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DE69232883T2 - Substituierte heterocyklische derivate, verwendbar als plättchenaggregationshemmstoffe - Google Patents

Substituierte heterocyklische derivate, verwendbar als plättchenaggregationshemmstoffe

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Publication number
DE69232883T2
DE69232883T2 DE69232883T DE69232883T DE69232883T2 DE 69232883 T2 DE69232883 T2 DE 69232883T2 DE 69232883 T DE69232883 T DE 69232883T DE 69232883 T DE69232883 T DE 69232883T DE 69232883 T2 DE69232883 T2 DE 69232883T2
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DE
Germany
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carbon atoms
amino
groups
phenyl
alkyl
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DE69232883T
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Roger Bovy
Gerace Rico
Edward Rogers
Siong Tjoeng
Alan Zablocki
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GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
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Description

    Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft substituierte heterocyclische Derivate, die die Plättchenaggregation inhibieren.
    • Stand der Technik
  • Fibrinogen ist ein Glykoprotein, das als normale Komponente im Blutplasma vorhanden ist. Es nimmt an der Plättchenaggregation und der Fibrinbildung beim Blutgerinnungsmechanismus teil.
  • Plättchen sind zellulare Elemente, die im Vollblut gefunden werden, die ebenfalls an der Blutkoagulation teilnehmen. Das Binden des Fibrinogens an Plättchen ist für die normale Plättchenfunktion beim Blutkoagulationsmechanismus (bzw. Blutgerinnungsmechanismus) wichtig. Wenn ein Blutgefäß eine Verletzung erleidet, wird die Plättchenbindung an Fibrinogen die Aggregation initiieren und einen Thrombus bilden. Die Wechselwirkung von Fibrinogen mit Plättchen erfolgt durch einen Membran-Glykoproteinkomplex, bekannt als gpIIb/IIIa. Dies ist ein wesentliches Merkmal der Plättchenfunktion. Die Inhibitoren dieser Wechselwirkung sind bei der Modulierung oder Verhinderung der Plättchenthrombusbildung nützlich.
  • Es ist weiterhin bekannt, dass ein anderes großes Glykoprotein, welches als Fibronectin bezeichnet wird und das ein Haupt-extrazellulares Matrixprotein ist, mit Fibrinogen und Fibrin und auch mit anderen Strukturmolekülen, wie Actin, Collagen und Proteoglykanen, eine Wechselwirkung eingeht. Es wurde gefunden, dass verschiedene relativ große Polypeptidfragmente in der Zellbindungsdomäne von Fibronectin Zellenanheftungsaktivität aufweisen (vergleiche U.S.- Patentschriften 4 517 686, 4 589 881 und 4 661 111). Es wurde gefunden, dass bestimmte relativ kurze Peptidfragmente von dem gleichen Molekül die Zellenanhaftung an ein Substrat aktivieren, wenn sie an dem Substrat immobilisiert sind, oder die Anheftung inhibieren, wenn sie in solubilisierter oder suspendierter Form vorliegen (vergleiche U.S.-Patentschriften 4 578 079 und 4 614 517).
  • In der U.S.-Patentschrift 4 683 291 wird die Inhibierung der Plättchenfunktion mit synthetischen Peptiden beschrieben, die so konzipiert sind, dass sie Antagonisten für die Fibrinogenbindung an Plättchen mit hoher Affinität sind. In der U.S.-Patentschrift 4 857 508 werden Tetrapeptide beschrieben, die als Inhibitoren für die Plättchenaggregation Verwendung besitzen.
  • Andere synthetische Peptide und ihre Verwendung als Inhibitoren für die Fibrinogenbindung an Plättchen werden von Koczewiak et al., Biochem. 23, 1767-1774 (1984); Plow et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 82, 807-8061 (1985); Ruggeri et al., Ibid. 83, 5708-5712 (1986), Ginsberg et al., J. Biol. Chem. 260 (7), 3931-3936 (1985); Haverstick et al., Blood 66 (4), 946- 952 (1985); und Ruoslahti und Pierschbacher, Science 238, 491-497 (1987) beschrieben. Noch andere Inhibitorpeptide werden in den EP-Patentanmeldungen 275 748 und 298 820 beschrieben.
  • In der U.S.-Patentschrift 4 879 313 werden Verbindungen beschrieben, die als Inhibitoren für die Plättchenaggregation nützlich sind und die Formel:
  • besitzen, worin
  • x = 6 bis 10,
  • y = 0 bis 4
  • Z = H, COOH, CONH2 oder C1-6-Alkyl,
  • Ar = Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, jeweils substituiert mit 1 bis 3 Methoxygruppen, oder eine unsubstituierte Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl- oder Thienylgruppe, und
  • Asp = Rest der Asparaginsäure
  • In der europäischen Patentanmeldung 372 486 werden N-Acyl-beta-aminosäurederivate der Formel:
  • und ihre Salze beschrieben. Diese Verbindungen sind für die Inhibierung der Plättchenaggregation bei der Behandlung von Thrombose, Schlaganfall, Myokardinfarzierung, Entzündungen und Arteriosklerose und für die Inhibierung von Metastasen nützlich.
  • In der europäischen Patentanmeldung 381 033 werden Amidino- oder Guanidinoaryl- substituierte Alkancarbonsäurederivate beschrieben, die für die Behandlung von Thrombose, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündung, Arteriosklerose und Tumoren nützlich sind.
  • In der europäischen Patentanmeldung 445 796 werden Essigsäurederivate beschrieben, die als Ligand für Adhäsionsproteine an Plättchen nützlich sind. Als solche sind diese Verbindungen nützlich, die Plättchenaggregation zu modulieren und/oder zu inhibieren.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue substituierte heterocyclische Derivate, die die Plättchenaggregation modulieren und/oder inhibieren. Diese neuen Inhibitorverbindungen können durch die folgende chemische Formel dargestellt werden:
  • oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester davon,
  • worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen, wobei alle genannten Gruppen gegebenenfalls substituiert sind mit Hydroxyl, Alkylether, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Trifluormethyl, Amino, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Naphthyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, Nitro, Alkylether, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
  • R² Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thiophenyl oder Benzodioxolyl, die gegebenenfalls mit Hydroxyl, Alkylether, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Trifluormethyl und Amino substituiert sind, bedeutet;
  • A Ethylen bedeutet;
  • W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen, wobei alle diese Gruppen gegebenfalls substituiert sind mit Hydroxyl, Alkylether, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Naphthyl, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Alkylether, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
  • Z, Z', Z" unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Halogen-, Alkoxy-, Cyano-, Sulfonyl- Carboxyl- und Hydroxylgruppen; und
  • q eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet.
  • Bevorzugt umfasst die obige Formel die Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon.
  • R¹ ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niedrigalkyl-, aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, bevorzuger Wasserstoff, Niedrigalkyl, Benzyl und Phenyl, noch bevorzugter Wasserstoff, Niedrigalkyl- und Benzylgruppen, am meisten bevorzugt Wasserstoff.
  • R¹ ist bevorzugt mit Nitro, Amino oder Niedrigalkoxy substituiert.
  • R² bedeutet bevorzugt Pyridinyl und Pyrimidinyl und Benzodioxolyl, bevorzugter Pyridinyl.
  • R² ist bevorzugt gegebenenfalls substituiert mit Nitro, Amino oder Niedrigalkoxy.
  • W ist bevorzugt ausgewählt aus Pivaloyloxymethylacyloxymethyl, Wasserstoff und Niedrigalkylgruppen, bevorzugter aus Wasserstoff und Niedrigalkyl.
  • Z, Z' und Z" sind bevorzugt Wasserstoff.
  • q bedeutet bevorzugt 0 bis 4, bevorzugter 0 bis 2, am meisten bevorzugt 0.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine neue pharmazeutische Zubereitung, umfassend Verbindungen der Formel (I), die zur Inhibierung oder Modulierung der Plättchenaggregation oder ähnlichem nützlich ist. Insbesondere wird die Plättchenaggregation durch Verabreichung einer Menge zwischen 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg, bevorzugt 3 mg/kg, einem Tier beziehungsweise Menschen, das beziehungsweise der dessen bedarf, inhibiert oder moduliert.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur therapeutischen Inhibierung oder Modulierung der Plättchenaggregation oder ähnlichem in einem Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, mit einer Verbindung der Formel (I) in Dosiseinheitsform.
  • Andere Aufgaben und Zwecke der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden genauen Beschreibung der Erfindung und den Beispielen klar.
    • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester davon,
  • worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, wobei alle genannten Gruppen gegebenenfalls mit Hydroxyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl und Trifluormethyl substituiert sein können;
  • R² Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thiophenyl oder Benzodioxolyl, die gegebenenfalls mit Hydroxyl, Alkylether, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Trifluormethyl und Amino substituiert sein können, bedeutet;
  • A Ethylen bedeutet;
  • W ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei alle die Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit Hydroxyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Halogen, Nitro, Amino und Acyloxy;
  • Z, Z', Z" unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy-, Cyano-, Sulfonyl-, Carboxyl- und Niedrigalkylgruppen;
  • q eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet;
  • R¹ bevorzugt Wasserstoff bedeutet;
  • R² bevorzugt Pyridinyl und Pyrimidinyl, und am meisten bevorzugt Pyridinyl, bedeutet;
  • W bevorzugt ausgewählt ist aus Pivaloyloxymethylacyloxymethyl, Wasserstoff und Niedrigalkylgruppen, und bevorzugter Wasserstoff und Niedrigalkyl, am meisten bevorzugt Wasserstoff und Ethyl bedeutet;
  • Z, Z', Z" bevorzugt Wasserstoff bedeuten.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung der Formel I, die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester davon,
  • worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, substituierten Phenylgruppen, wobei jeder Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Carboxylgruppen;
  • R² Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thiophenyl oder Benzodioxolyl, die gegebenenfalls mit Hydroxylalkylether, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Trifluormethyl und Amino substituiert sein können, bedeutet;
  • A Ethylen bedeutet;
  • W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Niedrigalkylgruppen;
  • Z, Z', Z" unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Wasserstoff und Alkoxy und Niedrigalkylgruppen; und
  • q eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet;
  • R¹ bevorzugt Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen, Phenylgruppen, am meisten bevorzugt Wasserstoff, bedeutet;
  • R² bevorzugt Pyridinyl und Pyrimidinyl, am meisten bevorzugt, Pyridinyl, bedeutet;
  • W bevorzugt ausgewählt ist aus Wasserstoff und Niedrigalkylgruppen, bevorzugter Wasserstoff und Ethyl;
  • Z, Z', Z" bevorzugt Wasserstoff bedeuten;
  • q bevorzugt eine ganze Zahl von 0 bis 4, bevorzugter von 0 bis 2, am meisten bevorzugt 0, bedeutet.
  • In der Formel I kann R¹ zusätzlich eine cyclische Struktur mit dem benachbarten Phenylring bilden.
  • Die folgenden Verbindungen sollen Beispiele erläutern:
  • Methyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinylpropanoat;
  • Isopropyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinylpropanoat;
  • Cyclopropyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]- 3-pyridinylpropanoat;
  • Hexyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-4- pyridinylpropanoat;
  • D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-methylamino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-phenylamino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[3-Methyl-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-3-pyridinylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[2-Fluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[2,6-Difluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- pyridinylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)naphthyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3-pyridinylpropionsäure;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[(4-(aminoiminomethyl)phenyl]N-methylamino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-3-pyridinylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]N-phenylamino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-2-pyridinylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[3-methyl-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-3-pyridinylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[2-fluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]- 3-pyridinylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[2,6-difluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-pyridinylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)naphthyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinylpropanoat;
  • Methyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino-1,4-dioxobutyl]amino]-2- (1,3)-pyrimidinylpropanoat;
  • Isopropyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl] amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- (1,3)-pyrimidinylpropanoat;
  • Cyclopropyl-D,L-β-[[4-[(4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]- 2-(1,3)-pyrimidinylpropanoat;
  • Hexyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-(1,3)- pyrimidinylpropanoat;
  • D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-methylamino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- (1,3)-pyrimidinylpropionsäure;
  • D,L-β-[(4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-phenylamino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- (1,3)-pyrimidinylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[3-Methyl-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- pyridazinylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[2-Fluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- pyridazinylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[2,6-Difluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- thiazolylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)naphthyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-thiazolylpropionsäüre;
  • D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-thiazolylpropionsäure;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]N-methylamino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-2-thiazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[(4-(aminoiminomethyl)phenyl]N-phenylamino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-2-thiazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[3-methyl-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-2-thiazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[2-fluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]- 2-thiazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[2,6-difluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-2-(1,3)-pyrimidinylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)naphthyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- (1,3)-pyrimidinylpropanoat;
  • Methyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- imidazolylpropanoat;
  • Isopropyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- imidazolylpropanoat;
  • Cyclopropyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]- 3-imidazolylpropanoat;
  • Hexyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- imidazolylpropanoat;
  • D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-methylamino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- imidazolylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-phenylamino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- imidazolylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[3-Methyl-4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyrazolylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[2-Fluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- imidazolylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[2,6-Difluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyrazolylpropionsäure;
  • D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)naphthyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- imidazolylpropionsäure;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-amino]-2- imidazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-N-phenylamino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-2-imidazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[3-methyl-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-3-imidazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[2-fluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]- 2-imidazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[2,6-difluor-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-3-triazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)naphthyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2- imidazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]N-methylamino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-2-furanylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutylllamino]-2- oxazolylpropanoat;
  • Ethyl-D,L-β-[[4-[[3-methyl-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]- amino]-3-triazolylpropanoat.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er hier allein oder in Kombination verwendet wird, bedeutet eine acyclische Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl, und ähnliche.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkenyl" bedeutet eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die zumindestens eine Doppelbindung enthält. Solche Gruppen enthalten von 2 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter Alkenylgruppen umfassen Propylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Penten-1-yl, 2-2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, Hepten-1-yl und Octen-2-yl, und ähnliche.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkinyl" bedeutet ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppen, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten, wobei solche Gruppen 2 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispiele geeigneter Alkinylgruppen umfassen die Ethinyl-, Propinyl-, Butin-1-yl-, Butin-2-yl-, Pentin-1-yl-, Pentin-2-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-2-yl-, Hexin-3-yl-, 3,3-Dimethylbutin-1-yl-Gruppe, und ähnliche.
