DE69327572T2

DE69327572T2 - Phosphonsäurediester-derivat

Info

Publication number: DE69327572T2
Application number: DE69327572T
Authority: DE
Inventors: Yasuhide Inoue; Yasuhisa Kurogi; Kazuyoshi Miyata; Chieko Naba; Yasuo Shoji; Yoshihiko Tsuda; Kazuhiko Tsutsumi
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1992-05-21
Filing date: 1993-05-20
Publication date: 2000-06-21
Anticipated expiration: 2013-05-21
Also published as: CA2113561C; JP2759228B2; AU4088793A; KR0185225B1; AU653681B2; WO1993023409A1; CA2113561A1; TW243451B; DK0604657T3; DE69327572D1; ES2140456T3; EP0604657B1; ATE188704T1; PT604657E; EP0604657A4; EP0604657A1; US5376665A

Description

Phosphonsäurediester-Derivate

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phosphonsäurediester-Derivate.

STAND DER TECHNIK

Die Phosphonsäurediester-Derivate der Erfindung sind neue Verbindungen, die bislang nicht in der Literatur beschrieben wurden.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen, die einen Wert als Medizin aufweisen, bereitzustellen, wie im folgenden beschrieben werden wird.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Phosphonsäurediester-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (1) bereit:
[worin R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, eine Halogen-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Halogen- substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiogruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe bedeuten; R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe bedeutet; R&sup5; und R&sup6; jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeuten; A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeutet; B eine Gruppe der Formel =NR&sup7; (worin R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe bedeutet), ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; Y eine Gruppe der Formel C=O bedeutet; X ein Sauerstoffatom oder eine Bindung bedeutet; Z eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylengruppe, die gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe als Substituenten aufweist, oder eine Bindung bedeutet; unter der Voraussetzung, dass X und Z nicht gleichzeitig Bindungen bedeuten].
Jede der für die oben angegebene allgemeine Formel (1) relevanten Gruppen umfasst die folgenden beispielhaften Spezies.
Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe umfasst eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, Pentyl, Hexyl usw.
Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy usw.
Die Halogen-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe umfasst Trifluormethyl Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Nonafluorbutyl, Undecafluorpentyl, Tridecafluorhexyl usw.
Die Halogen-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe umfasst Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Heptafluorpropoxy, Nonafluorbutoxy, Undecafluorpentyloxy, Tridecafluorhexyloxy usw.
Die C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe umfasst Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl usw.
Die Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe umfasst Benzyl, 2-Phenylethyl, 3- Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl usw.
Das Halogenatom umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe umfasst Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio usw.
Die Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe umfasst Benzyloxy, 2-Phenylethoxy, 3- Phenylpropoxy, 4-Phenylbutoxy, 5-Phenylpentyloxy, 6-Phenylhexyloxy usw.
Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe umfasst
Methoxycarbonylmethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 3-Ethoxycarbonylpropoxy, 4-Ethoxycarbonylbutoxy, 5-Ethoxycarbonylpentyloxy, 6-Ethoxycarbonylhexyloxy, 2-Butoxycarbonylethoxy, Hexyloxycarbonylmethoxy usw.
Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe, die gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe als Substituenten aufweist, umfasst Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Ethyliden, Propyliden, Butyliden, Pentyliden, Hexyliden, Heptyliden, 2-Phenylethyliden, 3-Phenylpropyliden, 4-Phenylbutyliden, 5-Phenylpentyliden, 6-Phenylhexyliden, 7-Phenylheptyliden usw.
Das erfindungsgemäße Phosphonsäurediester-Derivat der allgemeinen Formel (1) zeigt eine ausgezeichnete lipidsenkende und glucosesenkende Wirkung und ist daher bei der Behandlung von und Vorbeugung gegen verschiedene Arten von hyperlip(id)ämischen Krankheiten, wie bei einem überhöhten Gehalt von Cholesterol, Triglyceriden, Phospholipiden, freien Fettsäuren, usw. und Diabetes von Nutzen. Darüber hinaus ruft das erfindungsgemäße Phosphonsäurediester-Derivat nicht nur therapeutische und prophylaktische Wirkungen am Katarakt hervor, sondern besitzt auch blutdrucksenkende (hypotonische) Aktivität und ist daher als therapeutisches und prophylaktisches Mittel für den Katarakt und bei Bluthochdruck von Wert.
Man kann das erfindungsgemäße Phosphonsäurediester-Derivat der allgemeinen Formel (1) nach verschiedenen unterschiedlichen Verfahren herstellen. Einige beispielhafte Verfahren werden im folgenden schematisch dargestellt. (Reaktionsschema-1)
[worin R¹, R², R³, R&sup4;, A, B, X, Y und Z wie zuvor definiert sind. R5a und R6a sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyl(nieder)alkoxygruppe oder eine Phenoxygruppe].
Man kann die Zielverbindung (1a) der Erfindung nach dem im Reaktionsschema-1 gezeigten Verfahren erhalten, indem man die Verbindung (2) mit dem Säurechlorid-Derivat (3) in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Das erwähnte inerte Lösungsmittel umfasst, u. a., aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Petrolether usw., acyclische und cyclische Ether, wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan usw., Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Acetophenon usw., und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan usw. Der Säureakzeptor ist vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, N,N-Diethylanilin, N- Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin usw. Die relative Menge der Verbindung (2) und des Säurechlorid-Derivats (3) ist nicht besonders entscheidend, aber das letztere wird vorzugsweise in einem äquimolaren bis Überschussanteil bezüglich der ersteren verwendet. Üblicherweise verwendet man vorzugsweise den zuvor erwähnten Säureakzeptor in einem äquimolaren oder Überschussanteil bezüglich des besagten Säurechlorid-Derivats (3). Diese Reaktion schreitet unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen voran, aber es ist üblicherweise vorteilhaft, die Reaktion im Temperaturbereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen. Im allgemeinen ist die Reaktion in etwa 0,5 - 10 Stunden beendet. (Reaktionsschema-2)
[worin R¹, R², R³, R&sup4;, R5a, R6a, A, g, X, Y und Z wie zuvor definiert sind].
Nach dem in Reaktionsschema-2 gezeigten Verfahren kann man die Zielverbindung (1a) der Erfindung erhalten, indem man die Verbindung (2) mit der Verbindung (4) in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Das inerte Lösungsmittel, das man verwenden kann, ist irgendein bekanntes aprotisches Lösungsmittel, obwohl N,N- Dimethylformamid (DMF) besonders nützlich ist. Das Kondensationsmittel umfasst, u. a., N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid, Diethylcyanophosphonat, Diphenylphosphorylazid usw. Es ist besonders vorteilhaft, Diethylcyanophosphonat in Kombination mit Triethylamin einzusetzen. Die relative Menge der Verbindungen (2) und (4) in der oben angeführten Reaktion ist nicht kritisch, sondern kann frei innerhalb eines breiten Bereiches gewählt werden. Es ist jedoch im allgemeinen empfehlenswert, die erstere Verbindung in einem äquimolaren oder Überschussanteil, vorzugsweise einem angenähert äquimolaren Anteil, bezüglich der letzteren Verbindung, einzusetzen. Das obige Kondensationsmittel wird in einem äquimolaren oder Überschussanteil, vorzugsweise einem geringen Überschuss bezüglich der Verbindung (4) verwendet. Diese Reaktion führt man im allgemeinen unter Eiskühlung bis Raumtemperatur über etwa 0,5 bis 2 Stunden durch. (Reaktionsschema-3)
[worin R¹, R², R³, R&sup4;, R6a, A, B, X, Y und Z wie zuvor definiert sind, R5b bedeutet eine niedere Alkoxygruppe].
Die in dem zuvor angeführten Reaktionsschema-3 gezeigte Partialhydrolyse wird durchgeführt, indem man die Verbindung (1b) mit einem Lithiumhalogenid, wie Lithiumbromid, Lithiumchlorid, Lithiumjodid usw. umsetzt und danach das Reaktionsprodukt mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., behandelt. Man kann die obige Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, DMF usw., unter Verwendung eines stöchiometrischen Überschusses des Lithiumhalogenids bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels über 5 bis 24 Stunden durchführen.
Unter den Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung kann man Verbindungen der Formel (3') und (4') nach dem nachstehend im Reaktionsschema-4 gezeigten Verfahren herstellen. (Reaktionsschema-4)
[worin R5c eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe oder eine Phenyl(nieder)alkoxygruppe bedeutet; R6b identisch mit R5c ist; Z' eine niedere Alkylengruppe bedeutet; R eine niedere Alkylgruppe bedeutet].
Unter Bezugnahme auf das obige Schema führt man die Reaktion zwischen der Verbindung (5) und der Verbindung (6) in Gegenwart eines Alkali, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid usw., in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, N,N-Dimethylacetamid (DMA), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), Aceton, Methanol, Ethanol, Methanol- Wasser, Ethanol-Wasser usw. durch. Diese Reaktion ist nach etwa 5 bis 30 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels beendet.
Man kann die resultierende Verbindung (7) mit einem Phosphorsäuretriester (8) unter Erhalt der Verbindung (9) umsetzen. Man kann diese Reaktion in einem Lösungsmittel, wie niederen Alkoholen, aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen, DMF, usw., durchführen, führt sie jedoch vorzugsweise in den meisten Fällen in der Abwesenheit eines Lösungsmittels durch. Gegebenenfalls kann man ein Jodsalz, wie Natriumjodid, Kaliumjodid usw., zum Reaktionssystem zugeben, und üblicherweise führt man die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung des besagten Phosphorsäuretriesters (8) im Überschuss bei einer Temperatur von etwa 130 bis 170ºC für etwa 1 bis 20 Stunden durch.
Man kann die Verbindung (9) dann zu der Verbindung (4') hydrolysieren. Diese Hydrolysereaktion führt man in Gegenwart einer wässrigen Alkalilösung, wie einer wässrigen Natriumhydroxidlösung, wässrigen Kaliumhydroxidlösung usw., in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol usw. durch, wobei diese Reaktion in etwa 1 bis 15 Stunden bei einer Temperatur irgendwo zwischen 0ºC und Raumtemperatur beendet ist.
Man kann die Verbindung (4') an der Carboxyfunktion unter Erhalt der Verbindung (5') chlorieren. Diese Chlorierungsreaktion führt man mit Dichlormethan, Chloroform, DMF oder dergleichen entweder einzeln oder in Kombination als Lösungsmittel und einem geringen Überschuss an Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder dergleichen als Chlorierungsmittel bei Raumtemperatur bis etwa 60ºC für etwa 1 bis 8 Stunden durch.
Die Produktverbindung kann in jedem der zuvor angeführten Verfahren nach herkömmlichen Trennverfahren leicht isoliert und gereinigt werden. Solche Verfahren umfassen die Adsorptionschromatographie, die präparative Dünnschichtchromatographie, die Lösungsmittelextraktion, das Rekristallisieren usw.
Unter den erfindungsgemäßen Spezies der Verbindung (1) kann die Verbindung, in der Z eine niedere Alkylengruppe ist, die eine Niederalkyl- oder Phenyl(nieder)alkylgruppe als Substituent aufweist, als optische Isomere vorliegen, was selbstverständlich unter das Konzept der erfindungsgemäßen Verbindung fällt. Man kann diese optischen Isomere leicht nach herkömmlichen, auflösenden Verfahren, wie der optischen Auflösung, fraktionieren.
Die erfindungsgemäße Verbindung kommt in einer Vielzahl von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Einsatz, die man mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Trägern herstellt. Solche pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen verschiedene Verdünnungsmittel oder Vehikel, wie Füllstoffe, Volumengerüststoffe, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Auflösemittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel usw., und werden je nach der gewünschten Dosisform ausgewählt.
Man kann die zuvor erwähnte pharmazeutische Zusammensetzung in einer Vielzahl von Einheitsdosisformen gemäß der beabsichtigten medizinischen Behandlung bereitstellen. Typische Beispiele sind Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granula, Kapseln, Zäpfchen, Injektionen (Lösungen, Suspensionen usw.) und Augentropfen.
Tabletten kann man unter Verwendung von einem Vehikel, wie Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure, Kaliumphosphat usw., einem Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfachem Sirup, Glucosesirup, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, usw., einem Auflösemittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, geringsubstituierter Hydroxypropylcellulose, Trockenstärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat usw., einem oberflächenaktiven Mittel, wie Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearylmonoglycerid usw., einem Auflöseinhibitor, wie Saccharose, Stearin, Kakaobutter, hydriertem Öl usw., einem Absorptionspromotor, wie quaternären Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat usw., einem Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Stärke usw., einem Adsorptionsmittel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kollidalem Siliciumdioxid usw., und einem Gleitmittel, wie gereinigtem Talk, Stearinsäuresalzen, Borsäurepulver, Polyethylenglykol usw. als pharmazeutisch annehmbaren Träger formen. Ferner kann man solche Tabletten beschichten, falls notwendig, um zuckerbeschichtete Tabletten, gelatinebeschichtete Tabletten, darmlösliche Tabletten, filmbeschichtete Tabletten usw., bereitzustellen, oder um diese zu Doppelschicht- oder Mehrfachschicht-Tabletten weiterzuverarbeiten.
Bei der Herstellung von Pillen, kann man verschiedene Vehikel, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, hydriertes Pflanzenöl, Kaolin, Talk usw., Bindemittel, wie Gummiarabikumpulver, Tragacanthgummipulver, Gelatine, Ethanol usw., und Auflösemittel, wie Laminaran, Stärke usw., einsetzen.
Kapseln kann man auf herkömmliche Weise durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit irgendeinem der verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Träger, die zuvor erwähnt wurden, und Einfüllen der resultierenden Zusammensetzung in Hartgelatinekapselschalen, Weichgelatinekapselschalen oder dergleichen, herstellen.
Zäpfchen kann man unter Verwendung von Polyethylenglykol, Kakaobutter, höheren Alkoholen oder ihren Estern, Gelatine, halbsynthetischen Glyceriden usw., als Träger herstellen.
Wenn man die erfindungsgemäße Verbindung in einer injizierbaren Form, beispielsweise als Lösung, Emulsion oder Suspension, bereitstellen möchte, wird die Zubereitung vorzugsweise sterilisiert, und bezüglich Blut isotonisch gemacht. Als Verdünnungsmittel für die Verwendung in solch einer Zubereitung kann man Wasser, Ethylalkohol, Makrogele, Propylenglykol, ethoxylierten Isostearylalkohol, Polyoxy-Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester usw., einsetzen. Bei dieser Vorgehensweise kann man Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zur Zusammensetzung in einer ausreichenden Menge geben, um eine isotonische Lösung bereitzustellen, und herkömmliche Löslichmacher, Puffer und Lokalanästhetika können ebenfalls zugegeben werden.
Augentropfen kann man auf herkömmliche Weise unter Verwendung von sterilem destillierten Wasser als Vehikel, Natriumdihydrogenphosphat und/oder Natriummonohydrogenphosphat, beispielsweise als Puffer, Natriumchlorid oder dergleichen als isotonisch machendes Mittel und Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol oder dergleichen als antimikrobiellem Mittel herstellen.
Gegebenenfalls kann man verschiedene Färbemittel, Konservierungsmittel, Parfüme, Geschmacksstoffe, Süßstoffe usw., und ferner andere pharmakologisch aktive Substanzen in die verschiedenen zuvor erwähnten Dosisformen inkorporieren.
Es gibt keine spezielle Beschränkung des Dosierungsschemas bei der Behandlung mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung. Man kann daher ein geeignetes Dosierungsschema gemäß der besonderen Dosierungsform, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Charakteristika, der Schwere der Krankheit und anderen Bedingungen bestimmen. Beispielsweise werden die besagten Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granula und Kapseln auf dem oralen Weg verabreicht. Die Injektionen verabreicht man entweder so wie sie sind, oder in Mischung mit herkömmlicher Glucose, Aminosäure oder anderen Infusionen auf dem intravenösen Weg oder gegebenenfalls allein auf dem intramuskulären, intradermalen, subkutanen oder intraperitonealen Weg. Die Zäpfchen werden intrarektal verabreicht und die Augentropfen ins Auge geträufelt.
Der Anteil der erfindungsgemäßen Verbindung in der zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung ist keine sehr entscheidende Größe und kann frei aus einem breiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, sicherzustellen, dass die Verbindung etwa 1 bis 70 Gew.-% der Endzusammensetzung entspricht. Die Dosismenge der pharmazeutischen Zusammensetzung kann man nach dem gewählten Dosierungsschema, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Charakteristika, der Schwere der Krankheit und anderen Bedingungen auswählen. Im allgemeinen beträgt die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung als aktiver Bestandteil jedoch vorzugsweise etwa 0,5 bis 20 mg pro kg Körpergewicht, und diese Menge kann in 1-4 aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Im Falle einer Zubereitung für die ophthamologische, topische Anwendung wählt man die Dosis der aktiven Verbindung vorzugsweise im Bereich von etwa 0,3 bis 2 ug.

BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE FÜR DIE DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Die folgenden Herstellungsbeispiele für die erfindungsgemäße Verbindung, Formulierungsbeispiele für die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäße Verbindung einsetzen, und pharmakologische Testbeispiele sollen die Erfindung detaillierter beschreiben.

Beispiel 1

Herstellung von Diethyl-4-[(2-Benzothiazolyl)carbamoyl]- benzlyphosphonat

Man löst 3,0 g 2-Aminobenzothiazol und 10 ml Pyridin in 30 ml trockenem Dichlormethan und tropft langsam, während man die resultierende Lösung unter Eiskühlung rührt, eine Lösung von 5,8 g 4-[(Diethoxyphosphoryl)methyl]benzoylchlorid in 10 ml trockenem Dichlormethan zu. Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur 10 Stunden fort, wonach man die Reaktionsmischung mit 30 ml 10-%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde in dieser Reihenfolge mit 30 ml 10-%iger Salzsäure und 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Man unterzog den Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat = 1 : 1) und kristallisierte die resultierenden Rohkristalle aus Ethanol um, wobei man 6,8 g der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt. Die Struktur und der Schmelzpunkt der so erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiele 2-26

Verschiedene Spezies der erfindungsgemäßen Verbindung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten. Die Strukturen und Schmelzpunkte dieser Verbindungen sind ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiele 27-45

Verschiedene Spezies der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Strukturen und Schmelzpunkte dieser Verbindungen sind in Tabelle 2 gezeigt. Bei einer öligen Verbindung ist ihr ¹H-NMR-Spektrum und Massenspektrum (MS) ebenfalls in der Tabelle angeführt.

Beispiel 46

Herstellung von Ethyl-4-[(4-methoxybenzothiazol-2-yl)carbamoyl]- benzylphosphonat

Man suspendierte 5,2 g (12 mM) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung und 5,2 g (60 mM) Lithiumbromid in 50 ml trockenem Acetonitril und erhitzte die Suspension unter Rückfluss über 20 Stunden. Dann ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, gewann den resultierenden Niederschlag durch Filtration zurück und wusch mit drei 60 ml-Portionen Acetonitril. Man löste die so erhaltenen Kristalle in 400 ml Wasser und gab allmählich 10 ml konzentrierte Salzsäure zu, während man die Lösung bei Raumtemperatur rührte. Man rührte die Mischung 30 min bei Raumtemperatur, gewann nach Ablauf dieses Zeitraums die resultierenden Kristalle durch Filtration zurück und wusch mit drei 300 ml-Portionen Wasser. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden in 200 ml heißem Methanol suspendiert, und die unlöslichen Anteile durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Methanol gewaschen. Die resultierenden Kristalle wurden ferner in 200 ml Methanol- Chloroform (1 : 1) suspendiert und die unlöslichen Anteile durch Filtration rückgewonnen und mit 50 ml Methanol und 50 ml Chloroform in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei man 1,8 g der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt. Die Struktur und der Schmelzpunkt dieser Verbindung sind in Tabelle 2 gezeigt.

Beispiel 47

Herstellung von Diethyl-2-[4-{(4-Methoxybenzothiazol-2-yl)carbamoyl}- phenoxy]ethylphosphonat

Zu 300 ml Acetonitril gab man 16,6 g (0,1 mol) Ethyl-4-hydroxybenzoat, 31,6 g (0,22 mol) 1-Brom-2-chlorethan und 60,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und erhitzte die Mischung unter Rückfluss über 20 Stunden. Dann ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte Feststoffe ab. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem resultierenden öligen Rückstand gab man 15 g (0,1 mol) Natriumjodid und 50 g (0,3 mol) Triethylphosphit und rührte die Mischung 18 Stunden bei 160ºC. Dann ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, wonach man 50 ml Ethanol zur Reaktionsmischung gab. Während diese Mischung unter Eiskühlung gerührt wurde, gab man portionsweise 100 ml wässrige 2 N-Natriumhydroxidlösung portionsweise zu. Man rührte die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur und gab nach Ablauf dieses Zeitraums 150 ml Wasser und 150 ml Chloroform zu. Nach der Phasentrennung trennte man die wässrige Phase ab. Diese wässrige Lösung wurde mit 150 ml 4 N-Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man reinigte den Rückstand mit einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat = 1 : 1) und erhielt 3,3 g 4-[2-(Diethoxyphosphoryl)ethoxy]benzoesäure als farblose Kristalle (Schmelzpunkt: 86-88ºC).
Dann suspendierte man 3,0 g (10 mM) der zuvor erwähnten Kristalle in 15 ml trockenem Dichlormethan und gab, während man die Suspension bei Raumtemperatur rührte, 1,25 g (10,5 mM) Thionylchlorid und 0,22 g (3 mM) DMF zu. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 40ºC weiter gerührt. Dann unterzog man die resultierende Reaktionsmischung direkt einer ähnlichen Reaktion, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde, und erhielt die Titelverbindung.
Die Struktur und der Schmelzpunkt dieser Verbindung sind in Tabelle 2 gezeigt.

Beispiel 48

Herstellung von Diethyl-3-[4-{4-methoxybenzothiazol-2-yl)carbamoyl}- phenoxy]propylphosphonat

Unter Verwendung von 1-Brom-3-chlorpropan wiederholte man die Vorgehensweise des Beispiels 47 und erhielt die Titelverbindung über 4-[3-(Diethoxyphosphoryl)propoxy]benzoesäure (Schmelzpunkt 107-110ºC).
Die Struktur und der Schmelzpunkt dieser Verbindung sind in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 1
OEt: Ethoxygruppe, Me: methylgruppe,
OMe: Methoxygruppe, Ph: Phenylgruppe

Beispiel 1

Struktur:
R¹ = R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH, B = S,
Y = C = O
Schmelzpunkt: 189,5-191ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethanol

Beispiel 2

Struktur:
R¹ = 4-Me, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 154-156ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 3

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 166-168ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethanol/n-Hexan

Beispiel 4

Struktur:
R¹ = 4-OCF&sub3;, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 227-228ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethanol

Beispiel 5

Struktur:
R¹ = 4-C 1, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 183-184,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 6

Struktur:
R¹ = 6-Me, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 210-212ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 7

Struktur:
R¹ = 6-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 175-177ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 8

Struktur:
R¹ = 6-OE t, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 204,5-206,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 9

Struktur:
R¹ = 6-F, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH,
B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 210,5-212,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 10

Struktur:
R¹ = 6-C 1, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 227-229ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 11

Struktur:
R¹ = 6-B r, = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 228-229,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethanol/n-Hexan

Beispiel 12

Struktur:
R¹ = 6-NO&sub2;, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 249-251ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan

Beispiel 13

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = 6-OMe, R³ = R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 210-211ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 14

Struktur:
R¹ = 5-M e, R² = 6 -Me, R³ = R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 219-221ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethanol/n-Hexan

Beispiel 15

Struktur:
R¹ = 5-C 1, R² = 6-OMe, R³ = R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 209-212ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 16

Struktur:
R¹ = 4-COMe, R² = 6-OMe, R³ = 7-OMe, R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = C, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 184-187ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 17

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = H, R&sup4; = Me, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 168-169ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 18

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R = R³ = H, R&sup4; = Ph-CH&sub2;
R&sup5; = R&sup6; = OE t, A =CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 116-119ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 19

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = SO&sub2;
Schmelzpunkt: 200-204ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 20

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OMe,
A = CH, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 162,5-164,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat

Beispiel 21

Struktur:
R¹ = R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = N, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 206-208ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Methanol/n-Hexan

Beispiel 22

Struktur:
R¹ = R² = R³ = H, R = Me.
R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = N, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 133-135ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 23

Struktur:
R¹ = R² = R³ = H, R&sup4; = Ph-CH&sub2; -, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = N, B = S, Y = C = O
Schmelzpunkt: 137-139ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 24

Struktur:
R¹ = R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH,
B = NH, Y = C = O
Schmelzpunkt: 173,5-175,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan

Beispiel 25

Struktur:
R¹ = R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH,
B = N-Me, Y = C = O
Schmelzpunkt: 188-190ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan

Beispiel 26

Struktur:
R¹ = R² = R³ = R&sup4; =H, R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH,
B = N-CH&sub2; Ph, Y = C = O
Schmelzpunkt: 112-113ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan Tabelle 2
OEt: Ethoxygruppe, Me: Methylgruppe,
OMe: Methoxygruppe, Ph: Phenylgruppe

Beispiel 27

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = -OCH (CH&sub3;)&sub2;, A = CH, B = S,
Y = C = O, X = : Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 206,5-207,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan

Beispiel 28

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = -O-n-C&sub4; Hg, A = CH, B = S, Y = C = O
X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 167-168,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethanol/n-Hexan

Beispiel 29

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = OMe,
R&sup6; = OE t, A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb.,
Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 166-168ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan

Beispiel 30

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = OE t,
R&sup6; = -OCH (CH&sub3;)&sub2; A = CH, B = S, Y = C = O,
X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 155~157ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethanol/n-Hexan

Beispiel 31

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = Ph,
R&sup6; = OE t, A = CH, B = S, Y = C = O
X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 101~104ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan

Beispiel 32

Struktur:
R¹ = 6-CF&sub3;, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 223-224,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 33

Struktur:
R¹ = 4-COPh, R² = 6-Cl, R³ = R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH, B = S, Y = C = O,
X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
X = Einfachbindung, Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 233-234º (Zersetzung)
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 34

Struktur:
R¹ = 4-COMe, R² = 6-B r, R³ = R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH, B = S, Y = C = O,
X = Einfachbindung, Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 219~220ºC (Zersetzung)
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 35

Struktur:
R¹ = 6-COO E t, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb. Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 225~226,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 36

Struktur:
R¹ = 6-SMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 179-180ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 37

Struktur:
R¹ = 6-OCH&sub2; Ph, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 182-183ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 38

Struktur:
R¹ = 6-CONH&sub2;, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 257-258,5ºc
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform-methanol

Beispiel 39

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OPh,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = O, Z = Einfachbind.
¹H-NMR (δ : ppm) [CDCl&sub3;]
3,55 (s, 3H), 6,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
7,1-7,5 (m, 12H), 7,9-8,4 (m, 4H),
12,0 (br. s, 1H)
MS (EI) m/z:
532 (M&spplus;), 353 (M-C&sub8;H&sub7;N&sub2;OS, Basis

Beispiel 40

Struktur:
R¹ = 5-Cl, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = O, Y = C = O, X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 190,5 ~ 192,0ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat

Beispiel 41

Struktur:
R¹ = 6-OCH&sub2;-COOE t, R² = R³ = R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 187,5-188,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 42

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb., Z =
Schmelzpunkt: 74-76ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 43

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup5; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb., Z =
Schmelzpunkt: 85-87ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethanol/n-Hexan

Beispiel 44

Struktur:
R¹ = 4-Ph, R² = 6-Br, R³ = R&sup4; = H,
R&sup5; = R&sup6; = OE t, A = CH, B = S, Y = C = O,
X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 208~209ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan

Beispiel 45

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = OE t,
R&sup6; = OCH&sub2; Ph, A = CH, B = S, Y = C = O,
X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 140-143ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan

Beispiel 46

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = OH, R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = Einfachb., Z = -CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 255-256,5ºC (Zersetzung)

Beispiel 47

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t,
A = CH, B = S, Y = C = O, X = O, Z = -CH&sub2;CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 150-153ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Dichlormethan/n-Hexan

Beispiel 48

Struktur:
R¹ = 4-OMe, R² = R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = R&sup6; = OE t.
A = CH, B = S, Y = C = O, X = ON Z = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-
Schmelzpunkt: 168~170,5ºC
Umkristallisierungslösungsmittel: Ethanol/n-Hexan

Formulierungsbeispiel 1

Herstellung von Tabletten unter Verwendung der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung als aktivem Bestandteil

Tabletten (1000 Tabletten), die jeweils 250 mg des aktiven Bestandteils enthielten, wurden gemäß der folgenden Formulierung hergestellt.

Bestandteil Menge (g)

Verbindung des Beispiels 3 250
Lactose (JP) 33,5
Maisstärke (JP) 16,5
Calciumcarboxymethylcellulose (JP) 12,5
Methylcellulose (JP) 6,0
Magnesiumstearat (JP) 1,5

Gesamt 320,0

In Übereinstimmung mit der vorangehenden Formulierung mischte man die Verbindung des Beispiels 3, Lactose, Maisstärke und Calciumcarboxymethylcellulose gut und granulierte unter Verwendung einer wässrigen Methylcelluloselösung. Man führte die Granulierung über ein 24-Mesh-Sieb und mischte die Granula unter dem Sieb mit Magnesiumstearat und formte unter Druck.

Formulierungsbeispiel 2

Herstellung von Kapseln

Unter Verwendung der im Beispiel 5 erhaltenen Verbindung als aktivem Bestandteil stellte man harte Gelatinekapseln (1000 Einheiten), die jeweils 250 mg des aktiven Bestandteils erhielten, gemäß der folgenden Formulierung her.

Bestandteil Menge (g)

Verbindung des Beispiels 5 250
Kristalline Cellulose (JP) 30
Maisstärke (JP) 17
Talk (JP) 2
Magnesiumstearat (JP) 1

Gesamt 300

Somit verteilte man in Übereinstimmung mit der obigen Formulierung die jeweiligen Bestandteile fein und mischte die erhaltenen Pulver, um eine homogene Zusammensetzung zu erhalten. Diese Zusammensetzung füllte man in Gelatinekapselschalen geeigneter Größe für die orale Verabreichung und erhielt die gewünschten Kapseln.

Formulierungsbeispiel 3

Herstellung von Granula

Unter Verwendung der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung als aktivem Bestandteil stellte man Granula (1000 g), die 500 mg des aktiven Bestandteils in jedem Gramm enthielten, gemäß der folgenden Formulierung her.

Bestandteil Menge (g)

Verbindung des Beispiels 13 500
Kristalline Cellulose (JP) 100
Maisstärke (JP) 250
Laktose (JP) 100
Calciumcarboxymethylcellulose (JP) 40
Hydroxypropylmethylcellulose (JP) 10

Gesamt 1000

Somit wurden gemäß der obigen Formulierung die Verbindung des Beispiels 13, Lactose, Maisstärke, kristalline Cellulose und Calciumcarboxymethylcellulose gründlich vermischt und mit einer wässrigen Hydroxypropylcellulose-Lösung geknetet. Die resultierende Zusammensetzung wurde mit einem Extrusionsgranulator granuliert und zwei Stunden bei 50ºC getrocknet, wobei man die gewünschten Granula erhielt.

Pharmakologisches Testbeispiel 1

Lipidsenkende Wirkung in Ratten mit einer Triton WR1339-induzierten Hyperlipidämie

Nach dem Verfahren von Kuroda et al. [Biochem. Biophys. Acta., 489, 119 (1977)] führte man ein Experiment zur Bestimmung der hypolipidämischen Aktivität in Ratten mit Triton WR1339-induzierter Hyperlipidämie durch.
Man verabreichte dementsprechend unter Verwendung von 6-7 Wochen alten männlichen Wistar-Ratten in Gruppen von 6 (Testgruppen) eine Lösung von 300 mg/kg Triton in einer physiologischen Salzlösung in die Schwanzvene und verabreichte gleichzeitig 100 mg/kg der Testverbindung, die in einer 5-%igen Gummiarabikumlösung suspendiert wurde, oral.
Als Kontrollgruppe wurde eine Gruppe von 6 Ratten, denen man Triton gegeben hatte, oral mit einer 5-%igen Gummiarabikumlösung dosiert. 24 Stunden nach der Verabreichung des Tritons entnahm man der abdominalen Aorta Blut und bestimmte das gesamte Plasma-Cholesterin und Triglycerid mit Cholesterol C-Test Wako und Triglycerid G-Test Wako (beide bei der Wako Pure Chemical Industries, Ltd. erhältlich).
Mit den in der Kontrollgruppe gemessenen Werten als Referenz berechnete man die Abnahmerate (%) für das gesamte Plasma-Cholesterin und Triglycerid in der Testgruppe mit der folgenden Gleichung.
Abnahmerate (%) = (Kontrollgruppen-Wert) - (Testgruppen-Wert)/(Kontrollgruppen-Wert) · 100
Den Testratten wurde vor der Triton-Verabreichung die Nahrung entzogen bis zum Abschluss der Blutprobenentnahme, wobei man ihnen jedoch freien Zugang zu Trinkwasser gestattet. Die Abnahmeraten des Gesamtcholesterins sind in Tabelle 3 und jene für das Triglycerid in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 3

Testverbindung (Beispiel Nr.) Abnahmerate für Gesamtcholesterin (%)

1 40
3 56
13 70
26 43
27 42
29 47
30 79
31 69
34 71
42 45
43 45
45 62

Tabelle 4

Testverbindung (Beispiel Nr.) Abnahmerate für Triglycerid (%)

1 62
2 44
3 83
4 47
10 40
11 44
13 94
20 48
25 54
26 63
27 81
29 87
30 95
31 92
32 47
34 97
42 81
43 80
45 91
An den Tabellen 3 und 4 erkennt man, dass alle Spezies der erfindungsgemäßen Verbindung eine ausgezeichnete lipidsenkende Aktivität aufweisen.

Pharmakologisches Testbeispiel 2

Glucosesenkende Wirkung in Ratten mit Streptozotocin-induzierter Diabetes

Das Rattenmodell Streptozotocin-induzierter Diabetes wurde nach Doi's- Verfahren [Folia Endocrinologica Japonica, 51 (3), 129 (1975)] wie nachstehend erläutert konstruiert, und man bewertete die glucosesenkende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung in dem Modell nach dem folgenden Verfahren.
Entsprechend verabreichte man unter Verwendung von 5-Wochen alten männlichen Wistar-Ratten in Gruppen von 7 (Testgruppen) 100 mg/kg in einem 0,01 M Citratpuffer (pH 4,5) gelöstes Stroptozotocin in die Schwanzvene und verabreichte 6 Tage nach dieser Verabreichung eine Suspension von 30 mg/kg der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung in einer 5-%igen Gummiarabikumlösung oral.
Als Kontrollgruppe dosierte man eine Gruppe von 6 Ratten, denen man Streptozotocin gegeben hatte oral mit einer 5-%igen Gummiarabikumlösung.
Vier Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung oder der 5-%igen Gummiarabikumlösung entnahm man Blut aus der abdominalen Aorta und bestimmte die Plasmaglucose mit dem Glucose C II-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Die Ergebnisse bezüglich des Mittelwertes ± Standardabweichung sind nachstehend in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5

Plasma-Glucose-Niveau (mg/dl)

Kontrollgruppe 588 ± 69
Testgruppe 495 ± 53 **
**: P< 0,01 [Dunnet's Test]
An der obigen Tabelle erkennt man, dass das Plasma-Glucose-Niveau in der Testgruppe signifikant gesenkt wurde im Vergleich zur Kontrollgruppe, was anzeigt, dass die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgezeichnete glucosesenkende Aktivität aufweist.

Claims

1. Phosphonsäurediester-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (1):

[worin R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, eine Halogen-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Halogensubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiogruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe bedeuten; R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe bedeutet; R&sup5; und R&sup6; jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeuten; A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeutet; B eine Gruppe der Formel =NR&sup7; (worin R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe bedeutet), ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; Y eine Gruppe der Formel C=O bedeutet; X ein Sauerstoffatom oder eine Bindung bedeutet; Z eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylengruppe, die gegebenenfalls eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe als Substituenten aufweist, oder eine Bindung bedeutet; unter der Voraussetzung, dass X und Z nicht gleichzeitig Bindungen bedeuten].

2. Phosphonsäurediester-Derivat gemäß Anspruch 1, das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird

[worin R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, eine Halogen-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Halogensubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiogruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe bedeuten; R5' und R6' jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe bedeuten].

3. Phosphonsäurediester-Derivat gemäß Anspruch 2, worin R¹, R² und R³ Gruppen sind, die man aus der Klasse, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe und einem Halogenatom auswählt.

4. Phosphonsäurediester-Derivat gemäß Anspruch 3, das durch die allgemeine Formel

dargestellt wird,

[worin R1' eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet, R5' und R6' gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppe bedeuten].

5. Phosphonsäurediester-Derivat gemäß Anspruch 3, welches eine Verbindung, ausgewählt aus der Klasse bestehend aus

(1) Diethyl-4-[(4-dimethoxybenzothiazol-2-yl)carbamoyl]- benzylphosphonat,

(2) Diethyl-4-[(4,6-dimethoxybenzothiazol-2-yl)carbamoyl]- benzylphosphonat,

(3) Diethyl-4-[(4-acetyl-6-brombenzothiazol-2-yl)carbamoyl]- benzylphosphonat und

(4) Diethyl-4-[(4-chlorbenzothiazol-2-yl)carbamoyl]- benzylphosphonat, darstellt.

6. Phosphonsäurediester-Derivat gemäß Anspruch 5, welches Diethyl-4-[(4-methoxybenzothiazol-2-yl)carbamoyl]benzylphosphonat ist.

7. Antihyperlipidämische Zusammensetzung, welche das in einem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Phosphonsäurediester-Derivat als aktiven Bestandteil umfasst.

8. Antidiabetische Zusammensetzung, die das in einem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Phosphonsäurediester-Derivat als aktiven Bestandteil umfasst.

9. Verwendung des in einem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchten Phosphonsäurediester-Derivats zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipidämie.

10. Verwendung des in einem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchten Phosphonsäurediester-Derivats zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes.