DE69232899T2

DE69232899T2 - Implantierbare mehrlumige, eine kontollierte Porosität aufweisende, extrudierte Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE69232899T2
Application number: DE69232899T
Authority: DE
Inventors: A. Herweck; Theodore Karwoski; Paul Martakos
Original assignee: Atrium Medical Corp
Current assignee: Atrium Medical Corp
Priority date: 1991-09-16
Filing date: 1992-09-16
Publication date: 2003-09-11
Anticipated expiration: 2012-09-17
Also published as: CA2119252A1; EP1099424A3; JP3748881B2; EP0604546B1; CA2119252C; DE69232899D1; EP1099423A3; ATE230959T1; EP0604546A4; AU676666B2; EP1099424A2; WO1993005730A1; JPH07501956A; EP0604546A1; EP1101457A2; EP1101458A2; AU2656292A; EP1099423A2; EP1101457A3; EP1101458A3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft implantierbare Prothesen und insbesondere implantierbare Prothesen mit einem Durchgangsweg oder Lumen zum Transport eines biologischen Fluids. In ihrer einfachsten Form kann die Erfindung ein Gefäß betreffen, und das biologische Fluid kann Blut sein, allerdings kann die Prothese bei anderen Ausführungsformen ein Patch oder ein Transplantat eines Organs darstellen, wobei das Lumen einen organbezogenen Fluidweg definiert, der ein beliebiges anderes biologisches Fluid transportiert, wie ein Enzym, Hormon, Sekretions- oder Abfallprodukt, das von dem Organ produziert oder verarbeitet wird. In der bisherigen Technik wurden mit Gefäßtransplantaten recht viele Forschungen und Experimente zur Identifizierung von Materialien durchgeführt, die die notwendigen Struktureigenschaften aufweisen und doch mit dem Zellwachstum so kompatibel sind, dass sie sofort als Blutgefäße funktionieren können und doch einen strukturellen Rahmen bereitstellen, auf dem Gefäßgewebe regenerieren kann. Bei verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung, wie nachstehend ausführlicher beschrieben, beschreibt der Anmelder eine außergewöhnliche Struktur, die das Gewebewachstum zu unterstützen vermag und doch eine funktionelle Geometrie aufweist, die ein Lumen einschließt.
Ein Typ von implantierbarer Vorrichtung ist ein synthetisches Gefäßtransplantat, wie es üblicherweise zum Ersatz von beschädigten oder dysfunktionellen Arterien- oder Venen-Wegen, beispielsweise an der Stelle eines Aneurysmas oder einer Okklusion, verwendet wird. Bypass-Transplantate werden oft zur Aufteilung des Blutstroms um die beschädigten Bereiche zur Wiederherstellung des Blutstroms eingesetzt. Eine weitere Verwendung von Gefäßprothesen ist die Erzeugung eines Bypass- Shunts zwischen einer Arterie und einer Vene, insbesondere für einen Mehrfacheinstichzugang, wie er für Hämodialysebehandlungen erforderlich ist. Nach mehreren perkutanen Einstichen in eine Vene kann die Vene entweder entlang der Punktierungsspur zusammenfallen, aneurysmatisch oder undicht werden oder sich mit Blutgerinnseln füllen, was zu einem wesentlichen Risiko für eine Lungenemboliebildung führt. Gefäßprothesen werden seit vielen Jahren als Alternative zu den Eigenvenen des Patienten als Gefäßzugang während der Hämodialyse eingesetzt.
Materialforschungen haben zur Entwicklung einiger synthetischer Materialien zur Verwendung in künstlichen Gefäßprothesen geführt. Beispielsweise kann Polytetrafluorethylen (PTFE), ein polymeres Material, das bis zu einer bestimmten Länge gestreckt und bis zu einer bestimmten Dicke expandiert werden kann, oft zur Herstellung von künstlichen einlumigen Venen und Arterien verwendet werden. So bildet PTFE beim Strecken oder Expandieren ein Netzwerk aus zusammenhängenden Knoten und Fibrillen. Die Durchmesser der Fibrillen und die Knoten-Zwischenabstände schwanken abhängig von den Bedingungen und der Geschwindigkeit, mit der das PTFE gestreckt und/oder expandiert wird. Typische gestreckte und/oder expandierte PTFE-Gegenstände weisen einen Knoten-Zwischenabstand im Bereich von etwa zwanzig bis etwa dreißig Mikron auf.
Ein Vorteil von gestrecktem und/oder expandiertem PTFE besteht darin, dass die Durchmesser der Fibrillen viel kleiner gemacht werden können, als die Durchmesser von Fibrillen gestrickter oder gewebter Textilstoffe, die bisher für Gefäßprothesen verwendet worden sind. Außerdem ist es aufgrund der möglichen Kontrolle des Porendurchmessers und der Porosität von PTFE-Schlauchmaterial, das beispielsweise für Gefäßprothesen verwendet wird, möglich, das Auftreten einer damit einhergehenden Thrombose zu vermindern. Allerdings können PTFE-Gefäßtransplantate typischerweise erst dann sicher zur Blutentnahme eingesetzt werden, wenn sie nach dem chirurgischen Eingriff mindestens 14 Tage im Körper vor Ort zugegen waren und von fibrotischem Gewebe umgeben worden sind. Dies beruht darauf, dass an der Stelle eines Nadel-Einstichs in PTFE-Transplantaten eine Blutung auftritt, wenn fibrotisches Gewebe fehlt. Komplikationen, die von einem früheren Einstich arteriovenöser PTFE- Röhren herrühren können, umfassen ein das Transplantat umgebendes Hämatom, falsches Aneurysma und Transplantat-Okklusion.
Zusätzlich zu PTFE werden für Gefäßtransplantate verschiedene andere synthetische Materialien, einschließlich von synthetischen Polyesterfasern der Marke Dacron® und weiteren synthetischen Polyesterfasern, Dorngesponnenem Polyurethan und elastomeren Silikonfasern, verwendet. Zusätzlich werden Gefäßtransplantate unter Verwendung einer autologen Saphenavene, eines modifizierten Rindercarotid-Xenotransplantats und einer modifizierten menschlichen Umbilikalvene geformt. Niemand hat allerdings die Probleme behoben, die mit dem vorzeitigen Versagen des Transplantats nach der Implantation einhergehen.
Bei einem Versuch, diese Probleme anzugehen, wurden verschiedene Typen von Gefäß-Zugangsvorrichtungen entwickelt. Ein Beispiel für eine solche Vorrichtung ist von Tesio in der U.S.-Patentschrift-Nr. 4 898 669 (6. Feb. 1990) beschrieben. Diese Vorrichtung ist ein Kathetersystem, das mechanisch mit einem prosthetischen Gefäßtransplantat zur Verwendung bei der Blutreinigung gekoppelt ist. Mit Vorrichtungen, die zum wiederholten vaskulären Langzeit-Zugang zur Verfügung stehen, läßt sich ein Katheter in einen Blut-Strömungsweg einführen, allerdings erlauben sie im allgemeinen keine chronische Dauer-Implantation. In einigen Fällen tritt aufgrund der verwendeten Materialien eine Autoimmunreaktion ein, die die Bildung eines okklusiven Hämatoms hervorruft.
Ein weiteres Gefäßtransplantat ist in der U.S.-Patentschrift Nr. 4 619 641 (28. Oktober 1986) von Shanzer offenbart, die eine koaxiale doppellumige Vorrichtung zur Verwendung beim Blut-Zugang offenbart. Der Raum zwischen den beiden Lumina ist mit einem selbstverschließenden nicht biologisch abbaubaren Polymer gefüllt, das den Blutaustritt nach dem Nadeleinstich nicht ermöglicht. Das Produkt von Shanzer besteht aus einem Außenschlauch, der über einem Innenschlauch liegt, wobei beide Schläuche aus expandiertem PTFE hergestellt sind.
Obgleich Forschungen zur Entwicklung einiger verbesserter Arzneimittelabgabesysteme geführt haben, erfordern diese Systeme immer noch ein nennenswertes Medikationsmaß, um für eine organspezifische Funktion, wie sie beispielsweise für eine systemisch Ganzkörperwirkung erforderlich ist, einen therapeutischen Konzentrationsspiegel zu erzielen. Konventionelle Arzneimittelabgabesysteme, die beispielsweise oral angewandte Tabletten und Flüssigkeiten, Injektionen und lokale intravenöse Infusionen umfassen, müssen zum Erzielen einer systemischen Wirkung alle in recht hohen Dosen angewandt werden. Das Einführen eines Katheters direkt in einen Blut-Strömungsweg bewirkt beispielsweise die Abgabe von Bolusmengen an Arzneimittel an ein System des Patienten. Dies führt zu unkontrollierten und oft schwankenden physiologischen Ganzkörper-Wirkungen sowie zu einer Blutgefäßwandverletzung an der Eindringstelle. Ein Großteil der derzeitigen Forschung zur Arzneimittelabgabe war darauf ausgerichtet, die Abgabe von Arzneimitteln an einen Patienten auf kontrollierte, nicht bolusartige Weise und in allgemein geringeren Dosen zu ermöglichen. Dies erfordert, dass die Abgabe lokalisiert oder zielgerichtet auf ein zellspezifisches Organ ist.
Derzeit ermöglichte die Materialforschung auch moderne Entwicklungen, wie transdermale und zeitabhängige Abgabesysteme, die ebenfalls eine systemische Ganzkörper- Wirkung erzeugen. Zukünftige Forschung legen die Ausweitung der Anwendung chemisch modifizierter, auf Träger komplexierter Arzneimittel oder bioaktiver Mittel, organischer Vesikel und kontrollierter Abgabesysteme, wie Mikropumpen und Miniaturpumpen, nahe. Diese und weitere neue Arzneimittelabgabesysteme werden beispielsweise von R. Langer in: "New Methods of Drug Delivery", Science 249: 1527-1533 (28. September 1990) diskutiert.
Ferner lassen neuerdings veröffentlichte Beweise, die anzeigen, dass die Zellaktivitäten von Rezeptoren, "molekularen Schaltern" auf der Membranoberfläche von Zellen, gesteuert werden, vermuten, dass bioaktive und pharmazeutische Arzneimittelwechselwirkungen, gleich ob Starter oder Inhibitoren, zur Verbesserung implantierbarer Organleistungen und autogener Organtransplantatleistung eingesetzt werden können. Diese Rezeptoren steuern die Zellaktivitäten durch. Binden hochspezifischer Substanzen, die als "Liganden" bezeichnet werden. Wie die Wirkung eines Schlüssels in einem Schloss passen die Liganden in die Rezeptoren, und wenn sie genau passen, schalten sie bestimmte Zellprozesse ein oder aus. Einige Liganden wirken als Antagonisten zur Hemmung von Zellaktivitäten durch Blockierung eines Rezeptors. Die Forschung hat gezeigt, dass viele Aspekte einer kardiovaskulären Erkrankung durch spezifische Zelloberflächenrezeptoren gesteuert werden.
Ein weiteres Problem, das mit den bekannten Gefäßtransplantaten zusammenhängt, beruht auf ihrer zarten Struktur, die sie schwer handhabbar und bei einem Eigriff schwer richtig positionierbar macht. Aufgrund ihres umfangmäßig gleichförmigen Aussehens können die Transplantate während der Implantation verdreht werden, was die Offenheit oder Durchgängigkeit des implantierten Transplantats herabsetzen kann.
Ein weiteres mit bekannten Gefäßtransplantaten einhergehendes Problem besteht darin, dass sie gegenüber bekannten nicht operativen Betrachtungstechniken, die in der Regel zum Nachweis körperlicher Strukturen angewandt werden, transparent sind. Diese Techniken umfassen Röntgenstrahlen, MRI-Scannen, Fluoroskopie, Ultraschall und kernmagnetische Resonanz. Als Ergebnis ist die Untersuchung der bekannten Gefäßtransplantate nach der Implantation schwierig. Vermutet der Chirurg das Auftreten einer Blockierung eines implantierten Gefäßtransplantats, muss er beispielsweise einen radioopaken Farbstoff durch das Transplantat in den Patienten injizieren. Der Farbstoff ermöglicht es, dass das Transplantat während der fluoroskopischen Untersuchung, zur Bestimmung, ob es zusammengefallen ist oder ob es den Blutstrom in zufriedenstellender Weise transportiert, sichtbar ist. Dieses Verfahren ist für den Patienten invasiv und stellt für das Kreislaufsystem des Patienten eine zusätzliche Belastung dar.
Verschiedene Markierungsvorrichtungen, wie an eine Prothese angenähte Metallanhängsel, wurden zur Vermeidung der erforderlichen Injektion eines radioopaken Farbstoffs in den Blutstrom eines Patienten entwickelt. Es bleibt allerdings immer noch Erfordernis eines verbesserten Systems zum Anzeigen der Durchgängigkeit eines transplantierten Gefäßes.
Weitere Probleme, die mit Gefäßtransplantaten einhergehen, die aus bekannten Materialien und Konfigurationen gebildet sind, bestehen darin, dass ihre Biokompatibilität, ihr nicht-thrombogenes Potential, ihre Zell- Beherbergung und Keimbildungseigenschaften begrenzt sind. Insbesondere bedroht beispielsweise die Intimahyperplasie, die ein natürlich auftretendes Phänomen ist, das durch einen progressiven Zellverschluss eines Blutgefäßlumens gekennzeichnet ist, die Durchgängigkeit von fast sämtlichem bekanntem Gefäßtransplantat-Material. Auch bei einer operativen Wiederherstellung oder bei einer Exposition gegenüber weniger intensiven manipulativen Techniken, wie Ballondilatation, mechanische Dilatation, Laserablation oder mechanische Dissektion durch Anthrektomie, ist die Intimahyperplasie der Hauptgrund für eine Stenose aller implantierbaren Gefäßtransplantate und für eine Restenose von natürlichen Arterien nach einer Wiederherstellung erkrankter Blutgefäße.
Ein Grund für die Intimahyperplasie ist die Proliferation von glatten Muskelzellen in das Lumen des Transplantat. Weitere Gründe umfassen Verletzung des venösen Systems und/oder des arteriellen Kreislaufnetzwerks, die durch Trauma, Krankheit oder systemische Faktoren, wie Hypercholesterinämie, verursacht wird.
Obgleich die Intimahyperplasie bekanntlich eine nennenswerte Lumenobstruktion von Gefäßtransplantaten verursacht, sind die genauen zellulären Mechanismen, die zu der glatten Muskelzellen-Proliferation führen, noch nicht vollständig verstanden. Es wird allerdings angenommen, dass Wachstumsfaktoren, wie der Plättchen- Wachstumsfaktor (PDGF), eine Reihe von intrazellulären Ereignissen auslöst, die "regulatorische Signale" genannt werden. Diese Signale umfassen die Aktivierung von Proteinkinase C. Zudem wird davon ausgegangen, dass verschiedene wachstumsstimulierende Faktoren verschiedene Signale auslösen. Diese verschiedenen Signale führen zu einer Reihe von gleichen Wegen, die die DNA- Synthese stimulieren. Solche Wege werden obligatorische Ereignisse genannt. Es ist demnach nicht klar, welche dieser obligatorischen Ereignisse für die Intimahyperplasie verantwortlich sind.
Ferner bewirkt eine Verletzung des Blutgefäßlumens, gleich ob mikrokapillar (Durchmesser 0,5 mm oder weniger) oder aortal (Durchmesser bis zu 30 mm), die durch ein Trauma, wie mechanische Beanspruchung, oder progressive Krankheitszustände, wie Arteriosklerose, oder durch mechanische hämodynamische Beanspruchung hervorgerufen wird, eine Aktivierung von Plättchen, Verletzung und Nekrose von glatten Muskel- und Endothelzellen und eine resultierende Leukozyteninfiltration. Diese Ereignisse führen zur Herstellung und Freisetzung von Faktoren, die die glatte Muskelzellenmigration und die Proliferation aus dem benachbarten Gewebe stimuliert, was anschließend die Intimahyperplasie bewirkt. Wie angegeben, führt ein solches Wachstum, wenn es durch ein Trauma oder eine progressive Krankheit ausgelöst wird, ohne pharmakologisches Eingreifen zu einem stenotischen Verschluss und zum Versagen der meisten autogenen Organtransplantationen, wie Koronararterien, Bypasstransplantat und implantierbare synthetische Gefäßtransplantat-Vorrichtungen.
Bekannte Behandlungen der Intimahyperplasie umfassen die Verabreichung verschiedener Arzneimittel, die die Muskelzellenproliferation hemmen. Beispielsweise hemmt Somatostatin das Tumorzellenwachstum. Angiopeptin, ein synthetisches Peptid-Analoges von Somatostatin, vermindert die myointimale Proliferation. Trapidil, ein Antiangina-Mittel mit vasodilatatorischen und Antithrombozyten-Eingenschaften und Terbinafin, ein Fungizid, sind beides wirksame antiproliferative Mittel. Colchicin, ein Arzneimittel mit antimitotischen und antisekretorischen Eigenschaften ist ebenfalls bei der Verminderung von myointimaler Verdickung wirksam.
Neben den antiproliferativen Mitteln sind auch Arzneimittel, die die Synthese und Sekretion von extrazellulärer Matrix hemmen, geeignet, da ein größer Anteil des restenotischen Gewebes aus extrazellulärer Matrix besteht. Da die glatte Muskelzellmigration bei der intimalen Proliferation ein essentieller Schritt ist, hemmen Mittel, die die SMC-Migration hemmen, letztendlich die Proliferation.
Weitere Techniken wurden zur Verbesserung der Durchgängigkeit implantierbarer Vorrichtungen entwickelt. Ein solches Verfahren ist die Glimmentladungspolymerisation, wie in der U.S.-Patentschrift 4 632 842 von Karwoski et al. gelehrt. Karwoski lehrt das Überziehen unter Anwendung der Glimmentladung, die in einem rohrförmigen Reaktionsgefäß durchgeführt wird, der Oberfläche eines länglichen organischen Substrats mit einem im wesentlichen gleichmäßigen, sehr oberflächenenergiearmen Überzug. Trotz der Lehre von Karwoski wird die Proliferation glatter Muskelzellen in bekannte prosthetische Gefäßtransplantate immer noch nicht kontrolliert oder ausreichend vermindert, um eine Intimahyperplasie zu verhindern.
Ein weiteres mit den bekannten prosthetischen Vorrichtungen einhergehendes Problem entsteht in Verbindung mit der Verwendung solcher Vorrichtungen als Mittel zur Arzneimittelabgabe. Das heißt, obgleich bekannt ist, dass verschiedene Prothesen mit bioaktiven und pharmazeutischen Mitteln für den Blutkontakt überzögen sein können, schränkt der begrenzte Blutkontakt-Oberflächenbereich in dem Einzellumen bekannter Prothesen, die für diesen Zweck verwendet werden, die Menge an Agens ein, die wirksam an das hindurchströmende Körperfluid verteilt werden kann. Zusätzlich führt das große Verhältnis von Durchblutung zu Kontaktoberflächenbereich zu einem hochgradigen Ausschwemmen.
Zusätzlich zu den vorgenannten Einschränkungen der bisherigen Technik verdienen bestimmte Nachteile oder Unzulänglichkeiten weiterer Beachtung.
Während des prosthetischen operativen Eingriffs, beispielsweise während des Ersatzes oder bei einer Bypass- Legung um beschädigte Arterien und Venen besteht oft der Bedarf, dass prostethische Vorrichtungen mit verschiedenen Durchmessern verfügbar sind. Im physikalischen Aufbau sind Arterien in der Regel im Durchmesser kleiner als Venen und erfordern somit für Arterien- und Venen-Transplantate die Verfügbarkeit in einem Durchmesser-Bereich, Ein Weg der Bereitstellung von Transplantaten mit verschiedenen Durchmessern für den operierenden Arzt zum zeitpunkt der Implantation ist die Bereitstellung einer Reihe einzelner Gefäßtransplantate jeweils mit unterschiedlichem Durchmesser für Chirurgen. Diese Transplantate bestehen oft aus einem feinen Material, das sich verheddern oder während der Handhabung zerrissen werden kann. Um diese einzelnen Transplantate miteinander kommunizieren zu lassen, müssen sie miteinander vernäht werden.
Die WO 91/08783 offenbart eine implantierbare Vorrichtung zur Verabreichung von Arzneimitteln oder anderen Substanzen an Körpergewebe eines Patienten. Die Vorrichtung ist so ausgelegt, dass sich das Einwachsen von Bindegewebe in die Vorrichtung kontrollieren lässt, und dass eine Lösung in die Vorrichtung hineingepumpt oder injiziert werden kann, von wo aus die Lösung durch das eingewachsene Bindegewebe hindurch und in den Körper hinein diffundiert wird. Die Vorrichtung umfasst ein Außengehäuse, das einen Innenraum definiert, wobei das Gehäuse aus porösem synthetischen Material gebildet ist, das in der Lage ist, Körpergewebe durch die Poren des synthetischen Materials in den Innenraum (42) wachsen zu lassen, und einen Einlasskatheter aus nicht porösem synthetischem Material in Kommunikation mit dem Innenraum, um Substanzen hinein zu befördern.
Die US-A-5 024 671 offenbart eine implantierbare prosthetische Vorrichtung, die die Merkmale der Präambel von Anspruch 1 aufweist. Die Erfindung ist nach einem dritten Aspekt auch eine solche Vorrichtung, die durch die Merkmale des kennzeichnenden Teils von Anspruch 1 gekennzeichnet ist. Die Erfindung ist nach einem zweiten Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer implantierbaren prosthetischen Vorrichtung nach Anspruch 10.
Die Erfindung betrifft eine aus einem Material von kontrollierter Porosität geformte implantierbare biokompatible Vorrichtung mit einem ersten hindurch verlaufenden Lumen und mit mindestens einem zweiten Lumen, das, wie nachstehend erläutert, nach verschiedenen Aspekten mit Materialien gefüllt sein kann oder an sich ein weiteres erstes Lumen aufbauen kann.
Die Erfindung betrifft eine implantierbare biokompatible prosthetische Vorrichtung zur verzögerten Freisetzung eines Arzneimittels oder eines anderen bioaktiven Materials direkt in einen Blut-Strömungsweg oder einen anderen Körperfluid-Strömungsweg. Die Vorrichtung ist ein polymerer, rohrförmiger, zwei- oder mehrlumiger Gegenstand, der beispielsweise unter Bildung eines Gefäßtransplantats oder Shunts an eine Arterie oder Vene angeschlossen werden kann. Die Vorrichtung kann auch zur Bereitstellung einer fluiden Organ-zu-Organ-Kommunikation eingesetzt werden. Die Vorrichtung enthält ein erstes Lumen, das für den Fluss von Blut oder eines anderen Körperfluids bestimmt ist, und mindestens ein zweites Lumen. Die Lumina sind durch eine mikroporöse semipermeable Wand getrennt, die den Durchtritt eines Mittels vom zweiten Lumen in das erste Lumen erlaubt.
Zusätzlich beschleunigt die Mikroporosität der Trennwand das Wachstum, die Motilität und/oder die Migration von Zellen in und durch die Wand.
Das zweite Lumen ist besonders gut dazu geeignet, Material zu enthalten, wie ein Arzneimittel oder einen anderen bioaktiven Wirkstoff, der die poröse Wand zwischen dem zweiten und ersten Lumen über einen längeren Zeitraum hinweg durchdringt. Die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel oder das andere Mittel die poröse Wand durchdringt, wird von mehreren Faktoren bestimmt, einschließlich Größe und Anzahl der Poren und Größe des Arzneimittelmoleküls.
Bei einer Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfasst die prosthetische Vorrichtung ein Rohr, das zum Anschließen einen Blut-Strömungsweg und zum Hindurchleiten des Blutstroms ausgelegt ist. Das Rohr weist eine biokompatible oder bioinerte äußere Oberfläche auf und definiert ein erstes Lumen, das axial entlang der Länge des Rohrs verläuft, und mindestens ein zusätzliches oder zweites Lumen. Das zweite Lumen ist vom ersten Lumen durch eine mikroporöse Wand getrennt, die die Diffusion eines in das zweite Lumen eingebrachten Arzneimittels durch die Wand in das erste Lumen und somit direkt in den Blut-Strömungsweg ermöglicht. Dies wird durch die Patientenzellen bewirkt, die die Außenwand des Rohrs durchdringen und die Luft verdrängen, die in den Mikroporen der mikroporösen Rohrstruktur enthalten ist. Die verdrängte Luft verdrängt ihrerseits Material, das im zweiten Lumen enthalten ist, und zwingt das Material zur Diffusion in das erste Lumen.
Das zweite Lumen kann mit einem gewählten, zeitabhängig diffundierenden oder anderweitig durch die Membran perfundierenden Arzneimittel vorgefüllt sein. Die Lumina können auch mit Arzneimittel-produzierenden Zellen gefüllt sein, die ein Arzneimittelprodukt in die zweiten Lumina dispergieren, von wo aus es anschließend, wie vorstehend diskutiert, in das erste Lumen diffundiert. Das erste Lumen und/oder die zweiten Lumina können auch mit Zellen besiedelt sein, beispielsweise mit Endothelzellen, die aufgrund des Zell-zu-Zell-Kontakts, der durch die Wände der mikroporösen Struktur bereitgestellt wird, an der Anschlussstelle proliferieren. Die Erfindung erlaubt es darum, dass sich die Endothelzellen gut entwickeln, was die Verhinderung einer unerwünschten Okklusion des Transplantats unterstützt.
Bei einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung ist das Rohr durch eine externe Arzneimittelabgabevorrichtung gekennzeichnet, die über ein zweites Rohr oder einen Katheter daran angeschlossen ist. Der Katheter ist mit dem zweiten Lumen verbunden. Die Abgabevorrichtung injiziert das Arzneimittel von einer externen Quelle in das zweite Lumen. Die Vorrichtung kann eines der vielfältigen handelsüblichen und technologisch verfügbaren Systeme sein, wie beispielsweise eine bioaktivierte Miniaturpumpe, die entweder subkutan oder extrakutan angeordnet ist, oder eine externe mechanische Pumpe.
Die vorliegende prosthetische Vorrichtung ist vorzugsweise aus gestrecktem und expandiertem Polytetrafluorethylen (PTFE) hergestellt. Gestrecktes und expandiertes PTFE enthält ein poröses Netzwerk von Knoten und Fibrillen, die während des Streck- und Expandierverfahrens des porösen Schlauchmaterials aus PTFE erzeugt werden. Dieses poröse Netzwerk stellt eine semipermeable Wand oder Membran zwischen den Lumina der Vorrichtung bereit.
Die Ausführungsformen der Erfindung können bei einem Verfahren zur kontrollierten direkten Abgabe in einen Fluid-Strömungsweg eines bioaktiven Materials, wie eines prophylaktischen oder therapeutischen Arzneimittels, oder eines diagnostisches Materials, wie eines radioaktiv markierten Antikörpers, angewandt werden. Dies kann die Schritte des vorherigen Füllens von einem der zweiten Lumina der oben beschriebenen implantierbaren Vorrichtung mit einem bioaktiven Material und das Implantieren der Vorrichtung in einen Fluid-Strömungsweg, wie beispielsweise eine Vene oder eine Arterie, umfassen. Auf diese Weise ist die Fluid-Strömung durch das erste Lumen der Vorrichtung hergestellt. Das zuvor eingefüllte Material diffundiert auf kontrollierte Weise durch die Wand oder Membran, die die zweiten Lumina vom ersten Lumen trennt, und gibt dadurch das Arzneimittel direkt an das Fluid, Blut oder anderweitig unter Durchströmen des ersten Lumens ab. Die Lumina können durch Einführen eines festen Drahts oder Stabs aus bioaktivem Material, das in einem resorbierbaren Bindematerial ablösbar gebunden ist, vorgefüllt werden.
An mindestens einem der zweiten Lumina kann ein getrenntes externes Arzneimittelabgabesystem angebracht sein. Dadurch lässt sich das Arzneimittel von einer äußeren Quelle in das zweite Lumen befördern. Anschließend diffundiert das Arzneimittel, wie vorstehend beschrieben, durch die Lumenzwischenwand.
Die Erfindung besitzt mehrere Vorteile. Ihre Anwendung kann die Kombination des implantierbaren Gefäß-Transplantierens und der kontrollierten und/oder kontinuierlichen Arzneimittelabgabe ermöglichen. Zudem kann es die Anwendung der Erfindung ermöglichen, dass eine bioaktive Substanz direkt in einen Patientenblutstrom mit kontrollierter Geschwindigkeit ohne Verwendung einer intravenösen Injektion, die in der Regel in der Klinik oder in der Arztpraxis durchgeführt werden muss, abgegeben wird. Durch die Ausführungsformen der Vorrichtung läßt sich eine bioaktive Substanz von einer äußeren Quelle sofort in das zweite Lumen injizieren und anschließend mit langsamerer kontinuierlicher Geschwindigkeit in den Patientenblutstrom freisetzen, da die Substanz vom zweiten in das erste Lumen des Transplantats übergeht. Diese zeitabhängige verzögerte Freisetzung einer Substanz in den Blutstrom führt weniger wahrscheinlich als bekannte Arzneimittelabgabeverfahren zu einer distalen Emboliebildung. Das Transplantat stellt eine Stelle zur wiederholten Kanülierung, die keinen direkten Zugang zum Blutstrom erfordert, bereit und vermindert darum das Eintreten einer Blutung an der Injektionsstelle.
Zur Bildung des implantierbaren erfindungsgemäßen Körpers sind verschiedene extrudierbare Materialien geeignet. Insbesondere wurde festgestellt, dass expandiertes Polytetrafluorethylen (PTFE) für die Erfindung gut geeignet ist. Bei Verwendung von PTFE für diesen Zweck, wie nachstehend hier ausführlicher beschrieben, wird eine Paste des Materials in der Grundform der implantierbaren Vorrichtung extrudiert, die anschließend bei einer bestimmten Geschwindigkeit unter Erzeugung eines untereinander verknüpften Netzwerks von Knoten und Fibrillen expandiert wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die vorgenannten und weiteren Aufgaben der Erfindung, die verschiedenen Merkmale hiervon, sowie die Erfindung an sich, können aus der folgenden ausführlichen Beschreibung beim Lesen in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen vollständiger verstanden werden. Es zeigen:
Fig. 1A eine schematische perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen doppellumigen Gefäßprothese;
Fig. 1B eine schematische Längsschnittansicht der Ausführungsform von Fig. 1A;
Fig. 1C, 1D und 1E schematische Querschnittsansichten von alternativen Konfigurationen der doppellumigen Vorrichtung von Fig. 1A;
Fig. 2 eine schematische Draufsicht von vorne auf eine Düse, die bei der Herstellung der doppellumigen Vorrichtung von Fig. 1A eingesetzt wird;
Fig. 2A und 2B schematische Querschnittsansichten der Düse von Fig. 2 entlang der Ebenen A-A bzw. B-B.
Fig. 3 eine schematische seitliche Draufsicht auf eine doppellumige Vorrichtung, in der das zweite Lumen teilweise das erste Lumen mit umfasst;
Fig. 3A eine schematische Querschnittsansicht der Ausführungsform von Fig. 3;
Fig. 4 eine schematische perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen mehrlumigen Vorrichtung;
Fig. 5 eine schematische Längsschnittansicht einer Ausführungsform der Erfindung mit einer zuvor befestigten Miniaturpumpe;
Fig. 6A eine schematische perspektivische Ansicht einer alternativen mehrlumigen Ausführungsform der Erfindung;
Fig. 6B eine schematische perspektivische Ansicht einer alternativen Konfiguration der Ausführungsform von Fig. 6A;
Fig. 7 eine schematische perspektivische Ansicht einer alternativen Konfiguration der mehrlumigen Ausführungsform von Fig. 6A:
Gleiche Bezugsziffern in den entsprechenden FIGUREN bezeichnen sich entsprechende Teile.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

In ihrem breitesten Aspekt ist die Erfindung durch eine prosthetische mehrlumige Vorrichtung zur Implantation in einen Patienten gekennzeichnet. Die Erfindung kann beispielsweise als Gefäßtransplantat verwendet werden, das eine Langzeitfreisetzung eines ausgewählten bioaktiven Mittels oder eines diagnostischen Materials direkt in einen Blut-Strömungsweg oder einen anderen Fluid-Strömungsweg bereitstellt. Die Vorrichtung weist mindestens zwei Lumina auf, die durch eine poröse semipermeable Wand getrennt sind. Falls die Vorrichtung als Gefäßtransplantat verwendet wird, wird sie auf eine Vene oder Arterie in einem Individuum so aufgepflanzt, dass das erste Lumen zu einem Teil des individuellen Blut-Strömungsweges wird. Das zweite Lumen ist mit einem Material gefüllt, wie beispielsweise einem bioaktiven oder diagnostischen Mittel, und die poröse Wand zwischen den Lumina erlaubt die Diffusion des im zweiten Lumen platzierten Materials in den Blutstrom, der durch das erste Lumen fließt. Wie nachstehend ausführlicher beschrieben, erlaubt die Vorrichtung die kontrollierte Freisetzung des Materials durch die Wand oder Membran in den Blut-Strömungsweg.
Die Vorrichtung umfasst ein Hauptlumen oder erstes Lumen, das einen Durchmesser aufweist, der ausreicht, damit das Auftreten eines Blutflusses möglich ist, der für die Arterie oder Vene, an die es angeschlossen ist, angemessen ist. Somit besitzt die Vorrichtung die geometrische Konfiguration eines Rohrs, das mindestens an einem Ende und typischerweise an beiden Enden offen ist. Das offene Ende ist an eine Öffnung im arteriovenösen Weg des Patienten angenäht und wird somit zu einer Verlängerung dieses Weges.
Die Vorrichtung enthält benachbart zum ersten Lumen auch mindestens ein zweites Lumen. Mindestens eines der zweiten Lumina enthält oder ist dazu ausgelegt, die gewählten bioaktiven oder diagnostischen Materialien zu enthalten. Diese Materialien können beispielsweise therapeutische oder prophylaktische Mittel einschließen, wie ein Arzneimittel, Protein, Enzym, einen Antikörper oder ein anderes Mittel oder Zellen, die ein Arzneimittel, Protein, Enzym, einen Antikörper oder ein anderes Mittel produzieren. Beispielsweise kann das diagnostische Material einen radioaktiv markierten Antikörper oder ein Antigen umfassen.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird eines oder mehrere der zweiten Lumina zuvor mit dem bioaktiven Material befüllt. Beispielsweise kann das vorgefüllte zweite Lumen Zellen enthalten, die ein bioaktives Mittel sezernieren. Bei einer Variation dieser Ausführungsform kann eine weitere Ausführungsform ein vorgefülltes Lumen in Verbindung mit weiteren zweiten Lumina umfassen, in die nach der Implantation Arzneimittel oder diagnostische Materialien eingebracht werden.
Spezielle Ausführungsformen für die Vorrichtung sind in den Figuren erläutert. Fig. 1A zeigt eine doppellumige Rohrstruktur 10 mit einem ersten Lumen 12 und einem zweiten Lumen 12'. Das erste Lumen 12 besitzt eine für den Durchblutungsstrom ausreichende Struktur.
Für ein Gefäßtransplantat ist der Durchmesser dieses Lumens 12 in der Regel in der Größe gleich oder ähnlich der Wirtsarterie oder -vene, auf die es aufgepflanzt ist. Wie erwähnt, kann die Struktur 10 allerdings so ausgebildet sein, dass sie andere Fluidstrom-Typen aufnimmt.
Wie in Fig. 1B gezeigt, ist das zweite Lumen 12' dem ersten Lumen 12 benachbart und ist durch eine semipermeable mikroporöse Wand 14 getrennt. Die Wand 14 weist eine Permeabilität auf, die ausreicht, damit eine Diffusion der bioaktiven Mittel oder des diagnostischen Materials der Wahl vom zweiten Lumen 12' in den durch das erste Lumen 12 definierten Fluidstromweg möglich ist. In einer mehrlumigen Anordnung, d. h. einer Vorrichtung mit mehr als zwei Lumina, steht die angrenzende Wand 14 jeweils mit den zweiten Lumina und dem ersten Lumen in Verbindung. Alternativ kann eine semipermeable Wand zwischen jedem zweiten Lumen 12' und dem ersten Lumen 12 mit einer undurchlässigen Wand zwischen den zweiten Lumina vorhanden sein.
Dicke und Permeabilität der Wand 14 können so ausgelegt sein, dass sie verschiedene Arzneimittel, bioaktive oder bioinerte Mittel und dergleichen aufnimmt und die Geschwindigkeit kontrolliert, mit der das in den zweiten Lumina 12' platzierte Material durch die Wand 14 diffundiert. Die Kontrolle der Freisetzung des Arzneimittels oder Mittels kann durch die Wahl der entsprechenden Molekulargewichte, der Kristallinitätsgrade und/oder der Expansionsparameter in der Polymermatrix, die die Struktur 10 bildet, erhalten werden. Die Wand 14 kann so hergestellt sein, dass sie einen zuvor festgelegten Permeabilitätsfaktor aufweist, und die Konzentration der durch die Membran zu transportierenden Materialien kann entsprechend gewählt werden.
Die Möglichkeit zur Kontrolle der Permeabilität der Wand 14 ergibt sich während des Extrusions- und Expansionsprozesses, wie nachstehend ausführlicher diskutiert. Durch Kontrolle des Knoten-Zwischenabstands der Polymermatrix und der richtigen Wahl der speziellen Harzzusammensetzung und Expansionsbedingungen kann die Porosität der Wand 14 bestimmt werden.
Der Außendurchmesser (OD) der äußeren Wand der Struktur 10 liegt in der Regel im Bereich von etwa 3 mm bis etwa 30 mm. Der Innendurchmesser (ID) des ersten Lumens beträgt in der Regel etwa I bis etwa 28 mm, in Abhängigkeit vom Blutstrom-Typ durch die Prothese. OD und ID variieren je nach Typ des Weges, für den die Prothese verwendet wird. Beispielsweise besitzen Arterienprothesen in der Regel einen OD von etwa 6 mm bis etwa 18 mm, wohingegen Venenprothesen in der Regel einen OD von etwa 12 mm bis etwa 24 mm aufweisen. Der ID der zweiten Lumina 12' beträgt je nach OD in der Regel etwa 0,1 mm bis etwa 6 mm.
Wie in den Fig. 1C, 1D und 1E gezeigt, kann die Querschnittskonfiguration der erfindungsgemäß aufgebauten Lumina in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung in Größe und Form variieren. In Fig. 1C erstreckt sich das zweite Lumen 12' etwa über ein Drittel des Umfangs von Lumen 12. Fig. 1D zeigt bezüglich des ersten Lumens 12 eine verminderte relative Größe des zweiten Lumens 12', und Fig. 1E zeigt ein erstes Lumen 12 mit einem benachbarten zweiten Lumen 12' mit Abmessungen, die nur zum Transport von Substanzen in der Größe einiger Mikron ausreichen. Die relative Größe des zweiten Lumens 12' ist abhängig vom Typ der Substanz, die durch das zweite Lumen 12' zu transportieren ist, und von der gewünschten Diffusionsgeschwindigkeit durch die Wand 14. Die Permeabilität der Wand 14 kann ein Faktor bei der Bestimmung der geeigneten Größe des zweiten Lumens 12' sein.
Die Erfindung kann bei einem Verfahren zur kontrollierten Abgabe eines bioaktiven Mittels oder eines diagnostischen Materials direkt an ein Fluid, einen Blutstrom oder sonstiges des Patientenkörpers eingesetzt werden. Bei einem solchen Verfahren exponiert ein Chirurg oder eine andere qualifizierte Person operativ die gewünschte Region des Patienten zum Einbringen der prosthetischen Vorrichtung 10. Die gewünschte Stelle kann beispielsweise ein Okklusions- oder Schwachbereich in dem arteriellen Gefäßsystem des Patienten sein. In einem solchen Fall wird die Prothese 10 operativ implantiert, während der Patientenblutstrom unterbrochen wird, und wird angenäht oder anderweitig vor Ort befestigt. Die ordnungsgemäße Positionierung der Prothese 10 erfordert die Ausrichtung des ersten Lumens 1% mit dem Blut- Strömungsweg, derart, dass der Blutstrom über das erste Lumen 12 geteilt wird. Das zweite Lumen 12' enthält ein Arzneimittel oder ein Mittel der Wahl oder ist damit gefüllt. Das Arzneimittel oder Mittel perfundiert mit einer kontrollierten und im wesentlichen kontinuierlichen Geschwindigkeit durch die Lumenzwischenwand 14 in den Blutstrom. Auf diese Weise kann die Anwendung der Erfindung die kontinuierliche Verabreichung des Arzneimittels über längere Zeit entsprechend kontrollierten Abgabesystemen, die ein Arzneimittel während einer definierten Zeitdauer mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit abgeben, bereitstellen.
Bei einem Beispiel für die Anwendung der Erfindung wird ein Antikörper, der auf ein Protein, das ein Indikator für das Vorliegen von Bösartigkeit ist, spezifisch ist, unter Anwendung der vorliegenden Vorrichtung und des vorliegenden Verfahrens in das Gefäßsystem eines Patienten eingebracht. Die Vorrichtung 10 wird in einem Patienten-Gefäßsystem operativ implantiert, und der Blutstrom wird durch das erste Lumen 12 hergestellt. Der Antikörper wird dem zweiten Lumen 12' entweder vor der Implantation durch vorheriges Befüllen des Lumens oder nach der Implantation durch Injektion der Antikörperzusammensetzung in das zweite Lumen zugesetzt. Der Antikörper ist markiert, beispielsweise mit einem entfernt nachweisbaren Radioisotop, wie 1. Der markierte Antikörper bewegt sich durch die poröse Wand 14 zwischen dem ersten Lumen 12 und den zweiten Lumina 12' in den Patienten-Blut-Strömungsweg, der das erste Lumen 12 durchströmt. Nach Erreichen des Strömungswegs wandern die markierten Antikörper an die bösartige Stelle und binden an die entsprechenden Protein-Bindungsstellen. Sodann kann die Konzentration des Radioisotops an der Zielstelle unter Verwendung einer entsprechenden Nachweisvorrichtung, z. B. einer Gammakamera, nachgewiesen werden. In das zweite Lumen 12' können zusätzliche Dosen der Antikörperzusammensetzung durch eine Kanüle oder einen zuvor angebrachten Katheter, der mit den zweiten Lumen 12' in Verbindung steht, ohne direkt in den Patientenblutstrom einzudringen, injiziert werden.
Bei einer weiteren beispielhaften Anwendung der Erfindung können Kombinationen von gerinnungshemmenden Plättchen und Plasminogen-Aktivatoren, wie Heparin, Hirudin und tPA, in das zweite Lumen 12' injiziert werden, um mit kontrollierter, kontinuierlicher Geschwindigkeit in den Blutstrom freigesetzt zu werden. Die kontinuierliche Freisetzung einer Lösung, die entweder Heparin, tPA oder Kombinationen der beiden enthält, in einen Gefäßtransplantatbereich hat sich bei der Verminderung von Okklusion aufgrund einer Intimahyperplasie als wirksam erwiesen, während es nicht zu einer systemischen Ganzkörper-Gerinnungshemmung kommt. Clifton et al., Heart & Lung, 199(1): 115-118 (März, 1991).
Bei einem weiteren Beispiel für die Verwendung der Erfindung kann die Prothese 10 zur Verteilung von chemotherapeutischen Mitteln verwendet werden, die oft sehr toxisch sind und eine arterielle und venöse Blutgefäßzerstörung an der Einstichstelle der Katheternadel hervorrufen. Eine Hauptkomplikation bei einer solchen Chemotherapie ist das beständige Risiko von anhaltenden beträchtlichen Komplikationen an der Abgabestelle, wie Infektion oder Okklusion aufgrund von Thrombusbildung an der Gefäßwandverletzung. Die hohe Konzentration solcher toxischen Mittel hat sehr oft eine nachteilige Auswirkung auf das Blutgefäß, was die Heilung zusätzlich erschwert, die für die Nadeltrakt- oder Katheternadelverletzung erforderlich ist, die der Arzneimittelinfusionsstelle zugefügt wurde.
Die Vorrichtung 10 schließt eine solche Nadel- und Katheterverletzung des Blutgefäßes und eine große chemische Bolusexposition des nativen Gefäßes gegenüber diesen stark toxischen chemotherapeutischen Mitteln aus. Ferner kann die Vorrichtung 10 ausgetauscht werden, wenn eine Langzeittherapie zu einem möglichen Versagen oder zur Thrombusokklusion führt. Eine Vene oder Arterie, die durch eine chronische Therapie dauerhaft zerstört ist, ist andererseits nicht ersetzbar. Ähnliche Probleme und entsprechende Lösungen existieren auch für Hämodialysepatienten, deren native Venen durch das wiederholte Eindringen der Nadel und die permanente Verletzung der Blutgefäßwand verbraucht sind.
Das zweite Lumen, das eine Kammer oder ein Reservoir für ein Arzneimittel oder eine andere bioaktive Substanz bildet, braucht nicht Fluid-gefüllt zu sein, kann allerdings mit einem Feststoff oder Pulver gefüllt sein, das bei einer Perfusionsexposition gegenüber den umgebenden Fluiden seinen Wirkstoff in die Fluide abgibt. Bei einem Aspekt der Erfindung wird eine Substanz in ein Bindemittel eingearbeitet, das gezogen oder extrudiert wird, um einen Draht oder Stab aus den wirksamen Materialien zu bilden, der anschließend auf Länge geschnitten und in das zweite Lumen eingeführt wird. Perfusionsgeschwindigkeit und -dosis werden durch die Wahl eines Bindemittelmaterials mit der gewünschten in vivo Löslichkeit und einer Draht-Abmessung, die zur Bestimmung eines gewünschten Gesamtbetrags an exponierter spezifischer Oberfläche gewählt ist, sorgfältig kontrolliert. Zusätzlich wird der massive Draht oder die Stange zur Bestimmung der Gesamtdosis auf Länge geschnitten. Somit wird gesehen, dass das Bereitstellen von Medikationen in einem auslaugbaren oder resorbierbaren Drahtkörper auf diese Weise große Vereinfachungen gegenüber den bisherigen Techniken der Medikation oder des Überziehens einer Prothese bietet, die in der Regel langwierige Schritte des Einweichens und Konditionierens des Transplantatmaterials umfassten.
Ein Verfahren der Verwendung dieser Vorrichtung umfasst die Bereitstellung einer Gefäß- oder Organtransplantatprothese, die chirurgisch implantiert und in ein Gefäß oder Organ eingefügt wird, wobei die Transplantatprothese eine oder mehrere eingeschlossene Kammern in Form von Lumina aufweist, die entlang des Transplantats verlaufen, und ein oder mehrere faden-, stangen- oder drahtförmige feste Stücke eines Behandlungsmaterials in einem oder in mehreren der Lumina zur lokalen Perfusion des Materials in das Transplantat über längere Zeit bereitstellt.
Die erfindungsgemäßen Rohrstrukturen können aus jedem beliebigen geeigneten biologisch kompatiblen Material hergestellt werden, das unter Bildung einer mikroporösen Struktur angeordnet sein kann. Polymere Materialien, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen beispielsweise entweder expandiertes oder nicht expandiertes Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyester der Marke Dacron® und weitere synthetische Polyesterfasern, wie Dorn-gesponnenes Polyurethan und elastomere Silikonfasern. Auch copolymere Materialien, wie in den U.S.- Patentschriften-Nr. 4 187 390 und 4 973 609 beschrieben, können verwendet werden. Es sind dies Materialien, die aus mehr als einem Monomer-Typ hergestellt sind und die für einige Anwendungen Vorteile, wie in den zitierten Patentschriften beschrieben, besitzen. Die Strukturen können auch durch Extrusion, Formen oder Weben unter Anwendung von aus der Technik gut bekannten Methoden gebildet werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfinderische Prothese durch Formen von Paste und schnelles Strecken und/oder Expandieren von hochkristallinem, ungesintertem Polytetrafluorethylen hergestellt. Das Pastenformen durch Extrusion von PTFE ist aus der Technik gut bekannt. In der Regel umfassen die Schritte des Pastenformens das Mischen des Harzes mit einem Gleitmittel, wie geruchloses Lösungsbenzin, und das anschließende Formen des Harzes durch Extrusion zu den geformten Gegenständen. Das Gleitmittel wird von dem extrudierten Gegenstand durch Trocknen entfernt, worauf das Sintern des Gegenstands durch Erhitzen über seinen kristallinen Schmelzpunkt von etwa 327ºC folgt. Der gesinterte nicht expandierte Gegenstand ist ein relativ undurchlässiges Produkt. Um in dem fertigen Produkt einen größeren Permeabilitätsgrad zu erzielen, können die erfindungsgemäßen Prothesen allerdings aus einem ungesinterten Harz geformt werden.
Pastengeformte, getrocknete, ungesinterte Formen können außerdem durch Expandieren und/oder Strecken in eine oder mehrere Richtungen unter bestimmten Bedingungen, so dass sie porös werden und trotzdem ihre Festigkeit beibehalten, weiter behandelt werden. Ein solches Strecken und Expandieren unter Vergrößerung der Festigkeit erfolgt bei bestimmten bevorzugten Tetrafluorethylenharzen, z. B. PTFE. Die Porosität des Materials wird durch die Temperatur und die Geschwindigkeit beeinflusst, mit der es gestreckt und expandiert wird. Ein Verfahren zur Herstellung von porösem PTFE-Schlauchmaterial, das zur Verwendung bei der Erfindung geeignet ist, ist ausführlich beschrieben, beispielsweise in der U.S.-Patentschrift 3 953 566 und in der U.S.-Patentschrift 4 973 609.
Gestrecktes und expandiertes PTFE ist durch eine Mikrostruktur von untereinander durch kleine Fibrillen verbundene Knoten gekennzeichnet. Der Raum zwischen den Knoten und die Anzahl der Fibrillen wird durch Änderungen in der Temperatur und Geschwindigkeit des Streckens und Expandierens des PTFE unter Erzeugung von Schlauchmaterial mit vorgegebenen Porositäts- und Biegequalitäten kontrolliert. Beispielsweise weisen Produkte, die bei hohen Temperaturen und hohen Geschwindigkeiten gestreckt und expandiert werden, eine homogenere Struktur auf, das heißt, sie weisen kleinere, enge, beabstandete Knoten auf, wobei die Knoten untereinander über eine größere Anzahl von Fibrillen verbunden sind. Obgleich die resultierende Struktur fester ist als bei Produkten, die bei niedrigeren Temperaturen und Geschwindigkeiten gestreckt und expandiert werden, ist auch die Porosität vermindert. Somit ist es durch Kontrolle dieser beiden Faktoren möglich, eine Reihe von Rohrstrukturen mit einem Porositätsbereich innerhalb eines erwünschten Festigkeitsbereichs aufzubauen.
Die vorstehend beschrieben hergestellten Strukturen beginnen, ihre Kristallinität zu verlieren, und die Kristallinität nimmt oberhalb dieser Temperatur ab. Dies geht mit einer gleichzeitigen Zunahme des Amorphitätsgehalts des Polymers einher. Amorphe Bereiche in der kristallinen Struktur hemmen sehr stark das Gleiten entlang der Kristallachse des Kristalliten und verrasten die Fibrillen und Kristalliten, so dass sie einem Gleiten unter Belastung widerstehen. Die Wärmebehandlung kann darum als amorpher Arretierprozess betrachtet werden, der zu einer Zunahme im Amorphitätsgehalt und in der Festigkeit der behandelten Struktur führt. Es wurde festgestellt, dass die Wärmebehandlung oberhalb von 327ºC eine zweifache Zunahme in der Festigkeit von PTFE bewirkt, wobei die Wärmebehandlung bei ungefähr 345ºC sogar noch wirksamer ist. Ähnliche Ergebnisse können bei niedrigeren Temperaturen erhalten werden, wenn die Expositionsdauer entsprechend erhöht wird. Die optimale Wärmebehandlungstemperatur liegt in der Regel im Bereich von etwa 350ºC bis etwa 370ºC, wobei die Heizperioden im Bereich von etwa 5 s bis etwa 1 h liegen. Weitere Faktoren, von denen die Festigkeit der Polymermatrix abhängt, umfassen die Festigkeit des extrudierten Materials vor der Expansion, den Kristallinitätsgrad des Polymers, die Geschwindigkeit und Temperatur, mit der die Expansion durchgeführt wird und die amorphe Verrastung.
Die erfindungsgemäßen Rohrstrukturen können unter Einsatz weiterer, den Fachleuten bekannten Pastenbildungsvorgängen, beispielsweise alle verfügbaren Formverfahren, gebildet werden. Außer PTFE können auch Harze verwendet werden, die in der Regel zu solchen Rohrstrukturen formbar sind und die zu relativ Fluid-undurchlässigen Strukturen führen können.
Die Prothese 10 kann sowohl auf der Lumen-Innen- als auch -Außenfläche mit einem biokompatiblen Material überzogen sein, um sie hydrophiler oder hydrophober zu machen oder um nach der Implantation eine spezifische Proteinbindung oder -verknüpfung zu ermöglichen. Für diesen Zweck geeignete Überzugsmaterialien umfassen beispielsweise verschiedene Glycoproteine, Albumin oder polymere Überzüge, die oft für die Plasmapolymerisation verwendet werden, und lösliche polymere Überzüge, wie EVA und PVA. Aufgrund der physiologischen Eigenschaften sowohl des arteriellen als auch venösen Systems ist es allerdings wichtig, dass die Prothese 10 gasdurchlässig oder selektiv gasdurchlässig ist, um einen Sauerstoff- Kohlendioxid-Austausch zu ermöglichen. Allerdings können bei bestimmten anatomischen Anwendungen auch gasundurchlässige Rohrstrukturen als Gefäßtransplantate geeignet sein.
Wie angegeben, werden bei der bevorzugten Ausführungsform die erfindungsgemäßen Prothesen durch Extrusion von PTFE geformt, was unter Verwendung von Düsen von feststehender Form des aus der Technik bekannten Typs durchgeführt wird. Beispielsweise zeigen die Fig. 1C bis 15 Querschnittsansichten der erfindungsgemäßen Prothesen, die unter Verwendung verschiedener beispielhafter Düsen hergestellt wurden. Insbesondere zeigt Fig. 2 schematisch eine beispielhafte Düse 50, die der erläuterten Prothese von Fig. 1A entspricht. Die Düsen werden aus Materialien und nach Verfahren hergestellt, die aus der Technik gut bekannt sind.
In der Regel und wie in Fig. 2 erläutert, besteht die Düse 50 aus einer peripheren Trägerstruktur 56, die ein erstes festes Düsenstück 52 zum Bilden eines ersten Lumens und ein zweites festes Düsenstück 54 proximal zum ersten Düsenstück 52 zum Bilden eines zweiten Lumens umgibt. Der spezielle Abstand des ersten Düsenstücks 52 vom zweiten Düsenstück 54 hängt von der speziellen gewünschten Prothesenkonfiguration ab. Wie am besten im Querschnitt in Fig. 2A gezeigt, kann die Düse 50 eine Außenöffnung 60 zum Einbringen von PTFE-Paste oder dergleichen zur Extrusion umfassen. Fig. 2B zeigt im Querschnitt die beispielhafte Düse 50 von Fig. 2, die die Öffnung 58 zum Bilden der erfindungsgemäßen Membran (14 von Fig. 1) zeigt.
Nach dem Formen des PTFE-Harzes, beispielsweise durch Extrusion, wie vorstehend besprochen, wird es gestreckt und/oder expandiert und anschließend gesintert, während es im gestreckten und/oder expandierten Zustand gehalten wird. Strecken bedeutet Dehnen des geformten Harzes, während Expansion Vergrößern des geformten Harzes senkrecht zu seiner Längsachse bedeutet. Streckbetrag und Streckverhältnis beeinflussen die Porosität des Endprodukts auf vorgegebene Weise und ermöglichen die Herstellung der prosthetischen Vorrichtung mit spezieller Porosität. Streckbetrag bedeutet Prozent Dehnung pro Sekunde, um die das Harz gestreckt wird, während das Streckverhältnis die Beziehung zwischen Endlänge des gestreckten Harzes und Ausgangslänge des Harzes bezeichnet. Beispielsweise führt das Strecken eines extrudierten PTFE-Rohres bei einem Streckverhältnis von 2 : 1 und einem Streckbetrag von 60 zu einer Porosität von etwa 40. Diese Porosität ist dimensionslos und wird bestimmt, wie auf Seite 84 der Special Technical Publication Nr. 898, American Society For Testing of Materials dargelegt. So ergibt beispielsweise auf der Basis von Streckverhältnissen im Bereich von 2 : 1 bis 6 : 1 ein Streckbetrag von 60% pro Sekunde eine Porosität von etwa 40% bis etwa 90%, ein Streckbetrag von 140% pro Sekunde ergibt eine Porosität von etwa 60% bis etwa 85 %, und ein Streckbetrag von 900% pro Sekunde ergibt eine Porosität von etwa 65 bis etwa 85.
Zusätzlich zur Porosität kann die Geometrie des Knoten- und-Fibrillen-Netzwerks von PTFE während des Streckens und Expandierens gesteuert werden. Im Falle eines einaxialen Streckens, d. h. Dehnung des gebildeten PTFE- Harzes entlang der Extrusionsrichtung, werden die Knoten gedehnt und bewirken, dass die längere Achse eines jeden Knotens senkrecht zur Streckrichtung orientiert ist. Demnach sind die Fibrillen parallel zur Streckrichtung orientiert. Biaxiales Strecken umfasst zusätzlich die Expansion des PTFE-Harzes in radialer Richtung und kann angewandt werden, um eine prosthetische Vorrichtung mit einer Verbundporosität zu erzeugen. Wie beim einaxialen Strecken beeinflussen Geschwindigkeit und Verhältnis der radialen Expansion die resultierende Porosität der prosthetischen Vorrichtung.
Bei einer Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung mehrere coextrudierte Lumina, wobei die zweiten Lumina 12' im wesentlichen entlang der gesamten Länge des ersten Lumens 12 verlaufen. Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, wie in Fig. 3 erläutert, verläuft das zweite Lumen 12' allerdings nur entlang eines Teils des ersten Lumens 12.
Die erläuterte Prothese 10' von Fig. 3 entspricht strukturell den vorstehend beschriebenen Prothesen 10. Wie im Querschnitt in Fig. 3A gezeigt, umfasst der Teil der Prothese 10', der ein zweites Lumen umfasst, eine mikroporöse semipermeable Wand 14, die das zweite Lumen 12' vom ersten Lumen 12 trennt. Bei dieser erläuterten Ausführungsform verläuft allerdings das zweit e Lumen nur entlang eines vorgegebenen Teils der Prothese 10'.
Die in Fig. 3 gezeigte Ausführungsform kann auf ähnliche Weise wie die Vorstehend beschriebene hergestellt werden. Die Extrusionsdüse zum Bilden des sich teilweise erstreckenden Lumens kann auf eine den Fachleuten bekannte Weise modifiziert werden. Beispielsweise kann die zur Extrusion bei dieser Ausführungsform der Erfindung verwendete Düse eine Vorrichtung vom Anschnitt-Typ umfassen, durch die sich eine Öffnung unter Coextrusion eines zweiten Lumens selektiv öffnen und schließen lässt.
Eine alternative Ausführungsform der erfindungsgemäßen Prothese ist in Fig. 4 erläutert. Bei der erläuterten Prothese 10' ist das erste Lumen 12 im wesentlichen rund, wobei das zweite Lumen 12' um das erste Lumen 12 eine polygonale Konfiguration bildet. Obgleich diese erläuterte Ausführungsform drei zweite Lumina 12' zeigt, können andere Formen der Erfindung weniger oder mehr zweite Lumina umfassen. Zusätzlich kann die erfindungsgemäße Vorrichtung abhängig von der anatomischen Bestimmung der Prothese 10' verschiedene geometrische Gesamtkonfigurationen aufweisen.
Ein wichtiger Aspekt der Erfindung ist das Einbringen eines bioaktiven Mittels, pharmazeutischen Mittels, chemotherapeutischen Mittels oder eines diagnostischen Materials in ein zweites Lumen zur Perfusion in den Blut-Strömungsweg des Patienten, wenn es durch das erste Lumen der Prothese hindurch geleitet wird. Dieses Einbringen von Material kann durch Einschluss einer Miniaturpumpe, die an das zweite Lumen der Prothese angebracht ist, beispielsweise durch einen Katheter, erfolgen.
Wie in Fig. 5 gezeigt, kann eine mit mindestens einem zweiten Lumen 12' in Verbindung stehende Miniaturpumpe 20 zur Perfusion eines Arzneimittels in das zweite Lumen 12' angeordnet sein. Die Miniaturpumpe 20 kann zur Abgabe einer vorgegebenen Menge an Arzneimittel mit einer gewählten Geschwindigkeit an das zweite Lumen 12 eingesetzt werden. Anschließend perfundiert das Arzneimittel durch die mikroporöse semipermeable Wand 14 und in den Blut-Strömungsweg des ersten Lumens 12. Miniaturpumpen, die mit der erfindungsgemäßen Prothese verwendet werden können, sind im Handel erhältlich. Einige Beispiele sind die Alza-Pumpe, die Infusaid Pump von Thermedic, die Infusable Pump von Medtronic und INFU·DISKSTM (Electrochemical Drug Delivery, Inc. San Diego, California), die zur subkutanen Abgabe von Arzneimitteln oder diagnostischen Mitteln ausgelegt sind. Die Miniaturpumpe 20 kann extern an dem Patienten angeordnet oder operativ subkutan implantiert werden.
Wie in Fig. 5 gezeigt, enthält die Miniaturpumpe 20 ein Arzneimittelreservoir 26, von dem aus ein Verbindungsrohr 24 verläuft. Das Verbindungsrohr 24 kann entweder mit dem Reservoir 26 integral sein oder mit dem Reservoir 26 mechanisch ablösbar verbunden sein. Das Verbindungsrohr 24 verläuft von Reservoir 26 zu einem zweiten Lumen 12' einer Prothese 10. Das Verbindungsrohr 24 kann wie erläutert über eine mechanische Befestigungsvorrichtung 22 an das zweite Lumen 12' anschließen oder kann mit dem zweiten Lumen 12' integral ausgebildet sein. Die mechanischen Befestigungsvorrichtungen sind aus der Technik gut bekannt und umfassen Luer- Verschlüsse. Es ist in der Regel bevorzugt, dass die mechanische Befestigungsvorrichtung so ist, dass die Miniaturpumpe leicht austauschbar ist. Somit sind Befestigungsvorrichtungen, die keine Druckanwendung erfordern, gegenüber Druckverschlussvorrichtungen bevorzugt.
Ebenso kann eine mechanische Pumpe, ein Infusionssystem oder ein anderes, außerhalb des Wirtskörpers angeordnetes Arzneimittelabgabesystem zur Abgabe eines Arzneimittels oder eines anderen bioaktiven Materials in ein zweites Lumen befestigt werden. Die Arzneimittelabgabequelle kann mit dem zweiten Lumen entweder integral sein, oder sie kann ablösbar mechanisch befestigt sein.
Alternative Ausführungsformen der Erfindung sind in den Fig. 6A und 6B gezeigt. Bei diesen Ausführungsformen bilden die zweiten Lumina 12' zur Erleichterung des subkutanen Nadelzugangs eine erhöhte Plattform 30. Die Reservoire 32 verlaufen von den zweiten Lumina 12' entlang den Seiten des ersten Lumens 12, um eine größere spezifische Oberfläche zur Diffusion des Arzneimittels durch die mikroporöse, semipermeable Wand 14 bereitzustellen. Wie in Fig. 6B gezeigt, können die Nadelzugangsöffnungen 34 zur extrakutanen Identifizierung der einzelnen zweiten Lumina getrennt sein. Auf diese Weise können getrennte Arzneimittel an getrennte zweite Lumina abgegeben werden.
Eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Prothese ist in Fig. 7 gezeigt, wobei Nadelzugangsöffnungen 34 in einer einzigen erhöhten Plattform 30 angeordnet sind. Bei dieser erläuterten Ausführungsform umfassen die zweiten Lumina 12' keine Reservoire, die entlang den Seiten des ersten Lumens 12 verlaufen. Die zweiten Lumina der erläuterten Ausführungsform verlaufen entweder teilweise oder vollständig entlang der Länge des ersten Lumens.
Wie vorstehend angegeben, kann die erfindungsgemäße Prothese aus jedem beliebigen geeigneten biokompatiblen Material, wie PTFE, Dacron® oder einem anderen synthetischen Polyester oder aus Dorn-gesponnenem Polyurethan oder elastomeren Silikon-Mikrofasern, die unter Bildung einer mikroporösen Struktur angeordnet werden können, hergestellt sein. Hybridkonstruktionen aus diesen gleichen Materialien sind ebenfalls geeignet. Auch copolymere Materialien, wie in den U.S.-Patentschriften-Nr. 4 187 390 und 4 973 609 beschrieben, können verwendet werden. Dies sind Materialien, die aus mehr als einem Monomertyp hergestellt sind und bei verschiedenen Anwendungen Vorteile besitzen, die in den Patentschriften beschrieben sind. Bei einer bevorzugten, nachstehend ausführlichen beschriebenen Ausführungsform wird die implantierbare Vorrichtung aus gestrecktem und/oder expandiertem PTFE-Schlauchmaterial durch schnelles Strecken von hochkristallinem, ungesintertem Polytetrafluorethylen in einer oder mehreren Ebenen oder Achsen hergestellt.
Gestrecktes oder expandiertes PTFE ist durch eine Mikronstruktur von großen Knoten, die untereinander durch Fibrillen verbunden sind, mit Raum zwischen den Knoten gekennzeichnet, wobei der Knoten-Zwischenabstand und die Anzahl der Fibrillen durch die Änderung der Temperatur und die Expansionsgeschwindigkeit des PTFE zur Erzeugung von Strukturen mit vorgegebener Porositäts- und Biegequalität kontrolliert werden. Knoten- Zwischenabstände von kleiner als etwa 0,5 um bis zu etwa 60 um sind zur Verwendung bei der Erfindung geeignet.
Produkte, die bei hohen Temperaturen und hohen Geschwindigkeiten expandiert werden, weisen eine homogenere Struktur auf, das heißt, sie weisen kleinere, enge beabstandete Knoten auf, wobei die Knoten untereinander mit einer größeren Anzahl von Fibrillen verbunden sind. Obgleich die resultierende Struktur fester ist als Produkte, die bei niedrigeren Temperaturen und Geschwindigkeiten expandiert wurden, ist auch die Porosität vermindert. Somit ist es durch Kontrolle der beiden Faktoren möglich, eine Reihe von Rohrstrukturen mit einem Porositätsbereich in einem gewünschten Festigkeitsbereich aufzubauen.
Es wurde festgestellt, dass beim Erhitzen von Rohrstrukturen, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, über den niedrigsten kristallinen Schmelzpunkt des PTFE Störungen in der geometrischen Ordnung der Kristalliten aufzutreten beginnen und die Kristallinität abnimmt. Dies geht mit einer gleichzeitigen Zunahme im Amorphitätsgehalt des Polymers einher. Die so gebildeten amorphen Regionen in der kristallinen Struktur hemmen das Gleiten entlang der kristallinen Achse der Kristalliten sehr stark und verrasten die Fibrillen und Kristalliten, so dass sie einem Gleiten unter Belastung widerstehen. Darum kann die Wärmebehandlung als amorpher Verrastungsprozess betrachtet werden, dessen bedeutender Aspekt in einer Zunahme des Amorphitätsgehalt der behandelten Struktur besteht. In der Tat wurde festgestellt, dass eine Wärmebehandlung über 327ºC zu einer zweifache Zunahme der Festigkeit der PTFE-Rohrstrukturen führt.
Die Extrusion kann unter Verwendung Von Düsen von zuvor festgelegter Form unter Verwendung von aus der Technik bekannten Prinzipien durchgeführt werden. Die Fig. 2 und 2A und 2B zeigen drei orthogonale Querschnittsansichten einer beispielhaften Düse, die bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendet werden kann.
Obgleich mehrere Ausführungsformen der Erfindung ausführlich beschrieben worden sind, sollte es selbstverständlich sein, dass die Erfindung in anderen speziellen Formen ausgeführt werden kann, ohne von den wesentlichen Merkmalen hiervon abzuweichen. Die vorliegenden Ausführungsformen sind darum in sämtlichen Hinsichten als erläuternd und nicht als einschränkend zu betrachten, wobei der Umfang der Erfindung durch die beigefügten Ansprüche statt durch die vorangehende Beschreibung angegeben ist.

Claims

1. Implantierbare prosthetische Vorrichtung zur verzögerten Freisetzung von biologisch aktivem Material in einen Fluid-Strömungsweg eines Patienten, umfassend:

einen zum Anbringen an diesen Fluid-Strömungsweg ausgelegten rohrförmigen Körper mit mindestens zwei darin ausgebildeten inneren Lumina, nämlich einem ersten Lumen (12) zur Aufnahme des Fluidstroms des hindurchgehenden Weges und einem zweiten Lumen (12'), das dem erstem Lumen (12) benachbart verläuft, wobei mindestens ein Teil des zweiten Lumens (12') von dem ersten Lumen (12) durch einen Membranteil getrennt ist, der durchlässig ist, damit es für biologisch wirksames, in dem zweiten Lumen (12') gelagertes Material möglich ist, von dem zweiten Lumen (12') durch den Membranteil in das erste Lumen (12) einzudringen;

dadurch gekennzeichnet, daß

der Körper als Einzelrohr mit kontinuierlicher Wand, die beide Lumina definiert, extrudiert ist, wobei das zweite Lumen ein Raum mit einer inneren Querabmessung von mindestens 0,1 mm ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das biologisch aktive Material in dem zweiten Lumen (12') gelagert und eines von einem therapeutischen Mittel und einem diagnostischen Mittel ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das biologisch aktive Material in dem zweiten Lumen enthalten und ein auslaugbarer Strang von festem Material ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, die außerdem ein Abgabemittel (20) zur Abgabe des biologisch aktiven Materials aus einer äußeren Quelle in das zweite Lumen (12') umfaßt.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei das Abgabemittel eine mechanische oder biologisch aktivierte Pumpe (20) umfaßt.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das zweite Lumen (12') vor der Implantation mit dem biologisch aktiven Material befüllt wird.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bestehend im wesentlichen aus einem copolymeren Material.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Körper aus PTFE gebildet ist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei der Körper unter Erzeugung des Körpers mit festgelegten Porositäts- und Biegungseigenschaften gestreckt worden ist.

10. Verfahren zur Herstellung einer implantierbaren prosthetischen Vorrichtung zur verzögerten Abgabe eines biologisch aktiven Materials in einen Fluid- Strömungsweg eines Patienten, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

Bereitstellen einer Hohlform für einen Körper, die zur Anbringung an den Fluid-Strömungsweg ausgelegt ist, wobei die Hohlform umfaßt:

a) eine periphere Trägerstruktur mit einer Öffnung zur Bildung des Körpers als eine im Querschnitt kontinuierliche Wand, wobei die kontinuierliche Wand mindestens zwei innere Lumina, nämlich ein erstes und ein zweites Lumen, definiert,

b) ein erstes festes Hohlform-Element, das zur Bildung des ersten Lumens (12) zur Aufnahme des hindurchgehenden Fluid-Strömungswegs in der Öffnung angeordnet ist, und

c) ein zweites festes Hohlform-Element, das benachbart und parallel zu dem ersten festen Hohlform-Element in der Öffnung unter Bildung des zweiten Lumens (12') angeordnet ist, wobei das zweite feste Hohlform-Element eine innere Querabmessung von mindestens 0,1 mm aufweist; und

Extrudieren des Körpers entlang einer Extraktionsachse der Hohlform, wobei mindestens ein Teil des zweiten Lumens (12') von dem ersten Lumen (12) durch einen Membranteil der kontinuierlichen Wand (14) getrennt ist, die durchlässig ist, um ein in dem zweiten Lumen (12') enthaltenes Material von dem zweiten Lumen (12') durch den gemeinsamen Membranteil und in das erste Lumen (12) eindringen zu lassen.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Körper aus PTFE gebildet ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, das den Schritt des Streckens des einzelnen extrudierten Körpers (10) zur Vermittlung von Porosität auf den gesamten Körper umfaßt, wobei das erste und zweite Lumen im Körper parallele Kammern mit gesteuerter durchlässiger Kommunikation zwischen ihnen bilden.