DE69317704T2

DE69317704T2 - Trialkylzinn-Verbindungen mit höheren Alkylgruppen und deren Verwendung

Info

Publication number: DE69317704T2
Application number: DE69317704T
Authority: DE
Inventors: Takeshi Kato; Yasushi Shida
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-07-06
Filing date: 1993-06-30
Publication date: 1998-07-23
Anticipated expiration: 2013-07-01
Also published as: ATE164584T1; EP0578125A1; US5599943A; US5484955A; DE69317704D1; EP0578125B1; CA2099822A1; CA2099822C; ES2113975T3; DK0578125T3; GR3026737T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Tri(höheres Alkyl)zinnazid.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein kommerziell vorteilhaftes und sicheres Verfahren zur Herstellung von Tetrazolylbenzolverbindungen aus Cyanbenzolverbindungen unter Verwendung eines Tri(höheres Alkyl)zinnazids. Insbesondere betrifft die Erfindung ein sicheres und kommerziell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung eines Tetrazolderivats mit einer hypotonischen Wirkung basierend auf einer Angiotensin II-antagonisierenden Aktivität oder einer Herstellungszwischenverbindung davon.

HINTERGRUND DER EREINDUNG

Die offizielle Bekanntmachung der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 1-117876/1989 offenbart für die Herstellung einer Tetrazolzwischenverbindung für antihypertonische Verbindungen das nachstehend schematisch veranschaulichte Verfahren. (Verfahren A)
Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung der Nitrilverbindung mit einem Überschuß Trimethylzinnazid, das Abtrennen des kristallinen Trimethylzinntetrazolderivats von dem restlichen Trimethylzinnazid durch Filtration und das Entfernen der Trimethylzinngruppe mit Chlorwasserstoff, um die gewünschte Tetrazolverbindung zur Verfügung zu stellen.
Die japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 63-23868/1988 offenbart das folgende Verfahren. (Verfahren B)
Das oben beschriebene Verfahren A ist jedoch als ein kommerzielles Herstellungsverfahren darin nachteilig, daß die Gesamtausbeute nur 78 % beträgt und das Verfahren zwei Reaktionsschritte beinhaltet. Außerdem ist es wahrscheinlich, daß ein Teil des überschüssigen Trimethylzinnazids das Produkt, das Trimethylzinntetrazolderivat, verunreinigt. Es ist auch wahrscheinlich, daß wenn das Trimethylzinntetrazolderivat mit Chlorwasserstoff hydrolysiert wird, das verunreinigende Trimethylzinnazid zersetzt wird und zu einer Erhöhung des toxischen und hochexplosiven Hydrogenazids führt. Daher stellt dieses Verfahren als ein kommerzielles Verfahren ein ernstes Sicherheitsproblem dar.
Andererseits ist in Verfahren B im Vergleich mit dem Organozinnazidverfahren der Bereich kompatibler Verbindungen begrenzt. Zum Beispiel tritt im Falle einer Verbindung, in der der Substituent in der 2-Position des Imidazolrings eine niedrige Alkoxygruppe ist, eine Zersetzungsreaktion auf, die die Produktausbeute vermindert. Da außerdem während der Reaktion eine Sublimation des explosiven Ammoniumazids auftritt und eine Ablagerung des sublimierten Azids auf dem Kondensator oder der Reaktordecke verursacht, ist das Verfahren für eine kommerzielle Verwertung aus Sicherheitsgesichtspunkten am wenigsten geeignet.
In beiden Verfahren ist es übliche Praxis, für eine erhöhte Ausbeute und verminderte Reaktionszeit die Azidverbindung im Überschuß einzusetzen, aber wenn die Reaktionsmischung angesäuert wird, wird das toxische und hochexplosive Hydrogenazid aus der in dem Reaktionssystem vorliegenden nicht umgesetzten Azidverbindung freigesetzt.
Da dieses Hydrogenazid eine flüchtige Flüssigkeit ist (Siedepunkt: 37ºC), ist es offensichtlich, daß der diese Verbindung handhabende Arbeiter dem konstanten Risiko einer Gefahr ausgesetzt ist. Es wird berichtet, daß Hydrogenazid in einer Dosis von 0,05 bis 0,1 mg/kg verabreicht beim Menschen Prostration herbeiführt. Während Hydrogenazid als solches eine hochexplosive Substanz ist, ist es außerdem bekannt, daß die Gegenwart dieser Substanz selbst in Lösung bei einer Konzentration über 17 % eine gefährliche Ursache für eine Explosion ist, was nahelegt, daß eine organische Zusammensetzung oder ein System, das diese Substanz mit einer wesentlichen Konzentration enthält, auch eine bedeutende Gefahrenquelle ist. Es ist auch bekannt, daß Hydrogenazid explosive Salze mit Schwermetallen bildet.
Insbesondere wenn ein Organozinnazid wie beispielsweise Trialkylzinnazid oder Triphenylzinnazid eingesetzt wird, erfordert der Schritt der Hydrolyse des Trialkylzinn- oder Triphenylzinntetrazolderivats mit einer anorganischen Säure zur Erzeugung des Tetrazolderivats eine Vorkehrung zum Abziehen des Hydrogenazids, das aus dem überschüssigen Organozinnazid aus dem Reaktionssystem stammt, und sein Abfangen mit einer alkalischen Lösung, aber da das enthaltene Vorgehen kompliziert und sehr gefährlich ist, kann das Verfahren kommerziell nicht durchgeführt werden.
Auch die WO92/02508 offenbart das folgende Verfahren. (Verfahren C)
Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung der Nitrilverbindung mit Tributylzinnazid und das Entfernen der Tributylzinngruppe ohne die Isolierung des Tributylzinntetrazolderivats durch Zugabe einer wäßrigen Mineralsäure zu der Reaktionsmischung.
Das Tributylzinnazid hat jedoch einen hohen Dampfdruck (Sdp. 118 - 120ºC, 24 Pa [0,18 mmHg]) und hat einen starken Geruch. Dieser Geruch ist ein ausgesprochen merkwürdiger, der leicht in andere Materialien einzieht, z.B. in die Bekleidung von Arbeitern, Reaktionsgefäßen oder Trockenmaschinen, und der einmal eingezogen kaum zu entfernen ist. Überdies verursacht Tributylzinnazid, wenn es einmal direkt mit der Haut in Berührung gekommen ist, rote Stellen auf der Haut, die zu sogenannten Ausschlagsymptomen wie beispielsweise Juckreiz oder Bläschen führen.
Darüber hinaus ist bekannt, daß Niederalkylzinnverbindungen im allgemeinen hochtoxisch sind . Während Tributylzinnazid normalerweise aus Tributylzinnchlorid und Natriumazid hergestellt wird, hat das Ausgangstributylzinnchlorid auch einen starken Geruch und verursacht Rötungen und seine Toxizität hat eine Stärke von LD&sub5;&sub0; von 129 mg/kg (Ratten, p.o. Albright and Wilson Ltd., Technical Service Note, "Tributyltin Chloride - Safety and Environmental Protection", März 1977). Weiterhin wird Tributylzinnchlorid auch von der Haut absorbiert.
Die Arbeiter, die Tributylzinnazid verwenden, werden einem konstanten Risiko einer Gefahr ausgesetzt, wie beispielsweise daß sein eigentümlicher Geruch in ihre Kleider einzieht, lästige Verfahren des Reinigens der Maschinen und Werkzeuge, das Auftreten von Hautrötungen, der Geruch des Ausgangsmaterials, die Toxizität und die Gefahr seiner Absorption von der Haut. Daher ist es unter dem Gesichtspunkt, daß die Sicherheit der Arbeiter kaum sichergestellt werden kann, schwierig, Tributylzinnazid auf einem industriellen Maßstab zu verwenden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein neues Tri(höheres Alkyl)zinnazid zur Verfügung zu stellen, das durch die Formel (Q), (R)&sub3;SnN&sub3;, worin R ein C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl ist, dargestellt ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung einer Tetrazolylbenzolverbindung zur Verfügung zu stellen, das die Umsetzung einer Cyanbenzolverbindung mit einer Verbindung der Formel (Q) umfaßt.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nach vieler Forschungsarbeit zur Lösung der Probleme und zur Entwicklung eines Herstellungsverfahrens im kommerziellen Maßstab für die untengenannte Verbindung (I) unerwartet gefunden, daß das gewünschte Tetrazolderivat in einem Schritt sicher auf einem kommerziellen Maßstab hergestellt werden kann durch das Unterziehen einer geeignet substituierten Cyanbenzolverbindung (II) und einem Überschuß der Verbindung der Formel (Q) einer 1,3- dipolaren Cycloadditionsreaktion, um ein Trialkylzinntetrazolderivat zu erhalten, die Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit und einem niedrigen Alkohol zu der Reaktionsmischung, die das Derivat enthält, und Ansäuern der Mischung mit Salzsäure, wobei das von der zurückgebliebenen Azidverbindung hergeleitete Hydrogenazid sicher zersetzt wird, ohne aus dem Reaktionssystem freigesetzt zu werden, und das Trialkylzinntetrazolderivat ohne vorherige Isolation aus der Reaktionsmischung hydrolysiert wird.
Wenn somit 1,5 bis 3 Äquivalente relativ zu dem überschüssigen Trialkylzinnazid Natriumnitrit vor der Hydrolyse zu der Reaktionsmischung zugegeben werden und dann die Mischung zur Hydrolyse angesäuert wird, reagiert das freigesetzte Hydrogenazid sofort quantitativ mit salpetriger Säure und zersetzt sich in Distickstoffoxid, Stickstoff und Wasser. Da Hydrogenazid bei Mischung mit einer wäßrigen Lösung, die einen Überschuß eines Eisen(III)-Salzes enthält, eine blutrote Farbe annimmt, wird diese Farbreaktion im allgemeinen für dessen Nachweis verwendet. Diese Farbreaktion findet jedoch in einer Lösung, die salpetrige Säure enthält, nicht statt, d.h. die Reaktionsmischung, in der Hydrogenazid vollständig zersetzt ist. Somit ist für die Herstellung eines Tetrazolderivats unter Verwendung eines Trialkylzinnazids auf einem kommerziellen Maßstab ein Verfahren zur sicheren Hydrolyse des überschüssigen Organozinnazids begierig erwartet worden.
Die vorliegende Ertindung stellt ein neues Trialkylzinnazid der Formel (Q) zur Verfügung, das als das Reaktionsmittel zur Bildung eines Tetrazolrings brauchbar ist. In der Formel (Q) schließt das Alkyl R geradkettige und verzweigte C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylgruppen ein, zum Beispiel Heptyl, octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Trldecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl usw., wobei geradkettige C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylgruppen bevorzugt werden. Unter ihnen sind Alkylgruppen mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen die bevorzugteren, wobei n-Qctyl am bevorzugtesten ist. Trioctylzinnazid, worin R n- Octyl darstellt, ist begrenzt toxisch und im wesentlichen geruchlos. Außerdem kann Trioctylzinnazid, worin R n-Octyl darstellt, am vorteilhaftesten verwendet werden, da es leicht aus der Reaktionsmischung wiedergewonnen werden kann.
Die Verbindung der Formel (Q) wird durch die nachfolgend angegebene Methode hergestellt:
Gemäß der auf S. 881 von Organic Synthesis, Coll. Vol IV 1963, beschriebenen Methode wird Trialkylzinnchlorid aus Alkylhalogenid synthetisiert, dann wird Trialkylzinnchlorid gemäß der van G.J.M. Van Der Kerk und J.G.A. Luijten im Journal of Applied Chemistry, 6, 93 (1956) offenbarten Methode synthetisiert. Außerdem kann durch die von J.G.A. Luijten et al. in Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 81, 202 (1962), 81, 202 (1962) offenbarte Methode Tri(höheres Alkyl)zinnazid synthetisiert werden.
Die obengenannte Reaktion von Trialkylzinnchlorid mit Natriumazid wird in einem Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel ausgeführt. Das Lösungsmittel ist in der Art nicht begrenzt, vorausgesetzt, daß es nicht mit der Reaktion wechselwirkt, obwohl Diethylether, Tolual, Wasser etc. bevorzugt sind, d.h. Natriumazid kann in einer Suspension oder in einer Lösung reagieren. Die Menge des Lösungsmittels ist nicht wesentlich aber beträgt bevorzugt 0,2 mal bis 10 mal die Menge des Ausgangsmaterials. Die Menge des Natriumazids ist nicht wesentlich, aber es ist ökonomisch ratsam, 1 bis 3 Äquivalente basierend auf dem Trialkylzinnchlorid zu verwenden. Die Reaktionstemperatur ist nicht wesentlich, aber beträgt im allgemeinen 2ºC - 130ºC und bevorzugt 5ºC - 120ºC. Die Reaktionszeit ist auch nicht begrenzt, aber beträgt bevorzugt 1 bis 10 Stunden für die meisten praktischen Zwecke.
Da die Verbindung der Formel (Q) einen geringen Dampfdruck und weniger Geruch hat, ist sie einfach zu handhaben und sie verursacht überdies bei den Arbeitern keine Hautrötungen und ist somit für sie sicher. Die Ausbeute der Tetrazolierung ist im wesentlichen die gleiche oder sogar höher als die eines Tri(Niederalkyl)zinnazids. Während Azid allgemein als eine explosive Substanz bekannt ist, betrachtet man Tri(höheres Alkyl)zinnazid als weniger explosiv als ein Tri(Niederalkyl)zinnazid. Dies wird auch durch die Tatsache gestützt, daß zum Beispiel Trioctylzinnazid bei 303ºC exotherm zersetzt wird, während Tributylzinnazid bei 295ºC exotherm zersetzt wird, wie mittels eines Differentialscanningkalorimeters gemessen.
Die akuten Toxizitäten von Tributylzinnazid wurden mit denen von Trioctylzinnazid durch orale Verabreichung an Ratten verglichen und führten zu dem Ergebnis, daß während der LD&sub5;&sub0; von Tributylzinnazid in männlichen Tieren 400 mg/kg und in weiblichen Tieren 200 - 400 mg/kg war, der von Trioctylzinnazid weniger toxisch war, d.h. 500 - 1000 mg/kg bei männlichen und 250 - 500 mg/kg bei weiblichen. In beiden Gruppen, die Trioctylzinnazid (500 mg/kg oder mehr) und Tributylzinnazid (100 mg/kg oder mehr) erhielten, wurden kritische Anzeichen wie beispielsweise eine verminderte Aktivität, eine Hyporektivität und eine abnormale Stellung beobachtet. Zusätzlich zu diesen Ergebnissen zeigten die Ratten, die Tributylzinnazid (100 mg/kg oder mehr) erhielten, Salivation (sofort nach Verabreichung) und ernste Diarrhä (2 - 4 Tage), was eine direkte lokale Irritation des Gastrointestinaltraktes durch diese Verbindung nahelegt. Bei der Autopsie zeigten die Ratten, die Tributylzinnazid erhalten hatten und eine Diarrhö zeigten, Flüssigkeit im Intestinaltrakt, wohingegen in den Ratten, die Trioctylzinnazid erhalten hatten, keine auf die Testverbindung zurückgeführten Abnormalitäten beobachtet wurden, außer eine Kongestion oder Hypermie der Lunge. Daher war Trioctylzinnazid etwas weniger toxisch unter Bezug auf die Sterblichkeit und den LD&sub5;&sub0;-Wert. Aufgrund einer Beurteilung aus klinischen Anzeichen und Autopsiebefunden war Tributylzinnazid toxischer als Trioctylzinnazid.
Das Material von Trioctylzinnazid, eines der Tri(höheres Alkyl)zinnazide, ist Trioctylzinnchlorid und der LD&sub5;&sub0; von Trioctylzinnchlorid is 4000 mg oder höher (Ratten, p.o. A. Bokranz und H. Plum, "Industrial Manufacture and Use of Organotin Compounds," Schering AG, Bergkamen, Deutschland, März 1975). Daher kann Trioctylzinnchlorid selbst im Fall der Herstellung von Trioctylzinnazid sicher verwendet werden. Daher ist ein Tri(höheres Alkyl)zinnazid bemerkenswert hervorragend als ein Tetrazolierungsmittel.
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Tetrazolylbenzolverbindung zur Verfügung, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Cyanbenzolverbindung mit der Verbindung der Formel (Q) und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (Q) und dann das Ansäuern der Reaktionsmischung in Gegenwart von salpetriger Säure oder einem Salz davon umfaßt.
worin A Wasserstoff, Phthalimido oder eine Gruppe der Formel
darstellt, worin R¹ eine Alkylgruppe darstellt, die substituiert und durch ein Heteroatom an den Imidazolring gebunden sein kann; R² und R³ jeweils Wasserstoff, Halogen, Formyl, Alkoxycarbonyl oder Alkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann, darstellen oder R² und R³ verbunden einen Benzolring in Kombination mit den zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an dem Imidazolring bilden können.
Die Cyanbenzolverbindung ist nicht speziell begrenzt, vorausgesetzt daß es eine Verbindung mit einer Cyanogruppe an einem Benzolring ist und sie in der Lage ist, mit einem Trialkylzinnazid der Formel (Q) zur Bildung eines Tetrazolrings zu reagieren. Unter solchen Verbindungen sind Verbindungen der obengenannten Formel (II) bevorzugt.
Bezugnehmend auf Formel (I) ist R¹ eine Alkyl- oder andere Gruppe, die substituiert und durch ein Heteroatom (z.B. -O-, -S-, -NH-) gebunden sein kann, somit einschließend Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylthio und Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino. Besonders bevorzugt sind Ethoxy und Butyl.
R² und R³ schließen Wasserstoff, Halogen (z.B. Cl, Br, I), Formyl, Alkoxycarbonyl (z.B. Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;) alkoxycarbonyl), Alkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann (z.B. Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, Hydroxymethyl) und so weiter ein.
Bezugnehmend auf die Formel (II), worin R² und R³ einen Benzolring bilden, schließen die Substituentengruppen (bevorzugt in der Anzahl 1 oder 2) an dem Benzolring Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, Halogen, Nieder-(C&sub1;-&sub4;) alkoxy, Nieder-(C&sub1;-&sub4;)alkoxycarbonyl, Phenyl-nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxycarbonyl und so weiter ein. Die bevorzugten Beispiele fur A in Formel (II) sind Gruppen der Formel
worin R¹ wie oben definiert ist; R&sup4; Wasserstoff oder Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl (bevorzugt Methyl, Ethyl), das wahlweise mit Hydroxyl substituiert ist, Amino, Halogen, ein Nieder-(C&sub2;&submin;&sub6;)alkanoyloxy (z.B. Acetyloxy, Pivaloyloxy, etc.), 1-Nieder- (C&sub1;&submin;&sub6;) alkoxycarbonyloxy (z.B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Cyclohexyloxycarbonyloxy, etc.) oder ein Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy darstellt. Bevorzugter sind Gruppen der Formel
worin R&sup4; wie oben definiert ist.
Das Trialkylzinnazid der Formel (Q) ist in der Lage, mit einer Cyanbenzolverbindung zur Bildung eines Tetrazolrings zu reagieren.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt das Alkyl R der Formel (Q) geradkettige und verzweigte C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylgruppen ein, zum Beispiel Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, octadecyl und so weiter, wobei geradkettige C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylgruppen bevorzugt werden. Unter ihnen sind Alkylgruppen mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen die bevorzugteren, wobei n-Octyl am bevorzugtesten ist. Trioctylzinnazid, worin R n- Octyl darstellt, ist begrenzt toxisch und im wesentlichen geruchlos. Außerdem kann Trioctylzinnazid, worin R n-Qctyl darstellt, am vorteilhaftesten verwendet werden, da es aus der Reaktionsmischung leicht wiedergewonnen werden kann.
Bezugnehmend auf salpetrige Säure oder ein Salz davon ist ein Salz der salpetrigen Säure mit einem Alkalimetall, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, bevorzugt und insbesondere Natriumnitrit ist vorteilhaft. Beim Ansäuern der Reaktionsmischung in der Gegenwart von salpetriger Säure oder einem Salz davon wird die Reaktionsmischung bevorzugt mit einer anorganischen Säure auf pH ≤ etwa 4 und für noch bessere Ergebnisse auf pH etwa 1 bis 3 eingestellt. Die obengenannte anorganische Säure schließt Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, etc. ein, obwohl Salzsäure besonders bevorzugt ist.
Die obengenannte Reaktion wird in einem Lösungsmittel ausgeführt. Das Lösungsmittel ist nach der Art nicht begrenzt, vorausgesetzt daß es nicht mit der Reaktion wechselwirkt, obwohl vergleichsweise hochsiedende organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylimidazolidinon, etc., bevorzugt sind. Die Menge des Lösungsmittels ist nicht wesentlich aber beträgt bevorzugt 3 bis 10 mal die Menge des Ausgangsmaterials. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 90ºC bis 150ºC und bevorzugt 100ºC bis 130ºC. Die Menge des Trialkylzinnazids der Formel (Q) ist nicht wesentlich, aber es ist ökonomisch ratsam, 1 bis 3 Äquivalente basierend auf der Cyanbenzolverbindung zu verwenden. Die Reaktionszeit ist auch nicht begrenzt, aber sie beträgt bevorzugt 5 bis 40 Stunden für die meisten praktischen Zwecke. Außerdem wird die Reaktion in einer Eintopfreaktion ausgeführt, d.h. eine Mischung aus Cyanbenzol, Trialkylzinnchlorid, Natriumazid und dem Lösungsmittel wird unter den obengenannten Bedingungen gerührt und behandelt, um das erwünschte Tetrazolderivat zu ergeben.
Die Bedingungen, unter denen das durch Acidolyse des Trialkylzinnazids gebildete Hydrogenazid durch salpetrige Säure oder einem Salz davon zersetzt wird, sind nicht kritisch, aber die Temperatur wird bevorzugt zwischen 5ºC und 40ºC gehalten. Jeder Rückstand an salpetriger Säure am Ende dieser Behandlung zeigt an, daß die Zersetzungsreaktion erfolgreich beendet worden ist. Theoretisch braucht die Menge an salpetriger Säure oder einem Salz davon nicht über einem Äquivalent relativ zu der überschüssigen Azidverbindung zu sein, aber es ist sicher und ökonomisch, 1,2 bis 3 Äquivalente zu verwenden.
Da das überschüssige Azid durch Ansäuern der Reaktionsmischung in Gegenwart von salpetriger Säure oder einem Salz davon somit sicher zersetzt werden kann, muß das Trialkylzinntetrazolderivat nicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden und kann darüber hinaus leicht hydrolysiert werden, um die Tetrazolylbenzolverbindung zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus kann die gewünschte Verbindung in vielen Fällen dazu veranlaßt werden, sich als Kristalle abzuscheiden. Die Isolation und Reinigung der Tetrazolylbenzolverbindung kann durch das Routinevorgehen ausgeführt werden (z.B. Filtration, Extraktion, Konzentration, Umkristallisation, Säulenchromatographie, etc.). Insbesondere mit Trioctylzinnazid, dessen Fettlöslichkeit höher ist als die einer Tri(Niederalkyl)zinnverbindung, ist es wahrscheinlich, daß die Entfernung des Rückstands der organischen Zinnverbindung aus der Produktverbindung erleichtert werden wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können Tetrazolylbenzolverbindungen, insbesondere Tetrazolderivate, mit einer hypotonischen Wirkung basierend auf einer Angiotensin II-antagonisierenden Aktivität, oder Herstellungszwischenverbindungen davon sicher und in guter Ausbeute erhalten werden. Die Erfindung ist daher als ein kommerzielles Verfahren zur Herstellung von Tetrazolylbenzolverbindungen von Wert.
Die Arbeitsbeispiele und die Vergleichsbeispiele sollen die Erfindung genauer beschreiben und sollten keinesfalls so aufgefaßt werden, als würden sie den Bereich der Erfindung definieren.

Beispiel 1 Trioctylzinnazid (Tri-n-octylzinnazid)

In 30 ml reinem Wasser wurden 10,19 g Natriumazid gelöst und die Lösung wurde auf 8ºC abgekühlt. Dann wurden 50,0 g Trioctylzinnchlorid tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 88 ml Methylenchlorid und außerdem mit 25 ml des gleichen Lösungsmittels extrahiert und das Extrakt wurde mit ml 10 % wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und aufkonzentriert, um 50,05 g Trioctylzinnazid zu ergeben.
IR(Film) : 2924, 2856, 2080, 1466 cm&supmin;¹

Beispiel 2 Tridodecylzinnazid (Tri-n-dodecylzinnazid)

Zu 3,18 g Magnesium wurden 10 ml der Lösung zugegeben, die durch Auflösen von 30 g Dodecylchlorid in 60 ml Diethylether hergestellt worden war. Zu der Mischung wurden zwei Tropfen Brom zugegeben. Man ließ die Mischung eine Weile rühren. Als der Rückfluß einsetzte, wurde die restliche Lösung tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach Abschluß der exothermen Reaktion wurde die Reaktionsmischung erhitzt und für 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis abgekühlt und 5,29 g Zinn(IV)-chlorid wurden zugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Der Diethylether wurde abdestilliert und der Rückstand wurde für 1,5 Stunden bei 65ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und Diethylether und 10 % Salzsäure wurden zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt und dann stehengelassen, um zwei Schichten zu bilden. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Calciumchlorid getrocknet und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Zu dem Konzentrat wurden 1,76 g Zinn(IV)-chlorid zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei 200ºC gerührt und einmal abgekühlt und dann für weitere 3 Stunden bei 200ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und Methylenchlorid wurde zugegeben. Unlösliches wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einer Aufkonzentration unter reduziertem Druck. Das Konzentrat wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 3,44 g Natriumazid in 10 ml Wasser bei 4ºC zugegeben, gefolgt von Rühren für 1,5 Stunden. Die Reakticnsmischung wurde einer Extraktion mit Methylenchlorid unterwofen. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu 21,59 g Tridodecylzinnazid aufkonzentriert.
IR(Film) : 2928, 2856, 2080, 1468 cm&supmin;¹.

Beispiel 3 Trioctadeoylzinnazid (Tri-n-octadecylzinnazid)

Eine Mischung aus 20,0 g Trioctadecylzinnchlorid, 3,0 g Natriumazid und 40 ml Toluol wurden bei 120ºC für 6 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml Toluol zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um 13,8 g Trioctadecylzinnazid zu ergeben.
IR(Film) : 2128, 2056 cm&supmin;¹.

Beispiel 4 5-[2-(4'-Methylbiphenyl)]-1H-tetrazol

Eine Mischung aus 4,85 g 2-(4-Methylphenyl)benzonitril, 37,46 g Trioctylzinnazid (Tri-n-octylzinnazid) und 24 ml Toluol wurden bei 125ºC für 8,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden sowohl 43 ml Ethanol als auch eine wäßrige Lösung aus Natriumnitrit (5,4 g/21 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Dann wurden 10 ml Ethylacetat und 30 ml n-Hexan zugegeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Nach Bestätigung eines Niederschlags wurde die Mischung mit 30 % wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3 eingestellt und die Kristalle wurden abgetrennt. An dieser Stelle wurde Eisen(III)-chlorid TS zu einer Probe der flüssigen Phase zugegeben, aber es entstand keine rote Farbe. Beim Trocknen wurden 4,45 g der Kristalle erhalten. Die Mutterlauge wurde mit Methylenchlorid versetzt und die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Natriumhydroxidschicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,6 eingestellt und die resultierenden Kristalle wurden abgetrennt. Beim Trocknen wurden 1,56 g der Kristalle erhalten. Die Kristallerträge wurden zusammengegeben und in 25 ml Ethylacetat unter Erwärmen gelöst und nachdem 25 ml n-Hexan zugegeben worden war, wurde die Lösung abgekühlt. Die sich ergebenden Kristalle wurden abgetrennt und mit 25 ml einer Ethylacetat/n-Hexanmischung (1:1) gewaschen. Beim Trocknen wurde 5,14 g 5-[2-(4'-Methylbiphenyl)]-1H-tetrazol erhalten. Ausbeute 87 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,40 (3H, s), 7,16 (4H, dd), 7,40 (t)1), 7,43 (d)1), 7,55 (2H, Quintet-d), 8,15 (d)2), 8,19 (t)2)
Anmerkung: 1) 7,40 & 7,43 1H; 2) 8,15 & 8,19 1H
IR(KBr) : 1604, 1570, 1486, 1452, 1400, 1248, 1162, 1080, 1052, 1010, 912, 826, 776, 756, 556, 522, 450 cm&supmin;¹

Beispiel 5

2-Ethoxy-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methylbenzimidazol-7-carbonsäuremethylester

Eine Mischung aus 13,0 g 1-(2'-Cyanbiphenyl-4-yl)methyl-2- ethoxybenzimidazol-7-carbonsäuremethylester, 47,1 g Trioctylzinnazid (Tri-n-octylzinnazid) und 60 ml Toluol wurden bei 125ºC für 31 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert. Zu dem Konzentrat wurden sowohl 56 ml Ethanol als auch eine wäßrige Lösung aus Natriumnitrit (7,7 g/28 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Dann wurden 31 ml Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde weiter mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,1 eingestellt, mit 20 ml n- Hexan verdünnt und mit iN wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3,3 eingestellt. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit einer Ethylacetat/n-Hexanmischung (1:3) gewaschen und getrocknet, um 14,56 g 2-Ethoxy-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methylbenzimidazol-7-carbonsäuremethylester zu ergeben. Ausbeute 100%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (3H, t), 3,56 (3H, s), 4,27 (2H, q), 5,54 (2H, s), 6,70 (2H, d), 6,78-6,95 (4H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,40 (1H, dd), 7,56-7,66 (2H, m), 8,02-8,06 (1H, m)
IR(KBr) : 1720, 1618, 1548, 1476, 1432, 1390, 1354, 1324, 1284, 1222, 1134, 1042, 872, 840, 820, 780, 756 cm&supmin;¹.

Beispiel 6

5-[2-(4'-Phthalimidomethylbiphenylyl)]-1H-tetrazol

Eine Mischung aus 3,00 g 4-(2-Benzonitril)-benzylphthalimid, 13,3 g Trioctylzinnazid (Tri-n-octylzinnazid) und 15 ml Toluol wurde bei 115 - 120ºC für 29 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden sowohl 16 ml Ethanol als auch eine wäßrige Lösung aus Natriumnitrit (2,0 g/ 8 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3,1 eingestellt. Dann wurden 5 ml Ethylacetat und 15 ml n-Hexan zugegeben und mit Mischung wurde abgekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden abgetrennt, mit 30 ml n-Hexan gewaschen und getrocknet, um 3,51 g 5-[2-(4'-Phthalimidomethylbiphenylyl) ]-1H-tetrazol zu ergeben. Ausbeute 100 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,78 (2H, s), 7,9-8,0 (12H, m)
IR(KBr) : 1770, 1714, 1466, 1436, 1396, 1346, 1090, 944, 768, 758, 718, 630, 530 cm&supmin;¹.

Beispiel 7

2-Butyl-4-chlor-5-formyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methylimidazol

Eine Mischung aus 2,11 g 2-Butyl-4-chlor-5-formyl-1-(2'- cyanbiphenyl-4-yl)methylimidazol, 8,38 g Trioctylzinnazid (Tri-n-octylzinnazid) und 10 ml Toluol wurden bei 120ºC für 18 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden sowohl 10 ml Ethanol als auch eine wäßrige Lösung aus Natriumnitrit (1,3 g/5 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3,3 eingestellt. Die Mischung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit zwei 20 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie an 30 g Silicagel (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH) gereinigt. Die aktive Fraktion wurde zu 1,82 g 2-Butyl-4-chlor-5-formyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methylimidazol aufkonzentriert. Ausbeute 73 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,78-1,80 (9H), 2,53 (3H, t), 5,51 (2H, s), 6,9-8,0 (12H, m), 9,66 (1H, s)
IR(KBr) : 2964, 1668, 1518, 1466, 1382, 1280, 758 cm&supmin;¹

Beispiel 8

2-Butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-1-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methylimidazol

Eine Mischung aus 5 g 2-Butyl-4-chlor-1-[(2'-cyanbiphenyl-4- yl)methyl]-5-(hydroxymethyl) imidazol, 30,2 g Trioctylzinnazid (Tri-n-octylzinnazid), 25 ml Toluol und 1 ml Dimethylformamid wurden für 24 Stunden bei 115ºC in einem Stickstoffstrom gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen aufkonzentriert und 40 ml Ethanol und eine Lösung aus 5,2 g Natriumnitrit in 19 ml Wasser wurde zugegeben und der pH wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 3,4 eingestellt. Die sich ergebende Mischung wurde einer Extraktion mit Methylenchlorid unterzogen und das Extrakt wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Hexan wurde zu dem Konzentrat zugegeben und dann wurden sich ergebende kristalline Niederschläge durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Hexan gewaschen und dann getrocknet, um 5,27 g (Ausbeute 94,7 %) 2-Butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]imidazol zu ergeben. Das NMR-Spektrum des Produkts war in guter Übereinstimmung mit dem in J. Med. Chem., 1991, 34, 2525 beschriebenen.

Beispiel 9 5-[2-(4'-Methylbiphenyl)]-1H-tetrazol

Eine Mischung aus 1,50 g 2-(4-Methylphenyl)benzonitril, 19,5 g Tridodecylzinnazid (Tri-n-dodecylzinnazid) und 7 ml Toluol wurde für 37,5 Stunden bei 120ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen aufkonzentriert und es wurden 18 ml Ethanol, 1 ml Methylenchlorid und 2,4 g Natriumnitrit gelöst in 9 ml Wasser zugegeben und der pH wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 3,4 eingestellt. Zu der Mischung wurden 2 ml Ethylacetat und 100 ml Hexan zugegeben. Unlösliches wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde geschüttelt, und dann stehengelassen, um zwei Schichten auszubilden. Die organische Schicht wurde einer Extraktion mit 1N NaOH unterworfen. Die alkalische Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Das Extrakt wurde aufkonzentriert und Ethylacetat und Hexan wurden zur Auslösung einer Kristallisation zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um 1,51 g (Ausbeute 82,3 %) 5-[2-(4'-Methylbiphenyl)]tetrazol zu ergeben. Die Daten der Spektren waren in guter Übereinstimmung mit denen in Beispiel 4.

Beispiel 10 5-[2-(4'-Methylbiphenyl)]-1H-tetrazol

Eine Mischung aus 0,50 g 2-(4-Methylphenyl)benzonitril und 13,6 g Trioctadecylzinnazid (Tri-n-octadecylzinnazid) wurde für 13,5 Stunden bei 120ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im wesentlichen in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 9 aufgearbeitet, um 0,499 g (Ausbeute 81,6 %) 5-[2-(4- Methylbiphenyl)]-1H-tetrazol zu ergeben. Die Daten der Spektren waren in guter Übereinstimmung mit denen in Beispiel 4.

Claims

1. Verbindung der Formel (R)&sub3;SnN&sub3;, worin R C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Octyl ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer Tetrazolylbenzolverbindung, umfassend die Umsetzung einer Cyanbenzolverbindung mit einer Verbindung der Formel (R)&sub3;SnN&sub3;, worin R C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, außerdem umfassend dann das Ansäuern der Reaktionsmischung in Gegenwart von salpetriger Säure oder einem Salz davon.

6. Verfahren zur Herstellung eines Tetrazolderivats der Formel

worin A Wasserstoff, Phthalimido oder eine Gruppe der Formel

darstellt, worin R¹ eine Alkylgruppe darstellt, die substituiert und/oder durch ein Heteroatom an den Imidazolring gebunden sein kann; R² und R³ jeweils Wasserstoff, Halogen, Formyl, Alkoxycarbonyl oder Alkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann, darstellen oder R und R³ verbunden einen Benzolring in Kombination mit den zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an dem Imidazolring bilden können, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel

(R)&sub3;SnN&sub3;

worin R ein C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl darstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, außerdem umfassend dann das Ansäuern der Reaktionsmischung in Gegenwart eines Salzes von salpetriger Säure.

8. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist.

9. Verfahren nach Anspruch 6, worin R¹ Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;) alkoxy, Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;) alkylthio oder Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;) alkylamino darstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 6, worin R Butyl oder Ethoxy ist.

11. Verfahren nach Anspruch 6, worin R und R jeweils Wasserstoff, Halogen, Formyl, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;) alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;) alkyl sind.

12. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Benzolring, der substituiert sein kann, ein Benzolring ist, der substituiert sein kann durch 1 oder 2 Mitglieder aus Halogen, Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;) alkyl, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;) alkoxy, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;) alkoxycarbonyl und Phenyl-nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;) alkoxycarbonyl.

13. Verfahren nach Anspruch 6, worin R und R zusammengenommen mit den zwei benachbarten Kohlenstoffatomen an dem Imidazolring verbunden einen Benzolring bilden, der durch eine Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;) alkoxycarbonylgruppe substituiert ist.

14. Verfahren nach Anspruch 6, worin A 2-Ethoxy-7-methoxycarbonylbenzimidazol-l-yl ist.

15. Verfahren nach Anspruch 6, worin R ein C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl ist.

16. Verfahren nach Anspruch 6, worin R ein C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist.

17. Verfahren nach Anspruch 6, worin R Octyl ist.

18. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Salz der salpetrigen Säure Natriumnitrit ist.

19. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Reaktionsmischung mit Salzsäure angesäuert wird.

20. Verfahren zur Herstellung von 2-Ethoxy-l-[2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester, umfassend die Umsetzung von 1-(2'-Cyanbiphenyl-4-yl)methyl-2-ethoxybenzimidazol-7-carbonsäuremethylester mit Trioctylzinnazid und dann das Ansäuern der Reaktionsmischung mit Salzsäure in Gegenwart von Natriumnitrit.