DE69330749T2

DE69330749T2 - Verfahren zur senkung des intraokulären druckes im auge von säugetieren durch verabreichung von gamma-aminobuttersäure-agonisten

Info

Publication number: DE69330749T2
Application number: DE69330749T
Authority: DE
Inventors: Guadalupe Ruiz; Elizabeth Wolde Mussie
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1992-03-19
Filing date: 1993-03-16
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2013-03-17
Also published as: WO1993018762A2; DE69330749D1; EP0630240B1; CA2132102A1; AU3810893A; ES2162815T3; ATE205392T1; WO1993018762A3; US6077839A; JPH07505156A; EP0630240A1

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und in erster Linie topisch aufgebrachte ophtalmische Zusammensetzungen, die als aktiven bzw. wirksamen Inhaltsstoff eine oder mehrere Verbindungen von Gamma- Aminobuttersäure-Agonisten umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Reduktion des Augeninnendrucks bei Tieren der Spezies Säugetier nützlich. Gemäß einem anderen Grundgedanken betrifft die vorliegende Erfindung die Verabreichung derartiger Zubereitungen und Zusammensetzungen an Tiere der Gattung Säugetier (einschließlich Menschen) zur Reduktion des Augeninneridrucks im Auge:

2. Kurze Beschreibung des Stands der Technik

Das Glaukom ist eine optische Neuropathie, die mit einem erhöhten Augeninnendruck verbunden ist, der für die normale Funktion des Auges zu hoch ist und einen irreversiblen Verlust der Sehfunktion zur Folge hat. Es wird in der medizinischen Wissenschaft geschätzt, daß ungefähr 2% der Bevölkerung in einem Alter von über 40 Jähren von einem Glaukom betroffen sind und es ist deswegen ein ernsthaftes Gesundheitsproblem. Okulare Hypertension, d.h. der Zustand des erhöhten Augeninnendrucks, der noch keinen irreversiblen Schaden angerichtet hat, wird als die früheste Phase des Glaukoms angenommen. Viele therapeutische Mittel bzw. Wirkstoffe wurden im Stand der Technik zur Behandlung oder Linderung des Glaukoms und des Zustands des erhöhten Augeninnendrucks, der dem Glaukom vorangeht, herausgefunden und entdeckt.
Gamma-Aminobuttersäure (H&sub2;N(CH&sub2;)&sub3;COOH, GABA) ist ein natürlicher Metabolit, ein Abbauprodukt von Glutamin und einer der wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter. Seine chemische Struktur kann als aliphatische Carbonsäure beschrieben werden, die am terminalen Kohlenstoff der aliphatischen Kette eine Amino-Funktion trägt.
Das Konzept von Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Rezeptoren war in den biologischen Wissenschaften bereits seit langer Zeit bekannt. Gemäß der klassischen. Definition sind GABA-Rezeptoren von lebenden Organismen (einschließlich von Säugetieren und von insbesondere von Menschen) diejenigen biologischen Rezeptorstellen, die durch GABA aktiviert werden. Agonist eines Rezeptors sind diejenigen Verbindungen oder Substanzen, die an die Rezeptorstelle binden und eine Reaktion bzw. Antwort auslösen. Demgemäß sind Agonisten von GABA-Rezeptoren diejenigen Verbindungen, die an GABA-Rezeptorstellen binden und eine Reaktion hervorrufen. Die Verbindung Gamma-Aminobuttersäure selbst ist per Definition ein GABA-Agonist und mehrere andere GABA-Agonisten sind in den pharmazeutischen und verwandten Wissenschaften bekannt.
Die nachfolgenden Patente (und andere Entgegenhaltungen bzw. Bezugnahmen) werden als Hintergrund der vorliegenden Erfindung als sachdienlich angesehen, entweder weil sie Verbindungeh oder Zusammensetzungen zur Reduzierung des Augeninnendrucks (Antiglaukom) beschreiben oder sich darauf beziehen oder weil sie sich auf die biologische Aktivität von GABA oder strukturell verwandter Verbindungen beziehen.
US-Patent Nr. 3 644 643 beschreibt ein. Verfahrender systemischen Verabreichung von Glycin (eine Aminosäure) zum Zwecke der Reduktion des Augeninnendrucks.
US-Patent Nr. 4 837 021 beschreibt eine Spüllösung zum Spülen des exponierten Augengewebes während eines chirurgischen Eingriffes zum Zwecke des Vermeidens oder Linderns einer Verletzung für das exponierte Augengewebe" wobei diese Lösung GABA oder ein funktionell äquivalentes Analogon enthält.
Vestn. Oftamol. Band 6, 1997, Seiten 14-17 offenbart einen Medikamenteri-Komplex zur Verbesserung bestimmter Sehfunktionen bei Patienten, die unter einem primären Weitwinkelglaukom leiden.
Pino Capote, British Journal of Anaesthesia, Band 50, 1978, Seite 685 offenbart die Verabreichung von Diazepam, gelöst in Dimethylacetamid in den Bindehautsack von Katzen und erwähnt, daß dies eine Abnahme eines Augeninnendrucks für eine gemessene Dauer von 20 Minuten zur Folge hat.
US-Patent Nr. 4 171 377 offenbart eine ophtalmische Lösung, die auf verletzte oder angeschwollene Hornhaut topisch aufgebracht wird, um ein Anschwellen zu reduzieren und eine epitheliale Heilung unterstützt, wobei die Lösung Trans-4- (aminomethyl)cyclohexancarbonsäure (Tranexaminsäure) als Wirkstoff enthält,
US-Patent Nr. 4 363 818 offenbart ein Verfahren zum Trocknen und Verringern von Haut- und Schleimhautlesionen durch topische Verabreichung einer Lösung, die als aktiven Inhaltsstoff &epsi;-Aminocapronsäure (NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub5;COOH) oder aridere Isomere der Aminocapronsäure enthält: -
US-Patent Nr. 4 322 440 betrifft noch ältere Literaturstellen bezüglich der systemischen Verabreichung von GABA-Agonisten, und daß eine derartige Verabreichung keinen brauchbaren antikonvulsiven Effekt bereitstellt. Das Patent beschreibt nichts desto weniger Aminocarbonsäuren (und einfache Derivate), bei denen die Carboxyl-Funktion und die Amino-Funktion durch 3 oder 4 Methylen (CH&sub2;)-Einheiten getrennt sind und die eine antikonvulsive und anxiolytische Wirkung aufweisen.
Zusätzliche Beispiele des Ausgangspunkts der vorliegenden Erfindung, die auf ein Augeninnendruck senkendes Mittel und auf Anti-Glaukom-Mittel bzw. Wirkstoffe gerichtet ist, können in den nachfolgenden US-Patenten Nr. 3 467 756; 4 197 301; 4 565 821; 5 066 664 und 5 091 528 gefunden werden:
Die vorhergehenden und andere Anti-Glaukom und Augeninnendruck erhöhende Verbindungen und Mittel des Stands der Technik stellen keine derartige Behandlung oder Heilung für Glaukom und erhöhten Augeninnendruck bereit, die in jeder Hinsicht zufriedenstellend ist. Deswegen fährt die pharmakologische und die verwandten Wissenschaften fort, zusätzliche und bessere Anti- Glaukom und Augendruck senkende Mittel zu suchen. Die vorliegende Erfindung repräsentiert einen signifikanten Fortschritt in diese Richtung.

Zusammenfassung der Erfindung

Es hat sich überraschender Weise gemäß der Vorliegenden Erfindung herausgestellt, daß GABA-Agonisten als Anti-Glaukom- Mittel und als Mittel zur Reduktion des Augeninnendrucks wirksam sind, wenn derartige Agonisten-Mittel dem Säugetierauge in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise in einer topischen ophtalmischen Zusammensetzung verabreicht werden: Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Gamma-Aminobuttersäureagonisten-Verbindung, die eine andere als Diazepam ist, zur Herstellung einer topisch ophtalmischen Medikamentes zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck (beispielsweise in der Behandlung von Glaukom); oder zur Reduktion des Augeninnendrucks bei einem Säugetier. Bevorzugte Beispiele von GABA-Agonisten, die als wirksame Inhaltsstoffe für die ophtalmischen Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, sind:
Gamma-Amiriobuttersäure (GABA);
5-(Aminomethyl)-3(2H)-isoxazolon (Muscimol) 4,5,6,7-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]Pyridin-3-ol Hydrochlorid (TEIP-HCl) oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Salz von THIP;
Piperidin-4-Sulfonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz;
3-(2H)-Isothiazolon, 5-(Aminomethyl) (Thiomuscimol);
7-Chlor-1-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(2-Fluorphenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hydrochlorid (Flurazepamhydrochlorid) oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Salz von Flurazepam, und
7--Chlor-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin 4-oxid Hydrochlorid (Chlordiazepoxid HCl) oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Salze von Chlordiazepoxid.
Die ophtalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten den wirksamen Inhaltsstoff in einem Konzeritrationsbereich von ungefähr 0,1 bis 5,0% G/V. Die Zusammensetzung selbst schließt zusätzlich zum wirksamen Inhaltsstoff derartige Träger ein, die per se in der Technik zur Herstellung ophtalmischer Zusammensetzungen wohl bekannt sind, insbesondere in der von ophtalmischen Lösungen. Die ophtalmischen Zusammensetzungen, vorzugsweise ophtalmischen Lösungen, werden dem Säugetierauge ungefähr 1 bis 2 mal täglich topisch verabreicht.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung der topischen Verabreichung des Arzneistoffes Muscimol auf den Augeninnendruck (intraucular pressure = IOP) im Kaninchenauge darstellt;
Fig. 2 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung der topischen Verabreichung des Arzneistoffes Gamma-Aminobuttersäure (GABA) auf den Augeninnendruck (IOP) im Kaninchenauge darstellt, und
Fig. 3 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung von topisch verabreichtem Muscimoll auf den Augeninnendruck (IOP) in den Augen von Krallenaffen darstellt; diese grafische Darstellung ebenso wie die grafischen. Darstellungen von Fig. 1 und 2 zeigen ebenfalls den Augeninnendruck (IOP), der in Kontrolltieren nach topischer Verabreichung des Kochsalzlösungs- Trägers der Verabreichung gemessen wurde.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die Verbindungen, die in den ophtalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind "GABA- Agonisten". In dieser Hinsicht ist der Begriff "GABA-Agonist" wie in den pharmakologischen und verwandten Wissenschaften definiert, worin dieser Begriff eine wohl akzeptierte Bedeutung aufweist. Kurz gesagt sind. GABA-Agonisten diejenigen Verbindungen oder Substanzen, die an GABA-Rezeptorstellen binden und eine Reaktion hervorrufen. Spezielle und bevorzugte Beispiele von GABA-Agonisten-Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind nachstehend dargestellt.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der GABA-Agonisten- Verbindungen können ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wo die Natur der Agonisten-Verbindung die Herstellung eines derartigen Salzes erlaubt. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann jedes Salz sein, daß die. Aktivität der Ausgangs- bzw. Mütterverbindung aufrecht erhält, und keine schädliche oder abträgliche Wirkung auf das Subjekt, dem sie verabreicht wird und im Kontext in dem sie verabreicht wird, aufweist.
Ein derartiges Salz kann aus irgend einer organischen oder anorganischen Säure oder Base abgeleitet sein. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. Von besonderem Interesse, wo die Säurefunktion betroffen ist, sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium. Organische Aminosalze können mit Aminen, insbesondere Ammoniumsalzen, wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylaminen oder Ethanolaminen hergestellt werden. Salze können ebenfalls mit Koffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wenn ein Stickstoff existiert, der ausreichend basisch ist, so daß er zur Bildung von sauren Additionssalzen in der Lage ist, kann derartiges mit anorganischen oder organischen Säuren oder Alkylierungsmitteln wie beipielsweise Methyliodid gebildet werden. Bevorzugte Salze sind diejenigen, die mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden. Irgend eine einer Vielzahl von einfachen organischen Säuren wie beispielsweise Mono-, Di- oder Trisäuren kann ebenfalls verwendet werden.
Zur Reduzierung des Augeninnendrucks in einem. Säugetier (wie zur Behandlung des Glaukoms in Menschen, die unter einem derartigen Zustand leiden) werden die wirksamen Verbindungen (oder Gemische oder Salze hiervon) gemäß der vorliegenden Erfindung dem Auge vermischt mit einem ophtalmisch akzeptablen Träger verabreicht. Irgendein geeigneter, beispielsweise herkömmlicher ophtalmisch akzeptabler Träger kann verwendet werden. Ein Träger ist ophtalmisch akzeptabel, wenn er im wesentlichen keine Langzeit- oder dauerhaften schädlichen Wirkungen auf das Auge hat, dem er verabreicht werden soll. Beispiele von ophtalmisch akzeptablen Trägern schließen Wasser (destil liertes oder entionisiertes Wasser), Salzlösung und andere wäßrige Medien ein. Gemäß der Erfindung sind die wirksamen Verbindungen vorzugsweise im Träger, der zur Verabreichung verwendet wird, löslich, so daß die wirksamen Verbindungen dem Auge in Form einer Lösung verabreicht werden. Erfindungsgemäß werden die aktiven bzw. wirksamen Verbindungen (oder Gemische oder Salze hiervon) in einen ophtalmisch akzeptablen Träger in einer ausreichenden Konzentration verabreicht, um eine wirksame Menge der aktiven Verbindung oder der Verbindungen an das Auge zu liefern. Vorzugsweise enthalten die ophtalmischen, therapeutischen Lösungen eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem Konzentrationsbereich von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5% (Gewicht pro Volumen) und bevorzugter ungefähr 1% bis ungefähr 3% (Gewicht pro Volumen).
Irgendein Verfahren zur Verabreichung von Arzneistoffen direkt an ein Säugetierauge können verwendet, werden, um erfindungsgemäß die wirksame Verbindung oder Verbindungen an das zu behandelnde Auge zu verabreichen. Der Begriff, direkte Verabreichung" soll allgemeine systemische Arzneistoff-Verabreichungs- Weisen ausschließen, beispielsweise eine Injektion in die Blutgefäße des Patienten, eine orale Verabreichung und dergleichen, die dazu führen, daß die Verbindung oder die Verbindungen systemisch verfügbar sind. Die primäre Wirkung auf das Säugetier, die sich aus der direkten Verabreichung der aktiven Verbindung oder Verbindungen an das Auge des Säugetiers ergibt, ist vorzugsweise eine Reduktion des Augeninnendrucks. Bevorzugter wird die brauchbare aktive Verbindung oder die Verbindungen dem Auge verabreicht und wird direkt in das Auge injiziert. Besonders brauchbare Ergebnisse werden erzielt, wenn die Verbindung oder die Verbindungen topisch an das Auge in einer ophtalmischen Lösung verabreicht werden (Augentropfen).
Topische ophtalmische Zubereitungen, beispielsweise Augentropfen, Gele oder Cremes werden wegen der einfachen Aufbringung, der einfachen Dosis-Abgabe und geringeren systemischen Nebenwirkungen, wie beispielsweise kardiovaskuläre Hypotension bevorzugt. Eine beispielhafte topische ophtalmische Zubereitung ist nachstehend in Tabelle I dargestellt. Die Abkürzung q.s. bedeutet eine Menge, die ausreicht, das Ergebnis zu erreichen oder ein Volumen herzustellen.

Tabelle I

Inhaltsstoff Menge (% G/V)

Aktive Verbindung gemäß der Erfindung Ungefähr 0,1 bis ungefähr 5
Konservierungsmittel 0-0,10
Trägerstoff 0-40
Mittel zur Einstellung der Tonizität. 1-10
Puffer 0,01-10
pH-Einstellmittel q.s. pH 4,5-7,5
Antioxidans Nach Bedarf
Gereinigtes Wasser Nach Bedarf um 100% herzustellen Verschiedene Konservierungsstoffe können in der in Tabelle I oben beschriebenen ophtalmischen Zubereitung verwendet werden. Bevorzugte Konservierungsstoffe schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylmercuriacetat und Phenylmercurinitrat. Desgleichen können verschiedene bevorzugte Trägerstoffe in derartigen ophtalmischen Zubereitungen verwendet werden. Diese Trägerstoffe schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Polyvinylalkohol, Povidon, Hydroxypropylmethylzellulose, Poloxamere, Carboxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose und gereinigtes Wasser.
Die Mittel zur Einstellung der Tonizität können nach Bedarf oder nach Belieben zugesetzt werden. Sie schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Salze, insbesondere Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannitol und Glyzerin oder irgendein anderes geeignetes ophtalmisch akzeptables Mittel zur Tonizitätseinstellung.
Verschiedene Puffer und Mittel zur Einstellung des pH können solange verwendet werden, wie die sich ergebende. Zubereitung ophtalmisch akzeptabel ist. Demgemäß schließen Puffer ein, sind aber nicht beschränkt auf, Acetatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer und Boratpuffer. Säuren oder Basen können zur Einstellung des pH dieser Zubereitungen nach Bedarf verwendet. werden.
In der selben Weise können ophtalmisch akzeptable Antioxidan zien Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Acetylcystein, butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol einschließen, sind jedoch nicht beschränkt darauf.
Weitere Träger-Bestandteile, die in den beispielhaften ophtalmischen Zubereitungen, die in Tabelle I beschrieben sind, eingeschlossen sein können, sind Komplexbildner, die nach Bedarf zugesetzt werden können. Der bevorzugte Komplexbildner ist Dihatriumedetat obwohl andere Komplexbildner ebenfalls anstelle oder in Verbindung mit diesem verwendet werden können.
Die ophtalmische Lösung (Augentropfen) kann dem Säugetierauge so oft verabreicht werden, wie es notwendig ist, um einen akzeptablen Level des Augeninnendrucks im Auge aufrecht zu erhalten. In anderen. Worten wird die ophtalmische Lösung (oder eine Formulierung) die den GABA-Agonisten als den aktiven Inhaltsstoff enthält an das Säugetierauge so oft verabreicht, wie es notwendig ist, den vorteilhaften hypotensiven Effekt des aktiven Inhaltsstoffs im Auge aufrecht zu erhalten. Der - Fachmann wird erkennen, daß die Häufigkeit der Verabreichung von der genauen Natur des aktiven Inhaltsstoffs und seiner Konzentration in der ophtalmischen Formulierung abhängt. Innerhalb dieser Richtlinien wird erwogen, daß die ophtalmische Zubereitung der vorliegenden Erfindung dem Säugetierauge ungefähr ein mal oder zwei mal täglich verabreicht werden wird.
Beispiele von GABA-Agonisten, die als aktive wirksame Inhaltsstoffe in den ophtalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind unten beschrieben und dargestellt:
Gamma-Aminobuttersäure ist ein natürlich vorkommender Neurotransmitter, von dem angenommen wird, daß er ein metabolisches Produkt der Glutaminsäure ist. Die Verbindung ist ebenfalls durch den abgekürzten Namen GABA bekannt. GABA ist in den Vereinigten Staaten von mehreren Quellen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Aldrich Chemical Company Milwaukee Wisconsin (Aldrich) und von Research Biochemicals Inc. of Natick Massachusetts (Research Biochemicals). Ophtalmische Zubereitungen, die GABA als den aktiven hypotensiven Inhaltsstoff gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, enthalten diesen Arzneistoff im ungefähren Konzentrationsbereich von 0,1 bis 5% Gewicht pro Volumen. GABA ist unter den mehreren GABA- Agonisten in den Verfahren zur Behandlung und in den pharmazeutischen, insbesondere ophtalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden. Erfindung ein bevorzugter okularer hypotensiver Wirkstoff/aktiver Inhaltsstoff.
H&sub2;N-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-COOH
GABA
Ein anderer GABA-Agonist, der unter den mehreren GABA- Agonisten als okulares hypotensives Mittel des Verfahrens und, der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in hohem Maße bevorzugt wird, ist 5-(Aminomethyl)-3(2H)-isoxazolon. Die Verbindung ist ebenfalls als Muscimoll bekannt und kann aus Pilzen der Spezies Amanita muscaria isoliert werden. Die Verbindung kann ebenfalls beispielsweise durch die von Gagneaux et al. in Tetrahedron Letters 1965 Seite 813 und Von Goth et al. in Helv. Chim. Acta, 50, 137 (1967) beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. Der Arzneistoff ist ebenfalls im Handel von Research Biochemicals erhältlich. Die Muscimoll-Konzentration in den ophtalmischen Zusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung zubereitet werden, liegt im Bereich von 0,1 bis 5% (Gewicht pro Volumen).
Ein noch weiterer beispielhafter GABA-Agonist, der als aktiver Inhaltsstoff im Behandlungsverfahren und in den ophtalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist 4,5,6,7-Tetrahydroisoxazolon[5,4-c]pyridin-3-ol Hydrochlorid (THIP HCl) oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Salz von THIP. Diese Verbindung kann gemäß den Lehren des US-Patents Nr. 4 278 676 synthetisiert werden, deren Beschreibung durch diese Bezugnahme hierin ausdrücklich mit aufgenommen ist. Dieses Beispiel der GABA-Agonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ebenso wie alle anderen spezifisch genannten Beispiele sind von Research Biochemicals kommerziell erhältlich. Die Konzentration an THIP-HCl (oder eines anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzes von THIP) in den ophtalmischen Zusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung zubereitet werden, liegt im Bereich von 0,1 bis 5% (Gewicht pro Volumen).
Ein noch weiteres Beispiel eines GABA-Agonisten, der in den Behandlungsverfahren und ophtalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann ist Piperidin-4- sulfonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Piperidin-4-sulfonsäure. Diese Verbindung ist von mehreren kommerziellen Quellen in den Vereinigten Staaten erhältlich. Der Arzneistoff liegt im Bereich von 0,1 bis 5% (Gewicht pro Volumen) in den ophtalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vor.
3(2H)-Isothiazolon, 5-(aminomethyl), ebenfalls als Thiomuscimol bekannt, ist ein weiterer GABA-Agonist, der als das hypotensive okulare Mittel im Verfahren und der Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Der Arzneistoff ist von Research Biochemicals erhältlich und kann gemäß des Verfahrens synthetisiert werden, das von Lykkeberg et al. Acta Chem. Scand., Ser. B, B30(8) 781-5(1976) dargelegt wurde, synthetisiert werden. Die geeignete Konzentration dieses Arzneistoffs in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 0,1 bis 5%, Gewicht pro Volumen.
7-Chlor-1-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(2-fluorphenyl)-1,3 dihydro-2H-1,4-Benzodiazepin-2-ot Hydrochlorid (Flurazepamhydrochlorid) oder andere pharmazeutisch akzeptable Salze von Flurazepam und 7-Chlor-N-methyl-5-Phenyl-3H-1,4-Benzodiazepin- 2-Amin-4-Oxid Hydrochlorid (Chlordiazepoxid HCl) oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Salz von Chlordiazepoxid dienen als Beispiele von GABA-Agonisten der Benzodiazepinstruktur, die als okulare hypotensive Mittel in den ophtalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Die geeignete Konzentration dieser Mittel in den ophtalmischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Bereich von 0,1 bis 5% (Gewicht pro Volumen). Diese Benzodiazepin- Arzneistoffe sind im Handel erhältlich. Chlordiazepoxid kann gemäß US-Patent Nr. 2 893 992 hergestellt werden und Flurazepam kann gemäß US-Patent Nr. 3 299 053 hergestellt werden. Die Beschreibung dieser drei US-Patente ist hierin durch Bezugnahme mit eingeschlossen.
Die Anti-Glaukom/okulare hypotensive Wirkung, nämlich die Wirkung der GABA-Agonisten zur Reduktion des Augeninnendrucks wurde durch Assay-Verfahren bestätigt, die mit New Zealand- Dutch belted gekreuzten Kaninchen (NZ X DB) und mit Klauenaffen durchgeführt wurden.
In den Assay-Verfahren wurden die Testverbindungen einem Auge in normaler bzw. physiologischer Salzlösung (10 um bei Klauenaffen und 25 ul bei Kaninchen) topisch verabreicht. Das ändere Auge würde unbehandelt gelassen.
Der Intraokulardruck (intraocular pressure = IOP) wurde in den Assays mit einem Pneumotonometer (BIO-RAD/Digilab) gemessen und der Pupillendurchmesser (PD) wurde mit einem Lineal gemessen (OptistickR, Allergän) alle eine oder zwei Stunden vom Zeitpunkt 0 ab (Zeitpunkt der Verabreichung) bis 6 Stunden.
Die Ergebnisse sind Durchschnitt ± Standardabweichung von 3 oder mehr Tieren. Kontrolltiere würden im Auge mit dem physiologischen Salzlösungs-Träger behandelt. Die grafischen Darstellungen der Fig. 1, 2 und 3 zeigen jeweils die in den Kontrolltieren mit der physiologischen Salzlösung erzielten Ergebnisse.
Somit zeigt Fig. 1 die Wirksamkeit von Muscimoll in der Absenkung des Augeninnendrucks (IOP) im Kaninchenauge für bis zu 6. Stunden nach der topischen Verabreichung von jeweils 25 ul, 1,0 und 2,0% (Gewicht pro Volumen) dieses Arzneistoffs an das Auge.
Fig. 2 zeigt die hypotensive Wirkung von GABA in den Augen von Kaninchen für bis zu 6 Stunden nach Verabreichung von 25 ul einer 2%-igen (Gewicht pro Volumen) Lösung dieses Arzneistoffs an das Auge.
Fig. 3 zeigt die hypotensive Wirkung des Arzneistoffs Muscimöl für bis zu 6 Stunden in den Augen von Klauenaffen, nach Verabreichung von 10 ul 1% (Gewicht pro Volumen) des Arzneistoffs im Auge.
Mehrere Modifikationen der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann im Lichte der vorliegenden Offenbarung leicht erkennbar sein.

Claims

1. Die Verwendung einer Gamma-Aminobuttersäure-Agonistenverbindung; nicht aber Diazepam, zur Herstellung eines zur topischen Anwendung bestimmten opthalmischen Arzneimittels zur Verringerung des intraokularen Druckes im Auge von Säugetieren.

2. Die Verwendung einer Gamma-Aminobuttersäure-Agonistenverbiridung, nicht aber Diazepam, zur Herstellung eines zur topischen Anwendung bestimmten opthalmischen Arzneimittels für die Behandlung des okularen Überdrucks, beispielsweise für die Behandlung eines Glaukoms.

3. Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Arzneimittel als eine ophtalmische Lösung vorliegt, die zum Aufbringen auf das Auge von Säugetieren in Form von Augentropfen bestimmt ist.

4. Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Gamma - Aminobuttersäure-Agonistenverbindung aus Gamma - Amihobuttersäure (GABA), 5-(Aminomethyl)-3(2H)-isoxazolon (Muscimoll),4,5,6,7-Tetrahydroisoxazolo [5,4-c] Pyridin-3-ol (THIP), einem pharmazeutisch verträglichen Salz aus 4,5,6,7- Tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol-piperidin-4-Sulfonsäure, einem pharmazeutisch vertäglichen Salz aus Piperidin-4-Sulfonsäure, 5-(Aminomethyl) 3(2H)-Isothiazolon (ThioMuscimoll), 7-Chloro-1-[2-(diethylamino)ethyl]-5 -(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Flurazepam), einem pharmazeutisch verträglichen Salz aus 7-Chloro-1-[2-diethylamino)ethyl]-5 -(2-fluourophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,7-Chloro-N-methyl- 5-phenyl-3H-1,4-6enzodiazepin-2-amin-4-oxid (Chlordiazepoxid) und einem pharmazeutisch verträglichen Salz aus 7-Chloro-N-methyl-5-phenyl-3H -1,4-benzodiazepin-2-amin 4-oxid ausgewählt wird.

5. Die Verwendung nach Anspruch 4, bei der die Gamma-Aminobuttersäure- Agonistenverbindung aus Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und 5-(Aminomethyl)- 3(2H)-isoxazolon (Muscimoll) ausgewählt wird.

6. Die Verwendung nach Anspruch 5, bei der die Gamma-Aminobuttersäure- Agonistenverbindung 5-(Aminomethyl)-3(2H)-isoxazolon (Muscimoll) ist.