten verarbeitet.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin

n null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

R Halogen ist;

R&sub2; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -CH&sub2;OH ist;

R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff sind;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben; und worin, wenn R&sub2; -CH&sub2;OH ist, n 1 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die

2- {4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]oxybenzyl}aminopropanamid;

2-{4- [2-(3 -Fluorphenyl) propyl] oxybenzyl}aminopropanamid;

2- {4-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;

2-{4-[3-(3-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;

2- {4-[3-(4-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;

2- {4- [3-(2-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;

2-{4-[3-(3-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;

2-{4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;

2-{4-[3-(2-Bromphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;

2-{4-[3-(3-Bromphenyl)propyl]oxybenzyl}aminopropanamid;

2-{4-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}amino-3-hydroxypropanamid; oder

2-{4-[3-(3-Fluorphenyl)propyl]oxybenzyl}amino-3-hydroxypropanamid ist,

welche, wenn es paßt, entweder als einzelnes (S)- oder (R)- Isomer oder als Gemisch derselben vorliegen kann, oder die ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, wie sie (es) in Anspruch 1 definiert ist, wobei das Verfahren

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)

worin R und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)

worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind; oder

b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) oder eines reaktiven Derivats derselben

worin R, n und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind mit einem Amin der Formel (V)

HNR&sub3;R&sub4; (V)

worin R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind; oder

c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)

worin R und n wie in Anspruch 1 definiert sind;

mit einer Verbindung der Formel (VII)

worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, und W ein Halogenatom ist;

und, wenn gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel

(I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder, wenn gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Erfindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz und/oder, wenn gewünscht, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder, wenn gewünscht, Trennen eines Gemisches von Isomeren von Verbindungen der Erfindung in die einzelnen Isomeren umfaßt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel und als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben enthält.

5. Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung als Antiepileptikum, Mittel gegen das Parkinson-Syndrom, Antidepressivum, antispastisches oder hypnotisches Mittel.