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DE69400887T2 - Sulphonamid-Derivate - Google Patents

Sulphonamid-Derivate

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DE69400887T2
DE69400887T2 DE69400887T DE69400887T DE69400887T2 DE 69400887 T2 DE69400887 T2 DE 69400887T2 DE 69400887 T DE69400887 T DE 69400887T DE 69400887 T DE69400887 T DE 69400887T DE 69400887 T2 DE69400887 T2 DE 69400887T2
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DE
Germany
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compound according
group
pyridyl
general formula
substituent
Prior art date
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DE69400887T
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Ryoichi Ando
Yoshiyuki Fujimura
Toshiro Sakaki
Chizuko Takahashi
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Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

    1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Sulfonamid-Derivat. Insbesondere betrifft sie ein neues Sulfonamid-Derivat oder ein Salz davon, welches eine starke inhibitorische Wirkung gegen Cysteinprotease, wie Calpain, Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L, Papain, zeigt.
    • 2. Beschreibung des Stands der Technik
  • Sobald die in-vivo-Wirkung von Cysteinprotease, wozu Papain, Calpain, Cathepsin und dergleichen gehören, aufgeklärt worden war, stellte man fest, daß ihre abnormale Akzentuierung verschiedene Krankheiten hervorruft. Demzufolge wurden Cysteinprotease-Inhibitoren als Gegenmittel für solche Krankheiten verwendet. Zum Beispiel wurde von Calpain-Inhibitoren berichtet, daß sie für das an Muskeldystrophie, Katarakt, Myokardien-Infarkt, Schlaganfall leidendes Tiermodell wirksam sind, wohingegen von Cathepsin-Inhibitoren berichtet wurde, daß sie für Metastasen von Krebs, Amyotrophie, Osteoporose oder Hyperkalkämie und dergleichen wirksam sind.
  • Als Cysteinprotease-Inhibitoren sind Peptidylaldehyd-Derivate allgemein bekannt. Zum Beispiel sind Leupeptin [Journal of Antibiotics, 22, 183 (1969)], Strepin P-1 [Agricultural and Biological Chemistry, 49, 799 (1985)], Staccopins P1, P2 [Agricultural and Biological Chemistry, 51, 861(1987)] und dergleichen aus einem mikrobiellen Kulturmedium isoliert worden. Darüber hinaus wurden verschieden Verbindungen synthetisiert. Zum Beispiel sind MDL 28170 [Biochemical and Biophysical Research Communications, 157, 1.117 (1988)] und Calpeptin [Journal of Enzyme Inhibition, 3, 195 (1990)] allgemein bekannt. Unter den vorliegenden Bedingungen sind die meisten N-Termini dieser Peptidylaldehyd-Derivate freie Aminosäuren oder Amid-Derivate davon oder Carbamat davon, und von wenigen wurde berichtet, welche N-terminal in Form des Sulfonamids vorliegen [offengelegte japanische Patentanmeldung Nr.268145-1990; Journal of Antibiotics, 41, 220 (1988); Journal of Biochemistry, 98, 975 (1985); Developmental Biology, 105, 246 (1984); Journal of Pharmacobio- Dynamics, 6, 643 (1983); offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 054157-1982; Proceedings of National Academy of Science of tile U.S.A., 76, 1.131 (1979); offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 137951-1975]. Man erwartet von den Verbindungen, daß sie eine stärkere inhibitorische Wirkung auf Cysteinprotease ausüben.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben bezüglich Verbindungen mit starker inhibitorischer Wirkung auf Cysteinprotease Untersuchungen durchgeführt und erreichten die vorliegende Erfindung.
  • Das heißt, der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Sulfonamid-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I):
  • (in der obigen allgemeinen Formel (I) steht R für C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl oder einen heterocyclischen Rest, die jeweils Substituenten aufweisen können) oder ein Salz davon.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird genauer veranschaulicht werden.
  • Die vorliegende Verbindung ist ein Sulfonamid-Derivat oder ein Salz davon der folgenden allgemeinen Formel (I):
  • (in der obigen allgemeinen Formel (I) steht R für C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl (Phenyl, Naphthyl, Anthryl etc.), der eine oder mehrere Substituenten aufweisen kann (die Substituenten werden aus einer folgendes umfassenden Gruppe ausgewählt: ein Halogenatom, wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl; Trifluormethyl; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy; cyclische C&sub1;&submin;&sub5;-Acetal-Reste, wie Methylendioxy, Ethylendioxy, Propylendioxy, Butylendioxy; Hydroxyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Acyloxy, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy; Formyl; Carboxyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl; Oxo; C&sub2;&submin;&sub6;-Acyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl; Amino; C&sub1;&submin;&sub5;-Monoalkylamino, wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Isopentylamino; C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Dialkylamino, wie Dimethylamino, Ethylmethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino, Diisopropylamino; C&sub2;&submin;&sub6;-Acylamino, wie Acetylamino, Propionylamino, Isopropionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Valerylamino; Carbamoyl; und C&sub2;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoyl, wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, tert-Butylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl (nachfolgend als "Gruppe 1" bezeichnet)) oder einen heterocyclischen Rest (einen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, und mit 5 bis 10 einen Ring aufbauenden Atomen, z.B. Furyl, Pyranyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolydinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 1-Oxopyridyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithianyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, welche einen oder mehrere Substituenten aufweisen können (Substituenten werden von der "Gruppe 1" gewählt)).
  • Das bevorzugte Beispiel der Verbindung der vorliegenden Erfindung schließt jene ein, bei denen R Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4- Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4- Methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3- Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Acetoxyphenyl, 2-Carboxyphenyl, 3-Carboxyphenyl, 4- Carboxyphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 2-Acetylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 2-Dimethylaminophenyl, 3-Dimethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Chlor-1-naphthyl, 6-Chlor-1- naphthyl, 3-Chlor-2-naphthyl, 8-Chlor-2-naphthyl, 4-Dimethylamino-1-naphthyl, 8-Dimethylamino-2-naphthyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Chlor-2-pyridyl, 2-Chlor-3-pyridyl, 3- Methyl-2-pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 1-Furyl, 2-Furyl, 5-Chlor-1-furyl, 1-Thienyl, 2-Thienyl, 4- Chinolyl, 1-Isochinolyl, 5-Isochinolyl oder 1-Methyl-5-isochinolyl ist.
  • Ein besonders bevorzugtes Beispiel schließt die Verbindungen ein, in denen R eine Phenyloder eine Pyridylgruppe ist.
  • Das Sulfonamid-Derivat der vorliegenden Erfindung der obenstehenden allgemeinen Forrnel (I) wird zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon umgewandelt. Eine besondere Ausführungsform solcher Salze schließt ein Metallsalz, wie ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalz oder ein Ammoniumsalz, wie Ammonium-, Methylammonium-, Dimethylammonium-, Trimethylammonium-, Dicyclohexylammoniumsalz ein, welche in Gegenwart einer Säuregruppe gebildet werden können; und ein Mineralsäuresalz, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, oder ein organisches Säuresalz, wie Methansulfonat, Benzolsulfonat, para-Toluolsulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Malat, Oxalat, Succinat, Citrat, Benzoat, Mandelat, Cinnamat, Lactat, welche in Gegenwart einer basischen Gruppe gebildet werden können, ein.
  • Was die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms des Sulfonamid-Derivats der obenstehenden allgemeinen Formel (I) anbetrifft, kann die Verbindung unabhängig als R-, S- oder RS-Konfiguration vorliegen.
  • Das Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Erfindung wird nun erläutert. Die vorliegend beschriebenen Sulfonamid-Derivate können z.B. mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden: Reduktion Oxidation
  • (in der obenstehenden allgemeinen Formel (I) hat R die obenstehende Bedeutung).
  • Leucylvalinmethylester der obenstehenden Formel (II) wird in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, gelöst, und Sulfonylchlorid der obenstehenden allgemeinen Formel (III) wird in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin hinzugesetzt, um eine Verbindung der obenstehenden allgemeinen Formel (IV) zu bilden. Der Ester der Verbindung (IV) wird mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, reduziert, wodurch ein Alkohol (V) erhalten wird, welcher zu einem Aldehyd unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Schwefeltrioxid/Pyridin, Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid, Chromsäure/Pyridin, Kaliumdichromat, Mangandioxid, oxidiert wird, wodurch ein Sulfonamid-Derivat der obigen allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung klinisch angewendet wird, kann das Verhältnis des therapeutisch aktiven Bestandteils zum Träger innerhalb eines Bereiches von 1 bis 90% (auf das Gewicht bezogen) variieren. Zum Beispiel kann die vorliegende Verbindung oral in Form einer Granahe, Pulver, Tablette, harten Kapsel, weichen Kapsel, Syrup, Emulsion, Suspension oder anderen Flüssigkeiten für die Anwendung von Innen verabreicht werden. Alternativ kann sie als eine Injektion mittels intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Darreichung verabreicht werden. Sie kann ebenfalls als Zäpfchen verabreicht werden. Sie kann als Pulver zur Injektion formuliert oder vor der Anwendung hergestellt werden. Pharmazeutisch organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel, welche für die orale, intestinale, parenterale Verabreichung geeignet sind, können für die Herstellung der hier beschriebenen Medizin angewandt werden. Für die Herstellung von einer festen Zubereitung verwendetes Corrigens schließt z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat ein. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung, d.h. Emulsion, Syrup, Suspension oder eine andere Flüssigkeit für die interne Anwendung, können Wasser oder Pflanzenöl als herkömmliches inertes Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zubereitungen können ebenfalls andere Zusatzstoffe als ein inertes Verdünnungsmittel enthalten, wie Benetzungsmittel, Suspendierhilfsmittel, Süßstoff, Geschmacksmittel, Farbstoff oder Konservierungsmittel. Es kann als flüssige Zubereitung formuliert werden und in eine Kapsel eingefüllt werden, die aus einer absorptionsfähigen Substanz, wie Gelatine, besteht. Lösemittel oder Suspendiermittel, welche für die Herstellung von einer parenteralen Zubereitung, d.h. Injektion, Zäpfchen oder dergleichen, verwendet wird, schließt z.B. Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und dergleichen ein. Eine für ein Zäpfchen verwendete Basis schließt z.B. Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Laurintalg, Witepsol und dergleichen ein. Die Zubereitung kann entsprechend einem herkömmlichen Verfahren compoundiert werden.
  • Die klinische Dosis der vorliegenden Verbindung beträgt im allgemeinen 0,01 bis 1.000 mg/Tag für einen Erwachsenen mittels oraler Verabreichung. Gleichwohl kann eine solche Dosis in Abhängigkeit vom Alter, Pathema, Symptom nach Bedarf zum Vorteil abgeändert werden. Die vorliegend beschriebene Medizin der obenstehenden Tagesdosis kann einmal am Tag oder zweimal oder dreimal am Tag mit angemessenen Intervallen verabreicht werden. In alternativer Weise kann sie satzweise verabreicht werden.
  • Wenn die vorliegende Verbindung als eine Injektion zur Anwendung kommt, wird wünschenswerterweise eine Dosis von 0,01 bis 100 mg bei einem Erwachsenen kontinuierlich oder satzweise verabreicht.
    • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung wird genauer durch die folgenden Synthese und Beispiele veranschaulicht. Die vorliegende Erfindung soll nicht so ausgelegt werden, daß sie auf diese Synthesen und Beispiele beschränkt ist, solange sie innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
    • Synthese 1 Herstellung von N-Phenylsulfonyl-L-leucyl-L-valinmethylester
  • L-Leucyl-L-valinmethylesterhydrochlorid (16,8 g) wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst, und Benzolsulfonylchlorid (10,6 g) und Triethylamin (16,7 ml) wurden hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, anschließend wurde verdünnte Salzsäure hinzugegeben. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Hexan : Ethylacetat = 2 :1), wodurch 16,3 g der Zielverbindung als Kristall erhalten wurde; Ausbeute: 71%.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,74 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,47 (m, 2 H), 1,68 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,76 (m, 1 H), 4,35 (dd, J = 8,6 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 5,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7, 46 -7,57 (m, 3 H), 7,87 (ddd, J = 5,9 Hz, 1,4 Hz, 1,4 Hz, 2 H)
    • Synthese 2 Herstellung von N-Phenylsulfonyl-L-leucyl-L-valinol
  • In Synthese 1 (660 mg) erhaltener N-Phenylsulfonyl-L-leucyl-L-valinmethylester wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (163 mg) wurde hinzugegeben. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 55ºC erhitzt und tropfenweise Methanol (2,5 ml) während 12 Minuten hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei 55ºC weitergerührt. Nachdem die Reaktionslösung sich auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde verdünnte Salzsäure hinzugesetzt. Die Hälfte der Lösung wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Konzentrat wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde zweimal in gleicher Weise wie obenstehend beschrieben umgesetzt und dann aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man 373 mg des Produktes erhielt; Ausbeute: 61%.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,52 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,48 (m, 2 H), 1,60 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 3,56 - 3,72 (m, 4 H), 5,12 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,44 d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,51 - 7,63 (m, 3 H), 7,89 (ddd, J = 6,1 Hz, 1,2 Hz, 1,2 Hz, 2 H)
    • Beispiel 1 Herstellung von N-Phenylsulfonyl-L-leucyl-L-valinal
  • Oxalylchlorid (53 µl) wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst und auf -78ºC gekühlt und dann mit Dimethylsulfoxid (90 µl) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 15 Minuten lang -78ºC gerührt, anschließend wurde das in der Synthese 2 erhaltene N-Phenylsulfonyl-L-leucyl-L- valinol (176 mg) gelöst in Methylenchlorid (4 ml) und Dimethylsulfoxid (140 µl) tropfenweise hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde Triethylamin (545 µl) der Reaktionslösung hinzugesetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde verdünnte Salzsäure der Reaktionslösung hinzugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), wodurch man 139 mg des Produktes (amorpher Feststoff) erhielt; Ausbeute: 80%.
  • IR: (KBr, cm&supmin;¹): 1.734, 1.655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,76 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,51 (m, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 3, 78 (ddd, J = 8,4 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 7,7 Hz, 4,4 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7, 50 - 7,58 (m, 3 H), 7,88 (dd, J = 7,9 Hz, 1,2 Hz, 2 H), 9,58 (s, 1 H)
    • Beispiel 2 Herstellung von N-3-Pyridylsulfonyl-L-leucyl-L-valinal
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie bei den Synthesen 1 und 2 und bei Beispiel 1 hergestellt; Schmelzpunkt: 43 bis 46ºC.
  • IR: (KBr, cm&supmin;¹): 1.734, 1.664
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,52 (dd, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz, 2 H), 1,72 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 3,88 (dd, J = 15,7 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 7,8 Hz, 4,6 Hz, 1 H), 5,73 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,39 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,46 (dd, J= 8,1 Hz, 4,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 9,08 (br.s, 1 H), 9,59 (s, 1 H)
    • Experiment Bestimmung der Calpain-Inhibitionswirkung
  • m-Calpin wurde aus Gehirnen von Ratten entsprechend der in einer Druckschrift (Journal of Biological Chemistry, 259, 3.210 (1984)) beschriebenen Methode gereinigt, und seine inhibitorische Wirkung wurde gemäß der in einer Druckschrift (Journal of Biological Chemistry, 259, 12.489 (1984)) beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Zum Vergleich wurde die inhibitorische Wirkung von Leupeptin (N-Terminus liegt in Form des Amids vor) und Calpeptin (N-Terminus liegt in Form des Carbamats vor) ebenfalls bestimmt. Die Tabelle 1 zeigt, daß die vorliegende Verbindung Cysteinprotease wie Calpain stark inhibiert. Tabelle 1

Claims (12)

1. Sulfonamidderivat der folgenden allgemeinen Formel (I)
(in der obigen allgemeinen Formel (I) steht R für C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl oder einen heterocyclischen Rest, die jeweils einen oder mehrere Substituenten aufweisen können) oder ein Salz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Substituent aus der Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, cyclisches C&sub1;&submin;&sub5;-Acetal, Hydroxyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Acyloxy, Formyl, Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Oxo, C&sub2;&submin;&sub6;- Acyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub5;-Monoalkylamino, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Dialkylamino, C&sub2;&submin;&sub6;-Acylamino, Carbamoyl und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl umfassenden Gruppe gewählt ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei der Substituent, welchen das C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl aufweisen kann, aus der Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Hydroxyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Acyloxy, Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Acyl und C&sub2;&submin;&sub6;-Dialkylamino umfassenden Gruppe gewählt ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei der Substituent, welchen die heterocyclische Gruppe aufweisen kann, aus der Halogenatome und C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl umfassenden Gruppe gewählt ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der heterocyclische Rest 1 bis 4 Heteroatome aufweist, gewählt aus der Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff umfassenden Gruppe, und wobei die Gesamtanzahl der den Ring aufbauenden Atome 5 bis 10 beträgt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der heterocyclische Rest Furyl, Pyranyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolydinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 1-Oxopyridyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chionolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithianyl, Morpholinyl oder Thimorpholinyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei der heterocyclische Rest Furyl, Pyridyl, Thiophenyl, Chinolyl oder Isochinolyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Phenyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Pyridyl ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 für Krankheiten, welche durch eine abnormale Akzentuierung von Cysteinprotease verursacht sind.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die durch abnormale Akzentuierung von Cysteinprotease verursachte Krankheit Muskeldystrophie, Katarakt, Myocardieinfarkt, Schlaganfall, Alzheimersche Krankheit, Amyotrophie, Osteoporose oder Hypercalcämie ist.
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