DE69301514T2

DE69301514T2 - Xanthon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung

Info

Publication number: DE69301514T2
Application number: DE69301514T
Authority: DE
Inventors: Re Paolo Da; Salvatore Malandrino; Giorgio Pifferi; Piero Valenti
Original assignee: Inverni Della Beffa SpA
Current assignee: Indena SpA
Priority date: 1992-09-07
Filing date: 1993-08-24
Publication date: 1996-08-01
Anticipated expiration: 2013-08-25
Also published as: ITMI922071A1; GR3019373T3; EP0586960A1; EP0586960B1; ATE133948T1; JPH072828A; KR100279179B1; KR940007018A; JP3264750B2; DK0586960T3; IT1261662B; ES2084426T3; DE69301514D1; HK1007141A1; ITMI922071A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Xanthen-Derivate, deren Synthese und deren pharmazeutische Verwendung. Genauer betrifft die Erfindung Xanthen-9-on-Derivate, die an den Positionen 3 und 6 zweifach substituiert sind, mit der allgemeinen Formel
worin R = C&sub3;-C&sub8;-Alkyl (linear, verzweigt oder cyclisch) und R&sub1; = C&sub1;-C&sub8;-Alkyl (linear, verzweigt oder cyclisch) oder eine ÖR-Gruppe ist, worin R wie oben definiert ist.
In der wissenschaftlichen Literatur wurde über einige synthetische Xanthone berichtet, die von außergewöhnlichem Interesse auf dem pharmazeutischen Gebiet sind.
Unter den am meisten bekannten Verbindungen ist hinzuweisen auf Mepixanox (9. Da Re et al., J. Med. Chem., 13, 527, 1970), das als Atemstimulanz auf das zentrale Nervensystem wirkt, Xanthon-4-Essigsäure, das Antitumorwirkung besitzt (G.W. Rawcastle et al., J. Med. Chem., 34, 2864, 1991) und eine Serie von Xanthon-2-Carbonsäuren (AH7725, Xanoxic acid, Sudexanox), die als antiallergische Mittel entwickelt wurden "Drugs of the Future, 1, 313, 1976; ibidem, 1, 43, 1976; ibidem, 4, 736, 1979). Einige Xanthon-Derivate natürlichen Ursprungs zeigen unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften wie die Inhibierung der Mono-Aminooxidase, antientzündliche Wirkung und antimikrobielle Wirkung (K. Hostettmann et al., Methods Plant Bioch., 1, 493, 1989).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Xanthone der Formel I mit einer knochenresorptioninhibierenden Wirkung ausgestattet sind, so daß ihre Verwendung als Antiosteoporosemittel in Betracht gezogen werden kann.
Die Xanthone der vorliegenden Erfindung, worin R&sub1; Alkoxy ist, wurden hergestellt durch Alkylieren des 3,6-Dihydroxyxanthons (II) mit geeigneten Alkylierungsmitteln entsprechend dem Schema:
Die Ausgangsverbindung, das 3,6-Dihydroxyxanthon II, kann entsprechend dein Verfahren von P.K. Grover et. at. (J. Chem. Soc. 3982, 1955) hergestellt werden.
Das 3,6-Dihydroxyxanthon II wird O-alkyliert entsprechend konventioneller Veretherungsverfahren unter Verwendung eines Alkylierungsinitteis, eines Alkylhalogenids (Beispiel 1a und 1b) oder eines Alkyisulfats (Beispiel 1c) in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder Methylethylketon, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base bei verschiedenen Temperaturen abhängig von der Reaktivität des Alkylierungsmittels durchgeführt wird. Das alkylierte Produkt wird aus der Reaktionsmischung gewonnen und durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt.
Die Alkylierungsteaktion kann beschleunigt werden, wenn sie in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird. z.B. wurde die Synthese von I (R = iPr, R&sub1; = OiPr) auch in einem Zweiphasensystem aus Toluol und Wasser in Gegenwart eines Überschusses von Isopropylamid und Natriumhydroxid und unter Katalyse mit einem quaternären Ammoniumsalz wie N-Benzyltriethylammoniumchlorid durchgeführt.
Die Mischung wird unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Reaktionsprodukt wird aus der organischen Phase durch Einengen im Vakuum und anschließende Kristallisation gewonnen (Beispiel 1a). Unter Verwendung nur eines Nols des R-X Halogenides ist es möglich aus der Reaktionsinischung den Monoether (Beispiel 2a) zu gewinnen, der dann weiter alkyliert werden kann, um die 3,6-Dialkoxyverbindungen I symmetrisch und mit unterschiedlichen Alkylierungsmitteln (R'- X) asymmetrisch (Beispiel 2b) zu erhalten.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist, wird entsprechend dem folgenden Schema
durch nukleophile Substitution an den 2,4-Dihalogenbenzoesäuren (IV, Hal = F, Cl, Br, J) mit 3-Alkylphenolen (worin R&sub1; C&sub1;-C&sub8;- Alkyl ist) in Gegenwart von Kupferpulver, Kaliumcarbonat und Kupfer(I)-iodid in einem hochsiedenden aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Diphenylether V (Beispiele 3a und 4a) werden erhalten, die in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei hohen Temperaturen cyclisiert werden.
Die so erhaltenen 3-Halogen-6-Alkylxanthone VI (Beispiele 3b und 4b) werden schließlich einer zweiten nukleophilen Substitution mit Alkoxiden RO&supmin; unterworfen, um die Verbindungen 1 zu ergeben, worin R&sub1; eine Alkylgruppe ist, die wie oben definiert ist (Beispiele 3c, 3d und 4c). Die Reaktion wird bevorzugt durch Erwärmen der Verbindungen VI mit Natrium- oder Kaliumalkolat in einem alkoholischen Medium oder in Alkohol- Dioxan bei Temperaturen von 70 bis 150ºC, wahlweise in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, durchgeführt.
Die Aktivität der neuen Xanthone wurde in vitro und in vivo bewertet. Die Wirkung auf die Knochenresorption wurde in vitro entsprechend Zambonin-Zallone et al. Anatomy Embriology, 165, 405, 1982) untersucht. Knochenmark (medullary bone), das aus dem Schienbein und den Oberschenkeiknochen von Hennen stammte, die mit einer hypokalzämischen Diät für 7 Tage gefüttert worden waren, wurde mit MEM-Puffer gewaschen, nach Joklik bei 4ºC modifiziert und durch einen Nylonfilter mit einem Porendurchinesser von 112 Mikron futriert. Die erhaltene Zellsuspension wurde bei 180º upm für 5 Minuten zentrifugiert. Die überstehende Lösung wurde verworfen, und die Pellets wurden mit einer 0,2 %igen NaCl Lösung für 30 Sekunden behandelt, um die meisten der vorhandenen roten Blutzellen zu eliminieren. Nach Wiederherstellung der physiologischen Osmolarität durch 1,6 %iges NaCl, wurde die Probe bei 180º upm für 5 Minuten zentrifugiert. Das erneut in einem Kulturmedium suspendierte erhaltene Pellet wurde auf 75 %iges foetales Kälberserum in Joklik MEM für 45 Minuten geschichtet, um eine mit Osteoklasten angereicherte Zellsuspension zu erhalten. Die Fibroblasten wurden dann mit Hilfe zweier Filtrationen über 112 µn Nylonfilter abfiltriert.
Die so erhaltenen Zellen wurden in einem Nukleotid-freien Medium in Gegenwart von 3 µg/ml Cytosin-1-D-β-Arabinofuranosid kultiviert, um die Mitose der proliferierenden Zellen zu blockieren. Das Kulturmedium enthielt 100 µg/ml Streptomycin, 100 U.I./ml Penicillin und 10 % foetales Kälberserum. Die Kulturen wurden in einer feuchten Atmosphäre, die mit 5 % CO&sub2; gesättigt war bei 37ºC inkubiert und nach 24 und 48 Stunden gewaschen, um die nichthaftenden Knochenmarkszellen zu entfernen.
Die Knochenresorption wurde unter Verwendung der so hergestellten Osteoklasten-Kulturen bewertet, die in Gegenwart von Rattenknochenpartikeln kultiviert wurden, die in vivo mit tritiummarkierten Prolin vormarkiert waren.
Während des Resorptionsprozesses wurde das Kollagen in Fragmente abgebaut, die tritiummarkiertes Prolin enthielten, das dann in das Kulturmedium freigesetzt wurde; die Resorption wurde durch Messen der in dem Medium nach 24 und 48 Stunden der Behandlung vorhandenen Radioaktivität berechnet.
Gleichzeitig wurden für jedes Experiment zellfreie Proben hergestellt, die nur gekennzeichnete Knochenfraginente in dem Kulturmedium enthielten, um die aspezifische Freisetzung der Radiocktivlat aus den Knochen zu messen. Dieser Wert wurde als Hintergrund von dem entsprechenden experimentellen Wert subtrahiert.
Die untersuchten Verbindungen wurden dem Kulturmedium bei Konzentrationen von 10 und 25 µg/ml, gelöst in DMSO, zugegeben. Die inhibierende Wirkung auf die Knochenresorption der Osteoklasten der Verbindung I (R = iPr, R&sub1; = OiPr) ist beispielhaft in Tabelle 3 wiedergegeben. Tabelle 1 Wirkung der Verbindung I (R = R' = OiPr) auf die Knochenresorption von Hühner-Osteoklasten Verbindung Inhibierung % vs. Kontrollen Kontrollen (DMSO) n = 4 *p ≤ 0.01
Bei den Konzentrationen von 10 und 25 µg/ml zeigte die Verbindung eine dosisabhängende Wirkung. Insbesondere war die Knochenresorptionsinhibierung größer als 60 % verglichen mit den nichtausgesetzten Kontrollversuchen sowohl bei 24 als auch bei 48 Stunden.
Die Signifikanz wurde bewertet durch den Student- bzw. t- Test versus die Gruppe die mit dem Lösungsmittel allein behandelt worden war (Kontrolle).
I vivo wurde die antiosteoporotische Wirkung der Verbindung I (R = iPr, R&sub1; = OiPr) auf dem oralen Weg verabreicht an Rattensäuglinge unter hypokalzämischer Diät entsprechend dem geringfügig modifiziert Verfahren, das durch Lozupone et. at., Bone, 9; 215, 1988 offenbart wurde. Weibliche Wistar-Ratten wurden der Spontangeburt überlassen.
Die Nachkommen wurden zusammengelegt, gewogen und erneut verteilt, um Nester, die ähnlich in Gewicht und Anzahl waren, zu erhalten.
Die Mütter wurden während der Säugeperiode mit einer hypokalzämischen Diät (Altromin DP 1031) gefüttert und in zwei Gruppen geteilt.
Eine Gruppe wurde oral mit Verbindung I (R = iPr, R&sub1; = OiPr), suspendiert in Methocel 0,5 %, bei einer Dosis von 250 mg/kg behandelt, während die zweite Gruppe mit dem Träger allein (Kontrollgruppe) behandelt wurde. Die Tiere wurden 10 Tage nach Beginn des Melkens getötet. Der Oberschenkelknochen wurde jedem Tier entnommen und fixiert, in Methacrylat eingeschlossen und in Längsrichtung geschnitten. Von zwei Abschnitten, die der Distalmethaphysis und der Medialmethaphysis entnommen wurden, wurde ein Mikroröntgenbild aufgezeichnet wurde, um die Dicke der Compacta zu messen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Compacta-Dicke Verbindung Dosis. mg/kg/os Diaphysis Methaphysis Kontrolle (Methocel %) n = 3 *p < 0.05
Die untersuchte Verbindung zeigt eine signifikante antiosteoporotische Wirkung, die Dicke war 29 % höher als die der Kontrollgruppe sowohl bei der Diaphysis als auch bei der Methaphysis.
Die akute Toxizität der Verbindung I (R = iPr; R&sub1; = OiPr) wurde an Ratten nach oraler und intraperitonealer Verabreichung untersucht).
Sprague-Dawley-Ratten beiderlei Geschlechts (5M + 5F) wurden für jede Gruppe verwendet. Nach der Behandlung wurden die Tiere für 14 Tage beobachtet und der LD&sub5;&sub0; wurde mit Probit-Verfahren untersucht (Einney D.J. in "Probit Analysis", Cambridge University Press, 3 Auflage, Cambridge, 1971). Die Verbindung besaß einen LD&sub5;&sub0; > 4000 mg/kg (LD&sub0;) bei oraler Verabreichung und einen LD&sub5;&sub0; > 1000 mg/kg (LD&sub2;&sub0;) bei intraperitonaler Verabreichung.
Die signifikante knochenresorptionsinhibierende Wirkung und die niedrige akute Toxizität machen die Verbindung der vorliegenden Erfindung besonders geeignet als antiosteoporotische Mittel beim Menschen.

Beispiel 1

a) 3,6-Di(isopropoxy)xanthon (I, R = iPr, R&sub1; = OiPr)

Eine Mischung von 27,5 g (0,121 Mol) von 3,6-Dihydroxyxanthon (II), 54,6 ml (0,546 Mol) Isopropylbromid und 27,5 g N- Benzyltriethylammoniumchlorid in 1 L Toluol und 580 ml 50 %iges wäßriges Natriumhydroxid wurden unter Rühren für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Ligrom umkristallisiert, um 31 g (84 %) von I (R = iPr, R&sub1; = OiPr) Smp. 135ºC (M&spplus; bei m/z 312) zu ergeben.

b) 3,6-Di(cyclopentyloxy)xanthon (I, R = C&sub5;H&sub9;, R&sub1; = OC&sub5;H&sub9;)

1,2 g (0,005 Mol) Dihydroxyxanthon (II), 2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml (0,019 Mol) Cyclopentylbronid in 60 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren für 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Dimethylformamid wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser und Methylenchlorid gelöst, die getrennt wurden, mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde aus Ligroin umkristallisiert, um 1,2 g (63 %) I (R = C&sub5;H&sub9;, R&sub1; = OC&sub5;H&sub9;) Smp. 143- 145ºC (M&spplus; bei m/z 364 zu ergeben).

c) 3,6-Di(n-butoxy)xanthon (I, R = n-Bu, R&sub1; = n-BuO)

500 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 550 mg (2,6 mmol) Di-n-butylsulfat wurden zu einer Lösung von 300 mg (1,3 mmol) Dihydroxyxanthon (II) in 20 ml Dimethylformamid gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren für 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wurde in Wasser gegossen, filtriert, gewaschen und getrocknet. 200 mg (45 %) von I (R = n-Bu, R&sub1; = n- BuO) wurden nach Kristallisation aus Ligroin erhalten, Smp. 84- 86ºC (M&spplus; bei m/z 340).

Beispiel 2

a) 3-Isopropoxy-6-hydroxyxanthon (III, R = iPr)

1 g (0,005 Mol) Dihydroxyxanthon (II) wurden in 50 ml Toluel suspendiert, 1 g N-Benzyltriethylammoniumchlorid und 0,5 ml (0,005 mmol) Isopropylbromid und dann 25 ml 50 %iges NaOH wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die Phasen wurden getrennt: Die Tokuolphase ergab nach Einengen 0,28 g 3,6-Diisospropoxyxanthon. Die wäßrige Phase wurde angesäuert, der Rückstand wurde filtriert und getrocknet. Umkristaklisation aus Toluol ergab 0,26 g des Produktes (III, R = iPr, Smp. 268-281ºC (M&spplus; bei m/z 270).

b) 3-Isopropoxy-6-n-propoxyxanthon (I, R = iPr, R&sub1; = OPr)

0,16 g der vorherigen Verbindungen (III, R = iPr), 0,2 g wasserfreies K&sub2;CO&sub3; und 0,1 ml Iodpropan in 20 ml Aceton wurden unter Rühren für 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wurde bei hoher Temperatur filtriert, mit Aceton gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ligrein umkristallisiert um 100 mg des Produktes mit einem Smp. 78-80ºC (M&spplus; bei m/z 312) zu ergeben.

Beispiel 3

a) 2-(3-Methylphenoxy)-4-fluorbenzoesäure (V, Hal = F, R&sub1; = Me)

Eine Mischung von 3,8 g (0,014 Mol) von 2-Iod-4-fluorbenzoesäure (IV, Hal(2) = J, Hal(4) = E), 1,5 ml (0,014 Mol) m- Cresol, 3,5 g wasserfreies K&sub2;CO&sub3;, 0,5 g Kupferpulver und 0,5 g Cul in 40 ml Nitrobenzol wurden auf 170-180ºC für 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Nitrobenzol wurde dampfdestilliert, und die Mischung wurde filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Nach Filtration und Waschen mit Wasser wurde der Rückstand in wäßrigem Bicarbonat gelöst und erneut mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde filtriert, gewaschen und getrocknet um 1,8 g (52 % Ausbeute) von V (Hal = F, R&sub1; = Me), Smp. 110-112ºC (M&spplus; bei m/z 246) zu ergeben.

b) 3-Methyl-6-fluorxanthon (VI, Hal = F, R&sub1; = Me)

20 g Phosphorsäureanhydrid und dann 1,8 g der vorherigen Verbindung (V, Hal = F, R&sub1; = Me) wurden zu 20 ml 85 %iger Phosphorsäure gegeben, und die Mischung wurde auf 120ºC unter Rühren für 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: Ungefähr 2 g einer Mischung von 1-Methyl-6-fluorxanthon und 3- Methyl-6-fluorxanthon wurden erhalten, die an Silikagel chromatographiert wurden.
6,8 g der Verunreinigung 1-Methyl-6-fluorxanthon und 0,7 g 3-Methyl-6-fluorxanthon (VI, Hal = F, R&sub1; = Me), Smp. 161-162ºC, (M&spplus; bei m/z 228) wurden gewonnen.

c) 3-Methyl-6-cyclopentyloxyxanthon (I, R = C&sub5;H&sub9;, R&sub1; = Me)

Eine Lösung von 1 g Natriummetall in 30 ml Cyclopentanol wurde hergestellt. 1 g des vorherigen 3-Methyl-6-fluorxanthons (VI, Hal = F, R&sub1; = Me) wurde separat in 30 ml Dioxan gelöst. Die zwei Lösungen wurden gemischt und für 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure gelöst und für 1 Stunde gerührt. Nach Extraktion mit Methylenchiond wurde die Mischung mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei mit Petrolether: Ethylacetat 9:1 eluiert und aus Ligromen kristallisiert wurde, um 0,22 g I (R = C&sub5;H&sub9;, R&sub1; = Me) zu ergeben. Smp: 105-106ºC (M&spplus; bei m/z 294).

d) 3-Methyl-6-isopropoxyxanthon (I, R = iPr, R&sub1; = Me)

Eine Lösung von 330 mg (1,45 mmol) von 3-Methyl-6-fluorxanthon (VI, Hal = F, R&sub1; = Me) in 10 ml Isopropanol wurden zu einer Lösung von 740 mg KOH in 10 ml Isopropanol gegeben. 4,2 g Tetrabutylammoniumbromid wurden dann hinzugegeben, und die Mischung wurde auf 75ºC für 6 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Isopropanol wurde eingedampft, der Rückstand mit verdünntem HCl gelöst und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Wickstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde.
Das isolierte Produkt, aus Ligroin umkristallisiert, ergab 100 mg (26 %) von I (R = iPr, R&sub1; = Me), Smp. 94-96ºC (M&spplus; bei m/z 268).

Beispiel 4

a) 2-(3-Methylphenoxy)-4-chlorbenzoesäure (V, Hal = Cl, R&sub1; = Me)

Eine Mischung von 57,3 g (0,3 Mol) von 2,4-Dichlorbenzoesäure (VI, Hal = Cl, R&sub1; = Me), 32,4 g (0,3 Mol) von m-Cresol, 100 g wassertreies Kaliumcarbonat, 2 g Kupferpulver und 2 g CuI in 500 ml Nitrobenzol wurden bei 170 bis 180ºC für 6 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Das Nitrobenzol wurde dampfdestilliert, filtriert und mit verdünnter HCl angesäuert. Die Mischung wurde filtriert, gewaschen, getrocknet, extrahiert mit heißen Ligrom, aus dem das Produkt kristallisiert wurde. 52 g des Produktes V wurden erhalten (66 % Ausbeute) (R&sub1; = Me, Hal = Cl) mit einem Smp. von 153-155ºC (M&spplus; bei m/z 262).

b) 3-Methyl-6-chlorxanthon (VI, Hal = Cl, R&sub1; = Me)

500 g Phosphorsäureanhydrid und dann 50 g des vorherigen Produktes (V, Hal = Cl, R&sub1; = Me) wurden zu 500 ml 85 %iger Phosphorsäure gegeben; die Mischung wurde dann bei 100ºC für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: Ungefähr 40 g einer Mischung von 1-Methyl-6-chlorxanthon und 3-Methyl-6- chlorxanthon wurde erhalten.
20 g der vorherigen Mischung wurden an einer Silikagelsäure chromatographiert. Die Verunreinigung 1-Methyl-6- chlorxanthon (7 g, Smp. 111-113ºC) wurde zunächst isoliert und dann 7,5 g 3-Methyl-6-chlorxanthon (VI, Hal = Cl, R&sub1; = Me) mit Smp. 144-147ºC (M&spplus; bei m/z 244).

c) 3-Methyl-6-isopropoxyxanthon (I, R = iPr, R&sub1; = Me)

Eine Lösung von 350 mg (1,43 mmol) von 3-Methyl-6- chlorxanthon (VI, Hal = Cl, R&sub1; = Me) in 10 ml Isopropanol wurden zu einer Lösung von 740 mg KOH in 10 ml Isopropanol gegeben.
4,2 g Tetrabutylammoniumbromid wurden dann hinzugegeben, und die Mischung wurde dann bei 75ºC für 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand in verdünnter HCl gelöst und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde eingedainpft, mit verdünnter HCl, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikacel durch Elution mit Toluol chromatographiert. Das isolierte Produkt wurde aus Ligrom kristallisiert, um 80 mg (21 %) von I (R = iPr, R&sub1; = Me), Smp. 94-96 ºC (M&spplus; bei m/z 268) zu ergeben.

Claims

1. 3,6-Disubstituierte Xanthen-9-on-Derivate der Formel (I)

worin

R = C&sub3;-C&sub8;-Alkyl (linear, verzweigt oder cyclisch) und

R&sub1; = C&sub1;-C&sub8;-Alkyl (linear, verzweigt oder cyclisch) oder eine Gruppe OR, worin R wie oben definiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 3,6-Di-(isopropoxy)xanthon, 3,6-Di-(n-butoxy)xanthon, 3,6- Di-(cyclopentyloxy)xanthon, 3-Isopropoxy-6-n-propoxy-xanthon, 3-Methyl-6-isopropoxy-xanthon und 3-Methyl-6-cyclopentyloxy-xanthon.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1;= OR, dadurch gekennzeichnet, daß 3,6-Dihydroxy-xanthon (II) mit einem Überschuß des gleichen Alkylierungsmittels R-X alkyliert wird oder in nachfolgenden Phasen mit zwei unterschiedlichen Alkylierungsmitteln R-X und R'-X in Gegenwart einer Base alkyliert wird entsprechend dem Reaktionsschema

worin R und R' für C&sub3;-C&sub8;-Alkyl (linear, verzweigt oder cydisch) stehen, worin X ein Halogenatom oder einen Rest ROSO&sub3;&supmin; oder R'OSO&sub3;&supmin; bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in polaren Lösungsmitteln durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe N,N'-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton und Methylethylketon.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Phasenübergangskatalysators in einem biphasischen System, das aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel besteht, durchgeführt wird.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; = C&sub1;-C&sub8;-Alkyl (linear, verzweigt oder cyalisch), dadurch gekennzeichnet, daß 3-Halogen-6-alkylxanthon der Formel (VI) mit einem Alkoxid RO&supmin; umgesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel (VI) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt wird:

worin Hal = F, Cl, Br, J und R&sub1; steht für ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl (linear, verzweigt oder cyclisch) und R wie oben definiert ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen dem Alkoxid RO und 3-Halogen- 6-alkylxanthon (VI) bei Temperaturen in dem Bereich von 70 bis 150ºC, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Phasenübergangskatalysators, durchgeführt wird.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktives Prinzip (Wirkstoff) eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 2 enthalten.

10. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer Antiosteoporose-Aktivität.