DE69333903T2

DE69333903T2 - Optisch aktive 1-Phenylpyrrolidonderivate

Info

Publication number: DE69333903T2
Application number: DE69333903T
Authority: DE
Inventors: Shingo Kawagoe-shi YANO; Tomoyasu Hannou-shi Ohno; Kazuo Myozai-gun Ogawa; Tetsuhiko Hannou-shi Shirasaka
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-09-11
Filing date: 1993-09-08
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2013-09-09
Also published as: FI108130B; CA2122705C; FI20001893L; ES2247657T3; EP0627419B1; AU663233B2; DE69333903D1; NO941757D0; NO300130B1; FI942167A0; WO1994006767A1; ATE186907T1; DK0627419T3; JP2724634B2; HUT70219A; DE69327092D1; EP0916657B9; ES2139670T3; HU9401470D0; CA2122705A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues optisch aktives 1-Phenylpyrrolidonderivat, und hierin werden ein Zwischenprodukt für die Herstellung des Derivats und Verfahren für seine Herstellung beschrieben. Die vorliegende Erfindung stellt eine optisch aktive Form einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (II), bereit, welche als ein Mittel zur Behandlung von Hyperlipidämie nützlich ist, welche eine Aktivität, die Synthese von Fettsäuren zu inhibieren und eine Aktivität, die Synthese von Cholesterin zu inhibieren, aufweist,
wobei R' ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest, wie ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ist.
Stand der Technik
Eine optisch inaktive, racemische Form der Verbindung der Formel (Π) wird in der ungeprüften Japanischen Patentoffenlegungsschrift (Kokai) Hei 3-275666 (Europäische Patentoffenlegungsschrift Nr. 393607) offenbart, es ist aber nicht über die Synthese einer optisch aktiven Form der Verbindung der Formel (II) berichtet worden.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder führten ausführliche Untersuchungen an Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Form der Verbindung der Formel (Π) durch und stellten fest, dass ein optisch aktives 1-Phenylpyrrolidonderivat, dargestellt durch die Formel (I), wobei R eine gegebenenfalls substituierte optisch aktive α-Phenylethylaminogruppe darstellt, welche eine in der Literatur nicht offenbarte neue Verbindung ist, als ein Zwischenprodukt zur Herstellung der optisch aktiven Form der Verbindung der Formel (II) nützlich ist. Die Erfinder vervollständigten diese Erfindung auf der Grundlage dieses Befundes.
Ein 1-Phenylpyrrolidonderivat, dargestellt durch die Formel (I-a)
ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung des optisch aktiven 1-Phenylpyrrolidonderivats der Formel (I).
Ein Verfahren zur Herstellung des vorangegangenen optisch aktiven 1-Phenylpyrrolidonderivats, dargestellt durch die Formel (I), umfasst die Schritte:

i) Umsetzen der vorangegangenen Verbindung der Formel (I-a) mit einem Chlorierungsmittel in einem Lösungsmittel, welches nicht an der Umsetzung teilnimmt, um die Verbindung in das Säurechlorid davon umzuwandeln.
ii) Umsetzen des in Schritt i) hergestellten Säurechlorids mit einem gegebenenfalls substituierten optisch aktiven α-Phenylethylamin in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem Lösungsmittel, welches nicht an der Umsetzung teilnimmt, um ein Gemisch an Diastereomeren einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (I-b),
wobei R wie vorstehend definiert ist, zu ergeben, und
iii) gegebenenfalls Durchführen der Auftrennung des diastereomeren Gemisches, das im Schritt ii) erhalten wurde, um eine optisch aktive Verbindung, dargestellt durch die Formel (I-b')
wobei R wie vorstehend definiert ist, zu ergeben.

Ein Verfahren zur Herstellung der vorangegangenen Verbindung der Formel (I-a) umfasst den Umsetzungsschritt eines racemischen Gemisches, dargestellt durch die Formel (III)
mit Phthalsäureanhydrid zur Veresterung in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem Lösungsmittel, welches keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung aufweist.
Die optisch aktiven 1-Phenylpyrrolidonderivate der Formel (I) können als vier verschiedene optische Isomere existieren.
Die Substituenten für den „gegebenenfalls substituierten optisch aktiven α-Phenylethylaminorest", welcher durch R dargestellt wird, ist einer, der an der o-Position, m-Position oder p-Position des Phenylrests des α-Phenylethylaminorests eingeführt ist. Ganz besonders bevorzugt unter diesen ist einer, der an der p-Position davon eingeführt ist. Beispiele für den Substituenten sind ein Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom, Iod, etc., eine Nitrogruppe, und so weiter. Bevorzugte p-substituierte Phenylreste sind die p-Tolylgruppe, p-Bromphenylgruppe, p-Nitrophenylgruppe, etc.
Das optisch aktive 1-Phenylpyrrolidonderivat der Formel (I) (I-b, I-b') kann gemäß dem nachstehend erklärten Umsetzungsschema (i) aus einer Verbindung der Formel (III) in Form eines racemischen Gemisches über die Verbindung der Formel (I-a) in Form eines racemischen Gemisches als das Zwischenprodukt synthetisiert werden.
Umsetzungsschema (i)
In den Formeln ist R wie vorstehend definiert.
Im Umsetzungsschema (i) werden die Schritte durchgeführt, wie nachstehend in größerem Detail beschrieben.
Schritt A
Das bekannte racemische Gemisch, dargestellt durch die Formel (III), wird mit Phthalsäureanhydrid (Veresterungsumsetzung) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt, was die Verbindung der Formel (I-a) ergibt.
Lösungsmittel, die für die Umsetzung nützlich sind, sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht die Umsetzung nachteilig beeinflussen. Beispiele für nützliche Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, etc., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol etc., Amine, wie Pyridin, Piperidin, Triethylamin, etc., und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid etc. Diese Lösungsmittel können einzeln verwendet werden, oder mindestens zwei von ihnen sind in einem Gemisch verwendbar.
Beispiele für die basischen Verbindungen sind organische basische Verbindungen, wie tertiäre Amine, z. B. Triethylamin, Pyridin, etc. und anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydrid, etc.. Wenn Triethylamin, Pyridin oder eine andere basische Verbindung als ein Lösungsmittel verwendet werden, können sie ebenfalls als eine basische Verbindung wirken, und daher wird keine zusätzliche basische Verbindung notwendigerweise verwendet.
Was die Proportionen der in der Veresterungsumsetzung zu verwendenden Ausgangsmaterialien betrifft, werden etwa 1 bis etwa 2 Mol Phthalsäureanhydrid und etwa 1 bis etwa 3 Mol der basischen Verbindung pro Mol der Verbindung der Formel (III) verwendet. Die Umsetzungstemperatur ist im Bereich von ungefähr 0 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0 bis etwa 80 °C. Die Umsetzungszeit ist im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 24 Stunden.
Die Verbindung der Formel (I-a) aus dem Umsetzungsgemisch, das durch die vorangegangene Umsetzung hergestellt wurde, wird als ein Ausgangsmaterial im anschließenden Umsetzungsschritt nach Isolierung oder ohne Isolierung verwendet.
Schritt B
Die Verbindung der Formel (I-a), hergestellt in Schritt A, wird mit einem Chlorierungsmittel (Chlorierungsumsetzung) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, um dabei die Verbindung in das Säurechlorid davon umzuwandeln. Das Säurechlorid wird dann mit einem gegebenenfalls substituierten optisch aktiven α-Phenylethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt, was die Verbindung der Formel (I-b) in Form eines diastereomeren Gemisches ergibt.
Lösungsmittel zur Verwendung bei der Umwandlung in das Säurechlorid sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Umsetzung teilnehmen. Nützliche Lösungsmittel schließen zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, etc. und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc. ein. Diese Lösungsmittel können einzeln verwendet werden oder mindestens zwei von ihnen sind in einem Gemisch verwendbar.
Nützliche Chlorierungsmittel schließen zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, etc. ein.
Was die Proportionen der in der Chlorierungsumsetzung zu verwendenden Ausgangsmaterialien betrifft, werden etwa 1 bis etwa 3 Mol Chlorierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (III) verwendet. Die Umsetzungstemperatur ist im Bereich von ungefähr 0 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 80 °C. Die Umsetzungszeit ist im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Stunden.
Nach Beenden der Chlorierungsumsetzung wird (werden) das Lösungsmittel alleine oder das Lösungsmittel und der Überschuss an Chlorierungsmittel verdampft, wobei das Säurechlorid der Verbindung der Formel (I-a) quantitativ erhalten werden kann.
Als nächstes wird das erhaltene Säurechlorid mit einem gegebenenfalls substituierten optisch aktiven α-Phenylethylamin umgesetzt (Umsetzung zur Einführung des α-Phenylethylamins).
Das gegebenenfalls substituierte optisch aktive α-Phenylethylamin, das bei dieser Umsetzung verwendet wird, ist eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (IV)
wobei X ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe ist. Beispiele für derartige Verbindungen sind (S)-(–)-α-Phenylethylamin, (S)-(–)-4-Methyl-α-phenylethylamin, (S)-(–)-4-Brom-α-phenylethylamin, (S)-(–)-4-Nitro-α-phenylethylamin, (R)-(+)-α-Phenylethylamin, (R)-(+)-4-Methyl-α-phenylethylamin, (R)-(+)-4-Brom-α-phenylethylamin oder (R)-(+)-4-Nitro-α-phenylethylamin etc. Diese Verbindungen der Formel (IV), welche alles bekannte Verbindungen sind, sind leicht erhältlich oder können gemäß bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Lösungsmittel, die in der Umsetzung zur Einführung von α-Phenylethylamin verwendet werden können, sind nicht besonders beschränkt, sofern sie nicht an der Umsetzung teilnehmen. Nützliche Lösungsmittel schließen zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, etc., und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid etc., ein. Diese Lösungsmittel können einzeln verwendet werden oder mindestens zwei von ihnen sind in einem Gemisch verwendbar.
Beispiele für die basische Verbindung sind organische basische Verbindungen, wie tertiäre Amine, z. B. Triethylamin, Pyridin, etc.
Was die Proportionen der in der Umsetzung zur Einführung von α-Phenylethylamin zu verwendenden Ausgangsmaterialien betrifft, werden etwa 1 bis etwa 2 Mol von gegebenenfalls substituiertem optisch aktiven α-Phenylethylamin und etwa 1 bis etwa 5 Mol der basischen Verbindung pro Mol des Säurechlorids verwendet. Die Umsetzungstemperatur ist im Bereich von ungefähr 0 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80 °C. Die Umsetzungszeit ist im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Stunden.
Das Gemisch aus Diastereomeren, dargestellt durch die Formel (I-b), kann durch herkömmliche Abtrennverfahren, wie Silicagelsäulenchromatographie, Extraktion, etc., aus dem Umsetzungsgemisch, das von der vorangegangenen Umsetzung erhalten wurde, leicht isoliert und gereinigt werden.
Schritt C
Eine optisch aktive Verbindung der Formel (I-b') kann aus dem diastereomeren Gemisch, dargestellt durch die Formel (I-b), durch herkömmliche Verfahren, wie fraktionierte Umkristallisation unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Ethylacetat, Methanol, einem Gemisch aus Hexan-Ethylacetat, Silicagelsäulenchromatographie, etc., hergestellt werden.
Die optisch aktive Form der Verbindung der Formel (II) kann aus der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-b') gemäß dem nachstehend erklärten Umsetzungsschema (ii) synthetisiert werden.
Umsetzungsschema (ii)
In den vorstehenden Formeln sind R' und R wie vorstehend definiert.
In Umsetzungsschema (ii) werden die Schritte durchgeführt, wie nachstehend in größerem Detail beschrieben.
Schritt D
Eine optisch aktive Form der Verbindung der Formel (III') kann durch Hydrolysieren in Gegenwart von einem Alkali der (+)-Form oder (–)-Form der in Umsetzungsschema (i) hergestellten Verbindung der Formel (I-b') erzeugt werden.
Nützliche Alkalis schließen zum Beispiel Hydroxide von Alkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc., ein. Nützliche Lösungsmittel schließen zum Beispiel Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Wasser, etc. ein.
Was die Proportionen der in der Hydrolyseumsetzung zu verwendenden Ausgangsmaterialien betrifft, werden etwa 1 bis etwa 2 Mol des Alkalis pro Mol der Verbindung der Formel (I-b') verwendet. Die Umsetzungstemperatur ist im Bereich von ungefähr 0 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80 °C. Die Umsetzungszeit ist im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Stunden.
Schritt E
Die optisch aktive Verbindung der Formel (II) kann aus der in Schritt D erhaltenen Verbindung der Formel (III') durch Befolgen des gleichen Verfahrens wie das in der ungeprüften Japanischen Patentoffenlegungsschrift (Kokai) Nr. Hei 3-275666 (Europäische Patentoffenlegungsschrift Nr. 393607) offenbarte, hergestellt werden. Die Details der Synthese der Verbindung der Formel (II) werden in den später zu beschreibenden Referenzbeispielen gegeben werden.
Ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Racemat) der Formel (II) soll die Verbindung der Formel (II) direkt aus der Verbindung (Racemat) der Formel (III) erzeugen. Andererseits kann ein Versuch gemacht werden, die Verbindung (Racemat) der Formel (II) direkt einer optischen Auftrennung zu unterziehen, um die optisch aktive Verbindung der Formel (II) zu erhalten. Es ist allerdings sehr schwierig, die optische Auftrennung der Verbindung (Racemat) der Formel (II) zu erreichen, ohne dass auf die hierin beschriebenen Techniken zurückgegriffen wird. Im Gegensatz dazu kann die optisch aktive Verbindung der Formel (II) leicht aus der Verbindung der Formel (I-b) (diastereomeres Gemisch) über die optisch aktive Verbindung der Formel (I-b') erzeugt werden.
Wirkungen der Erfindung
Wenn das erfindungsgemäße optisch aktive 1-Phenylpyrrolidonderivat der Formel (I) als ein Zwischenprodukt verwendet wird, kann 4-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoesäure oder ein Niederalkylester davon der Formel (II), der als ein Mittel zur Behandlung von Hyperlipidämie nützlich ist, leicht durch Verwendung eines bekannten Verfahrens erzeugt werden.
Das heißt, dass die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-b), die durch Umsetzen der intermediären Verbindung (I-a) mit einem gegebenenfalls substituierten optisch aktiven α-Phenylethylamin leicht in die Isomere aufgetrennt werden kann, und daher die optisch aktive Verbindung (I-b') leicht gewonnen werden kann. Unter Verwendung der optisch aktiven Verbindung (I-b') als das Ausgangsmaterial kann eine optisch aktive Form von 4-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoesäure oder ein Niederalkylester davon der Formel (II) leicht durch Benutzen der bekannten Verfahren hergestellt werden.
Eine optisch aktive Verbindung der Formel (II) weist eine höhere Absorption und eine höhere therapeutische Wirkung auf und bezieht weniger Nebenwirkungen ein als die racemische Form.
BEISPIELE
Beispiele und Referenzbeispiele werden nachstehend gegeben, um den Syntheseweg im Detail zu erklären.
Beispiel 1
Synthese von Phthalsäuremono-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylester (I-a)
Eine Menge von 8,3 ml (60 mmol) Triethylamin wurde zu einer Lösung aus 12,35 g (50 mmol) [1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl)methylalkohol (III) und 7,4 g (50 mmol) Phthalsäureanhydrid in Dichlormethan (150 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit einer verdünnten Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um 19,8 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
Schmelzpunkt: 155 °C–157 °C
NMR Spektrum (CDCl₃) δ 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,3 Hz), 2,8–3,0 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J = 9,9, 5,3 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 9,9, 8,0 Hz), 4,39 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,50–7,60 (2H, m), 7,65–7,73 (2H, m), 7,84–7,90 (2H, m)
Massenspektrum (FAB) 394 (M⁺– 1)
Beispiel 2
Synthese von (–)-2-[(S)-1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxycarbonylbenzoesäure-(S)-α-phenylethylamid (I-b')
Eine Benzollösung (100 ml) von 19,8 g (50 mmol) des in Beispiel 1 erhaltenen Phthalsäuremono-[1-(4-t-butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylesters und 7,3 ml (0,1 mol) Thionylchlorid wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und 100 ml Dichlormethan wurden dazu gegeben. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung aus 6,05 g (50 mmol) (S)-(–)-α-Phenylethylamin und 10,4 ml (75 mmol) Triethylamin in Dichlormethan (50 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Eiskühlung gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und 100 ml Ethylacetat wurden dazu gegeben. Das Gemisch wurde mit einer verdünnten Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterzogen und durch Chloroform-Ethylacetat-Gradientenelution gereinigt, um 17,93 g eines diastereomeren Gemisches (I-b) der Titelverbindung als ein Öl (Ausbeute 72 %) zu ergeben.
Ferner wurde ein gemischtes Lösungsmittel aus Hexan-Ethylacetat zu dem Gemisch zur Kristallisation gegeben, und Umkristallisation aus Ethylacetat wurde zwei Mal durchgeführt. Somit wurden 5,5 g der Titelverbindung als eines der Diastereomere erhalten (> 99 % d.e. (Diastereomer-Überschuss)).
Schmelzpunkt: 184 °C–186 °C
Spezifische Drehung: [α]²⁵ D = –33,0° (c = 1,0, CH₂Cl₂)
NMR Spektrum (CDCl₃) δ 1,59 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,27–2,41 (1H, m), 2,55–2,71 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J = 10,2, 5,3 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 10,2, 7,9 Hz), 4,18–4,31 (2H, m), 5,29 (1H, dq, J = 7,9, 7,0 Hz), 6,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25–7,88 (13H, m)
Massenspektrum (EI) 498 (M⁺)
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₄N₂O₄)
Beispiel 3
Synthese von (+)-2-[(R)-1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxycarbonylbenzoesäure-(R)-α-phenylethylamid (I-b')
Eine Umsetzung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit Ausnahme dass (R)-(+)-α-Phenylethylamin an Stelle von (S)-(–)-α-Phenylethylamin verwendet wurde, um ein diastereomeres Gemisch (I-b) der Titelverbindung (Ausbeute 68 %) zu ergeben.
Ferner wurde ein gemischtes Lösungsmittel aus Hexan-Ethylacetat zu dem Gemisch zur Kristallisation gegeben, und Umkristallisation aus Methanol wurde zwei Mal durchgeführt. Somit wurde die Titelverbindung als eines der Diastereomere erhalten. (> 99 % d.e.).
Schmelzpunkt: 186 °C–187 °C
Spezifische Drehung: [α]²⁵ D = +32,4° (c = 1,0, CH₂Cl₂)
NMR Spektrum (CDCl₃) δ 1,59 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,27–2,41 (1H, m), 2,55–2,71 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J = 10,2, 5,3 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 10,2, 7,9 Hz), 4,18–4,31 (2H, m), 5,29 (1H, dq, J = 7,9, 7,0 Hz), 6,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25–7,88 (13H, m)
Massenspektrum (EI) 498 (M⁺).
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₄N₂O₄)
Referenzbeispiel 1
Synthese von (S)-(–)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylalkohol (III')
Eine 4 % wässrige Lösung aus Natriumhydroxid (18 ml) wurde bei 60 °C tropfenweise zu einer Suspension von 4,47 g (8,98 mmol) des in Beispiel 2 erhaltenen (–)-2-[(S)-1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxycarbonylbenzoesäure-(S)-α-phenylethylamids (I-b') in 35 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und mit Ether zwei Mal extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, mit einer verdünnten Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 2,12 g der Titelverbindung (Ausbeute 96 %, > 99 % e.e. (Enanatiomer-Überschuss)) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 83 °C–84 °C
Spezifische Drehung: [[α]²⁵ D = –10,8° (c = 1,0, CH₂Cl₂)
Elementaranalyse (für C₁₅H₂₁NO₂)
Referenzbeispiel 2
Synthese von (R)-(+)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylalkohol (III')
Eine Umsetzung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt, mit Ausnahme dass das in Beispiel 3 erhaltene (+)-2-[(R)-1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxycarbonylbenzoesäure-(R)-α-phenylethylamid an Stelle von (–)-2-[(S)-1-(4-t- Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxycarbonylbenzoesäure-(S)-α-phenylethylamid verwendet wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute 96 %, > 99 % e.e.) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 83 °C–84 °C
Spezifische Drehung: [α]²⁵D = +9,9° (c = 1,0, CH₂Cl₂)
Elementaranalyse (für C₁₅H₂₁NO₂)
Referenzbeispiel 3
Synthese von (R)-(–)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylmethansulfonat
Eine Menge von 0,83 ml (1,08 mmol) Methansulfonylchlorid wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung von 2,42 g (9,80 mmol) des in Referenzbeispiel 2 erhaltenen (R)-(+)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylalkohols (III') und 1,5 ml (1,08 mmol) Triethylamin in Dichlormethan (20 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit einer wässrigen Lösung aus Ammoniumchlorid und mit einer wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumchlorid getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 3,12 g der Titelverbindung (Ausbeute 98 %) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 108 °C–109 °C
Spezifische Drehung: [α]²⁵D = –1,7° (c = 1,0, CH₂Cl₂)
Elementaranalyse (für C₁₆H₂₃NO₄S)
Referenzbeispiel 4
Synthese von (S)-(+)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylmethansulfonat
Eine Umsetzung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 durchgeführt, mit Ausnahme dass der in Referenzbeispiel 1 erhaltene (S)-(–)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylalkohol (III') an Stelle von (R)-(+)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylalkohol verwendet wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute 99 %) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 108 °C–109 °C
Spezifische Drehung: [α]²⁵D = +2,0° (c = 1,0, CH₂Cl₂)
Elementaranalyse (für C₁₆H₂₃NO₄S)
Referenzbeispiel 5
Synthese von Methyl-(R)-(–)-4-[1-(4-t-butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoat (II)
Eine Suspension aus 3,0 g (9,23 mmol) (R)-(–)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylmethansulfonat, 1,4 g (9,23 mmol) Methyl-p-hydroxybenzoat und 1,53 g (11,1 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 70 °C 15 Stunden lang gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und mit einer wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringerten Druck konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, um 2,68 g der Titelverbindung (Ausbeute 72 %, > 99 % e.e.) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 126 °C–128 °C
Spezifische Drehung: [α]²⁵D = –18,1° (c = 1,0, CH₂Cl₂)
Massenspektrum (FAB) 382 (M⁺ + 1)
Elementaranalyse (für C₂₃H₂₇NO₄)
Referenzbeispiel 6
Synthese von Methyl-(S)-(+)-4-[1-(4-t-butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoat (II)
Eine Umsetzung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 5 durchgeführt, mit Ausnahme dass das in Referenzbeispiel 4 erhaltene (S)-(+)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylmethansulfonat an Stelle von (R)-(–)-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methylmethansulfonat verwendet wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute 67 %, > 99 % e.e.) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 130 °C–131 °C
Spezifische Drehung: [α]²⁵D = +16,4° (c = 1,0, CH₂Cl₂)
Massenspektrum (FAB) 382 (M⁺ + 1)
Elementaranalyse (für C₂₃H₂₇NO₄)
Referenzbeispiel 7
Synthese von (R)-(–)-4-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoesäure (II)
Eine Menge von 5,7 ml einer 8 % wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid wurde tropfenweise bei 60 °C zu einer Suspension von 2,18 g (5,72 mmol) des in Referenzbeispiel 5 erhaltenen Methyl-(R)-(–)-4-[1-(4-t-butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoats in 55 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und eine verdünnte Salzsäure wurde dazu gegeben, und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Somit wurden 2,04 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 97 %, > 99 % e.e.).
Schmelzpunkt: 247 °C–248 °C
Spezifische Drehung: [α]²⁵D = –27,9° (c = 1,0, DMF)
Massenspektrum (FAB) 366 (M⁺ – 1)
Elementaranalyse (für C₂₂H₂₅NO₄)
Referenzbeispiel 8
Synthese von (S)-(+)-4-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoesäure (II)
Eine Umsetzung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 7 durchgeführt, mit Ausnahme dass das in Referenzbeispiel 6 erhaltene Methyl-(S)-(+)-4-[1-(4-t-butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoat (II) an Stelle von Methyl-(R)-(–)-4-[1-(4-t-butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoat verwendet wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute 98 %, > 99 % e.e.) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 247 °C–248 °C
Spezifische Drehung: [α]²⁵D = +27,0° (c = 1,0, DMF)
Massenspektrum (FAB) 366 (M⁺ – 1)
Elementaranalyse (für C₂₂H₂₅NO₄)

Claims

(S)-(+)-4-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoesäure oder ein Niederalkylester davon, dargestellt durch die Formel (II)
wobei R' ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist.
Methyl-(S)-(+)-4-[1-(4-t-butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoat.
(S)-(+)-4-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoesäure.
Arzneimittel zur Behandlung von Hyperlipidämie, umfassend als Wirkstoff (S)-(+)-4-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoesäure oder einen Niederalkylester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung von (S)-(+)-4-[1-(4-t-Butylphenyl)-2-pyrrolidon-4-yl]methoxybenzoesäure oder eines Niederalkylesters davon, dargestellt durch die Formel (II)
wobei R' ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperlipidämie.