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DE69321215T2 - Ester aus pektin und pektinische saure - Google Patents

Ester aus pektin und pektinische saure

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Publication number
DE69321215T2
DE69321215T2 DE69321215T DE69321215T DE69321215T2 DE 69321215 T2 DE69321215 T2 DE 69321215T2 DE 69321215 T DE69321215 T DE 69321215T DE 69321215 T DE69321215 T DE 69321215T DE 69321215 T2 DE69321215 T2 DE 69321215T2
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DE
Germany
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pectic
esters
pectinic
acid
salts
Prior art date
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Application number
DE69321215T
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English (en)
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DE69321215D1 (de
DE69321215T3 (de
Inventor
Lanfranco I-35020 Ponte Di Brenta Callegaro
Vittorio I-00147 Rome Crescenzi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ministero dell Universita e della Ricerca Scientifica e Tecnologica (MURST)
Original Assignee
Ministero dell Universita e della Ricerca Scientifica e Tecnologica (MURST)
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Publication date
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Publication of DE69321215T2 publication Critical patent/DE69321215T2/de
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    • C08B37/0045—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Galacturonans, e.g. methyl ester of (alpha-1,4)-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectin, or hydrolysis product of methyl ester of alpha-1,4-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectinic acid; Derivatives thereof

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Description

    Aufgabe der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pektin- und pektinische Säure (nachstehend als PGA beziehungsweise PGA-Me-x bezeichnet), die vollständig oder mit einem Veresterungsgrad zwischen 5% und 95% verestert sind, Salze von teilweise veresterter PGA und PGA-Me-x mit Metallionen oder organischen Basen, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen und/oder Medikamente, die die vollständigen Ester oder die Teilester von PGA und PGA-Me-x oder Salze davon umfassen, und die Verwendung der vollständigen Ester oder der Teilester oder der Salze davon in pharmazeutischen, biomedizinischen und kosmetischen Anwendungsbereichen und dem Gebiet der Nahrungsmittel.
    • Zusammenfassung und Bereich der Erfindung
  • In der Beschreibung und in den Ansprüchen wird der Ausdruck "Teilester" verwendet, um eine Säure mit einem Veresterungsgrad zwischen 5% und 95% zu bezeichnen.
  • In der Beschreibung und in den Ansprüchen sollte der Ausdruck "Ester von PGA und PGA-Me-x" so aufgefaßt werden, daß er sowohl die Ester selbst als auch deren Salze bezeichnet, sofern dies nicht durch den Sinngehalt klar ausgeschlossen ist, und der Ausdruck "Ester" wird verwendet, um sowohl einen vollständigen als auch einen Teilester zu bezeichnen, sofern es nicht anderweitig ausgeführt wird.
  • Die Erfindung beschreibt genauer Ester und Verfahren zur Herstellung von:
  • - natürlichen demethoxylierten Pektinen, Pektinsäuren oder Polygalacturonsäuren (nach-stehend als PGA bzeichnet), wobei alle oder nur ein Teil der Carboxylgruppen verestert sind, und Salzen der Teilester mit Metallionen und mit organischen Basen, die für die pharmakologische Verwendung oder in Nahrungsmitteln zulässig sind;
  • - natürlichen Pektinen, Pektinsäuren (nachstehend als PGA-Me-x bezeichnet), das sind PGA's in denen ein vorgegebener Anteil, x%, der Carboxylgruppen der Galacturonsäure-reste natürlicherweise in Form der Methylester vorliegt und wobei die nicht-methoxylierten Carboxylgruppen teilweise oder vollständig mit Alkoholen, die von Methylalkohol verschieden sind, verestert sind und Salzen der Teilester mit Metallionen und mit organischen Basen, die für die pharmakologische Verwendung oder in Nahrungsmitteln zulässig sind.
  • Diese neuen Ester besitzen entsprechend der Natur ihrer Estergruppen und ihrem Veresterungsgrad interessante rheologische, gelierende, emulgierende, bioplastische beziehungsweise filmbildende Eigenschaften und können in zahlreichen industriellen Gebieten, wie der Biomedizin, sanitären und kosmetischen Anwendungsbereichen und in der Landwirtschaft und bei Nahrungsmitteln verwendet werden. Die Erfindung umfaßt ebenfalls Zusammensetzungen, die als Wirkstoff einen oder mehrere Ester von PGA und/oder PGA-Me-x umfassen oder eines ihrer Salze, wie vorstehend definiert, sowie Medikamente, die
  • eine pharmakologisch wirksame Substanz oder eine Kombination pharmakologisch wirksamer Substanzen und
  • ein Vehikel, das aus einem Teilester oder vollständigen Ester der PGA und/oder PGA-Me- x besteht,
  • enthalten.
    • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polysaccharidester und genauer Ester von PGA und PGA-Me-x, wie in Anspruch 1 definiert, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung schließt ebenfalls die Verwendung dieser Ester von PGA und PGA-Me-x ein, sowie verarbeitete Produkte auf Grundlage dieser Ester in verschiedenen Gebieten der Industrie, insbesondere bei Pharmazeutika, Kosmetika und in der Landwirtschaft. Die neuen erfindungsgemäßen Ester schließen vollständige Ester und Teilester von PGA ein. Bei den Teilestern können die nicht-veresterten Carboxylgruppen mit Metallionen anorganischer Basen oder mit organischen Basen Salze bilden und solche Salze, sowie auch die industriellen Produkte die sie enthalten, sind Teil der Erfindung.
  • Die neuen Ester schließen ebenfalls Produkte ein, die mit PGA-Me-x hergestellt werden, bei dem der freie Anteil der Carboxylgruppen teilweise oder vollständig mit Alkoholen, die von Methylalkohol verschieden sind, verestert ist: Im Fall der Teilester können die restlichen freien Carboxylgruppen mit Metallionen oder organischen Basen Salze bilden und solche Salze sowie die industriellen Artikel die sie enthalten, sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Ester Pektin- und pektinische Säuren, die vollständig oder mit einem Veresterungsgrad zwischen 5% und 95% verestert sind, wobei die Veresterungskomponente von aliphatischen, arylaliphatischen, cycloaliphatischen und heterocyclischen Alkoholen abgeleitet ist, und Salze solcher teilweise veresterten Pektinsäuren und pektinischen Säuren mit organischen oder anorganischen Basen, mit der Maßgabe, daß der aliphatische Alkohol nicht Glycerin ist, und wobei die Kettenlänge der Pektin- und pektinischen Säuren nach der Veresterung nicht wesentlich verkürzt ist.
    • Technischer Hintergrund
  • PGA's sind Polysaccharide, die gewöhnlich in Pflanzen vorkommen, vom strukturellen Gesichtspunkt aus verhältnismäßig heterogen sind und im wesentlichen als Galakturonglykane (Poly(1→4)-α-D-galaktopyranosiluronsäuren) definierbar sind, und die manchmal auch als Pektinsäuren bezeichnet werden.
  • Abgesehen von Resten der α-D-Galakturonsäure, die ausgesprochen vorherrschen und in Blöcken von 25-30 aufeinanderfolgenden Einheiten vorhanden sind, enthalten die PGA's längs ihrer Ketten einige Reste neutraler Monosaccharide - im allgemeinen nicht mehr als etwa 15% - insbesondere β-L-Rhamnose.
  • Die PGA-Ketten können ebenfalls Verzweigungen enthalten (z. B. kurze Arabino- Galaktan-Ketten), die hauptsächlich an die Rhamnosereste binden (1→4).
  • Eine Eigenschaft von PGA ist, daß es Gele bildet, die im wässrigen Medium in Gegenwart von Ca(II)ionen, selbst in Abwesenheit von hinzugefügtem Zucker, stabil sind. Das gleiche Merkmal weisen gemischte thermoreversible Gele auf, die aus sauren wässrigen Lösungen, die PGA und Alginate enthalten, in Abwesenheit von Ca(II)ionen und Saccharose hergestellt werden.
  • Dank der vollständigen Biokompatibilität ihrer Komponenten sind solche Gele von besonderem Interesse auf dem Gebiet der Nahrungsmittel, Pharmazeutika und Kosmetika.
  • PGA's weisen in wässrigen Medien ebenfalls interessante rheologische Eigenschaften auf. Einige PGA-Me-x (x beträgt etwa 50%) aus besonderen pflanzlichen Quellen enthalten Acetylgruppen (etwa 2-9 Gewichtsprozent), die einerseits die gelbildenden Eigenschaften dieser Polymere abschwächen können, ihnen andererseits jedoch bemerkenswerte tensioaktive und insbesondere emulgierende Eigenschaften verleihen (Stabilisierung von Öl-in-Wasser Emulsionen).
  • PGA-Me-x, das in Pflanzen weit verbreitet ist, kann im wesentlichen identische Ketten aufweisen, wie PGA, während ein x% Anteil der Galakturonsäurereste in der Kette in der Methylesterform vorliegt.
  • Der Wert von x% hängt von der natürlichen Quelle ab, die zum Extrahieren der Biopolymere verwendet wird und liegt normalerweise in einem Bereich von etwa 10% bis etwa 75%. Abhängig vom Methylierungsgrad, als x% Me bezeichnet, weisen die PGA- Me-x in wässrigen Medien nicht nur in Abwesenheit von Calciumionen sondern auch zum Beispiel in Gegenwart einer ausreichenden Saccharosekonzentration charakteristische gelbildende Eigenschaften auf. Es ist bekannt, daß verschiedene PGA-Me-x wegen eben dieser Eigenschaften in der Nahrungsmittelindustrie verwendet werden.
  • Chemische Modifizierungsverfahren für Pektine, die auf einer Demethoxylierung zur Löslichkeitserhöhung des Polymers basieren, sind bekannt (US-A-4 016 351, veröffentlicht am 5. April 1977). Bei der Aufzählung der chemischen Möglichkeiten werden nicht alle Umsetzungen an den Hydroxy- und/oder Dihydroxygruppen berücksichtigt, sondern es wird ausschließlich auf die Carboxylgruppe abgezielt. Bis heute wurde nur die Synthese von Pektinteilestern von einfachen aliphatischen Alkoholen, insbesondere Ethanol durchgeführt, wobei PGA-Me-x Proben, insbesondere Pektinsäuren von Zitrusgewächsen und Sonnenblumen, verwendet wurden (C. G. Kratchnov et al., Carbohydr. Res. 80 (1980), 350; unter Bezug auf Z. I. Kertesz, "The Pectic Substances", Interscience, New York (1951); R. McDonnell et al., Arch. Biochem. 28 (1950), 260; und H. Duel, Ber. Schweiz, Bot. Ges. 53 (1943), 219). Das durchgeführte Syntheseverfahren (PGA-Me-x in alkoholischen Mineralsäuren) führt aber zu einem schwerwiegenden Kettenabbau und man kann keine gemischten Ester erhalten, da als Nebenreaktion gleichzeitig in erheblichen Ausmaß eine Umesterung abläuft.
  • NL-C-63942 offenbart die Herstellung von Pektinestern durch Veresterungsreaktionen im sauren Medium, wobei Alkohole verwendet werden, die durch Epichlorhydrin funktionalisiert wurden.
  • JP49/039192 und JP50/023671 offenbaren Veresterungsreaktionen von Pektin, die in einer heterogenen Umgebung in Gegenwart starker Säuren und bei einer hohen Temperatur auftreten. Diese Bedingungen bewirken eine Depolymerisation des Pektins.
  • US-2 960498 beschreibt die Veresterung von Pektinsubstanzen mit einer wasserlöslichen hydroxylierten Verbindung. Die Gegenwart von überschüssigem Wasser und Sauerstoff bei den Veresterungsreaktionen bewirkt den Abbau und die Depolymerisation der Pektinsubstanzen.
    • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Durch Verändern der Ladungsdichte und des hydrophilen Charakters der PGA- und PGA- Me-x-Ketten durch teilweise Veresterung der freien Carboxylgruppen ist es möglich, die Eigenschaften des (der) entstehenden Polyesters (Polyester) sowohl hinsichtlich der Löslichkeit und des Verhaltens in Lösung als auch hinsichtlich der gel- und/oder filmbildenden und/oder emulgierenden Eigenschaften drastisch zu verändern.
  • In der Tat ist es möglich durch Veresterung hydrophobe oder hydrophile Funktionen in die PGA- und PGA-Me-x-Ketten einzuführen und dadurch kann die Neigung der Esterderivate sich mit organischen Lösungsmitteln oder wässrigen Medien zu mischen und auch die Eigenschaften der Gemische selber - in kontrollierter Weise - stark beeinflußt werden.
  • Eine erfindungsgemäße Gruppe von Estern besteht aus Estern der Pektin- und pektinischen Säuren, bei denen die Alkoholkomponente von aliphatischen Alkoholen mit bis zu 34 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, die gesättigt oder ungesättigt sein können, mit der Maßgabe, daß der aliphatische Alkohol kein Glycerin ist, wobei der Alkohol unsubstituiert oder mit einer oder mehreren, insbesondere zwei funktionellen Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Aldehydo-, Keto-, Carboxyl-, Hydrocarbylamino-, und Dihydrocarbylaminogruppen, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Acetal-, Ketal-, Carbalkoxy-, Carbamid- und mit ein oder zwei Hydrocarbylgruppen substituierten Carbamidgruppen, wobei diese aliphatischen Alkohole in der Kohlenstoffkette durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel- und Stickstoffatomen, unterbrochen sein können, und Salze davon.
  • Eine Untergruppe der vorstehend erwähnten Ester wird von Estern der Pektin- und pektinischen Säuren und Salzen davon gebildet, bei denen die veresternde Alkoholkomponente von einem Alkohol mit maximal 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, und im Falle von Alkoholen, die mit funktionellen Gruppen substituiert sind, sind die Hydrocarbylreste der Amino-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Acetal-, Ketalgruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und die Hydrocarbylreste in den substituierenden veresterten Carboxylgruppen und in den substituierten Carbamidgruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, wobei die substituierten Amino- oder Carbamidgruppen ebenfalls Alkylenamino- oder Alkylencarbamidgruppen mit maximal 8 Kohlenstoffatomen sein können.
  • Spezifische Ester der vorstehend erwähnten Untergruppe der Ester sind Ester, in denen die veresternde Alkoholkomponente von Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.- Butyl-, Amyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Dodecylalkohol abgeleitet ist.
  • Von den substituierten Alkoholen sollten die zweiwertigen Alkohole aufgelistet werden, wie Ethylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol, die dreiwertigen Alkohole, wie Glycerin, Aldehydoalkohole, wie Tartronalkohol, Carboxylalkohole, wie Milchsäuren, zum Beispiel α-Oxypropionsäure, Glycolsäure, Äpfelsäure, Weinsäuren, Zitronensäure, Aminoalkohole, wie Aminoethanol, Aminopropanol, n-Aminobutanol und deren Dimethyl- und Diethylderivate in der Amin-Einheit, Cholin, Pyrrolidinylethanol, Piperidinylethanol, Piperazinylethanol und die entsprechenden Derivate der n-Propyl- oder n-Butylalkohole, Monothioethylenglykol oder seine Alkylderivate, zum Beispiel die Ethylderivate in der Mercapto-Einheit.
  • Von den höher gesättigten aliphatischen Alkoholen sind zum Beispiel Cetylalkohol und Myristylalkohol besonders erwähnenswert, für die erfindungsgemäßen Zwecke sind aber höhere ungesättigte Alkohole mit einer oder zwei Doppelbindungen besonders wichtig, insbesonders solche, die in vielen essentiellen Ölen enthalten sind und eine Affinität zu Terpenen aufweisen, wie Citronellol, Geraniol, Nerol, Nerolidol, Linalool, Farnesol und Phytol.
  • Von den niederen ungesättigten Alkoholen ist Propargylalkohol erwähnenswert.
  • Eine zweite erfindungsgemäße Gruppe von Estern sind Ester der Pektin- und pektinischen Säure, bei denen die Alkoholkomponente von arylaliphatischen Alkoholen mit nur einem Benzolrest abgeleitet ist und bei denen die aliphatische Kette maximal 4 Kohlenstoffatome aufweist und bei denen der Benzolrest substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl- und Hydroxygruppen und Halogenatomen, hauptsächlich Chlor-, Brom- oder Iodatomen und in denen die aliphatische Kette mit einer oder zwei Einheiten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus freien Aminogruppen, mono- oder diethylierten Aminogruppen, Pyrrolidin- und Piperidingruppen, substituiert sein kann, und Salze davon.
  • Eine Untergruppe der vorstehend erwähnten Ester wird von Estern der Pektin- und pektinischen Säuren gebildet, bei denen die veresternde Alkoholkomponente von Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Ephedrin oder Adrenalin abgeleitet ist.
  • Eine dritte erfindungsgemäße Gruppe von Estern sind Ester der Pektin- und pektinischen Säuren, bei denen die Alkoholkomponente von cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen mit nicht mehr als 34 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist. Die cyclischen Alkohole können mono- oder polycyclisch sein. Von den monocyclischen Alkoholen sind besonders die erwähnenswert, die höchstens 12 Kohlenstoffatome haben, wobei die Ringe bevorzugt zwischen 5 und 7 Kohlenstoffatome enthalten und zum Beispiel mit zwischen einem und drei Nieder-Alkylresten substituiert sein können, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen. Spezifische Alkohole dieser Gruppe sind Cyclohexanol, Cyclohexandiol, 1,2,3-Cyclohexantriol und 1,3,5- Cyclohexantriol (Phloroglucitol), Inositol und von p-Menthan abgeleiteten Alkohole, wie Carvomenthol, Menthol, α- und γ-Terpineol, 1-Terpineol, 4-Terpineol und Piperitol oder ein Gemisch dieser Alkohole, bekannt als "Terpineol", 1,4- und 1,8-Terpin. Ein bevorzugter cycloaliphatischer Alkohol ist Cyclohexylalkohol.
  • Polycyclische aliphatische cycloaliphatische Alkohole, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Ester zu erhalten, sind Sterole, Cholsäuren und Steroide, wie Sexualhormone und die synthetischen Analoga, insbesondere Corticosteroide und deren Derivate. Daher ist es zum Beispiel möglich Cholesterol, Dihydrocholesterol, Epidihydrocholesterol, Coprostanol, Epicoprostanol, Sitosterol, Stigmasterol, Ergosterol, Cholsäure, Deoxycholsäure, Lithocholsäure, Estriol, Estradiol, Equilenin, Equilin und deren Alkylderivate, wie auch deren Ethinyl- oder Propinylderivate in Stellung 17, zum Beispiel 17-α-Ethinyl-estradiol oder 7-α-Methyl-17-α-ethinylestradiol, Pregnenolon, Pregnandiol, Testosteron und seine Derivate, wie 17-α-Methyltestosteron, 1,2-Dehydrotestosteron und 17-α-Methyl-1,2-Dehydrotestosteron, die Alkylderivate in 17 Stellung von Testosteron und von 1,2-Dehydrotestosteron, wie 17-α-Ethinyltestosteron, 17-α-Propinyltestosteron, Norgestrel, Hydroxyprogesteron, Corticosteron, Deoxycorticosteron, 19-Nortestosteron, 19-Nor-17-α-methyltestosteron und 19-Nor-17-α-ethinyltestosteron, Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, 6-α-Methylprednisolon, Fludrocortison, Dexamethason, Betamethason, Paramethason, Flumethason, Fluocinolon, Fluprednyliden, Clobetasol, Beclomethason, Aldosteron, Deoxycorticosteron, Alphaxolon, Alphadolon, Bolasteron und Antihormone, wie Cyproteron, zu verwenden.
  • Andere Alkohole, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind Alkohole, die Vitamine sind, wie Axerophthol, Vitamine D&sub2; und D&sub3;, Aneurin, Lactoflavin, Ascorbinsäure, Riboflavin, Thiamin und Pantothensäure. Als Beispiele heterocyclischer Alkohole können erwähnt werden: Furfurylalkohol, Alkaloide und deren Derivate, wie Atropin, Scopolamin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinin, Morphin, Codein, Nalorphin, N- Butylscopolammoniumbromid, Ajmalin; Phenylethylamine, wie Ephedrin, Isoproterenol, Epinephrin; Phenothiazin-Arzneimittel, wie Perphenazin, Pipotiazin, Carphenazin, Homofenazin, Acetophenazin, Fluphenazin, N-Hydroxyethylpromethazinchlorid; Thioxanthen-Arzneimittel, wie Flupenthixol, Clopenthixol; Antikonvulsiva, wie Meprophendiol, Psychopharmaka, wie Opipramol; Antiemetika, wie Oxypendyl; Analgetika, wie Carbetidin, Phenoperidin und Methadol; Hypnotika, wie Etodroxizin; Anorektika, wie Benzhydrol und Diphemethoxidin; Minor Tranquillantien, wie Hydroxyzin; Muskelrelaxantien, wie Cinnamedrin, Diphyllin, Mephenesin, Methocarbamol, Chlorphenesin, 2,2-Diethyl-1,3-propandiolquaifenesin und Idrocilamid; Koronarvasodilatatoren, wie Dipyridamol und Oxyfedrin; Adrenozeptorenblocker, wie Propanolol, Timolol, Pindolol, Bupranolol, Atenolol, Metoprolol, Practolol; Antineoplastika, wie 6-Azauridin, Cytarabin, Floxuridin; Antibiotika, wie Chloramphenicol, Thiamphenicol, Erythromycin, Oleandomycin, Lincomycin; Antivirus- Mittel, wie Idoxuridin; Peripher-Vasodilatatoren, wie Isonicotinylalkohol; Carbonatdehydrasehemmstoffe, wie Sulocarbilat; Antiasthmatika und entzündungshemmende Mittel, wie Tiaramid; und Sulfonamide, wie 2-p- Sulfanilanilinoethanol.
  • Wenn die Pektinsäure oder die pektinische Säure nicht vollständig verestert ist, wird bevorzugt, daß der Veresterungsgrad zwischen 10 und 85% liegt, stärker bevorzugt zwischen 15 und 75%.
  • Der Veresterungsgrad wird entsprechend der Endverwendung der veresterten Pektin- oder pektinischen Säure angepaßt.
  • Unter einem Gesichtspunkt der Erfindung sind alle Carboxylgruppen der Pektinsäure oder pektinischen Säure verestert.
  • Wenn die Pektinsäure oder pektinische Säure nur teilweise verestert ist, können die restlichen freien Carboxylgruppen als Salz vorliegen. Salzbildende Ionen können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Metallionen, Alkalimetallionen, Erdalkalimetallionen und Ammoniumionen. Salze können ebenfalls mit organischen Basen hergestellt werden.
  • Die salzbildenden Metallionen können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkalimetallionen, wie Natrium- und Kaliumionen, Erdalkalimetallionen, wie Calcium- und Magnesiumionen. Die salzbildenden organischen Basen können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Aminobasen, spezifischen aliphatischen, arylaliphatischen, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Aminen und die salzbildenden Aminobasen sind bevorzugt therapeutisch verträglich.
  • Es ist wichtig, daß durch das chemische Veresterungsverfahren nicht nur gute Produktausbeuten erhalten werden, wobei bei den gemischten Estern, falls gewünscht, der Veresterungsgrad leicht zu regulieren ist, sondern auch, daß die Kettenlänge so intakt wie möglich bleibt. Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren zur chemischen Modifikation von Pektinen, die das Polymer abbauen, d. h., einen Abbau der Kettenlänge und damit des Molekulargewichts bewirken, bewirkt das erfindungsgemäße Verfahren nur einen geringen Abbau der Kettenlänge des Polymers, wenn überhaupt.
  • Die in der Literatur beschriebenen Verfahren erlauben es außerdem nicht, kontrolliert gemischte Ester zu erhalten, das sind Ester, bei denen das Verhältnis zwischen verschiedenen Esterresten quantitativ festgelegt werden kann (z. B. von 0,1 bis 0,9).
  • Im Rahmen der Erfindung wurde jetzt ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Estern von PGA und PGA-Me-x entdeckt, das bequem zu verwenden ist und bei dem kein Abbau auftritt. Bei dem Verfahren werden quarternäre Ammoniumsalze von PGA und PGA-Me- x mit üblichen Veresterungsmitteln in organischen Lösungsmitteln, bevorzugt aprotischen Lösungsmitteln, umgesetzt. Dieses Verfahren bietet eine große Anzahl von neuen Estern von PGA und PGA-Me-x, hauptsächlich von Estern mit einwertigen, aliphatischen, arylaliphatischen, alicyclischen und heterocyclischen Alkoholen.
  • Entsprechend dem chemisch neuen und eigentümlichen erfindungsgemäßen Verfahren können die Ester von PGA und PGA-Me-x vorteilhaft mit guten Ausbeuten aus quaternären Ammoniumsalzen von PGA und PGA-Me-x, bevorzugt Nieder- Tetraalkylammoniumsalzen, hauptsächlich Tetrabutylammoniumsalzen, durch Umsetzen mit einem Veresterungsmittel in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie N-Methylpyrrolidon, Dialkylsulfoxiden, insbesondere Nieder-Alkyl Dialkylsulfoxiden und vor allem Dimethylsulfoxid, hergestellt werden. Andere Lösungsmittel, nicht immer aprotische, sollten ebenfalls in Erwägung gezogen werden, wie Alkohole, Ester, Esterketone, hauptsächlich Alkohole und aliphatische oder heterocyclische Ketone mit niedrigen Siedepunkten, wie Hexafluorisopropanol und Trifluorethanol.
  • Die Umsetzung sollte bevorzugt bei Temperaturen zwischen etwa 0ºC und 100ºC und hauptsächlich zwischen etwa 25ºC und 75ºC, zum Beispiel bei etwa 30ºC, durchgeführt werden.
  • Die Veresterung wird bevorzugt durch schrittweises Hinzufügen des Veresterungsmittels zu dem in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, zum Beispiel in Dimethylsulfoxid, gelösten Ammoniumsalz, durchgeführt.
  • Es ist möglich Alkylierungsmittel, wie Alkyl- oder Arylalkylhalogenide, als Veresterungsmittel zu verwenden.
  • Die quaternären Ammoniumsalze von PGA oder PGA-Me-x können durch Umsetzen des Natriumsalzes von PGA oder PGA-Me-x in einer wässrigen Lösung mit einem Harz, das als Salz einer quaternären Ammoniumbase (z. B. Tetrabutylammoniumionen) vorliegt, hergestellt werden. Als Ausgangsmaterial wird geeigneterweise das Natriumsalz von PGA oder PGA-Me-x verwendet, da die Natriumsalze, als vorherrschende Form der natürlichen Produkte, leicht käuflich erhältlich sind. Nach dem Äquilibrieren kann das Tetrabutylammoniumsalz von PGA oder PGA-Me-x durch Elution, gegebenenfalls gefolgt von Filtration und Gefriertrocknen wiedergewonnen werden.
  • Diese Salze sind leicht in den vorstehend erwähnten organischen Lösungsmitteln löslich. Bevor sie der anschließenden Veresterungsreaktion unterworfen werden, ist es notwendig jegliches Wasser oder Sauerstoff aus dem Reaktionssystem zu entfernen. Dieses Entfernen kann erfolgen, indem man trockenes Inertgas durch die Lösung durchperlen läßt. Als trocknendes Gas kann Stickstoff verwendet werden. Durch dieses Verfahren wird Sauerstoff zusammen mit Wasser entfernt. Als eine zusätzliche Vorsichtsmaßnahme ist es möglich z. B. ein Anisolderivat, wie z. B. 3-tert.-Butyl-4-hydroxyanisol als Radikalinhibitor zu verwenden. Danach kann die Veresterung schrittweise durch Hinzufügen eines Alkylierungsmittels der vorstehend angegebenen Art durchgeführt werden. Auf diese Weise wird die Veresterung in einer homogenen Phase durchgeführt und der Prozentsatz der zu veresternden Carboxylgruppen von PGA oder PGA-Me-x kann wie gewünscht eingestellt werden.
  • Um gemischte Ester von PGA zu erhalten, bei denen zwei oder mehrere festgelegte Anteile der Carboxylgruppen mit verschiedenen Alkyl- (oder Arylalkyl-)Resten verestert werden, ist es ausreichend in den vorstehend beschriebenen Umsetzungen zwei oder mehrere entsprechende Alkyl- (oder Arylalkyl-)Halogenide entweder zusammen oder nacheinander zu verwenden.
  • Es wird besonders bevorzugt, Ester von Pektinsäure und pektinischer Säure herzustellen, die zwei veresternde Gruppen aufweisen. Wenn dies der Fall ist variiert das molare Verhältnis der beiden veresternden Gruppen zwischen 0,1 : 1 und 1 : 0,1. Es wird besonders bevorzugt gemischte Ester herzustellen, bei denen das molare Verhältnis zwischen den veresternden Gruppen zwischen 0,2 : 1 und 1 : 0,2, bevorzugt bei etwa 1 : 1, liegt. Dies gilt sowohl bei teilweise als auch bei vollständig veresterten Pektin- und pektinischen Säuren. Wenn der Gesamt-Veresterungsgrad z. B. 60% und das Verhältnis zwischen zwei veresternden Alkoholgruppen 0,5 : 1 beträgt, bedeutet dies, daß der erste Alkohol 20% der Carboxylgruppen und der zweite Alkohol 40% der Carboxylgruppen verestert.
  • Eine Variation des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht darin, ein Metallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz von PGA oder PGA-Me-x, das in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, suspendiert ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen eines quaternären Ammoniumsalzes, insbesondere Tetrabutylammoniumiodid, umzusetzen.
  • In einer weiteren Variante wird ein Salz von PGA (z. B. das Natriumsalz) oder ein Salz von PGA-Me-x (z. B. das Natriumsalz) durch Ionenaustausch auf einem sauren Sulfonharz in die Säureform überführt. Die freie Säureform des PGA wird dann mit wässrigem Tetrabutylammoniumhydroxid neutralisiert.
  • In allen Fällen wird das Esterderivat von PGA oder PGA-Me-x nach einer ausreichend langen Reaktionszeit (zwischen einem und drei Tagen) durch kaltes Ausfällen in einem Nichtlösungsmittel, wie Ethylacetat oder Aceton, aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.
  • Das Derivat wird dann wiederholt mit einem Nichtlösungsmittel (Nichtlösungsmitteln) gewaschen und dann vakuumgetrocknet, z. B. bei etwa 50ºC.
  • Insbesondere sind die teilweisen Ester von PGA, abhängig von der Natur der veresternden Gruppen, leicht wasserlöslich. Wenn dies der Fall ist, kann das Derivat durch Auflösen in konzentrierter wässriger NaCl, wobei die freien Carboxylgruppen mit Natriumionen in die Salzform überführt werden und anschließend durch wiederholte Dialyse gegen destilliertes Wasser, weiter gereinigt werden. Der Teilester des PGA-Natriumsalzes kann durch Gefriertrocknen abgetrennt werden. Teilester von PGA, die nicht wasserlöslich sind, können in orgenischen Lösungsmitteln, z. B. Dimethylsulfoxid, gelöst werden. Dies trifft auch für die vollständigen Ester zu.
  • Die neuen Ester von PGA und PGA-Me-x können in pharmazeutischen, sanitären, kosmetischen Gebieten und auf dem Gebiet der Nahrungsmittel verwendet werden.
  • Deshalb betrifft ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung ein Verfahren zur Verwendung der neuen Ester und Salze davon und industrielle Artikel und Produkte, die mit den Estern und Salzen davon hergestellt werden, wie kosmetische, sanitäre, pharmazeutische Artikel oder Nahrungsmittel und besonders Emulgier- und Verdickungsmittel. Nicht einschränkende Beispiele stellen Artikel zur industriellen Verwendung in der Textil-, Druck- und Papierindustrie dar, wie auch Artikel zur Verwendung im Haushalt und Detergenzien, die einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Ester von pektinischer - oder Pektinsäure enthalten.
  • Wenn die veresternde Komponente von einem pharmakologisch wirksamen Alkohol abgeleitet ist oder wenn die salzbildende organische Base eine pharmakologisch wirksame Verbindung ist, kann der Ester der Pektinsäure oder der pektinischen Säure und die Salze davon als Wirkstoff in Arzneimitteln verwendet werden. Als pharmakologisch wirksame salzbildende organische Basen können mit Azogruppen versehene und basische Arzneimittel erwähnt werden, wie die, die in den folgenden Gruppen enthalten sind: Alkaloide, Peptide, Phenothiazin, Benzodiazepin, Thioxanthene, Hormone, Vitamine, Antikonvulsiva, Psychopharmaka, Antiemetika, Anaesthetika, Hypnotika, Anorektika, Tranquillantia, Muskelrelaxantien, Koronarvasodilatatoren, Antineoplastika, Antibiotika, antibakterielle Mittel, Antivirus-Mittel, Malariamittel, Carbonatdehydrasehemmstoffe, nicht-steroide entzündungshemmende Mittel, Vasokonstriktoren, cholinergische Agonisten, cholinergische Antagonisten, adrenergische Agonisten, adrenergische Antagonisten und Narkotikum-Antagonisten.
  • Entsprechend betrifft eine weiterer Gesichtspunkt der Erfindung Arzneimittel, die als Wirkstoff einen Ester der Pektin- oder pektinischen Säure mit einem pharmakologisch wirksamen Alkohol oder einem Salz eines Esters der Pektin- oder pektinischen Säure enthalten, wobei das Salz von einer pharmazeutisch wirksamen organische Base abstammt.
  • Eine interessante Gruppe von Estern zur Verwendung in der Therapie wird durch die Ester dargestellt, in denen die pharmakologischen Eigenschaften der Alkoholkomponente vorherrschend sind, d. h., Pektin- und pektinische Säureester mit pharmazeutisch wirksamen Alkoholen, wie steroidale Alkohole, wie solche vom Cortison-Typ. Diese Ester weisen Eigenschaften auf, die solchen des Alkohols qualitativ ähnlich sind, jedoch mit einem weiteren Wirkungsbereich. Sogar im Vergleich mit bereits bekannten Estern solch pharmazeutisch wirksamer Alkohole sichern die neuen erfindungsgemäßen Ester eine pharmakologische Wirkung, die ausgeglichener, konstanter und gleichmäßiger ist und im allgemeinen wird ein ausgekennzeichneter retardierender Effekt der wirksamen Alkoholkomponente bewirkt.
  • Eine weitere interessante erfindungsgemäße Gruppe von Estern, die einen besonders originellen und nützlichen Gesichtspunkt derselben darstellt, sind Ester mit stärker gemischten Eigenschaften wie die vorstehenden. Das sind Ester, in denen ein Teil der Carboxylgruppen der Pektin- oder pektinischen Säure mit einem pharmakologisch wirksamen Alkohol verestert ist und ein anderer Teil mit einem Alkohol verestert ist, der pharmakologisch nicht-wirksam ist oder dessen Wirksamkeit vernachlässigbar ist. Durch geeignetes Aufteilen der prozentualen Anteile der beiden Alkoholarten als veresternde Komponenten, ist es möglich, Ester zu erhalten, die die gleiche Wirksamkeit aufweisen wie der pharmakologisch wirksame Alkohol und die wegen der Estergruppen der pharmakologisch inerten Säure auch die vorstehend erwähnten Eigenschaften erhöhter Stabilität und Bioverfügbarkeit aufweisen, verglichen mit der gewünschten und charakteristischen Wirksamkeit des pharmakologisch wirksamen Alkohols.
  • Eine weitere Gruppe von Estern sind solche mit einem gemischten Charakter bei denen die Estergruppen von zwei verschiedenen therapeutisch wirksamen Substanzen abstammen. In diesem Fall können die Ester ebenfalls teilweise oder vollständig verestert sein, d. h., nur einige Carboxylgruppen sind von zwei verschiedenen therapeutisch wirksamen Alkoholen abgeleitet, zum Beispiel von einem Cortisonsteroid und von einem Antibiotikum, während die anderen Gruppen frei oder in Salzform vorliegen können, zum Beispiel mit Alkalimetallen, vor allem Natrium, oder alle Carboxylgruppen sind mit den vorstehend erwähnten Alkoholen verestert. Es ist jedoch möglich Ester mit drei oder mehr Alkoholkomponenten herzustellen, zum Beispiel Ester, in denen ein Teil der Carboxylgruppen mit einem therapeutisch wirksamen Alkohol verestert ist, ein anderer Teil mit einem anderen therapeutisch wirksamen Alkohol, ein dritter Teil mit einem therapeutisch unwirksamen Alkohol und ein vierter Teil bildet möglicherweise ein Salz mit einem Metall oder mit einer therapeutisch wirksamen oder unwirksamen Base oder liegt in freier Form vor. Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel, die als Wirkstoff Pektin- oder pektinische Säure enthalten, die teilweise mit einem zweiwertigen aliphatischen, pharmakologisch wirksamen Alkohol verestert sind.
  • Außer dem Wirkstoff können solche Arzneimittel einen Excipienten umfassen, der für die enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Der Wirkstoff kann z. B. mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässrigen Suspensionen, Inhalaten und anderen geeigneten Verabreichungsformen formuliert werden.
  • Beispiele für Träger sind Glucose, Lactose, Gummi arabicum, Gelatine, Mannit, Stärke, Magnesiumsilikat, Talk und andere Träger, die zur Herstellung von festen, halbfesten oder flüssigen oder mikroverkapselten Zusammensetzungen geeignet sind und zusätzlich können den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs-, Färbe-, Geschmacks- und Konservierungsmittel beigefügt sein.
  • Der wirksame Ester oder ein Salz davon, das ebenfalls ein Wirkstoff sein kann, sind in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge vorhanden, die ausreichend ist, nach der Verabreichung die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Dosis oder therapeutisch wirksame Menge des wirksamen Esters und/oder des wirksamen Salzes davon variiert und hängt ebenfalls vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen Patienten, der behandelt wird, ab.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Verabreichung in jeder üblichen Weise formuliert werden und zur parenteralen Verabreichung, subkutanen Verabreichung, intradermalen Verabreichung oder lokalen oder topischen Verabreichung, wie oraler, rektaler, vaginaler oder nasaler Verabreichung, angepaßt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Ester von PGA und PGA-Me-x können ebenfalls in Formulierungen von Vehikeln für pharmakologisch wirksame Substanzen für Menschen und Tiere (Substanzen mit topischer, oraler oder rektaler Wirkung) verwendet werden oder für Substanzen mit spezifischer biologischer Wirksamkeit auf Pflanzen (z. B. Herbizide).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die vorstehend erwähnte neue Verwendung von Estern von PGA und PGA-Me-x und Salzen davon und Produkte, die mit diesen Estern hergestellt werden, hauptsächlich Zusammensetzungen, die einen Ester von PGA oder PGA-Me-x oder ein Salz davon als Vehikel für biologisch wirksame Substanzen enthalten.
  • Insbesondere in Formulierungen, die entwickelt wurden, um als Vehikel für eine oder mehrere biologische Substanzen zu dienen, kann dieses Ergebnis durch Verwendung von basischen pharmakologisch wirksamen Substanzen erreicht werden, die dazu verwendet werden mit einem Teil oder allen freien Carboxylgruppen der Teilester von PGA und PGA-Me-x Salze zu bilden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Auswahl an neuen Substanzen mit noch vorteilhafteren Wirkungen für spezielle Produkte zur Verfügung, die in Kosmetika, sanitären Artikeln, Pharmazeutika, Nahrungsmittelartikeln und in Gebieten verwendet werden, in denen ihre verdickenden und/oder emulgierenden Eigenschaften verwendet werden können. Diese Wirkungen variieren natürlich von Fall zu Fall entsprechend der Verwendung des Produkts.
  • Es ist wichtig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Ester mit einwertigen Alkoholen hervorzuheben, da einwertige Alkoholreste im Organismus zu Produkten abgebaut werden, die weniger toxisch als Glykole sind. Eine wichtige Ausnahme in diesem Zusammenhang stellen biokompatible Glykole (z. B. Oligo-Ethylenglykole) oder polyhydroxylierte Arten (z. B. Zucker) dar.
  • Eine hauptsächlich bevorzugte Untergruppe von Estern sind Ester, die von Alkoholen abstammen, die keine toxischen Substituenten enthalten, hauptsächlich aliphatische oder cycloaliphatische einwertige Alkohole.
  • Ester mit aliphatischen oder cycloaliphatischen einwertigen Alkoholen sind daher von großem Vorteil, insbesondere in der Nahrungsmittelindustrie für die vorstehend erwähnten Verwendungen.
  • Die sehr geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Ester zahlreicher einwertiger Alkohole von PGA und PGA-Me-x kann vorteilhaft hauptsächlich in pharmazeutischen -, kosmetischen -, sanitären - und landwirtschaftlichen Gebieten und bei Nahrungsmitteln verwendet werden, wo die neuen Ester von PGA und PGA-Me-x als biokompatible Plastikmaterialien mit verschiedenen Funktionen verwendet werden können.
  • Daher können die Ester von PGA und/oder PGA-Me-x zum Beispiel als Additive für viele Polymermaterialien verwendet werden, die für Sanitärartikel verwendet werden, wie Stärke und Derivate davon, Cellulose und Derivate davon, Polyurethane, Polyester, Polyamide, Polysiloxane, einige Vinyl- und Acrylpolymere, mit der Wirkung, daß die Biokompatibilität der entstandenen Polymergemische verbessert wird.
  • In den kosmetischen und pharmazeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Ester von PGA und/oder PGA-Me-x zur Herstellung von Salben, Cremes und anderen Arten von Medikamenten zur topischen Verabreichung oder für kosmetische Produkte, wie Sonnenschutzcremes, verwendet werden, wo sie als Stabilisatoren oder Emulgiermittel wirken können.
  • Auf pharmazeutischem Gebiet können die Ester von PGA und/oder PGA-Me-x und Salze davon als Sprengmittel für Tabletten oder als Bindemittel verwendet werden, vor allem aber können sie unter einem besonders wichtigen Gesichtspunkt der Erfindung als Vehikel für pharmakologisch wirksame Substanzen verwendet werden.
  • Die neuen Ester von PGA und PGA-Me-x oder Salze davon können auf verschiedene Weise als Vehikel für andere Substanzen dienen und insbesonders (jedoch nicht nur):
  • dienen die Ester von PGA oder PGA-Me-x oder Salze davon als Vehikel im wahrsten Sinne des Wortes, z. B. als Träger oder als Vorläufer-Arzneimittel, und sie sind chemisch oder physikalisch mit der wirksamen Substanz (zum Beispiel in Form von Mikrosphären) verbunden;
  • bildet der Teilester von PGA oder PGA-Me-x mit der wirksamen Substanz ein Salz.
  • Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung wird daher durch die vollständigen oder Teilester von PGA und PGA-Me-x mit Alkoholen der aliphatischen, arylaliphatischen, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Reihe und Salzen der Teilester mit anorganischen oder organischen Basen dargestellt.
  • Eine zweite Aufgabe der Erfindung wird durch das Verfahren zur Herstellung von Estern von PGA und PGA-Me-x dargestellt, gekennzeichnet durch das Umsetzen eines quaternären Ammoniumsalzes von PGA mit einem Veresterungsmittel in einem aprotischen Lösungsmittel und falls gewünscht, durch Salzbildung der freien Carboxylgruppen in den so erhaltenen Teilestern von PGA oder PGA-Me-x mit festgelegten anorganischen oder organischen Basen.
  • Eine dritte Aufgabe der Erfindung wird durch die Verwendung der Ester von PGA oder PGA-Me-x als Vehikel für Substanzen festgelegt, die auf dem kosmetischen Gebiet, für pharmakologisch wirksame Verbindungen und für pharmazeutische Zubereitungen oder Medikamente verwendet werden, was einschließt:
  • eine pharmakologisch wirksame Substanz oder eine Verbindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen;
  • ein Trägervehikel einschließlich eines vollständigen Esters oder eines Teilesters von PGA oder PGA-Me-x oder Salze der Teilester von PGA oder PGA-Me-x mit anorganischen oder organischen Basen, möglicherweise ebenfalls physikalisch mit anderen biokompatiblen Polymeren vereinigt.
  • Auf diese Weise können Arzneimittel oder Medikamente aus einem Teilester von Pektin- oder pektinischer Säure bestehen, möglicherweise als Salz mit anorganischen oder organischen Basen, wobei zumindest ein Anteil der Carboxylgruppen mit einer therapeutisch wirksamen Base ein Salz bildet.
  • Die pharmakologisch wirksame Substanz kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Anaesthetika, entzündungshemmenden Mitteln, Vasokonstriktoren, antibakteriellen Mitteln und Antivirus-Mitteln.
  • Ein interessanter Gesichtspunkt der Erfindung betrifft die Verwendung von pharmakologisch wirksamen Estern von Pektinsäure oder pektinischer Säure oder Salzen davon auf den Gebieten der Ophthalmologie, Dermatologie, Zahnheilkunde oder Neurologie.
  • Erfindungsgemäße kosmetische Artikel können einen Ester von Pektinsäure oder pektinischer Säure oder ein Salz eines Teilesters von Pektinsäure oder pektinischer Säure enthalten, gegebenenfalls zusammen mit weiteren Bestandteilen, die üblicherweise in kosmetischen Artikeln verwendet werden, wie Wasser, Emulgiermittel, Öle, Parfüme oder Farbstoffe. In den erfindungsgemäßen kosmetischen Artikeln stammt der Ester, ob vollständig oder teilweise, von einem therapeutisch und pharmakologisch unwirksamen Alkohol ab.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße kosmetische Artikel umfassen Ester, die von aliphatischen Alkoholen mit maximal 12 Kohlenstoffatomen stammen.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft sanitäre und chirugische Artikel, die einen erfindungsgemäßen und wie vorstehend definierten Ester von Pektin- oder pektinischer Säure enthalten oder einen Ester von Pektin- oder pektinischer Säure enthalten, der von einem zweiwertigen aliphatischen Alkohol abstammt.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform wird von sanitären und chirugischen Artikeln, wie vorstehend definiert, gebildet, die aus Filmen oder Fäden von Estern der Pektin- oder pektinischen Säure oder Salzen davon bestehen, in denen sowohl die veresternden als auch die salzbildenden Komponenten von therapeutisch unwirksamen Substanzen abstammen. In erfindungsgemäßen Filmen oder Fäden bestehen die Alkohole, die die Carboxylgruppen in der Pektin- oder pektinischen Säure vollständig oder teilweise verestern aus aliphatischen Alkoholen mit maximal 12 Kohlenstoffatomen. Fäden aus Estern von Pektinsäure oder pektinischer Säure können als Nahtfäden bei chirugischen Eingriffen verwendet werden.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft Ester von Pektin- oder pektinischer Säure oder Salze davon, die in Folien-, Blatt- oder Fadenform hergestellt, auf dem Gebiet der Landwirtschaft und Ernährung verwendet werden als Träger für biologisch wirksame Arten, die für Pflanzen und Gemüse vorteilhaft sind oder als schützende Umhüllung für Nahrungsmittel.
  • Erfindungsgemäße Folien, Blätter oder Fäden können durch ein Verfahren hergestellt werden, in dem der Ester der Pektin- oder pektinischen Säure in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, die Lösung als ein Blatt oder Folie ausgebildet wird oder als ein Faden gesponnen wird und dann das organische Lösungsmittel durch Behandeln mit einem zweiten geeigneten organischen oder wässrigen Lösungsmittel, das im ersten Lösungsmittel löslich ist, entfernt wird. Die Folie, das Blatt oder der Faden dürfen in dem zweiten Lösungsmittel nicht löslich sein. Ein bevorzugtes erstes Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid.
  • Granulat kann durch Mahlen eines Esters von PGA oder PGA-Me-x zu Pulver mit einer Teilchengröße hergestellt werden, die ausreichend klein ist um mit Luft in Suspension gehalten zu werden, z. B. zu einer Teilchengröße von weniger als 250 um, im wesentlichen weniger als 100 um, insbesondere etwa 10-50 um. Die Pulverteilchen können dann mittels einer Granulierflüssigkeit, üblicherweise Wasser, das Natriumalginat in einer Konzentration zwischen 0,1 und 3% G/V, bevorzugt 0,5% G/V, umfaßt, die auf die Suspension gesprüht wird, granuliert werden. Das Pulver kann vor dem Granulieren mit anderen Bestandteilen die üblicherweise in Granulaten verwendet werden, z. B. Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, etc., gemischt werden. Wenn die Granulierung eine zufriedenstellende Teilchengröße ergeben hat, werden die Teilchen, z. B. mit warmer Luft getrocknet.
  • Eine interessante Verwendung der Ester der Pektin- und pektinischen Säure liegt in der Formulierung der Mikrokugeln. Die Mikrokugeln können die Ester oder Salze davon als einzigen Bestandteil umfassen oder sie können zusätzlich zu einem oder mehreren der erfindungsgemäßen Ester oder der Salze davon weitere Bestandteile umfassen. Als Bestandteil, der kein erfindungsgemäßer Ester oder ein Salz davon ist, können pharmakologisch wirksame Substanzen genannt werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe der vorstehend erwähnten Substanzen, insbesondere Insulin. Die Mikrokugeln, die mit den erfindungsgemäßen Estern und, falls es gewünscht wird, weiteren Bestandteilen hergestellt werden, können auf dem biomedizinischen Gebiet oder auf dem Gebiet der Landwirtschaft und Ernährung verwendet werden.
  • Die Mikrokugeln, die erfindungsgemäße Ester oder Salze davon umfassen, können durch Lösen des Esters oder eines Salzes davon in einem Lösungsmittel, im wesentlichen einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in einer Konzentration zwischen 5 und 10 Gewichtsprozent und Hinzufügen des weiteren Bestandteils, wie einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, gegebenenfalls in gelöster Form, hergestellt werden. Die so hergestellte flüssige Phase (diskontinuierliche Phase) kann dann in einer kontinuierlichen Phase bestehend aus z. B. einem Mineralöl mit einem beigefügten oberflächenaktiven Mittel emulgiert weden. Wenn die Emulsionsbildung durchgeführt wurde, wird eine Flüssigkeit, in der der erfindungsgemäße Ester und der wahlweise weitere Bestandteil nicht löslich sind, die jedoch fähig ist, die Lösungsmittel aus der diskontinuierlichen Phase zu extrahieren, unter Rühren hinzugefügt. Die Menge der flüssigen Phase sollte bevorzugt etwa das 2,5fache des gesamten Emulsionsvolumens umfassen. Wenn das Lösungsmittel der diskontinuierliche Phase extrahiert worden ist, kann das Produkt der Emulsionsbildung der diskontinuierlichen Phase, die rohen Mikrosphären, abgetrennt und getrocknet werden.
  • Wenn ein erfindungsgemäßer Ester der einzige Bestandteil der Mikrokugeln ist, kann ein weiterer Bestandteil, wie ein Wirkstoff, z. B. ein pharmakologischer Wirkstoff, wie Insulin, zu den rohen Mikrokugeln, die in einem geeigneten Medium suspendiert sind, hinzugefügt werden. Das gebildete Produkt kann dann abgetrennt und gereinigt werden.
  • Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Ester oder Salze davon ist die als Zusatzmittel für Nahrungsmittel. Die Ester können als Verdickungs-, Konservierungs-, Emulgier-, Stabilisierungs- oder Geliermittel verwendet werden. Zum Beispiel können erfindungsgemäß aliphatische Teilester von PGA oder PGA-Me-x, in denen die aliphatische Einheit 10-12 Kohlenstoffatome enthält, in Wasser gelöst (etwa 1% G/V) sehr stabile Öl-in-Wasser Emulsionen (z. B. mit etwa 20% G/V Erdnußöl) bilden. Dieselben Teilester weisen ebenfalls ausgeprägte schaumbildende Eigenschaften auf. Für die Bitdung von wässrigen Gelen können Benzylteilester von PGA in Wasser bei 70-80ºC gelöst werden (etwa 1% G/V) und es kann ein Calciumsalz hinzugefügt werden (z. B. CaCl&sub2;, etwa 1% G/V). Das Gemisch wird dann langsam zum Gelieren abgekühlt (etwa 24 Stunden).
  • Wenn die neuen Ester in Arzneimittel formuliert werden, werden sie entsprechend dem Wirkstoff verwendet. Als ein Beispiel können Arzneimittel erwähnt werden, bei denen die pharmakologisch wirksame Komponente ein Steroid-Alkohol ist, der als veresternder Alkohol verwendet wird. Solch eine Zusammensetzung wird in einer Weise verwendet, die der bekannten Verwendung des entsprechenden Steroid-Alkohols entspricht.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne daß ihr Umfang dadurch eingeschränkt wird.
  • Die Werte, die sich auf PGA beziehen, beziehen sich auf eine PGA-Probe, die zu 97 Gewichtsprozent aus Galakturonsäure besteht. Tatsächlich betrug das durch ein Potentiometer bestimmte äquivalente Probengewicht (Natriumsalz) 200. Eine Probe mit Eigenschaften, die den vorstehend beschriebenen entsprechen, wurde von SIGMA Chemical Co. St. Louis, MO, U. S. A. erhalten.
  • Die Werte, die sich auf PGA-Me-x beziehen, beziehen sich auf eine PGA-Me-x-Probe, x = 35%. Das äquivalente Probengewicht (Natriumsalz mit 80% Polygalakturonsäure und 20% andere neutrale Zucker) wurde durch ein Potentiometer zu 386 bestimmt. Eine Probe mit denselben Eigenschaften wurde von Cesalpina erhalten.
  • Die folgenden Beispiele erläutern nur die Verfahren, durch die die erfindungsgemäßen Ester der Pektin- und pektinischen Säure erhalten werden.
    • Beispiel 1 Herstellung der Tetrabutylammoniumsalze von PGA und PGA-Me-x
  • i) 600 ml, entsprechend 950 mÄquivalenten, eines stark sauren Ionenaustauscherharzes Dowex 50 · 8, H+ Form, werden durch Schütteln mit einer wässrigen Lösung von 1,0 N Tetrabutylammoniumhydroxid in die Tetrabutylammonium-Form (TBA) überführt.
  • 20 g PGA (Natriumsalz), entsprechend 100 mÄquivalenten, werden durch eine Säule passieren gelassen, die Harz enthält, das wie vorstehend angegeben, hergestellt worden war.
  • Das Eluat wird gesammelt, filtriert und gefriergetrocknet. Es werden 36 g PGA-TBA in einer Ausbeute von 87% erhalten.
  • ii) Ein alternatives Verfahren zum Erhalten des PGA-TBA-Salzes ist wie folgt: 20,0 g einer Probe von trockenem PGA (Natriumsalz), entsprechend 100,0 mÄquivalenten, werden in 1000 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule passieren gelassen, die 600 ml eines stark sauren Ionenaustauscherharzes (entspricht 950 mÄquivalenten) in saurer Form enthält.
  • Das Eluat wird vorsichtig mit 1,5 M Tetrabutylammoniumhydroxid neutralisiert, dann filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 35,7 g (entspricht 87% der theoretischen Ausbeute).
  • iii) 30,0 g einer PGA-Me-x-Probe, mit x = 35 (Natriumsalz), entsprechend 78 mÄquivalenten, werden in 1000 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule passieren gelassen, die 600 ml eines stark sauren Ionenaustauscherharzes (entspricht 950 mÄquivalenten) in saurer Form enthält.
  • Das Eluat wird vorsichtig mit 1,5 M Tetrabutylammoniumhydroxid neutralisiert, dann filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 39,0 g (entspricht 85% der theoretischen Ausbeute).
    • Beispiel 2 Herstellung des (Teil)esters von PGA, dessen Carboxylgruppen zu 85% in Form von Benzylester vorliegen
  • 35,4 g (84 mÄquivalente) des Tetrabutylammoniumsalzes von PGA, wie in Beispiel 1, i) erhalten, werden in 400 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid (DMSO) bei 25ºC unter einem Strom reinen Stickstoffs gelöst.
  • 2 g 3-tert.-Butyl-4-hydroxyanisol (Radikalinhibitor) werden hinzugefügt und reiner Stickstoff wird 12 Stunden hindurchperlen gelassen.
  • 17,52 g (102 mÄquivalente) Benzylbromid werden hinzugefügt. Die Lösung wird 2 Tage bei 25ºC und 1 Tag bei 37ºC gut geschüttelt.
  • Das Reaktionsgemisch wird unter Schütteln tropfenweise in einen Überschuß gekühlten Ethylacetats (etwa 0ºC) gegossen und dann wird eine weitere Stunde geschüttelt.
  • Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einem Überschuß an Ethylacetat gewaschen, dann mit einer Lösung aus 3% NaCl in Ethanol/Wasser 1 : 1 gerührt, um die nichtveresterten Carboxylgruppen in das Natriumsalz zu überführen.
  • Der Niederschlag wird wieder abfiltriert und wiederholt aufeinanderfolgend mit Ethanol/Wasser 1 : 1, Ethanol und Aceton gewaschen.
  • Der Niederschlag wird dann abgetrennt und 48 Stunden bei 40ºC vakuumgetrocknet. Dadurch werden 17,0 g Produkt erhalten.
  • Die quantitative Bestimmung des Veresterungsgrads des PGA-Derivats wurde mit NMR- und Gaschromatographie durchgeführt.
    • Beispiel 3 Herstellung des (Teil)esters von PGA, dessen Carboxylgruppen zu 50% in Form von Benzylester vorliegen
  • 10,9 g (26,0 mÄquivalente) des Tetrabutylammoniumsalzes von PGA werden in 140 ml wasserfreiem DMSO bei 25ºC unter einem Strom reinen Stickstoffs gelöst.
  • 0,7 g 3-tert.-Butyl-4-hydroxyanisol werden unter Beibehalten des reinen Stickstoffstroms hinzugefügt und die Lösung wird dann 12 Stunden geschüttelt.
  • 2,2 g (13 mÄquivalente) Benzylbromid werden hinzugefügt. Die Lösung wird 48 Stunden bei 25ºC und 24 Stunden bei 37ºC gut geschüttelt.
  • Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren tropfenweise in einen Überschuß gekühlten Ethylacetats (etwa 0ºC), gegossen und dann wird etwa 1 Stunde geschüttelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einem Überschuß an Ethylacetat gewaschen und mit einer Lösung aus 1% Tetrabutylammoniumbromid in Wasser/Ethanol 1 : 1 gerührt, um sicher zu gehen, daß die freien Carboxylgruppen ausschließlich als Tetrabutylammoniumsalz vorliegen und damit eine Probe erhalten wird, die für die anschließende NMR-Analyse leicht in DMSO löslich ist. Überschüssiges Salz wird durch längeres Waschen mit destilliertem Wasser entfernt.
  • Die Probe wird mit Aceton gewaschen und dann 48 Stunden bei 45ºC vakuumgetrocknet. Ausbeute: 7 g.
  • Die quantitative Bestimmung des Veresterungsgrads des PGA-Derivats wurde mit NMR- und Gaschromatographie durchgeführt.
    • Beispiel 4 Herstellung des (Teil)esters von PGA, dessen Carboxylgruppen zu 10% in Form von Decylester vorliegen
  • 9,7 g (23,1 mÄquivalente) des Tetrabutylammoniumsalzes von PGA werden in 100 ml wasserfreiem DMSO bei 25ºC unter einem Strom reinen Stickstoffs gelöst.
  • 0,5 g 3-tert.-Butyl-4-hydroxyarlisol werden über 12 Stunden unter dem reinen Stickstoffstrom hinzugefügt.
  • 0,93 g (3,5 mÄquivalente) n-Decyliodid werden hinzugefügt. Die Lösung wird 48 Stunden bei 25ºC und 24 Stunden bei 37ºC gut geschüttelt.
  • Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einem Überschuß an gekühltem Aceton (etwa 0ºC) hinzugefügt und etwa 1 Stunde geschüttelt.
  • Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einem Überschuß an Aceton gewaschen, dann mit einer Lösung aus 3% NaCl in Wasser gewaschen, damit alle nicht-veresterten Carboxylgruppen in das Natriumsalz überführt werden.
  • Das Produkt, das durch Dialyse gegen destilliertes Wasser gereinigt wurde, erweist sich als leicht wasserlöslich und wird durch Gefriertrocknen abgetrennt. Ausbeute: 4,7 g. Die quantitative Bestimmung des Veresterungsgrads des PGA-Derivats wurde mit Gaschromatographie durchgeführt.
    • Beispiel 5 Herstellung des gemischten Esters von PGA, dessen Carboxylgruppen zu 50% in
  • Form von Benzylester und zu 50% in Form von Ethylester vorliegen 1,0 g (2,4 mÄquivalente) des Tetrabutylammoniumsalzes von PGA werden in 30 ml wasserfreiem DMSO bei 25ºC unter einem Strom reinen Stickstoffs gelöst.
  • 0,15 g 3-tert.-Butyl-4-hydroxyanisol werden über 12 Stunden unter dem reinen Stickstoffstrom hinzugefügt.
  • 0,3 g (1,8 mÄquivalente) Benzylbromid und 0,28 g (1,8 mÄquivalente) Ethyliodid werden hinzugefügt. Die Lösung wird 48 Stunden bei 25ºC und 24 Stunden bei 37ºC gut geschüttelt.
  • Das Reaktionsgemisch wird unter Schütteln tropfenweise zu einem Überschuß an gekühltem Aceton (etwa 0ºC) hinzugefügt und das Gemisch wird dann etwa 1 Stunde geschüttelt.
  • Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einem Überschuß an Aceton gewaschen, dann 48 Stunden bei 45ºC vakuumgetrocknet. Ausbeute: 0,5 g.
  • Die quantitative Bestimmung des Veresterungsgrads des PGA-Derivats wurde mit NMR- und Gaschromatographie durchgeführt.
    • Beispiel 6 Herstellung des Benzylesters (Bz) von PGA-Me-x, mit X = 35 und Bz = 65
  • 1,25 g (2,0 mÄquivalente) des Tetrabutylammoniumsalzes von PGA-Me35 werden in 50 ml wasserfreiem DMSO bei 25ºC unter einem Strom reinen Stickstoffs gelöst.
  • 0,25 g 3-tert.-Butyl-4-hydroxyanisol werden über 12 Stunden unter dem reinen Stickstoffstrom hinzugefügt.
  • 0,7 g (4,0 mÄquivalente) Benzylbromid werden hinzugefügt. Die Lösung wird 48 Stunden bei 25ºC und 24 Stunden bei 37ºC gut geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einem Überschuß an gekühltem Aceton (etwa 0ºC) hinzugefügt und etwa 1 Stunde geschüttelt.
  • Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einem Überschuß an Aceton gewaschen, dann 48 Stunden bei 45ºC vakuumgetrocknet. Ausbeute: 0,75 g.
  • Die quantitative Bestimmung der Benzylgruppen, die entlang der Kette der Probe vorhanden sind, wurde mit NMR- und Gaschromatographie durchgeführt.
    • Beispiel 7 Schaumbildende Eigenschaften des Derivats, wie in Beispiel 4 hergestellt, im wässrigen Medium
  • 30 mg des Produkts von Beispiel 4 werden in 20 ml Wasser aufgelöst und die entstandene Lösung wird 30 Sekunden heftig in einem kalibrierten Rohr mit luftdichtem Verschluß geschüttelt.
  • Das Verhältnis zwischen dem nach 10 Sekunden gemessenen Schaumvolumen und dem darunterliegenden Volumen der flüssigen Phase betrug 2 : 5. Der Schaum blieb mehrere Tage erhalten, obgleich mit einem geringeren Volumen.
  • Durch Hinzufügen von NaCl zu der Lösung wurde diese trüb, es hatte jedoch nicht viel Einfluß auf das Schaumvolumen.
    • Beispiel 8 Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln aus Teilestern von PGA
  • Ein Teilester von PGA, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, mit einer Konzentration, die zwischen 5 und 10% Gewicht/Volumen variiert, im allgemeinen 7% G/V, gelöst. Sobald sich das Polymer gelöst hat, wird ein Polypeptid, wie menschliches Insulin, mit der festgelegten Konzentration, hier 5 I. U. pro mg des Polymers, zu der Lösung hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird nachstehend als die diskontinuierliche Phase bezeichnet. Zur gleichen Zeit wird in einem Reaktionsgefäß ein Gemisch aus hoch viskosem Mineralöl, das Arlacel, ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, in 1% G/V enthält, hergestellt.
  • Dieses Gemisch wird nachstehend als die kontinuierliche Phase bezeichnet. Es wird bei einer regulierten Temperatur von 25ºC gehalten und mit einer Geschwindigkeit von 1000 U/min gerührt, während die vorstehend beschriebene diskontinuierliche Phase hinzugefügt wird.
  • Die Emulsionsbildung der beiden Phasen erfolgt unter diesen Bedingungen unverzüglich. Das Verhältnis zwischen den beiden Phasen (diskontinuierlich und kontinuierlich) beträgt etwa 1 : 16. Nachdem 15 Minuten gerührt worden ist, wird Ethylacetat hinzugefügt. Dieses Lösungsmittel kann ausgezeichnet mit den zwei Emulsionsphasen gemischt werden, es ist jedoch kein Lösungsmittel für das Polymer oder das menschliche Insulin-Polypeptid. Es wurde gezeigt, daß zur vollständigen Extraktion von DMSO das Volumen des Extraktionslösungsmittels das zweieinhalbfache des Gesamtvolumens der Emulsion betragen sollte. Zur Unterstützung der Extraktion sollte die Rührgeschwindigkeit für 10 Minuten bei 1400-1500 U/min. liegen und dann auf 500 U/min. verringert werden. Die dadurch erhaltenen Suspension wird während das Rühren fortgesetzt wird mit einer Schraubenspindelpumpe in eine Filterpresse gepumpt, in der der Druck auf 1 Atmosphäre gehalten wird. Sobald die Filtration beendet ist, wird n-Hexan in den Filter gepumpt, bei dem es sich um ein Lösungsmittel mit doppelter Wirkung handelt, das die Zubereitung trocknet und jegliche Reste des oberflächenaktiven Mittels, die auf der Oberfläche der Mikrosphären vorhanden sein könnten, löst. Das Produkt wird dann in geeigneten Behältern vereinigt und bei 4ºC aufbewahrt.
  • Unter diesen Arbeitsbedingungen beträgt die mittlere Teilchengröße 15 um.
  • Die Menge des beigefügten Insulins beträgt 4 I. U. pro mg Mikrosphären.
    • Beispiel 9 Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln aus Teilestern von PGA
  • Ein Teilester von PGA, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, mit einer Konzentration, die zwischen 5 und 10% Gewicht/Volumen variiert, im allgemeinen 7% G/V, gelöst. Die erhaltene Lösung wird nachstehend als die diskontinuierliche Phase bezeichnet. Zur gleichen Zeit wird in einem Reaktionsgefäß ein Gemisch aus hoch viskosem Mineralöl, das Arlacel, ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, in 1% G/ V enthält, hergestellt.
  • Dieses Gemisch wird nachstehend als die kontinuierliche Phase bezeichnet. Das Gemisch wird auf einer Temperatur von 25ºC gehalten, mit einer Geschwindigkeit von 1000 U/min gerührt, und ihm wird die, wie vorstehend beschrieben hergestellte, diskontinuierliche Phase hinzugefügt.
  • Die Emulsionsbildung der beiden Phasen erfolgt unter diesen Bedingungen unverzüglich. Das Verhältnis zwischen den beiden Phasen (diskontinuierlich und kontinuierlich) beträgt etwa 1 zu 16. Nachdem 15 Minuten gerührt worden ist, wird Ethylacetat hinzugefügt. Dieses Lösungsmittel kann ausgezeichnet mit den zwei Emulsionsphasen gemischt werden, es ist jedoch kein Lösungsmittel für das Polymer. Es wurde gezeigt, daß zur vollständigen Extraktion das Volumen des Extraktionslösungsmittels das zweieinhalbfache des Gesamtvolumens der Emulsion betragen sollte. Zur Unterstützung der Extraktion sollte die Rührgeschwindigkeit 10 Minuten auf 1400-1500 U/min. gehalten werden und dann auf 500 U/min. verringert werden. Die dadurch erhaltenen Suspension wird weiter gerührt, während sie mit einer Schraubenspindelpumpe in eine Filterpresse gepumpt wird, in der der Druck auf 1 Atmosphäre gehalten wird. Sobald die Filtration beendet ist, wird n-Hexan in den Filter gepumpt, bei dem es sich um ein Lösungsmittel mit doppelter Wirkung handelt, das die Zubereitung trocknet und jegliche Reste des oberflächenaktiven Mittels, die auf der Oberfläche der Mikrosphären vorhanden sein könnten, löst. Das Produkt wird dann in geeigneten Behältern vereinigt und bei 4ºC aufbewahrt.
  • Die so erhaltenen Mikrosphären werden in einer Lösung aus Phosphatpuffer suspendiert, die eine Insulin-Konzentration enthält, durch die ein Proteintiter von 5 I. U. pro mg suspendierter Mikrosphären erreicht wird. Nachdem 15 Minuten mit einem halbautomatischen System gerührt worden ist, wird der Behälter solange in flüssigen Stickstoff eingetaucht bis die Suspension vollständig gefroren ist.
  • Nach dem Frieren wird 24 Stunden gefriergetrocknet und das gefriergetrocknete Produkt wird dann bei 4ºC aufbewahrt.
  • Die Teilchengröße beträgt 15 Mikron.
  • Die Menge des aufgenommenen Insulins beträgt 5 I. U. pro mg Mikrosphären.
    • Beispiel 10 Herstellung von Granulat aus Estern von PGA oder PGA-Me-x
  • Der Teilester von PGA, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wird in einem Wirbelschichtgranulator granuliert.
  • Das Polymer aus dem das Granulat hergestellt wird, wird zu einer Teilchengröße zwischen 10 und 15 Mikron gemahlen. Das so erhaltene Pulver wird in ein Reaktionsgefäß gefüllt und in einer Wirbelsuspension mit Luft gehalten, damit ein homogenes Gemisch erhalten wird. Nach 5 Minuten wird eine Lösung aus Granulierflüssigkeit, die aus Wasser besteht, das Natriumalginat in einer Konzentration von etwa 0,5% G/V enthält, auf die Suspension versprüht. Die Polymerteilchen wachsen langsam um die Tröpfchen herum an, die als Kondensationskerne dienen.
  • Während dieses letzten Arbeitsvorgangs wird die Luft auf 100ºC erhitzt, damit das Wasser aus dem sich bildenden Granulat entfernt wird und trocknes Granulat als Endprodukt erhalten wird. Abhängig von der Größe des Sprühgeräts und dem Sprühdruck ist es möglich Granulat mit Größen zwischen 0,5 mm und 1,5 mm zu erhalten.
    • Beispiel 11 Herstellung von Granulat, basierend auf blanden Estergemischen aus PGA oder PGA-Me-x und Zusatzmitteln
  • Der Teilester von PGA, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wird in einem Wirbelschichtgranulator granuliert.
  • Das Polymer aus dem das Granulat hergestellt wird, wird zu einer Teilchengröße zwischen 10 und 15 Mikrons gemahlen. Das so erhaltene Pulver wird zusammen mit Excipienten, die üblicherweise in granulierten Produkten verwendet werden, wie Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, etc., in ein Reaktionsgefäß gefüllt und in einer Wirbelsuspension mit Luft gehalten, damit ein homogenes Gemisch erhalten wird. Nach 5 Minuten wird eine Lösung aus Granulierflüssigkeit, die aus Wasser besteht, das Natriumalginat in einer Konzentration von etwa 0,5% G/V enthält, auf die Suspension versprüht. Die Polymerteilchen wachsen langsam um die Tröpfchen herum an, die als Kondensationskerne dienen.
  • Während dieses letzten Arbeitsvorgangs wird die Luft auf 100ºC erhitzt, damit das Wasser aus dem sich bildenden Granulat entfernt wird und trocknes Granulat als Endprodukt erhalten wird. Abhängig von der Größe des Sprühgeräts und dem Sprühdruck ist es möglich Granulat mit Größen zwischen 0,5 mm und 1,5 mm zu erhalten.
    • Beispiel 12 Emulgiereigenschaften des in Beispiel 4 beschriebenen Derivats im wässrigen Medium
  • Zu 5 ml einer wässrigen Lösung, die 1 Gewichtsprozent des in Beispiel 4 beschriebenen Derivats enthält, werden 0,5 ml Erdnußöl hinzugefügt.
  • Das Gemisch wird mit einem Vibracell-Ultraschallgerät (Sonics & Materials, USA) behandelt und bei einer Beschallung für etwa 3 Minuten bei minimaler Stärke wird eine Emulsion gebildet.
  • Die Emulsion erwies sich sich für über 40 Tage als stabil, wenn sie bei 4ºC aufbewahrt wurde.

Claims (59)

1. Pektin- und pektinische Säuren, vollständig verestert oder mit einem Veresterungsgrad zwischen 5% und 95%, in denen die Veresterungskomponente von aliphatischen, arylaliphatischen, cycloaliphatischen und heterozyklischen Alkoholen abgeleitet ist, und Salze solcher teilweise veresterten Pektinsäuren und pektinischen Säuren mit organischen oder anorganischen Basen, vorausgesetzt, daß der aliphatische Alkohol nicht Glyzerin ist, und in denen die Kettenlänge der Pektin- und pektinischen Säuren nach der Veresterung nicht wesentlich verkürzt ist.
2. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß Anspruch 1, in denen die Veresterungskomponente von aliphatischen Alkoholen abgeleitet ist, die maximal 34 Kohlenstoffatome aufweisen und unsubstituiert oder mit einer oder zwei funktionellen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino-, Hydroxy-, Merkapto-, Aldehydo-, Keto-, Carboxyl-, Hydrocarbyl-, und Dihydrocarbylamino-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Acetal-, Ketal-, Carbalkoxy-, Carbamid- und mit ein oder zwei Hydrocarbylgruppen substituierten Carbamidgruppen, und in denen die aliphatischen Alkohole in der Kohlenstoffkette durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, unterbrochen sein können.
3. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß Anspruch 2, in denen die veresternde Alkoholkomponente von einem Alkohol mit maximal 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, und im Falle eines mit funktionellen Gruppen substituierten Alkohols die Hydrocarbylreste der Amino-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Acetal-, Ketalgruppen C1 bis C4-Alkylgruppen sind und die Hydrocarbylgruppen sowohl in den substituierenden veresterten Carboxylgruppen als auch in den substituierten Carbamidgruppen C1 bis C4- Alkylgruppen sind, und in denen die substituierten Amino- oder Carbamidgruppen auch Alkylenamino- oder Alkylencarbamidgruppen mit maximal 8 Kohlenstoffatomen sein können.
4. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß Anspruch 3, in denen die veresternde Alkoholkomponente von Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Amyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Dodecylalkohol abgeleitet ist.
5. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß Anspruch 1, in denen die veresternde arylaliphatische Alkoholkomponente von Alkoholen mit nur einem Benzolrest abgeleitet ist, und in denen die aliphatische Kette maximal 4 Kohlenstoffatome aufweist und wobei der Benzolrest substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Hydroxy und Halogen, und wobei die aliphatische Kette mit einer oder zwei Einheiten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus freien Aminogruppen, mono- oder diethylierten Aminogruppen, Pyrrolidin- und Piperidingruppen, substituiert sein kann.
6. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß Anspruch 5, in denen die Alkoholkomponente von Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Ephedrin oder Adrenalin abgeleitet ist.
7. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß Anspruch 1, in denen die Alkoholkomponente von cycloaliphatischen oder aliphatischcycloaliphatischen oder heterozyklischen Alkoholen abgeleitet ist, die mono- oder polyzyklisch sind und maximal 34 Kohlenstoffatome aufweisen.
8. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen alle Carboxylgruppen der Pektin- und pektinischen Säuren verestert sind.
9. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen mindestens 5% und höchstens 95% aller Carboxylgruppen der Pektin- und pektinischen Säuren verestert sind.
10. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen die veresternde Alkoholkomponente von mehr als einem Alkohol abgeleitet ist.
11. Ester der Pektin- und pektinischen Säuren und deren Salze gemäß Anspruch 10, die zwei verschiedene veresternde Gruppen umfassen und das Verhältnis zwischen der Anzahl der verschiedenen Estergruppen zwischen 0,1 : 1 und 1 : 0,1 variiert.
12. Salze unveresterter Carboxylfunktionen in Pektin- und pektinischen Säuren, teilweise verestert gemäß einem der Ansprüche 1-11, wobei diese Salze von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Ammoniak oder organischen Basen abgeleitet sind.
13. Salze gemäß Anspruch 12, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumsalzen, Ammoniumsalzen und Magnesiumsalzen.
14. Salze gemäß Anspruch 12, wobei diese Salze von aliphatischen, arylaliphatischen, cycloaliphatischen oder heterozyklischen Aminen abgeleitet sind.
15. Salze gemäß Anspruch 14, in denen die Amine therapeutisch annehmbar sind.
16. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als wirksamen Bestandteil einen in Anspruch 1 definierten Ester oder eines seiner Salze gemeinsam mit einem Excipienten.
17. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 16, in denen die veresternde Alkoholkomponente von einem pharmazeutisch wirksamen Alkohol abgeleitet ist.
18. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 16, in denen das Salz des Teilesters mit einer pharmakologisch wirksamen Verbindung gebildet wird.
19. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 16 für parenterale Verabreichung.
20. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 16 für subcutane Verabreichung.
21. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 16 für lokale, topische oder intradermale Verabreichung.
22. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 16 für orale, rektale, vaginale oder nasale Verabreichung.
23. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend:
- eine pharmakologische wirksame Substanz oder eine Kombination pharmakologisch wirksamer Substanzen und;
- ein Transportmittel, bestehend aus einem vollständigen oder Teilester der Pektin- oder pektinischen Säure, mit der Ausnahme von Glyzerinpektat, oder aus einem Salz dieser partiellen Ester mit anorganischen oder organischen Basen.
24. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einem Teilester der Pektin- oder pektinischen Säure, mit der Ausnahme von Glyzerinpektat, eventuell als Salz mit anorganischen oder organischen Basen, wobei mindestens ein Teil der Carboxylgruppen als Salz einer therapeutisch wirksamen Base vorliegt.
25. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 23 oder 24, in denen die pharmakologisch wirksame Substanz für topische Verwendung vorgesehen ist.
26. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, in der die pharmakologisch wirksame Substanz ein Analgetikum oder ein Anästhetikum ist.
27. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, in der die pharmakologisch wirksame Substanz ein entzündungshemmendes Mittel ist.
28. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, in der die pharmakologisch wirksame Substanz ein gefäßverengendes Mittel ist.
29. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, in der die pharmakologisch wirksame Substanz ein Antibiotikum/antibakterielles Mittel ist.
30. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, in der die pharmakologisch wirksame Substanz ein antivirales Mittel ist.
31. Verwendung eines Teilesters der Pektin- oder pektinischen Säure, abgeleitet von einem polyvalenten aliphatischen Alkohol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1 S. für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung.
32. Kosmetische Artikel, enthaltend einen Ester der Pektin- oder pektinischen Säure oder eines ihrer Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.
33. Kosmetische Artikel gemäß Anspruch 32, in denen der Ester der Pektin- oder pektinischen Säure von einem therapeutisch und pharmakologisch unwirksamen Alkohol abgeleitet ist.
34. Kosmetische Artikel gemäß einem der Ansprüche 32 bis 33, in denen der Ester der Pektin- oder pektinischen Säure von einem aliphatischen Alkohol mit maximal 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist.
35. Sanitärartikel oder chirurgische Artikel, enthaltend einen Ester der Pektin- oder pektinischen Säure oder eines ihrer Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.
36. Sanitäre oder chirurgische Artikel gemäß Anspruch 35, bestehend aus Folien aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure, welche von therapeutisch unwirksamen Alkoholen abgeleitet sind.
37. Sanitäre oder chirurgische Artikel gemäß Anspruch 35, bestehend aus Fäden aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure, welche von therapeutisch unwirksamen Alkoholen abgeleitet sind.
38. Folien und Fäden aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß einem der Ansprüche 36 oder 37, abgeleitet von aliphatischen Alkoholen mit maximal 12 Kohlenstoffatomen.
39. Verwendung von Folien aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß Anspruch 38 auf dem Gebiet der Landwirtschaft/Nahrungsmittelindustrie.
40. Verwendung von Fäden aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß Anspruch 38 als Nahtfäden bei chirurgischen Operationen.
41. Verfahren für die Herstellung von Folien oder Fäden aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß Anspruch 38, wobei der Ester der Pektin- oder pektinischen Säure in einem ersten organischen Lösungsmittel gelöst wird, die Lösung in Blatt- oder Folienform gebracht wird oder daraus ein Faden gesponnen wird, und dann das organische Lösungsmittel durch Behandlung mit einem geeigneten zweiten, organischen oder wäßrigen Lösungsmittel, welches im ersten Lösungsmittel löslich ist, und in welchem der Ester unlöslich ist, entfernt wird.
42. Verfahren gemäß Anspruch 41, wobei Dimethylsulfoxid als erstes Lösungsmittel verwendet wird.
43. Mikrokugeln aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure, enthaltend einen Ester der Pektin- oder pektinischen Säure oder eines ihrer Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.
44. Verwendung von Mikrokugeln aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß Anspruch 43 auf dem Gebiet der Biomedizin.
45. Verwendung von Mikrokugeln aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß Anspruch 43 auf dem Gebiet der Landwirtschaft/Nahrungsmittelherstellung.
46. Verfahren für die Herstellung von Mikrokugeln aus Estern der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß Anspruch 43, das einen Schritt einschließt, der den Einbau eines oder mehrerer chemischer oder biologischer Komponenten in die Mikrokugeln umfaßt.
47. Nahrungsmittel, enthaltend einen oder mehrere Ester der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.
48. Artikel für die industrielle Verwendung in der Textil-, Druck- und Papierindustrie, enthaltend einen oder mehrere Ester der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.
49. Artikel für den Haushaltsgebrauch und Waschmittel, enthaltend einen oder mehrere Ester der Pektin- oder pektinischen Säure gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1 S.
50. Nahrungsmittel gemäß Anspruch 47, enthaltend Ester der Pektin- oder pektinischen Säure als Geliermittel.
51. Nahrungsmittel gemäß Anspruch 47, enthaltend Ester der Pektin- oder pektinischen Säure als Konservierungsmittel.
52. Nahrungsmittel gemäß Anspruch 47, enthaltend Ester der Pektin- oder pektinischen Säure als Emulgatoren oder als Emulsionsstabilisatoren.
53. Industrielle Artikel, die nicht Nahrungsmittel sind, enthaltend Ester der Pektin- oder pektinischen Säure als Emulgatoren.
54. Industrielle Artikel, enthaltend Ester der Pektin- oder pektinischen Säure als Schaumbildner.
55. Verfahren zur Herstellung von Estern der Pektin- oder pektinischen Säure, in dem ein quaternäres Ammoniumsalz der Pektin- oder pektinischen Säure unter Ausschluß von Wasser und Sauerstoff mit einem Veresterungsmittel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, und, wenn gewünscht, in den erhaltenen Estern, die freie Carboxylgruppen aufweisen, aus diesen Gruppen Salze gebildet werden.
56. Verfahren gemäß Anspruch 55, in dem das organische Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel ist.
57. Verfahren gemäß Anspruch 55, in dem das organische Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist.
58. Verfahren gemäß Anspruch 55, in dem ein niedriges Tetraalkylammoniumsalz als Ausgangsammoniumsalz verwendet wird.
59. Verfahren gemäß Anspruch 55, in dem das quaternäre Ammoniumsalz das Tetrabutylammoniumsalz ist.
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