  • Der Ausdruck "alicyclischer Kohlenwasserstoff" bedeutet eine aliphatische Gruppe in einem Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter alicyclischer Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclopropylenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclohexen-1-ylenyl, Cyclohexenyl, und ähnliche.
  • Der Ausdruck "Heterocyclylgruppe" bedeutet eine Heterocyclylkohlenwasserstoffgruppe, bevorzugt eine aromatische Heterocyclylkohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 5 bis 6; worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind. Die "Heterocyclylgruppe" kann an eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe kondensiert sein. Geeignete Beispiele umfassen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2- Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolin, Isothiazolin, 1,2,3- Oxadiazolin, 1,2,3-Triazolin, 1,3,4-Thiadiazolin, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4- Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazolin, Chinolinyl, und ähnliche.
  • Der Ausdruck "aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet 4 bis 16 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter aromatischer Kohlenwasserstoffgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, und ähnliche.
  • Der Ausdruck "Acyloxy" bedeutet 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Geeignete Beispiele umfassen Alkanoyloxy, Benzoyloxy, und ähnliche.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet eine Alkylethergruppe, wobei der Ausdruck Alkyl wie oben definiert ist, und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele geeigneter Alkylethergruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, und ähnliche.
  • Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet ein Salz, hergestellt durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I), (I) oder (III) mit einer Säure, deren Anion im Allgemeinen für den menschlichen Verzehr als geeignet angesehen wird. Beispiele pharmakologisch annehmbarer Salze umfassen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Propionat-, Lactat-, Maleat-, Oxalat-, Malat-, Succinat-, Tartrat- und Citratsalze. Alle diese Salze können nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung von beispielsweise der geeigneten Säure mit der entsprechenden Verbindung der Formel I hergestellt werden.
  • Der Ausdruck "Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo aktiver wird.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I umfassen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, und organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain.
  • Die tägliche Gesamtdosis, die einem Wirt als einzelne oder unterteilte Dosiseinheiten verabreicht wird, kann in Mengen beispielsweise von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht täglich oder üblicher 0,01 bis 10 mg betragen. Die Zubereitungen in Dosiseinheitsform können solche Mengen oder mehrfache Mengen davon enthalten um die tägliche Dosis zn ergeben. Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einzeldosisform kombiniert werden kann, wird abhängig von dem zu behandelnden Wirt, und insbesondere von der Art der Verabreichung, variieren.
  • Es ist offensichtlich, dass der spezifische Dosisgehalt für irgendeinen besonderen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, der Zeit der Verabreichung, dem Verabreichungsweg, der Geschwindigkeit der Ausscheidung, der Arzneimittelkombination und der Schwere der besonderen Krankheit, die therapiert werden soll, abhängt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosiseinheitszubereitungen, die bekannte, nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvantien und Vehikel je nach Bedarf enthalten, verabreicht werden.
  • Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wässrige oder ölhaltige injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wässrige oder ölhaltige Suspensionen, können nach an sich bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel fomuliert werden. Die sterilen injizierbaren Präparate können ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder eine Suspension in einem nicht-toxischen, parenteralen, annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol sein. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösungen. Zusätzlich werden sterile fixierte Öle bekannterweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann irgendein Gemisch aus fixiertem Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung von Injektionen.
  • Suppositorien für die rektale Verabreichung des Arzneimittels können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipiens, wie Kakaobutter und Polyethylenglykol, die bei üblicher Temperatur fest sind, aber bei Rektaltemperatur flüssig werden, und daher im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen, hergestellt werden.
  • Feste Dosisformen für die orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosisformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt sein. Solche Dosisformen können ebenfalls, wie bei normaler Praxis, zusätzliche Substanzen, außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosisformen ebenfalls Puffermittel enthalten. Die Tabletten und Pillen können zusätzlich mit im Darm löslichen Überzügen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosisformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie Wasser. Solche Zubereitungen können ebenfalls Adjuvantien, wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspensionsmittel und Süßstoffe, Geschmacks- beziehungsweise Aromamittel und Duftmittel, enthalten.
  • Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen als einzig aktives pharmazeutisches Mittel verabreicht werden können, können sie ebenfalls in Kombination mit einem oder mehreren aktiven pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden. Wenn sie als Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Mittel als getrennte Zusammensetzungen verabreicht werden, die zum gleichen Zeitpunkt oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden, oder die therapeutischen Mittel können als einzelne Zubereitung verabreicht werden.
  • In den Strukturen und Formeln hier kann die Bindung, die längs der Bindung des aromatischen Rings gezogen ist, an irgendeinem verfügbaren Atom des aromatischen Rings vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in verschiedenen isomeren Formen vorliegen, und alle solche isomeren Formen werden mit umfasst. Die tautomeren Formen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Isomeren und Tautomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Es ist offensichtlich, dass die beta-Aminosäuren (H&sub2;N-CHR-CH&sub2;-CO&sub2;H), die erfindungsgemäß verwendet werden können, durch Homo-beta-Aminosäuren (H&sub2;N-CH&sub2;-CHR- CO&sub2;H) ersetzt werden können.
  • Die oben aufgeführten Verbindungen können nach Standard-Syntheseverfahren, kombiniert mit Verfahren analog zur Lösungsphasen-Peptidsynthese hergestellt werden [vergleiche: The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology (E. Gross und J. Meienhofer, Hrsg.)], (Bd. 1-5, Academic Press, New York)].
  • Drei allgemeine Synthesesequenzen werden in den Schemata 1 bis 3 erläutert.
  • In dem Schema I wird das Aminobenzamidin 1 (d. h. Z bedeutet Wasserstoff) mit einer Alkan-, Alken- (beide substituiert oder nicht) oder Alkindisäure gekuppelt. Eine aktivierte Form der Disäure wird bevorzugt verwendet. Diese aktivierten Formen umfassen Anhydride, innere Anhydride, Säurechloride oder eine oder verschiedene aktivierte Formen, wie sie in Principles of Peptide Synthesis, Bodansky, 1984, Springer-Verlag, beschrieben werden.
  • Ein sehr bevorzugtes Verfahren umfasst die Kondensation eines Anhydrids (beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid 2) mit einem Salz des substituierten Aromaten 1. Die Reaktion wird am besten in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels, wie Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, Natriumhydrid, Dimethylaminopyridin, Diazabicycloundecen, oder einem Gemisch solcher Mittel, bei Temperaturen im Bereich zwischen 0ºC und 120ºC durchgeführt. Die Endverbindungen werden durch Kupplung des Amidinderivats 3 mit einer geeignet geschützten β- Aminosäure durchgeführt. Die Amidbindungen werden unter Verwendung von Standard- Kupplungsreagentien, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Carbonyldiimidazol (CDI), Disuccinimidylcarbonat (DSC), Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) oder Isobutylchlorformiat (gemischtes Anhydridverfahren) erhalten. Wenn die β-Aminosäure, die bei der Kupplung verwendet wird, als Ester der Carbonsäurefunktion (4, W = Alkyl, Aryl, ....) geschützt ist, werden die freien Säuren 5 durch ein geeignetes Schutzgruppenabspaltungsverfahren, wie von T. H. Greene in "Protective Group in Organic Sytnthesis", Wiley-Interscience, 1980, beschrieben, erhalten. SCHEMA I
  • a. Bernsteinsäureanhydrid (2), Pyridin, DMAP. b. i-ButOCOCl, NMM. c. β-Alaninderivat. d. NaOH oder LiOH.
  • Worin W und R² die bei der Formel I gegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Alternativ kann ein Aminobenzonitril 6 für die Kondensation mit der gewünschten Disäure oder dem Disäurederivat verwendet werden. In diesem Fall kann das Nitril zu Beginn oder in einer späteren Stufe zu dem Amidin umgewandelt werden. Wenn das Aminobenzonitril in der Kondensationsreaktion (Schema II) verwendet wird, wird die Cyanogruppe des entstehenden Zwischenprodukts 7 in das Amidin 8 über das Thioimidat in fast quantitativer Ausbeute überführt. Das Thioimidat wird gebildet, indem zuerst die Cyanoverbindung mit Wasserstoffsulfid (H&sub2;S) behandelt wird, gefolgt von einer Alkylierung mit Methyliodid. Danach gibt die Behandlung des Thioimidat mit Ammoniumacetat das Amidin als Salz (HI). Alternativ kann das Nitril 7 unter Verwendung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, (R. T. Boere et al., J. Organomet. Chem., 331, 161-67, 1987) in das Amidin 8 überführt werden.
  • Die gewünschten Verbindungen werden durch Kupplung des Amidinderivats 8 mit einer auf geeignete Weise funktionalisierten β-Aminosäure erhalten. Die Amidbindungen werden unter Verwendung von Standard-Kupplungsreagentien, wie oben für das Schema I beschrieben, gebildet. SCHEMA II
  • a. Aktivierte Disäure. b. H&sub2;S, Pyridin; Mel, Aceton; NH Hexamethyldisilazan in Diethylether. c. Anhydrid. d. Base oder Säure.
  • A, W und R² besitzen die bei der allgemeinen Formel beschriebenen Bedeutungen.
  • In dem Schema III ist die Herstellung von Derivaten unter Verwendung der Aminonitrile als Reagentien erläutert. Die Cyanogruppe bleibt als Vorstufe für die Amidinfunktion während der zwei Amidbindungsbildungsstufen intakt. Das erste Zwischenprodukt 10 nimmt direkt an der Reaktion mit der gewünschten β-Aminosäure teil. Das Zwischenprodukt 10 wird in das Benzamidin überführt. Ein Verfahren der Wahl zur Herstellung der Amidinfunktion ist das Thioimidatverfahren, wie im Schema 11 beschrieben. Es ist bei dem Schema III wünschenswert, dass Zwischenprodukt 11 als Ester herzustellen. Der am meisten erwünschte Ester ist der t- Butylester, von dem mit Säure durch Behandlung mit einem starken sauren Medium, wie HBr/AcoH oder Trifluoressigsäure/Dichlormethan, die Schutzgruppe abgespalten werden kann. SCHEMA III
  • a. Bernsteinsäureanhydrid, Pyridin, DMAP. b. Anhydridmischung, NMM. c. b-Alaninderivate d. H&sub2;S, Pyridin, Mel, Aceton; NH&sub4;OAc oder Hexamethyldisilazan in Diethylether
  • Die Z-Substituenten (wenn Z Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe bedeutet) können bei der Aminobenzonitrilstufe eingeführt werden. Die Phenylgruppe kann unter Verwendung von Brom, Iod oder Chlor halogeniert werden. Die Alkylgruppe kann bei niedriger Temperatur durch Lithiumhalogenaustausch, gefolgt von Abschrecken mit einem geeigneten Aldehyd, eingeführt werden [vergleiche: W. E. Parham, C. K. Bradsher, Acct. Chem. Res., 300 (1982)].
  • Der entstehende Alkohol kann durch Alkylhydrogenolyse in Z überführt werden [Reductions in Organic Chemistry (M. Hudicky, Hrsg.), John Wiley & Sons, New York, 1984].
  • Wenn Z Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, können solche Substituenten durch Niedrigtemperatur-Lithiumhalogenaustausch, gefolgt von Abschrecken mit elektrophilem Bis(trimethylsilyl)peroxid [(TMSO)&sub2;, M. Taddei und A. Ricci, Synthesis, 633-635 (1986)] eingeführt werden, wobei der Silylether erhalten wird. Der Silylether kann in das Hydroxyderivat durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure überführt werden [M. Taddei und A. Ricci, ibid]; Hydroxy in Anwesenheit einer schwachen Base (K&sub2;CO&sub3;) und einem geeigneten Alkylhalogenid [R8-Hal, Allen C. F. und Gates J. W., Org. Synth. Coll. Bd. 2, 3, 140 (1955)] werden den Ester ebenfalls ergeben. Der Ester kann selektiv in Anwesenheit eines Ethers mit einem Äquivalent Natriumhydroxid gespalten werden.
  • Derivate, worin R¹ sich von Wasserstoff unterscheidet, können unter Verwendung eines geeigneten substituierten Aminobenzamidins hergestellt werden. Beispielsweise kann das 4- Methylaminobenzamidin mit Bernsteinsäureanhydrid auf ähnliche Weise zu der substituierten heterocyclischen Verbindung umgesetzt werden.
  • Die Reinigung der Endverbindung erfolgt durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie [High Performance Liquid Chromatography Protein and Peptide Chemistry, F. Lottspeich, A. Henscher, K. P. Hupe, Hrsg. (Walter DeGruyter, New York, 1981)] oder Kristallisation.
  • Denkbare Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formeln, wie sie oben angegeben wurden, für Plättchenaggregationsinhibitoren und Derivate, wie auch für Zwischenprodukte, sind Verbindungen, die sonst den obigen entsprechen und die gleichen allgemeinen Eigenschaften besitzen, worin ein oder mehrere der verschiedenen R-Gruppen einfache Variationen der hier definierten Substituenten sind, beispielsweise worin R eine höhere Alkylgruppe als angegeben bedeutet. Zusätzlich ist, wenn ein Substituent als solcher bezeichnet wird oder Wasserstoff ist, die genaue chemische Natur des Substituenten, der eine andere Bedeutung als Wasserstoff in dieser Stellung besitzt, beispielsweise eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Halogen-, Hydroxy-, Amino- und ähnliche funktionelle Gruppe, nicht kritisch, solange sie keine nachteilige Wirkung auf die Gesamtaktivität und/oder das Syntheseverfahren besitzt.
  • Die chemischen Reaktionen, die oben beschrieben werden, werden im Allgemeinen im Hinblick auf ihre breiteste Anwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert. Gelegentlich können die Reaktionen wie beschrieben nicht auf jede Verbindung anwendbar sein, die von dem beschriebenen Bereich mit umfasst wird. Verbindungen, für die dies zutrifft, werden leicht von dem Fachmann erkannt. In solchen Fällen können die Reaktionen entweder durch bekannte Modifizierungen, die dem Fachmann geläufig sind, beispielsweise durch geeigneten Schutz von störenden Gruppen, durch Änderung zu alternativen, üblichen Reagentien, durch Routinemodifizierungen der Reaktionsbedingungen und ähnlichen, erfolgreich durchgeführt werden, oder es können andere Reaktionen, die hier beschrieben sind oder sonst bekannt sind, zur Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Bei allen präparativen Verfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder können leicht aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Ohne weitere Ausführungen wird angenommen, dass der Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollstem Ausmaß ausführen kann. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sollen nur zur Erläuterung dienen und sollen des Rest der Beschreibung keinesfalls beschränken.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Der Fachmann wird leicht erkennen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden präparativen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden können. Alle Temperaturen werden in Grad C angegeben. Bei der folgenden Synthesebeschreibung und den Beispielen, die folgen, werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • CHCl&sub3; = Chloroform
  • DMF = Dimethylformamid
  • DMSO = Dimethylsulfoxid
  • g = Gramm
  • MeOH = Methanol
  • min = Minute
  • h = Stunde
  • mol = Mol
  • mmol = Millimol
  • MW = Molekulargewicht
  • TLC = Diinnschichtchromatographie
  • NMM = N-Methylmorpholin
  • RPHPLC = Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie Beispiel 1 Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinpropanoat
    • Stufe 1 Herstellung von 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-4-oxobutansäure.
  • Aminobenzamidin-di-HCl (25 g, 120 mmol), welches im Handel erhältlich ist, insbesondere von Aldrich, wurde zu trockenem DMF (100 ml) gegeben. Zu dieser Lösung wurden trockenes Pyridin (100 ml) und Bernsteinsäureanhydrid (12 g, 120 mmol), gefolgt von Dimethylaminopyridin (DMAP, 1,5 g, 12,2 mmol), gegeben. Das Produkt präzipitierte nach dem Erhitzen während ¹/&sub2; h bei 100ºC. Das Produkt wurde abfiltriert; mit Wasser, Acetonitril und Ether gewaschen. Der farblose Feststoff wurde in Dioxan suspendiert, 4 N HCl in Dioxan (100 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde 1 h gerührt, filtriert und in einem Exikator getrocknet, wobei 28 g, 88% 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-4-oxobutansäure als weißer Feststoff, der sich zwischen 170 und 290ºC zersetzt, erhalten wurden.
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4- dioxobutyl]amino]-3-pyridinpropanoat
  • Ein Aliquot von 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-4-oxobutansäurehydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 1 Stufe 1, (2,35 g) wurde zu trockenem DMF (100 ml) gegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (1,1 ml) und Isobutylchlorformiat (1,30 ml) bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, und 3,56 g β-Amino-3- pyridinpropionsäureethylesterdihydrochlorid (75% rein) wurden zugegeben, anschließend wurden 2,1 ml N-Methylmorpholin zugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt, und das Produkt wurde durch Umkehrphasenchromatographie 1 (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 4,4 g farbloser Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;- DMSO) δ 1,12 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,45 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,28 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (s, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (m, 3H), 8,85 (bs, 2H), 9,18 (bs, 2H), 10,4 (s, 1H); MS (Es) m/e 412,1 (MH+), 277, 235, 218.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4;·2F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O : C 45,67 H 4,45 N 10,65
  • Gefunden: C 45,83 H 4,31 N 10,63 Beispiel 2 D,L-β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinpropansäure
  • Eine Portion von [[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinpropanoat (550 mg Trifluoracetatsalz), hergestellt gemäß Beispiel 1, wurde in 50 ml Wasser und 300 ul 50%igem Natriumhydroxid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 2 h gerührt, im Vakuum konzentriert und durch RPHPLC (Acetonitril/Wasser, 0,05% Trifluoressigsäure) gereinigt, wobei 500 mg farbloses Pulver erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 2,45 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,77 (m, 4H), 8,13 (m, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,72 (bs, 1H), 9,18 (bs, 2H), 10,4 (s, 1H); MS (Es) m/e 384,1 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4;·2F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·0,5H&sub2;O : C 44,52 H 3,90 N 11,28
  • Gefunden: C 44,59 H 3,79 N 11,24 Beispiel 3 (für den Vergleich/nur Vergleich) β-[[4-[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,5-dioxopentyl]amino]-3-pyridinpropansäure
    • Stufe 1 Herstellung von 4-[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-5-oxopentansäure.
  • 3-Aminobenzamidin-di-HCl (5 g, 24 mmol) wurde zu trockenem DMF (30 ml) gegeben. Zu dieser Lösung wurden trockenes Pyridin (5 ml) und Glutarsäureanhydrid (3,0 g, 26 mmol), gefolgt von 10 mg Dimethylaminopyridin (DMAP), zugegeben. Das Produkt wurde 3 h bei 100ºC erhitzt und bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, und der ph wurde auf einen Wert von 6,8 unter Verwendung von verdünntem Natriumhydroxid eingestellt. Ein reichlicher Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, gefolgt von Ethylacetat, gewaschen. Der farblose Feststoff wurde filtriert und in einem Exsikkator getrocknet, wobei 5,4 g, 90% Produkt als farbloser Farbstoff erhalten wurden. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8 Hz und J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 9,05 (bs, 2H), 9,25 (bs, 2H), 10,4 (s, 1H); MS (FAB) m/e 250,1 (MH+).
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-β-[[4-[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,5- dioxopentyl]amino]-3-pyridinpropanoat
  • In einem Kolben wurde die Verbindung, hergestellt wie oben, (Beispiel 3, Stufe 1; 5,2 g) unter Stickstoff wie in Beispiel 1, Stufe 2, aktiviert und mit 1,87 g Ethyl-β-amino-3- pyridinpropanoatdihydrochlorid gekuppelt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und das Produkt durch RPHPLC, wie in Beispiel 1 beschrieben, gereinigt, wobei 0,7 g Ethyl-β-[[4-[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,5-dioxopentyl]amino]-3-pyridinpropanoat erhalten wurden; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,5 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,8 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,05 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,4 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,45 (m, 2H), 8,0 (dd, 1H, J = 8 Hz und J = 7,5 Hz), 7,8 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,75 (s, 1H).
    • Stufe 3 Herstellung von β-[[4-[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,5-dioxopentyl]amino]-3-pyridinpropansäure
  • Der bei Stufe 2 isolierte Ester wurde in verdünntem Ammoniumhydroxid (pH = 9,8) gelöst und bei 25ºC 72 h gerührt. Das entstehende Gemisch wurde durch RPHPLC gereinigt. Nach der Lyophilisierung wurden 250 mg etwas hygroskopisches Produkt isoliert: ¹H-NMR (d&sub6;- DMSO) δ 1,8 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,25 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,15 (m, 2H), 8,6 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,75 (s, 1), 10,25 (s, 1H); MS (FAB) m/e 398 (MH+), 248,8.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4;·CF&sub3;CO&sub2;H·H&sub2;O : C 44,81 H 4,22 N 10,89
  • Gefunden: C 44,68 H 4,02 N 10,82 Beispiel 4 Ethyl-βS-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxo]butyl]amino]-3- pyridinpropanoat
    • Stufe 1 Herstellung von Ethyl-trans-3-(3-pyridyl)acrylat.
  • trans-3-(3-Pyridyl)acrylsäure (Aldrich, P6, 620-3) wurde mit trockener HCl in Ethanol verestert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Kaliumcarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, wobei der Ester als klares, gelbliches Öl (Ausbeute > 95%) erhalten wurde und ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,5 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,83 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,74 (bs, 1H).
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-N-[(R)-1-phenylethyl]-(S)-3-amino-3- pyridylpropanoat.
  • Trimethylsilylchlorid (33,5 g, 0,33 mol) wurde zu (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (34 g, 0,28 mol) und Triethylamin (40 g, 0,4 mol) in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 25ºC gerührt. Das Triethylaminhydrochlorid wurde durch einen mittleren gesinterten Glastrichter unter einer Stickstoffschicht abfiltriert. Das entstehende klare Silylamin in Tetrahydrofuranlösung wurde auf -78ºC gekühlt, und n-BuLi (84 ml, 0,21 mol) wurde zugegeben. Das Anion wurde 15 min gerührt, anschließend wurde Ethyl-trans-3-(3-pyridyl)acrylat (25 g, 0,14 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei 78ºC gerührt, bevor es mit gesättigtem Ammoniumchlorid (100 ml) abgeschreckt wurde. Das Gemisch konnte sich erwärmen, und es wurde mit Diethylether extrahiert. Diese Lösung wurde auf 60 ml konzentriert, dann wurde 1 N HCl zugegeben, und es wurde mit Ether erneut extrahiert. Die Etherextrakte wurden verworfen. Die saure Lösung wurde mit festem K&sub2;CO&sub3; bis zur basischen Reaktion versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde an Silicagel (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 24 g Enantiomer-angereichertes Amin als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (d&sub6;- DMSO) δ 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,35 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,69 (qd, 2H, J = 6,22, 15 Hz), 3,66 (q, 1H, J = 6,6, 15 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (t, 1H, J = 7,31 Hz), 7,2 (m, 6H), 7,59 (dt, 1H, J = 2 Hz, J = 7,9 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 2, J = 4,7 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 2 Hz). MS (FAB) m/e 299,1. [α]D = +7,5º (c 1,0, CHCl&sub3;).
    • Stufe 3 Herstellung von Ethyl-(S)-3-amino-3-pyridylpropanoat.
  • Verfahren A Der enantiomer angereichterte Aminoester von Stufe 2 (6 g) wurde zu Ethanol (150 ml) gegeben, und anschließend wurden Ammoniumformiat (6 g) und Palladium auf Kohle 10% (6 g) zugegeben. Zusätzliches Ammoniumformiat und/oder Palladium/C können zugegeben werden, wenn sich die Reduktion verlangsamt. Das Gemisch wurde 4 h am Rückfluss erhitzt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch TLC (Chloroform/Methanol - 10 : 1; Rf des Produkts - 0,1) verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch durch eine Celiteschicht filtriert, und das Ethanol wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Produkt wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 1,5 g Aminoester-TFA-Salz erhalten wurden. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,09 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,12 (m, 2H, J = 8,48, 16,49, 19,31 Hz), 4,04 (m, 2H), 4,75 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 5,0, 8,0 Hz), 8,09 (dt, 1H, J = 7,9, 8,0 Hz), 8,65 (dd, 1H, J = 1,4, 4,9 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 1,9 Hz). [α]D = +3,3º (c = 1,0, DMF).
  • Verfahren B Eine Lösung des enantiomer angereichterten Aminoesters (8,2 g) in 25 ml 1,4-Cyclohexadien und 100 ml Eisessig wurde mit 8 g 5% Fd auf Kohle behandelt. Das Gemisch wurde 4 h bei 70 bis 75ºC unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktion wurde mit HPLC verfolgt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celiteschicht filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende klare Öl wurde mit 3 · 50 ml Diethylether verrieben, welcher dann abdekantiert wurde. Das Öl wurde in 250 ml Wasser und 4 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wurde wie oben gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden kombiniert, wobei 8,1 g (68%) des Di-TFA-Salzes erhalten wurden. Das Verhältnis der Enantiomeren wurde unter Verwendung einer CrownPak-CR-(+)-Säule als 5,3 : 94,7 / R : S bestimmt.
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-βS-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4- dioxobutyl]amino]-3-pyridinpropanoat.
  • In einem Kolben unter Stickstoff wurde 4-Succinylamidobenzamidin·HCl, hergestellt gemäß Beispiel 1 Stufe 1, (5 g), zu trockenem DMF (200 ml) gegeben, gefolgt von N- Methylmorpholin (2,52 ml) und Isobutylchlorformiat (2,85 ml) bei 25ºC. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. (S)-β-Amino-3-pyridinpropionsäureethylesterditrif1uoracetat (7,73 g) in Lösung in einem Gemisch aus 100 ml DMF, 4 ml N-Methylmorpholin und 100 mg DMAP wurde im Verlauf einer Zeit von 5 min zugegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether (3 · 25 ml) verrieben, dann in Wasser gelöst, und der pH wurde auf 6, 7 eingestellt. Ein Präzipitat wurde abfiltriert. Der pH des Filtrats wurde auf 1 mit TFA eingestellt, und dann wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 7,3 g farbloser Feststoff (52%ige Ausbeute) erhalten wurden. Ein Teil des Feststoffs (3,5 g) wurde in Wasser gelöst, und die Acetationen wurden unter Verwendung von 10 Äquivalenten Harz AG1X-8 (Acetatform, Biorad) durch Trifluoracetationen ersetzt. Die wässrige Lösung, die bei dem Austausch erhalten wurde, wurde lyophilisiert, wobei ein farbloses Pulver erhalten wurde (2,5 g):
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,1 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,7 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (d, 1H, J = 7Hz), 3,95 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,7 (m, 4H), 8,4 (dd, 1H, J = 8 Hz und J = 2,5 Hz), 8,5 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,55 (d, H, J = 8 Hz). [α]D = -1,32º (c = 0,5, H&sub2;O).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub6;·H&sub2;O: C 56,46 H 6,34 N 14,30
  • Gefunden: C 56,69 H 6,06 N 14,32 Beispiel 5 βS-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino-3- pyridinpropansäure.
  • Ein Teil (100 mg) des Esters, isoliert gemäß Beispiel 4, wurde in Wasser gelöst, und wässriges 2 N LiOH wurde bis pH 12 zugegeben. Nach dem Rühren während 1 h bei 25ºC wurde das entstehende Gemisch durch Umkehrphasen-Hochdruckchromatographie (Rt = 8 min bei einem linearen Gradienten 5 bis 70% ACN in Wasser im Verlauf von 30 min) gereinigt. Nach der Lyophilisierung wurden 90 mg farbloser Feststoff isoliert: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 2,5 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,5 (bs, 1H), 7,75 (s, 4H), 7,95 (bs, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,6 (m, 2H), 8,95 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H), 10,45 (s, 1H), MS (FAB) m/e 384 (MH+). [α]D = -1,15º (c = 1,0, DMSO).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4;·1,52F&sub3;CO&sub2;H·1/2H&sub2;O: C 47,24 H 4,45 N 12,89
  • Gefunden: C 46,9 H 4,2 N 12,43 Beispiel 6 βR-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3-pyridinpropansäure.
    • Stufe 1 Herstellung von Ethyl-N-[(S)-1-phenylethyl]-(R)-3-amino-3-pyridylpropanoat.
  • Trimethylsilylchlorid (33,5 g, 0,33 mol) wurde zu (S)-(-)-α-Methylbenzylamin (34 g, 0,28 mol) und Triethylamin (40 g, 0,4 mol) in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 25ºC gerührt. Das Triethylaminhydrochlorid wurde durch einen mittleren gesinterten Glastrichter unter einer Stickstoffschicht abfiltriert. Das entstehende klare Silylamin in Tetrahydrofuranlösung wurde auf -78ºC gekühlt, und n-BuLi (84 ml, 0,21 mol) wurde zugegeben. Das Anion wurde 15 min gerührt, anschließend wurde Ethyl-trans-3-(3-pyridyl)acrylat (25 g, 0,14 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei -78ºC gerührt, bevor es mit gesättigtem Ammoniumchlorid (100 ml) abgeschreckt wurde. Das Gemisch konnte sich erwärmen, und es wurde mit Diethylether extrahiert. Diese Lösung wurde auf 60 ml konzentriert, dann wurde 1 N HCl zugegeben, und es wurde mit Ether erneut extrahiert. Die Etherextrakte wurden verworfen, und die saure Lösung wurde mit festem K&sub2;CO&sub3; bis zur basischen Reaktion versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Es wurde ein rotes Öl erhalten. Das Produkt wurde an Silicagel (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 24 g enantiomer angereichertes Amin als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,35 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,69 (qd, 2H, J = 6,22, 15 Hz), 3,66 (q, 1H, J = 6,6, 15 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (t, 1H, J = 7,31 Hz), 7,2 (m, 6H), 7,59 (dt, 1H, J = 2 Hz, J = 7,86 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 2, J = 4,74 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 2 Hz). MS (FAB) m/e 299,1. [α]D = -7,50 (c = 1,0, CHCl&sub3;).
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-(R)-3-amino-3-pyridylpropanoat
  • Enantiomer angereicherter Aminoester von Stufe 1 (9 g) wurde zu Ethanol (150 ml) gegeben, gefolgt von der Zugabe von Ammoniumformiat (10 g) und Palladium auf Kohle 10% (10 g). Zusätzliches Ammoniumformiat und/oder Palladium/C können zugegeben werden, wenn sich die Reaktion verlangsamt. Das Gemisch wurde bei 60ºC 6 h gerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch TLC (Chloroform/Methanol-10 : 1; Rt des Produktes 0,1) verfolgt; nach vollständiger Reaktion wurde das Gemisch durch eine Celiteschicht filtriert, und das Ethanol wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Produkt wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 1,5 g Aminoester-TFA-Salz erhalten wurden. Das Verhältnis der Enantionmeren wurde unter Verwendung einer CrownPak-CR-(+)-Säule als 6 94/S: R bestimmt. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,09 (t, 3H, J = 7,10 Hz), 3,12 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,75 (t, 1H, J = 6,87 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 5,0, 8,0 Hz), 8,09 (dt, 1H, J = 7,8, 8,0 Hz), 8,65 (dd, 1H, J = 1,4, 4,9 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 1,9 Hz). [α]D = +3, 3º (c = 1,0, DMF).
  • In einen Kolben wurde unter Stickstoff Y-Succinylamidobenzamidin-HCl, hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe 1 (465 mg, 1,6 mmol) zu trockenem DMF (50 ml) gegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (0,18 ml) und Isobutylchlorformiat (0,22 ml), bei 25ºC. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. Ethyl-β(R)-amino-3-pyridinpropoatsäureethylesterditrifluoracetat (650 mg) in einem Gemisch aus 50 ml DMF, 0,6 ml N-Methylmorpholin, wurde auf einmal zugegeben.
  • Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril, 0,05% Trifluoressigsäure) gereinigt, wobei 350 mg farbloser Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,1 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,7 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,95 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,7 (m, 4H), 8,4 (dd, 1H, J = 8 Hz und J = 2,5 Hz), 8,5 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 8 Hz). [α]D = +1,4º (c = 0,5, H&sub2;O). Beispiel 7 βR-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino-1,4-dioxobutyl]amino]-3-pyridinpropansäure.
  • Ein Teil (100 mg) des Esters, isoliert in Beispiel 6, wurde in Wasser gelöst, und wässriges 2 N LiOH wurde bis pH 12 zugegeben. Nach dem Rühren während 1 h bei 25ºC wurde das entstehende Gemisch durch Umkehrphasen-Hochdruckchromatographie (Rt = 8 min mit linearem Gradienten 5-70% ACN in Wasser im Verlauf von 30 min) gereinigt. Nach der Lyophilisierung wurden 90 mg farbloser Feststoff isoliert. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 2,5 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,5 (bs, 1H), 7,75 (s, 4H), 7,95 (bs, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,6 (m, 2H), 8,95 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H), 10,45 (s, 1H); MS (FAB) m/e 384 (M+H+). [α]D = +1,12º (c = 1,0, DMSO).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4;·1F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 43,88 H 4,00 N 11,12
  • Gefunden: C 43,84 H 3,51 N 10,79 Beispiel 8 β-[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-2-pyridinpropansäure.
    • Stufe 1 Herstellung von Ethyl-2-pyridylmalonat.
  • Diethylmalonat (15 g, 93,5 mmol), 2-Pyridylcarboxaldehyd (10 g, 93,5 mmol), Piperidin (1 g), Benzoesäure (1 g) wurden alle zu Benzol (200 ml), erhitzt in einem Kolben, der mit einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung des Wassers ausgerüstet war, gegeben. Nach 24 bis 48 Stunden war die Reaktion beendigt, und das Benzol wurde im Vakuum entfernt. Das entstehende Öl wurde bei 270ºC bei 1 mm Hg destilliert, wobei 18 g ungesättigter Diester erhalten wurden. ¹H- NMR (300 MHz) (d&sub6;-DMSO) δ 1,35 (m, 6H), 4,35 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 4,4 (q, 2H, J = 4,4 Hz), 7,21 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,6 (m, 1H); MS (FAB) m/e (MH+) 250,3.
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-ethoxycarbonyl-3-amino-3-(2-pyridyl)propanoat.
  • Ammoniak gesättigtes Methanol (75 ml) wurde zu dem ungesättigten Diester (5 g) oben in Dioxan (25 ml) gegeben und 1 h stehen gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das überschüssige Ammoniak in Methanol bei verringertem Druck entfernt. FAB (MH+) 267,2.
    • Stufe 3 Herstellung von β-[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-2-pyridinpropansäure
  • 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-4-oxobutansäurehydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe 1, (5,0 g, 18,5 mmol), wurde zu trockenem DMF (250 ml), gefolgt von N- Methylmorpholin (1,9 g, 18,5 mmol) und Isobutylchlorformiat (2,5 g, 18,5 mmol); mit 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. 3-Aminodiethylester von Stufe 2 (5,0 g, 17 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Dimethylaminopyridin. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und das Produkt durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 6,0 g farbloser Feststoff erhalten wurden. Dieses Material wurde mit LiOH (1 g) in Wasser/Acetonitril hydrolisiert. Nach vollständiger Umwandlung in die Disäure wurde 6 N HCl zugegeben, und anschließend wurde auf 80ºC 1 h erwärmt. Die Monosäure wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 3,0 g farbloser Feststoff erhalten wurden. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 2,4 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,75 (ddd, 2H, J = 6,6, 7,6, 16,1 Hz), 4,72 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,79 (s, 4H), 7,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,99 (m, 2H), 9,1 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (FAB) m/e 384,2 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4;·F&sub6;C&sub4;O&sub4;H&sub2;·H&sub2;O: C 43,88 H 3,97 N 11,13
  • Gefunden: C 43,65 H 3,54 N 10,87 Beispiel 9 Ethyl-β-[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-2-pyridinpropanoat.
  • β-[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-2-pyridinpropansäure (1,2 g) von der Stufe 3 von Beispiel 8 wurden zu Ethanol (70 ml) gegeben, gefolgt von 4 N HCl/Dioxan (10 ml). Der Verlauf der Reaktion wurde mit RPHPLC verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion (2 h) wurde das Produkt durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 930 mg farbloser Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,13 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,4 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,75 (ddd, 2H, J = 6,6, 7,6, 16,12 Hz), 4,1 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 5,32 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,79 (s, 4H), 7,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,99 (m, 2H), 9,1 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 10,42 (s, 1 H); MS (FAB) m/e 412,1 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4;·1,5F3C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 46,61 K 4,53 N 11,32
  • Gefunden: C 46,49 H 4,37 N 10,43 Beispiel 10 β-[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-4-pyridinpropansäure.
    • Stufe 1 Herstellung von Ethyl-(4-pyridyl)malonat
  • Diethylmalonat (15 g, 93,5 mmol), 4-Pyridylcarboxaldehyd (10 g, 93,5 mmol), Piperidin (1 g), Benzoesäure (1 g) wurden alle zu Benzol (200 ml), erhitzt in einem Kolben, der mit einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung des Wassers ausgerüstet war, gegeben. Nach 24 bis 48 h war die Reaktion beendigt, und das Benzol wurde im Vakuum entfernt. Das entstehende Öl wurde bei 250ºC bei 1 mm Hg destilliert, wobei 23 g ungesättigter Diester erhalten wurden. ¹H-NMR (300 MHz) (d&sub6;-DMSO) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 4,3 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,65 (m, 2H); MS (FAB) mle (MH+): 250,1.
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-ethoxycarbonyl-3-amino-4-pyridylpropanoat.
  • Mit Ammoniak gesättigtes Methanol (75 ml) wurde zu dem ungesättigten Diester (5 g) oben in Dioxan (25 ml) gegeben und 1 h stehen gelassen. Nach vollständiger Reaktion wurde das überschüssige Ammoniak in Methanol bei verringertem Druck entfernt. FAB (MH+): 267,3.
    • Stufe 3 Herstellung von β-[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-4-pyridinpropansäure.
  • 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-4-oxobutansäurehydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe 1 (5,0 g, 18,5 mmol) wurde zu trockenem DMF (250 ml), gefolgt von N- Methylmorpholin (1,9 g, 18,5 mmol) und Isobutylchlorformiat (2,5 g, 18,5 mmol), bei 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. 3-Aminodiethylester von der Stufe 2 (5,0 g, 17 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Dimethylaminopyridin. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und das Produkt durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 6,0 g farbloser Feststoff erhalten wurden. Dieses Material wurde mit LiOH (1 g) in Wasser/Acetonitril hydrolysiert. Nach vollständiger Umwandlung in die Disäure wurde 6 N HCl zugegeben, und es wurde auf 80ºC während 1 h erwärmt. Die Monosäure wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 3,0 g farbloser Feststoff erhalten wurden. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 5,26 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,79 (s, 4H), 8,6 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,67 (m, 2H), 8,99 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (FAB) m/e 384,2 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4;·F&sub6;C&sub4;O&sub4;H&sub2;·H&sub2;O: C 43,88 H 3,97 N 11,13
  • Gefunden: C 43,65 H 3,54 N 10,87 Beispiel 11 Ethyl-β-[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]- 1,4-dioxobutyl]-4-pyridinpropanoat.
  • 3-[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-3-(4-pyridyl)propanoat (1,2 g) von dem vorherigen Beispiel, Stufe 3, wurde zu Ethanol (70 rnl) gegeben, gefolgt von 4 N HCl/Dioxan (10 ml). Der Verlauf der Reaktion wurde durch RPHPLC verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion (2 h) wurde das Produkt durch RPHPLC (Wasser/Acetonitril, 0,05% Trifluoressigsäure) gereinigt, wobei 930 mg farbloser Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;- DMSO) δ 1,13 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,4 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 5,32 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,79 (s, 4H), 7,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,99 (m, 2H), 9,1 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (FAB) m/e 412,3 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4;·1,5F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 46,61 H 4,53 N 11,32
  • Gefunden: C 46,49 H 4,37 N 10,43 Beispiel 12 (für den Vergleich/nur Vergleich) Ethyl-β-[[[2-[[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]- amino]-3-pyridinpropanoat, Bis(trifluoracetat).
    • Stufe 1 Herstellung von Ethyl-[2-[[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carboxylat.
  • Diethylcyclopropylcarboxylat (25 g, trans-Isomeres von Aldrich) wurde zu einer Lösung von 5,65 g LiOH in 50 ml H&sub2;O gegeben. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde gerührt, und 50 ml Ethanol wurden zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde ein gelbes, homogenes Gemisch beobachtet, und es wurde weiter für 24 h bei 25ºC gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser (pH 9) verteilt. Dann wurde die wässrige Lösung angesäuert (pH 2) und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt enthielt 15 g eines Gemisches 2 : 1 Monoethylester : Disäure. Ein Teil dieses Gemisches (7,5 g) wurde in Dichlormethan suspendiert und mit insgesamt 67 ml Oxalylchlorid bei Raumtemperatur während einer Gesamtzeit von 20 h behandelt. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde das Restöl in 20 ml Dimethylformamid aufgenommen, und ein Gemisch aus Aminobenzamidindihydrochlorid (12,5 g, 0,06 mol) und 15 ml Triethylamin in 50 ml Dimethylformamid wurde langsam zugegeben. Nach 16 h Rühren bei 25ºC wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand in H&sub2;O/Acetonitril aufgenommen und durch RPHPLC gereinigt. Der Hauptpeak (Detektion bei 225 nm) wurde gesammelt (Rt mit linearem H&sub2;O : ACN 5 : 95-70 : 30 im Verlauf von 25 min beträgt 16 min). Die Lyophilisierung ergab 730 mg eines farblosen Pulvers; MS (FAB) mle 276,2 (MH+).
    • Stufe 2 Herstellung von 2-[[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]- cyclopropylcarbonsäure.
  • Das oben hergestellte Produkt wurde in einer Lösung von 1 g LiOH, 5 ml Acetonitril und 10 ml H&sub2;O 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Einstellung des pH's auf 6 und nach Konzentrieren, trat ein Präzipitat auf. Das Präzipitat wurde gesammelt, in H&sub2;O : Acetonitril erneut gelöst, und der pH wurde mit HCl auf 2 eingestellt. Diese Lösung ergab nach der Lyophilisierung 480 mg farblosen Feststoff: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 1,3 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 7,6 (m, 4H).
    • Stufe 3 Herstellung von Ethyl-[[[2-[[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropanoat, Bis(trifluoracetat).
  • Die Säure, hergestellt gemäß Stufe 2 (480 mg, 1,7 mmol) wurde mit 534 mg (2 mmol) Ethyl-β-amino-3-pyridinproponoatsäureethylesterdihydrochlorid unter Verwendung des Verfahrens mit gemischten Anhydrid auf die Art, wie in Beispiel 7 beschrieben, gekuppelt. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand durch RPHPLC (H&sub2;O : ACN : 0,05%TFA) gereinigt, und ein Peak, der bei 12,5 min (Rt mit linearem H&sub2;O (0,05%TFA) : ACN 5 : 95-70 : 30 im Verlauf von 25 min) eluierte, wurde gesammelt, der nach der Lyophilisierung 80 mg farblosen Feststoff ergab. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,12 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,95 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,28 (m, 1H), 7,65 (m, 4H), 8,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,5 (m, 3H), 8,65 (bs, 2H), 9,0 (d, 0,8H, J = 8 Hz); MS (FAB) m/e 424,1 (MH+). Beispiel 13 (für den Vergleich/nur Vergleich) Herstellung von [[[2-[[[4-Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]-carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure, Bis(trifluoracetat).
  • Ein gemischter Ester der Stufe 3, Beispiel 12, (80 mg), 50 mg LiOH, 25 ml H&sub2;O, 5 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur 90 min gerührt. Nach dem Ansäuern auf pH 2 wurde das Gemisch durch RPHPLC gereinigt. Der Hauptpeak wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei 60 mg farbloses Pulver erhalten wurden: MS (FAB) m/e 396,2,1 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub4;·F&sub6;C&sub4;O&sub4;H&sub2;·1,5H&sub2;O: C 44,31 H 4,02 N 10,76
  • Gefunden: C 44,35 H 3,62 N 10,78 Beispiel 14 (für den Vergleich/nur Vergleich) β-[[[2-[[[4-Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclohexyl]carbonyl]amino]-3- pyridinpropansäure, Bis(trifluoracetat).
    • Stufe 1 Herstellung von β-[2-[[[4-Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl] - cyclohexyl]carbonsäure.
  • Ein Gemisch aus 10 g trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid (0,065 mol), 13,7 g (0,065 mol) Aminobenzamidindihydrochlorid, 100 ml Pyridin und 100 ml Dimethylformamid wurde bei 100ºC 3 h gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, mit Natriumhydroxid (0,5 N) und Wasser (Gesamtvolumen 200 ml) auf pH 7 eingestellt. Beim Abkühlen bildete sich ein Präzipitat, welches abfiltriert wurde (14 g): ¹H-NMR (DMSO) δ 1,3 (bs, 4H), 1,75 (bs, 2H), 2,2 (bs, 2H), 2,5 (bs, 2H), 7,8 (s, 4H), 9,1 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H), 10,4 (s, 1H); MS (FAB) m/e 290,1 (MH+). Das Material wurde in wässrigem HCl (0,2 N) gelöst und zu einem farblosen Pulver lyophilisiert.
    • Stufe 2 Herstellung von β-[[[2-[[[4-Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]- cyclohexyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure, Bis(trifluoracetat).
  • Die Säure, hergestellt gemäß Stufe 1, (1,3 g, 4 mmol), wurde mit 1,06 g (4 mmol) Ethylβ-amino-3-pyridinpropanoatdihydrochlorid unter Verwendung des Verfahrens mit gemischtem Anhydrid auf die Weise, wie in Beispiel 7 beschrieben, gekuppelt. Nach Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand durch RPHPLC (H&sub2;O : ACN : 0,05% TFA) gereinigt, und ein Peak, der bei 14,5 min (Rt mit linearem H&sub2;O : ACN 5 : 95-70 : 30 im Verlauf von 25 min) eluierte, wurde gesammelt, der nach der Lyophilisierung 300 mg farblosen Feststoff ergab: MS (FAB) m/e 466,1 (MH+). Dieses Material wurde in 10 ml 2 N LiOH für 2 h bei 25ºC gerührt. Das Endprodukt wurde durch RPHPLC gereinigt und ergab 70 mg farbloses Pulver nach der Lyophilisierung: ¹H-NMR (DMSO) δ 1,25 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7; 4 (m, 1H), 7,75 (m, 4H), 8,09 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,5 (m, 1H), 8,6 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,65 (s, 1H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (d, 0,8H, J = 8 Hz), 10,25 (s, 1H).
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;·F&sub6;C&sub4;O&sub4;H&sub2;·H&sub2;O: C 47,44 H 4,57 N 10,52
  • Gefunden: C 47,73 H 4,62 N 10,16 Beispiel 15 Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-furanpropanoat.
    • Stufe 1 Herstellung von Ethyl-3-amino-3-furanylpropanoat.
  • Ethylhydrogenmalonat (13,7 g, 104 mmol) wurde zu 2-Furanal (10 g, 104 mmol) und Ammoniumacetat (20 g, 260 mmol) in trockenem Ethanol gegeben. Die Lösung wurde am Rückfluss 6 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein Öl zurückblieb. Zu diesem Öl wurden 10% HCl (250 ml) zusammen mit Ether (100 ml) gegeben. Die Schichten wurden getrennt, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 6 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4- dioxobutyl]amino]-2-furanpropanoat.
  • 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-4-oxobutansäurehydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe 1, (4,6 g, 17 mmol), wurde zu trockenem DMF (225 ml), gefolgt von N- Methylmorpholin (1,2 g, 17 mmol) und Isobutylchlorformiat (2,3 g, 17 mmol), bei 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. Ethyl-3-amino-3-(2-furanyl)propanoat (3,1 g, 17 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Dimethylaminopyridin. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und das Produkt durch RPHPLC (Wasser, 0,5% TFA/Acetonitril) gereinigt, wobei 3,0 g eines farblosen Feststoffs erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,13 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,49 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,03 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 5,3 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,78 (s, 4H), 8,4 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,0 (bs, 2H), 9,17 (bs, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (FAB) m/e 401,2 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;·F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 51,36 H 5,86 N 10,89
  • Gefunden: C 51,04 H 5,58 N 10,70 Beispiel 16 β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-furanpropansäure.
  • Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-furanpropanoat, hergestellt gemäß Beispiel 17, (700 mg), wurden zu Wasser/Acetonitril (20 ml) gegeben, gefolgt von Lithiumhydroxid (100 mg), bei 25ºC. Das Gemisch wurde 30 min gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch RPHPLC verfolgt. Nachdem ausreichend Säure gebildet war, wurde das Reaktionsgemisch mit TFA neutralisiert und durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 620 mg farbloser Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;- DMSO) δ 2,49 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 5,27 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,78 (s, 4H), 8,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,0 (bs, 2H), 9,17 (bs, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (FAB) m/e 373,5 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5;·F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 47,62 H 4,56 N 11,11
  • Gefunden: C 47,24 H 4,98 N 11,67 Beispiel 17 Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-thiophenpropanoat.
    • Stufe 1 Herstellung von Ethyl-3-amino-3-(2-thiophenyl)propanoat.
  • Ethylhydrogenmalonat (13,7 g, 104 mmol) wurde zu 2-Thiophencarboxaldehyd (11,6 g, 104 mmol) und Ammoniumacetat (20 g, 260 mmol) in trockenem Ethanol gegeben. Die Lösung wurde am Rückfluss 6 h erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt, wobei ein Öl zurückblieb. Zu diesem Öl wurde 10% HCl (250 ml) zusammen mit Ether (100 ml) gegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit K&sub2;CO&sub3; bis zur basischen Reaktion versetzt, dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 8 g gelbes Öl erhalten wurden: ¹H-NMR (300 Mhz) (4-DMSO) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,7 Hz), 1,85 (bs, 2H), 2,7 (ddd, 2H, J = 4,2, 9,1, 14,4 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 4,68 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 1H); MS (FAB) m/e (MH+): 200,4.
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4- dioxobutyl]amino]-2-thiophenpropanoat.
  • 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-4-oxobutansäurehydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe 1, (4,6 g, 17 mmol), wurde zu trockenem DMF (225 ml), gefolgt von N- Methylmorpholin (1,2 g, 17 mmol) und Isobutylchlorformiat (2,3 g, 17 mmol) bei 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. Ethyl-3-amino-3-(2-thiophenyl)propanoat (3,4 g, 17 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Dimethylaminopyridin. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und das Produkt durch RPHPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 3,3 g farbloser Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,12 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,49 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (s, 4H), 8,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,0 (bs, 2H), 9,17 (bs, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (FAB) m/e 417,1 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;S·F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 49,81 H 4,72 N 10,57
  • Gefunden: C 49,71 H 4,67 N 10,53 Beispiel 18 β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-thiophenpropansäure.
  • Ethyl-3-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3-(2- thiophenyl)propanoat, hergestellt gemäß Beispiel 17, Stufe 2, (700 mg), wurde zu Wasser/Acetonitril (20 ml) gegeben, gefolgt von Lithiumhydroxid (100 mg), bei 25ºC. Das Gemisch wurde 30 min gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch RPHPLC verfolgt. Nachdem ausreichend Säure gebildet worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit TFA neutralisiert und durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 620 mg farbloser Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 2,49 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 5,40 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (s, 4H), 8,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,0 (bs, 2H), 9,17 (bs, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (FAB) m/e 389,1 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;S·F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 46,15 H 4,42 N 10,77
  • Gefunden: C 46,44 H 4,11 N 10,77 Beispiel 19 Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-1,3- benzodioxol-5-propanoat.
    • Stufe 1 Herstellung von Ethyl-β-amino-1,3-benzodioxol-5-propanoat.HCl.
  • 3,4-Methylendioxybenzaldehyd (6,0 g, 40 mmol), Malonsäure (5,2 g, 50 mmol) und Ammoniumacetat (4 g, 52 mmol) wurden unter leichtem Rückfluss in Ethanol (350 ml) über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte auf Raumtemperatur abkühlen, und das feste Präzipitat wurde abfiltriert und mit Ethanol/Wasser (1 : 1, 2 · 100 ml) gewaschen. Die an der Luft getrocknete freie Säure (3 g) [FAB-MS: MH+ = 210] wurde in absolutem Ethanol (200 ml) suspendiert. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde trockenes HCl-Gas während 1 h durchgeblasen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde im Vakuumexikator getrocknet, wobei 3,2 g Ester [FAB-MS: MH+ = 238] erhalten wurden. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4- dioxobutyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat.
  • 4-Succinylamidobenzamidin.HCl (2,75 g, 10 mmol, von Beispiel 1, Stufe 1) wurde in DMF (50 ml) gelöst. Isobutylchlorformiat (1,5 g, 11 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren, gefolgt von N-Methylmorpholin (1 g, 10 mmol), zugegeben. In einem getrennten Kolben wurden Ethyl-β-amino-1,3-benzoxazol-5-propanoat.HCl (3 g, 12,5 mmol) und N,N-Diisopropyl-N- ethylamin (1,3 g, 10 mmol) in DMF (20 ml) gelöst. Beide Lösungen wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung (30 ml) wurde unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde durch RPHPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 10-40% Acetonitril/H&sub2;O/0,05% TFA in 30 min gereinigt; MS-FAB 454 (MH+). ¹H-NMR (DMSO-4) δ 1,11 (t, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 2,45 und 2,57 (t, 4H, COCH&sub2;CH&sub2;CO), 2,69 (d, 2H, CH&sub2;CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 4,0 (q, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 5,13 (q, 1 H, NHCH), 5,97 (s, 2H, OCH&sub2;O), 6,8 und 6,9 (b, 3H, Ar), 7,77 (s, 4H, Ar), 8,48 (d, 1H, CONH), 8,87 und 9,15 (s, 4H, H&sub2;NCNH&sub2;).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub6;·CF&sub3;COOH: C 52,81 H 4,79 N 9,85
  • Gefunden: C 52,10 H 4,75 N 9,75 Beispiel 20 β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-1,3-benzodioxol- 5-propansäure.
  • Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-1,3- benzodioxol-5-propanoat (100 mg) wurde in 2 N LiOH (5 ml) und Methanol (5 ml) bei Raumtemperatur 20 min gerührt. Das Gemisch wurde mit 4 N HCl neutralisiert und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Material wurde dann durch RPHPLC unter Verwendung eines Gradienten von 10-40% Acetonitril/H&sub2;O/0,05% TFA während 30 min gereinigt; MS (FAB) 426 (MH+).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,45 und 2,57 (t, 4H, COCH&sub2;CH&sub2;CO), 2,60 (d, 2H, CH&sub2;CO&sub2;H), 5,08 (q, 1H, NHCH), 5,97 (s, 2H, OCH&sub2;O), 6,8 und 6,9 (b, 3H, Ar), 7,77 (s, 4H, Ar), 8,44 (d, 1H, CONH), 8,93 und 9,12 (s, 4H, H&sub2;NCNH&sub2;).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub6;·CF&sub3;COOH: C 51,11 H 4,29 N 10,37
  • Gefunden: C 50,30 H 4,16 N 10,19 Beispiel 21 Ethyl-β-[[4-4[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-nitro-1,3- benzodioxol-5-propanoat.
  • Der Ester wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 20, Stufe 2, unter Verwendung von Ethyl-β-amino-2-nitro-1,3-benzoxazol-5-propanoat hergestellt und gereingt; MS (FAB) 499,5 (MH+). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,16 (t, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 2,43 und 2,54 (t, 4H, COCH&sub2;CH&sub2;CO), 2,73 (d, 2H, CH&sub2;CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 4,06 (m, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 5,63 (m, 1H, NHCH), 6,20 (d, 2H, OCH&sub2;O), 7,2 und 7,5 (s, 2H, Ar), 7,64 (s, 4H, Ar), 8,62 (d, 1H, CONH), 8,74 und 9,12 (s, 4H, H&sub2;NCNH&sub2;)
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub8;·CF&sub3;COOH: C 48,94 H 4,27 N 11,42
  • Gefunden: C 48,17 H 4,22 N 10,88 Beispiel 22 β-[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-5-pyrimidinpropansäure.
    • Stufe 1 Herstellung von t-Butyl-(5-pyrimidinyl)acrylat.
  • Ein Gemisch aus 30 g 5-Brompyrimidin, 1,2 g Palladiumacetat, 25 ml Triethylamin und 250 ml t-Butylacrylat wurde bei 80ºC 5 Tage erhitzt. Das entstehende Gemisch wurde zu einem wachsartigen Feststoff im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde in der Kälte (-20ºC, Hexan wurde zugegeben) gehalten, und 10,5 g gelbbraune Nadeln schieden sich ab: ¹H-NMR (300 MHz) (d&sub6;-DMSO) δ 1,45 (s, 9H), 6,1 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,8 (d, H, J = 12,3 Hz), 8,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (FAB) m/e (MH+): 206,2.
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2; : C 64,06 H 6,84 N 13,58
  • Gefunden: C 63,83 H 6,95 N 13,20
    • Stufe 2 Herstellung von t-Butyl-3-amino-3-(5-pyrimidinyl)propanoat, Trifluoracetat.
  • Methanol, gesättigt mit Ammoniak (100 ml) wurde zu t-Butyl-(4-pyrimidinyl)acrylat (4 g) gegeben und bei 80ºC 5 Tage gerührt. Das überschüssige Ammoniak in Methanol wurde bei verringertem Druck entfernt, und der gewünschte Aminoester wurde durch HPLC abgetrennt. Die geeigneten Fraktionen (Rt = 13 min mit einem Gradienten von 10-40% Acetonitril/H&sub2;O/0,05% TFA während 30 min. Rf SiO&sub2; MeOH : CHCl&sub3; 1 : 9 0,36) lyophilisiert, wobei 1 g farbloses Pulver erhalten wurde: ¹H-NMR (300 MHz) (d&sub6;-DMSO) δ 1,25 (s, 9H); 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (FAB) m/e 223,2 (MH+).
    • Stufe 3 Herstellung von β-[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-5-pyrimidinpropansäure.
  • 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-4-oxobutansäurehydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe 1, (270 mg, 1 mmol), wurde zu trockenem DMF (50 ml), gefolgt von N- Methylmorpholin (110 ul, 1 mmol) und Isobutylchlorformiat (140 ul, 1,1 mmol), bei 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, und dann wurde ein Gemisch aus t-Butyl-3-amino-3- (5-pyrimidinyl)propanoattrifluoracetat (300 mg, 0,9 mmol) in 10 ml DMF und 140 ul NMM zugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und das Produkt durch RPHPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 6,0 g farbloser Feststoff erhalten wurden Dieses Material wurde in 50 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Säure wurde durch RPHPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 200 mg farbloser Feststoff erhalten wurden: Fp. 187-92; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 2,45 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 5,15 (dd, J und J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 4H), 8,6 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,75 (s, 2H), 8,9 (bs, 2H), 9,05 (s, 1H), 9,19 (bs, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (FAB) m/e 385,2 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;ON&sub6;O&sub4;·1,5TFA: C 45,06 H 4,18 N 15,01
  • Gefunden: C 45,00 H 3,86 N 15,02 Beispiel 23 Herstellung von Ethyl-3-[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]-5- pyrimidinpropanoat.
    • Stufe 1 Ethyl-3-amino-3-(5-pyrimidinyl)propanoat, Hydrochlorid.
  • Das t-Butyl-3-amino-3-(5-pyrimidinyl)propanoattrifluoracetat (1 g), hergestellt wie in Beispiel 22, Stufe 2, wurde in 100 ml trockenem Ethanol und 10 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umesterung vollständig war. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Diethylether aufgenommen. Das entstehende Präzipitat wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet (0,8 g). ¹H- NMR (300 MHz) (d&sub6;-DMSO) δ 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,7 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-3-[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4- dioxobutyl]-5-pyrimidinpropanoat.
  • Das Ethyl-3-amino-3-(5-pyrimidinyl)propanoat, hergestellt gemäß Beispiel 23, Stufe 1 (975 mg, 3,6 mmol) wurde zu trockenem DMF (60 ml), gefolgt von N-Methylmorpholin (400 ul, 3,5 mmol) und Isobutylchlorformiat (500 ul, 3,8 mmol), bei 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, und dann wurde ein Gemisch aus Ethyl-3-amino-3-(5-pyrimidinyl)- propanoat, Hydrochlorid (850 mg, 3,5 mmol) in 10 ml DMF und 500 ul NMM zugegeben.
  • Nach 16 h wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und das Produkt durch RPHPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 0,9 g farbloser Feststoff erhalten wurden; Fp. 168-9ºC. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,75 (s, 4H), 8,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,75 (s, 2H), 8,9 (bs, 2H), 9,05 (s, 1H), 9,14 (bs, 2H), 10,37 (s, 1H); MS (FAB) m/e 413,4 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub0;K&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub4;·TFAIH&sub2;O: C 48,60 H 4,99 N 15,46
  • Gefunden: C 48,59 H 4,77 N 15,36 Beispiel 24 (für den Vergleich/nur Vergleich) β(S)-[[[2-[[[4-Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]- amino]-3-pyridinpropansäure, Bis(trifluoracetat), Isomer 1.
    • Stufe 1 Herstellung von [2-[Ethoxycarbonyl]cyclopropyl]carbonsäure.
  • Diethylcyclopropyldicarboxylat (50 g, 0,268 mol; Transisomeres von Aldrich) in 100 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 10 g LiOH (0,238 mol) in 100 ml H&sub2;O gegeben. Nach 5 min Rühren wurde ein gelbes, homogenes Gemisch beobachtet, und es wurde weiter 24 h bei 25ºC gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser (pH = 9) verteilt. Dann wurde die wässrige Lösung angesäuert (pH 2) und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 27 g der gewünschten Monosäure als Feststoff erhalten wurden: Fp. 46ºC.
    • Stufe 2 Herstellung von Ethyl-[2-[[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carboxylat.
  • [2-[Ethoxycarbonyl]cyclopropyl]carbonsäure (1,6 g) in 20 ml Dichlormethan wurde mit 3 · 2 ml Oxalylchlorid in einem Zeitraum von 16 h bei 25ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 50 ml Pyridin und 10 ml DMF gelöst. Eine Lösung aus 1,55 g Aminobenzamidindihydrochlorid in 25 ml Pyridin, 25 ml DMF und 3 ml NMM wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 25ºC 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, Wasser wurde zugegeben (50 ml), und der pH wurde auf 10,5 eingestellt.
  • Ein cremeartiges Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet (300 ml); MS (FAB) m/e 248,2 (MH+).
  • Das Produkt wurde in 25 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure gelöst und bei 25ºC 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und die verbleibende Aufschlämmung wurde aus 25 ml Wasser lyophililsiert, wobei ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurde. Der Ethylacetatextrakt enthielt 15 g Gemisch 2 : 1 Monoethylester: Disäure. Ein Teil dieses Gemisches (7,5 g) wurde in Dichlormethan suspendiert und mit insgesamt 67 ml Oxalylchlorid bei Raumtemperatur während einer Gesamtzeit von 20 h behandelt. Nach Konzentrieren im Vakuum wurde das Restöl in 20 ml Dimethylformamid aufgenommen, und ein Gemisch von Aminobenzamidindihydrochlorid (12,5 g, 0; 06 mol) und 15 ml Triethylamin in 50 ml Dimethylformamid wurden langsam zugegeben. Nach 16 h Rühren bei 25ºC wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand in H&sub2;O/Acetonitril aufgenommen und mit RPHPLC gereinigt. Der Hauptpeak (Detektion bei 225 nm) wurde gesammelt (Rt lineares H&sub2;O : ACN 5 : 95-70 : 30 im Verlauf von 25 min betrug 16 min). Die Lyophilisierung ergab 730 mg farbloses Pulver; MS (FAB) m/e 276,2 (MH+).
    • Stufe 3 Herstellung von 2-[[(4-Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl-carbonsäure.
  • Das Produkt, hergestellt wie oben, wurde in einer Lösung von 1 g LiOH, 5 ml Acetonitril und 10 ml WO während 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Es trat ein Niederschlag bei der Einstellung des pH auf 6 und beim Konzentrieren auf. Das Präzipitat wurde gesammelt, in H&sub2;O : Acetonitril wieder gelöst, und der pH wurde mit HCl auf 2 eingestellt. Die Lösung ergab nach der Lyphoilisierung 480 mg eines braungelben Feststoffs: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 1,3 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 7,6 (m, 4H).
    • Stufe 4 Herstellung von Ethyl-[[[2-[[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropanoat, Bis(trifluoracetat).
  • Die gemäß Stufe 2 hergestellte Säure (210 mg, 0,7 mmol) wurde mit 420 mg Ethylen-β- (S)-amino-3-pyridinpropanoatditrifluoracetat unter Verwendung des Verfahrens mit gemischtem Anhydrid, ähnlich wie in Beispiel 7 beschrieben, gekuppelt. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand (800 mg bräunliches Öl) durch RPHPLC (H&sub2;O : ACN : 0,05%TFA) gereinigt. Zwei Produkte, das eine eluierte bei 12 min. das zweite bei 13,2 min (Rt bei linearem H&sub2;O : ACN 5 : 95-70 : 30 im Verlauf von 20 min), wurden gesammelt, die nach der Lyophilisierung 120 mg beziehungsweise 100 mg farblosen Feststoff ergaben.
    • Stufe 5 Herstellung von β(S)-[[[2-[[[4-Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure, Bis(trifluoracetat).
  • Der Ester (Isomeres 1, Rt 12 min. 120 mg), isoliert wie oben, wurde in 10 ml H&sub2;O gelöst, und LiOH wurde bis pH 12 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 25ºC gerührt. Nach dem Ansäuern auf pH 4 mit TFA wurde das Reaktionsgemisch mit RPHPLC gereinigt. Der Hauptpeak (Rt 10,3 min) wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei 64 mg farbloses Pulver erhalten wurden: MS (FAB) m/e 396,4 (MH+); ¹H-NMR (500 MHz) (DMSO) δ 1,16 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,95 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8, 9 (bs, 2H), 8,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,2 (bs, 2H), 10,8 (s, 1H); [α]D = -89,2º (c = 0,06, H&sub2;O, pH = 3). Beispiel 25 (für den Vergleich/nur Vergleich) β(S)-[[[2-[[[4-Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure, Bis(trifluoracetat), Isomer 2.
  • Der zweite Ester (Isomeres 2, Rt 13,2 min. 100 mg), isoliert bei Stufe 3 von Beispiel 24, wurde in 10 ml H&sub2;O gelöst, und LiOH wurde bis pH 12 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 25ºC gerührt. Nach dem Ansäuern auf pH 4 mit TFA wurde das Reaktionsgemisch mit RPHPLC gereinigt. Der Hauptpeak (R¹ 10,4 min) wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei 64 mg farbloses Pulver erhalten wurden: MS (FAB) m/e 396,4 (MH+); ¹H-NMR (500 MHz) (DMSO) δ 1,16 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,95 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (bs, 2H), 8,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,12 (bs, 2H), 10,78 (s, 1H); [α]D = +112,5º (c = 0,05, H&sub2;O, PH 3). Beispiel 26 (für den Vergleich/nur Vergleich) β(R)-[[[2-[[[4-Aminoiminomethyl]phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]amino)-3-pyridinpropansäure, Bis(trifluoracetat), Isomer I
    • Stufe 1 Herstellung von Ethyl-β-(R)-[[[2-[[[4-aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropanoat, Bis(trifluoracetat).
  • Die Säure, hergestellt gemäß Beispiel 24, Stufe 2, (283 mg, 1,1 mmol), wurde mit 420 mg Ethyl-β-(S)-amino-3-pyridinpropanoatditrifluoracetat unter Verwendung des Verfahrens mit gemischtem Anhydrid, ähnlich, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, gekuppelt. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand (800 mg braunes Öl) durch RPHPLC (H&sub2;O : ACN : 0,05%TFA) gereinigt. Zwei Produkte, wovon eins bei 12 min und das zweite bei 13,2 min eluierte (R¹ bei linarem H&sub2;O : ACN 5 : 95-70 : 30 im Verlauf von 25 min), wurden gesammelt, wobei nach der Lyophilisierung 300 mg beziehungsweise 100 mg farbloser Feststoff erhalten wurden.
    • Stufe 2 Herstellung von β(R)-[[[2-[[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure, Bis(trifluoracetat).
  • Der Ester (Isomeres 1, Rt 12 min. 120 mg), isoliert wie oben, wurde in 10 ml H&sub2;O gelöst, und LiOH wurde bis pH 12 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 25ºC gerührt. Nach Ansäuern auf pH 4 mit TFA wurde das Reaktionsgemisch mit RPHPLC gereinigt. Der Hauptpeak (R~ 10,3 min) wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei 40 mg farbloses Pulver erhalten wurden: MS (FAB) m/e 396,4 (MH+); ¹H-NMR (500 MHz) (DMSO) δ 1,16 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,5 (m, 1 H), 7,75 (m, 4H), 7,95 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (bs, 2H), 8,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,2 (bs, 2H), 10,8 (s, 1H).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub9;F&sub6;: C 44,9 H 3,9 N 10,9
  • Gefunden: C 44,66 H 3,59 N 10,77 Beispiel 27 (für den Vergleich/nur Vergleich) β(R)-[[[2-[[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]cyclopropyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure, Bis(trifluoracetat), Isomer 2.
  • Der zweite Ester (Isomeres 2, Rt 13,2 min. 100 mg), isoliert bei Stufe 1 von Beispiel 26, wurde in 10 ml WO gelöst, und LiOH wurde bis pH 12 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 25ºC gerührt. Nach dem Ansäuern auf pH 4 mit TFA wurde das Reaktionsgemisch mit RPHPLC gereinigt. Der Hauptpeak (Rt 10,4 min) wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei 55 mg farbloses Pulver erhalten wurden: MS (FAB) m/e 396,4 (MH+); ¹H-NMR (500 MHz) (DMSO) δ 1,16 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,95 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (bs, 2H), 8,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,12 (bs, 2H), 10,78 (s, 1H); [α]D = -112,2º (c = 0,06, H&sub2;O, pH = 3).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;: C 44,9 H 3,9 N 10,9
  • Gefunden: C 44,26 H 3,53 N 10,72 Beispiel 28 Methyl-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3 - pyridinpropanoat.
    • Stufe 1 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]-4-oxobutansäurehydrochlorid,
  • hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe 1, (5,0 g, 18,5 mmol), wurde zu trockenem DMF (250 rnl), gefolgt von N-Methylmorpholin (1,7 g, 18,5 mmol) und Isobutylchlorformiat (2,8 g, 17 mmol), bei 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. Methyl-3-amino-3-pyridinpropanoat (3,0 g, 18,5 mmol), gefolgt von Dimethylaminopyridin, wurde zugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und das Produkt durch RPHPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei 2,0 g farbloser Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;- DMSO) δ 2,57 (t, 2H, J = 7,31 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7,1 Hz), Hz), 3,47 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,5 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 7,79 (s, 4H), 8,1 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 8,7 (bs, 2H), 9,09 (bs, 2H), 10,32 (s, 1H); MS (FAB) mle 379,0 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub6;·F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 45,50 H 4,72 N 11,18
  • Gefunden: C 45,20 H 4,66 N 11,17 Beispiel 29 (für den Vergleich/nur Vergleich) (±)-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxo-(2E)-butenyl]amino]-3- pyridinpropansäure.
    • Stufe 1 Herstellung von 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-4-oxo-buten- (E)-säure.
  • In einem Rundkolben wurden unter statischer Atmosphäre von trockenem Stickstoff I,4 g Monoethylfumarat, 1,36 g Isobutylchlorformiat und 1,01 g N-Methylmorpholin in 100 ml DMF vermischt. 4-Aminobenzamidindihydrochlorid (2,06 g) und 2,02 g N-Methylmorpholin wurden bei Raumtemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 30 min gerührt. Wasser und Natriumhydroxid wurden bis pH 10 zugegeben, und nach 1 h Rühren wurde auf pH 7 zur Präzipiation des Zwitterions neutralisiert. Die Filtration ergab 1 g der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,1 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,45 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,0 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,2 (dd, 1H, J = 7 Hz und 8 Hz), 7,3 (m, 4H), 7,8 (s, 4H), 8,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,05 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H), 10,4 (s, 1H).
    • Stufe 2
  • 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-4-oxo-buten-(E)- säurehydrochlorid, hergestellt gemäß Stufe 1, (5,0 g, 18,5 mmol), wurde zu trockenem DMF (250 ml), gefolgt von N-Methylmorpholin (1,7 g, 18,5 mmol) und Isobutylchlorformiat (2,8 g, 17 mmol), bei 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. Ethyl-3-amino-3-(pyridyl)- propanoat (3,0 g, 18,5 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Dimethylaminopyridin. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel entfernt, und LiOH in 25 ml Wasser wurde zur Hydrolyse der Säure zugegeben. Nach vollständiger Reaktion wurde die Lösung angesäuert und das Produkt durch RPHPLC (Wasser/Acetontril, 0,05%TFA) gereinigt, wobei 2,0 g farbloser Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 2,57 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,5 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 7,79 (s, 4H), 8,1 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 8,7 (bs, 2H), 9,09 (bs, 2H), 10,32 (s, 1H); MS (FAB) m/e 379,0 (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub6;·F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 45,50 H 4,72 N 11,18
  • Gefunden: C 45,20 H 4,66 N 11,17 Beispiel 30 (für den Vergleich/nur Vergleich) (±)-1-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino-1,4-dioxo-(22)-butenyl]amino]-3- pyridinpropansäure.
    • Stufe
  • 1 4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-4-oxobut-(z)- säurehydrochlorid, hergestellt aus Maleinsäureanhydrid und Aminobenzamidin auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, Stufe 1, (5,0 g, 18,5 mmol), wurden zu trockenem DMF (250 ml), gefolgt von N-Methylmorpholin (1,7 g, 18,5 mmol) und Isobutylchlorformiat (2,8 g, 17 mmol), bei 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. Ethyl-3-amino-3-(pyridyl)propanoat (3,0 g, 18,5 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Dimethylaminopyridin. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel entfernt, und LiOH in 25 ml Wasser wurde zur Hydrolyse der Säure zugegeben. Nach vollständiger Reaktion wurde die Lösung angesäuert und das Produkt durch RPHPLC (Wasser/Acetonitril, 0,05% TFA) gereinigt, wobei 2,0 g farbloser Feststoff erhalten wurden:
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 2,57 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,07 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,5 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 7,79 (s, 4H), 8,1 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 8,7 (bs, 2H), 9,09 (bs, 2H), 10,32 (s, 1H); MS (FAB) m/e 379; 0, (MH+).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub6;·F&sub3;C&sub2;O&sub2;H·H&sub2;O: C 45,50 H 4,72 N 11,18
  • Gefunden: C 45,20 H 4,66 N 11,17 Beispiel 31 Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat (Isomer 1).
    • Stufe 1 Herstellung von β-Amino-[1,3-benzodioxol-5]propansäure
  • 3,4-Methylendioxybenzaldehyd (12,0 g, 80 mmol), Malonsäure (10,5 g, 50 mmol) und Ammoniumacetat (8 g, 104 mmol) wurden in Ethanol (600 ml) unter mäßigem Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert, und der Feststoff wurde mit Ethanol/Wasser (1 : 1 : 3 · 100 ml) gewaschen. Das Produkt wurde an der Luft getrocknet, wobei 8 g farbloses Material erhalten wurden; MS (FAB) m/ e 210 (MH+).
    • Stufe 2 Herstellung von β-[[N-t-Butoxycarbonylamido]-1,3-benzodioxol-5]-propansäure.
  • β-Amino-[1,3-benzodioxol-5]-propansäure (2,1 g, 10 mmol) wurde in 2,5 N NaOH (5 ml) und Dioxan/Wasser (2 : 1, 30 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Di-t-butyldicarbonat (2,62 g, 12 mmol) unter heftigem Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und an einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter Lösung von KHSO&sub4; angesäuert. Das farblose Präzipitat wurde dann durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 1,35 g farbloser Feststoff erhalten wurden; MS (FAB) m/e 332 (M+Na).
    • Stufe 3 Herstellung von 2-[[β-N-t-Butoxycarbonylamido-1,3-benzodioxol-5]-propanoylamido]-2-phenylethanol
  • β-[[N-t-Butoxycarbonylamido]-1,3-benzodioxol-5]-propansäure (1,34 g, 4,34,34 mmol), Disuccinimidylcarbonat (1,5 g, 6 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (300 mg) wurden in DMF/Pyridin (2 : 1, 50 ml) bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Zu dieser Lösung wurde (R)-2-Amino-2-phenylethanol (1,15 g, 8 mmol) gegeben, und es wurde ein weiterer Tag gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene am Rotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der Feststoff wurde filtriert und auf RPHPLC aufgebracht. Das Diastereomerengemisch wurde unter Verwendung eines isokratischen Zustands bei 35% Acetonitril/Wasser getrennt. Beide, der frühere und der spätere Peak, wurden gesammelt und lyophilisiert. Beide Verbindungen hatten das gleiche Massenion von M+Li = 435.
    • Stufe 4 Herstellung von Ethyl-β-amino-[1,3-benzodioxol-5]-propanoat (späterer Peak).
  • 2-[[β-N-t-Butoxycarbonylamido-1,3-benzodioxol-5]-propanoylamido]-2-phenylethanol (0,42 g, 1 mmol) wurde in konz. H&sub2;SO&sub4; (2 ml) und Dioxan/H&sub2;O (1 : 1, 20 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 16 h am Rückfluss erhitzt und zur Trockene an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde in H&sub2;O wieder gelöst, und das Gemisch wurde mit 2,5 N NaOH zu pH 10 titriert und mit Chloroform (3 · 75 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 3 N HCl neutralisiert und zur Trockene an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ether behandelt und filtriert, wobei 170 mg Feststoff erhalten wurden [FAB-MS: MH&spplus; = 210]. Dieses Material wurde in absolutem Ethanol (100 ml) suspendiert, und die Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde HCl-Gas während 2 h durchgeblasen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene an einem Rotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand [165 mg, FAB-MS: MH&spplus; = 238] wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Stufe 5 Herstellung von Ethyl-β-amino-[1,3-benzodioxol-5]-propanoat (erster Peak).
  • 2-[[β-N-t-Butoxycarbonylamido-1,3-benzodioxol-5]-propanoylamido]-2-phenylethanol (0,62 g, 1,5 mmol) wurde in konz. H&sub2;SO&sub4; (2 ml) und Dioxan/H&sub2;O (1 : 1, 20 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 16 h am Rückfluss erhitzt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Säure [230 mg, FAB-MS: MH&spplus; = 210] wurde zu dem Ethylester [240 mg, FAB-MS: MH+ = 238] umgewandelt.
    • Stufe 6 Herstellung von Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4- dioxobutyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat.
  • 4-Succinylamidobenzamidin.HCl (540 mg, 2 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst. Isobutylchlorformiat (275 mg, 2 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (200 mg, 2 mmol). In einem getrennten Kolben wurden Ethyl-β-amino-1,3- benzodioxol-5-propanoat.HCl (165 mg, 1 mmol, erster Peak) und N,N-Diisopropyl-Nethylamin (130 mg, 1 mmol) in DMF (10 ml) gelöst. Beide Lösungen wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung (5 ml) wurde unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde durch RPHPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 10-40% Acetonitril/H&sub2;O/0,05%TFA im Verlauf von 30 min. gereinigt; MS (FAB) 455 (MH+). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,11 (t, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH), 2,45 und 2,57 (t, 4H, COCH&sub2;CH&sub2;CO), 2,69 (d, 2H, CH CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 4,0 (q, 2H, CO&sub2;CH CH&sub3;), 5,13 (q, 1H, NHCH), 5,97 (s, 2H, OCH&sub2;O), 6,8 und 6,9 (25, 3H, Ar), 7,79 (s, 4H, Ar), 8,42 (d, 1H, CONH), 9,00 und 9,24 (2s, 4H, H&sub2;NCNH&sub2;)
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub6;·HCL·H&sub2;O: C 54,49 H 5,76 N 11,05
  • Gefunden: C 54,39 H 5,49 N 11,01 Beispiel 32 β-[[4-4[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-1,3-benzodioxol- 5-propansäure (Isomer 2).
  • Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-1,3- benzodioxol-5-propanoat (100 mg) wurde in 2 N LiOH (5 ml) und Methanol (5 ml) bei Raumtemperatur während 20 min gerührt. Das Gemisch wurde mit 4 N HCl neutralisiert und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Dieses Material wurde dann durch RPHPLC unter Verwendung eines Gradienten von 10-40% Acetonitril/H&sub2;O/0,05%TFA im Verlauf von 30 min gereinigt; MS (FAB) 427 (MH+). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,45 und 2,57 (t, 4H, COCH&sub2;CH&sub2;CO), 2,60 (d, 2H, CH&sub2;CO&sub2;H), 5,08 (q, 1H, NHCH), 5,97 (s, 2H, OCH&sub2;O), 6,8 und 6,9 (b, 3H, Ar), 7,77 (s, 4H, Ar), 8,4 (d, 1H, CONH), 8,97 und 9,15 (2s, 4H, H&sub2;NCNH&sub2;).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub6;·HCl·H&sub2;O: C 52,45 H 5,24 N 11,65
  • Gefunden: C 51,62 H 4,89 N 11,35 Beispiel 33 β-[[4-[[4-(Aminoiminomethy1)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-1,3-benzodioxol- 5-propansäure.
  • Der Ester wurde gemäß dem in Beispiel 31, Stufe 6, beschriebenen Verfahren aus dem Zwischenprodukt, isoliert in Beispiel 31, Stufe 4, [FAB-MS: MH&spplus; = 455, Beispiel 32], hergestellt und gereinigt. Dieser Ester (50 mg) wurde mit 2 N LiOH (5 ml) und Methanol (5 ml) bei Raumtemperatur 20 min behandelt. Das Gemisch wurde mit 4 N HCl neutralisiert und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Material wurde dann durch RPHPLC unter Verwendung eines Gradienten von 10-40% Acetonitril/H&sub2;O/0,05%TFA im Verlauf von 30 min gereinigt; MS (FAB) m/e (MH+) 427. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,45 und 2,57 (t, 4H, COCH&sub2;CH&sub2;CO), 2,62 (d, 2H, CH&sub2;CO&sub2;H), 5,08 (q, 1H, NHCH), 5,97 (s, 2H, OCH&sub2;O), 6,78 und 6,9 (25, 3H, Ar), 7,77 (s, 4H, Ar), 8,38 (d, 1H, CONH), 8,88 und 9,42 (25, 4H, H&sub2;NCNH&sub2;). Beispiel 34 β-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-2-nitro-1,3- benzoxazol-5-propansäure.
  • Die Säure wurde gemäß dem Verfahren, beschrieben in Beispiel 20, unter Verwendung des Esters, hergestellt gemäß Beispiel 21, hergestellt und gereinigt. MS (FAB) 472,4 (MH+).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,45 und 2,54 (t, 4H, COCH&sub2;CH&sub2;CO), 2,65 (d, 2H, CH&sub2;CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 5,57 (m, 1H, NHCH), 6,20 (d, 2H, OCH&sub2;O), 7,17 und 7,51 (25, 2H, Ar), 7,74 (s, 4H, Ar), 8,60 (d, 1H, CONH), 8,83 und 9,14 (25, 4H, HZNCNH&sub2;).
  • Elementaranalyse
  • Berechnet für
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub8;·CF&sub3;COOH·H&sub2;O: C 45,77 H 4,01 N 11,60
  • Gefunden: C 45,96 H 3,69 N 11,36
    • In vitro-Plättchenaggregation in PRP
  • Gesunde männliche oder weibliche Hunde wurden 8 Stunden vor der Blutentnahme fasten gelassen; dann wurden 30 ml Vollblut unter Verwendung einer Schmetterlingsnadel und 30 cm³ Kunststoffspritze mit 3 ml 0,129 M gepuffertem Natriumcitrat (3,8%) gesammelt. Die Spritze wurde sorgfältig rotiert, nachdem das Blut entnommen war, um es mit dem Citrat zu vermischen. Plättchen-reiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren bei 975 · g während 3,17 Minuten bei Raumtemperatur hergestellt, wobei die Zentrifuge zum Halten ohne Bremsen kommen konnte. Das PRP wurde aus dem Blut mit einer Kunststoffpipette entnommen und in eine Kunststoffflasche mit Verschluss, ein 50 ml-Corning konisches steriles Zentrifugenröhrchen, welches bei Raumtemperatur gehalten wurde, gegeben. Plättchen-armes Plasma (PPP) wurde durch Zentrifugieren des restlichen Blutes bei 2000 · g während 15 min bei Raumtemperatur hergestellt, wobei die Zentrifuge ohne Bremsen halten konnte. Das PRP wurde mit PPP auf eine Zählung von 2-3 · 10&sup8; Plättchen pro ml eingestellt. 400 ul des PRP-Präparats und 50 ul der Verbindungslösungen, die geprüft werden sollten, oder Salzlösung wurden während 1 Minute bei 37ºC in BioData, Horsham, PA, vorinkubiert. 50 ul Adenosin-5'-diphosphat (ADP) (50 ul Endkonzentration) wurden zu den Küvetten gegeben, und die Aggregation wurde 1 Minute beobachtet. Alle Verbindungen wurden doppelt geprüft. Die Ergebnisse wurden wie folgt berechnet: Prozent der Kontrolle = [(maximale OD minus Anfangs-OD der Verbindung) dividiert durch (maximale OD minus Anfangs-OD der Kontrollsalzlösung)] · 100. Die %-Inhibierung = 100 - (Prozent Kontrolle).
  • Die geprüften Verbindungen und ihre mittleren Inhibitorkonzentrationen (IC&sub5;&sub0;) sind in Tabelle I angegeben. Die IC&sub5;&sub0;-Dosis bei der 50% der Plättchenaggregation inhibiert war, wurde durch lineare Regression der Dosisansprechkurve berechnet. Die Assayergebnisse für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 22 sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt. Tabelle I
  • NT - nicht geprüft
  • * nur zum Vergleich
    • INHIBIERUNG DER EX VIVO-COLLAGEN-INDUZIERTEN AGGREGATION DURCH DIE ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN Zweck
  • Der Zweck dieses Assays ist die Bestimmung der Wirkung der Anti-Plättchen-verbindungen auf die ex vivo-Collagen-induzierte Plättchenaggregation bei der Verabreichung, entweder intravenös oder oral, an Hunde.
  • Vorbehandlungs (Kontroll)-Blutproben wurden von entweder bewußten oder anästhesierten Hunden (Beagles) entnommen und zur Herstellung von Plättchen-reichem Plasma (PRP) zentrifugiert. Das Aggregationsansprechen auf das Collagen wird in einem Aggregometer gemessen und als Vergleich verwendet. Die Verbindungen werden entweder intragasterial (entweder durch Kapseln oder durch Magensonde) oder intravenös verabreicht. Blutproben wurden in vorbestimmten Intervallen nach der Verabreichung der Verbindung entnommen, PRP wurde hergestellt, und die Aggregation gegenüber Collagen wurde bestimmt. Die Verbindungsinhibierung der Aggregation wird durch den Vergleich des Aggregationsansprechens nach der Verabreichung der Verbindung auf das Ansprechen der Vorbehandlung bestimmt. Die Untersuchung wird maximal 24 Stunden weitergeführt oder bis die Plättchenaggregation auf die Kontrollwerte zurückkehrt. (Wenn die Aggregation noch nach 7 Stunden inhibiert wird, wird eine Blutprobe am folgenden Morgen entnommen und geprüft.) Die Dauer der Aktivität wird durch die Länge der Zeit bestimmt, für die die Plättchenaggregation nach der Verabreichung der Verbindung inhibiert ist.
  • Als repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen wurden die Verbindungen der Beispiele #1, 4 und 16 geprüft, und sie inhibieren bis zu 100% der Plättchenaggregation nach 24 Stunden, wenn sie Hunden oral in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht werden.
  • Aus der obigen Beschreibung sollten für den Fachmann leicht die wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindung hervorgehen, und, ohne dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird, kann der Fachmann verschiedene Änderungen und Modifizierungen der Erfindung durchführen, um sie für die verschiedenen Verwendungen und Bedingungen anzupassen.

Claims (9)

1. Verbindungen oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester davon der Formel:
worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen, worin alle Gruppen gegebenenfalls mit Hydroxyl, Alkylether enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Trifluormethyl, Amino, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Phenyl und Naphthyl, die gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Alkylether enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind;
R² Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thiophenyl oder Benzodioxolyl, die gegebenenfalls mit Hydroxyl, Alkylether enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Trifluormethyl und Amino substituiert sind, bedeutet;
A Ethylen bedeutet;
W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen, wobei alle Gruppen gegebenenfalls mit Hydroxyl, Alkylether enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Phenyl und Naphthyl, die gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Alkylether enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind;
Z, Z' und Z" unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Halogen, Alkoxy-, Cyano-, Sulfonyl-, Carboxyl- und Hydroxylgruppen; und
q eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen; R² ausgewählt ist aus monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen heterocyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, in denen die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt werden aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, die gegebenenfalls substituiert sind mit Hydroxyl, Alkylether enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Carboxyl, Sulfonyl, Trifluormethyl und Amino;
A Ethylen bedeutet;
W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkenylgruppen enthaltend 2 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen;
Z, Z' und Z" unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Halogen-, Alkoxy-, Cyano-, Sulfonyl-, Carboxyl- und Hydroxylgruppen; und
q eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen;
A Ethylen bedeutet;
W ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen;
Z, Z' und Z" unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, Alkoxy-, Cyano-, Sulfonyl-, Carboxyl- und Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome; und
q eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Phenylgruppen, Benzylgruppen, substituierten Phenylgruppen, wobei jeder Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkylether enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Carboxylgruppen;
A Ethylen bedeutet;
W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome;
Z, Z' und Z" unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Wasserstoff, und Alkoxy- und Alkylgruppew enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome; und
q eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome und Benzylgruppen;
A Ethylen bedeutet;
W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkylgruppen enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome;
Z, Z' und Z" Wasserstoff bedeuten; und
q eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R² ausgewählt ist aus einer Pyridinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Benzodioxolylgruppe, Furanylgruppe oder Thiophenylgruppe.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl-β-[[4-[[4- (aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3- pyridinpropanoat, Ethyl-[βS-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)- phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-3-pyridinpropanoat, β- [[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino-1,4-dioxobutyl]- amino]-3-pyridinpropionsäure, βS-[[4-[[4-(Aminoiminome- thyl)phenyl]amino]-1,4-dioXObutyl]amino]-3-pyridinpropionsäure, Ethyl-β-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino-1,4-dioxobutyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat, Ethyl-βS-[[4- [[-4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino-1,4-dioxobutyl]amino]- 1,3-benzodioxol-5-propanoat, β-[[4-4[[4-(Aminoiminomethyl)- phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-pro- pionsäure oder βS-[[4-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]-amino]- 1,4-dioxobutyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propionsäure.
8. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend mindestens einen nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger und mindestens eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7 zusammen mit dem Träger.
9. Die Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis oder 7 für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Säugetieren zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation.
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