DE69232262T2

DE69232262T2 - Eingekapselte bioaktive substanzen

Info

Publication number: DE69232262T2
Application number: DE69232262T
Authority: DE
Inventors: Robert E. Klose
Original assignee: Balchem Corp
Current assignee: Balchem Corp
Priority date: 1991-05-29
Filing date: 1992-05-29
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2012-05-30
Also published as: ES2169027T3; AU2199792A; EP0586582A1; DE69232262D1; EP0586582B1; US6013286A; CA2110185A1; DK0586582T3; MX9202550A; CA2110185C; WO1992021249A1; CN1068959A; NZ242937A; EP0586582A4; US5190775A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Versorgen eines Wiederkäuers mit bioaktiven Substanzen, vorzugsweise Cholinchlorid, in einer Form, in der die Freisetzung der Substanz in den Pansen im Wesentlichen verhindert werden kann.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Es ist allgemein anerkannt, dass die Effizienz der Fütterung von Tieren durch die Verwendung von bestimmten Futterzusätzen recht signifikant erhöht werden kann. Das gilt insbesondere für die Fütterung von Tieren mit einem Magen, bei der es heute übliche Praxis ist, die Nahrung mit solchen Materialien wie Aminosäuren zu ergänzen. Die Aminosäuren stellen eine besonders brauchbare Gruppe von Zusätzen dar, da sie die Einheiten sind, aus denen die Proteinmoleküle gebaut werden. Obwohl viele biologisch aktive Materialien als Futterzusätze verwendet werden, ist es bekannt, dass viele davon von den Wiederkäuern schlecht verwertet werden, weil sie im Pansen abgebaut werden. Daher werden Materialien wie z. B. Aminosäuren und Vitamine aufgrund ihrer Anfälligkeit für den Abbau im Pansen nicht routinemäßig im Futter für Wiederkäuer verwendet.,
Der Pansen, der im Wesentlichen ein kontinuierlicher Fermenter ist, unterstützt eine Vielfalt von Mikroorganismen unter neutralen Bedingungen (pH = 5-8), die einen großen Teil des Futters als Teil ihres normalen Lebenszyklus angreifen und verdauen. Die Mikroorganismen im Pansen verwenden das Futter, um mikrobielles Protein zu synthetisieren. Ein Strom von Ingesta, der reich an mikrobiellen Zellen ist, gelangt aus dem Pansen in den Blättermagen. Die Aufgabe des Blättermagens besteht darin, Flüssigkeiten und Feststoffe zu trennen. Ein Großteil der Flüssigkeit gelangt wieder in den Pansen, während das übrige Material in den Fettmagen oder eigentlichen Magen gelangt. Die Verdauung und Absorption schreiten dann in dem Fettmagen auf ähnliche Weise fort, wie sie bei Tieren mit einem Magen zu finden ist. Enzyme, die in das Lumen des Fettmagens sekretiert werden, verdauen einen Großteil des Materials, einschließlich eines Teils dessen, was in den mikrobiellen Zellen enthalten ist.
Der Pansen weist den großen Vorteil auf, dass er durch mikrobielle Tätigkeit viele Futterbestandteile, die für den Wirt keinen direkten Nährwert haben, in Produkte umwandeln kann, die von dem Wirt aufgenommen und verwertet werden können. Beispielsweise kann Harnstoff in mikrobielles Protein umgewandelt werden, das anschließend von dem Wirtstier verdaut und verwertet werden kann. Cellulose kann in ein Gemisch von flüchtigen Fettsäuren umgewandelt werden, die dem Wirt als Energiequelle dienen können.
Leider weist dieser mikrobielle Vorgang auch bestimmte Nachteile auf. Beispielsweise können lösliche Proteine mit hohem Nährwert im Pansen verdaut und desaminiert werden und teilweise zu mikrobiellem Protein mit geringerem Nährwert resynthetisiert werden. Aminosäuren, die Einheiten, aus denen die Proteinmoleküle gebaut sind, werden von den Mikroorganismen im Pansen, die Aminosäuren in Kohlendioxid, flüchtige Fettsäuren und Ammoniak umwandeln, ebenfalls chemisch verändert.
Es ist im Stand der Technik allgemein bekannt, dass diese mikrobielle Aktivität des Pansens die Produktivität von Wiederkäuern einschränkt. Folglich sind große Anstrengungen unternommen worden, um eine bioaktive Substanz in einer Form bereitzustellen, die im Wesentlichen unverändert durch den Pansen hindurch gelangt, jedoch im Fettmagen in ihre Bestandteile aufgelöst uni absorbiert wird.
In zahlreichen Patenten ist das Überziehen von bioaktiven Substanzen mit Material beschrieben, das den Pansen übersteht, jedoch im Fettmagen abgebaut wird. Beispielsweise ist in dem US-Patent Nr. 4,713,245 von Ando ein Körnchen beschrieben, das den Pansen übersteht, das einen Kern aus bioaktivem Material, eine Überzugssubstanz, die bei neutralem pH (wie er im Pansen vorliegt) stabil ist, jedoch bei pH = 3 (wie er im Fettmagen vorliegt) aufgelöst wird oder in seine Bestandteile zerfällt, und mindestens einen weiteren Überzug umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fettsäuren, die mindestens 14 Kohlenstoffatome aufweisen, und Wachsen, tierischem Fett und pflanzlichem Fett mit einem Schmelzpunkt von 40ºC oder darüber. Darüber hinaus ist in der US 4 948 589 eine granulare Zusammensetzung beschrieben, die als ihren Hauptbestandteil Cholin oder ein physiologisch verträgliches Derivat davon mit einem hydrophoben Überzug enthält.
In dem US-Patent Nr. 4, 832,967 von Autant ist ein zweischichtiger Überzug für wasserlösliche bioaktive Substanzen beschrieben, der den Pansen übersteht. Der so erhaltene, aus Teilchen zusammengesetzte Stoff ist bei einem pH von mindestens 5,5 stabil und setzt die bioaktive Substanz bei einem pH von 3,5 oder weniger frei. Das Überzugsmedium umfasst eine erste Überzugsschicht, die aus einem Material besteht, das für Veränderungen im pH-Wert empfindlich ist, und eine zweite Überzugsschicht, die aus einer hydrophoben Zusammensetzung besteht, die einen anorganischen Fülllstoff enthalten muss, wenn der bioaktive Kern keiner Oberflächenbehandlung (Auftragen eines hydrophoben Bindemittels) unterzogen worden ist. Die äußere hydrophobe Überzugsschicht ist mit einer Struktur ausgestattet, die die Diffusion oder das Eindringen des äußeren flüssigen Mediums zulässt. Der äußere Überzug enthält vorzugsweise ein Gemisch von hydrophoben Substanzen.
In dem US-Patent Nr. 4,876,097 von Autant ist eine Überzugszusammensetzung beschrieben, die bei einem pH von etwa 3,5 oder niedriger stabil ist. Der Überzug umfasst ein filmbildendes, wasserunlösliches Bindemittel, das eine Substanz enthält, die die Hydrophilie reguliert, und wahlweise eine Substanz, die für den pH-Wert empfindlich ist. Sowohl Wachse (hydrophob) als auch Propylenglycol (wasserlöslich) sind geeignet, um das Gleichgewicht hydrophil/hydrophob zu regulieren. Es wird gesagt, dass durch die Regulierung der Hydrophilie des Partikels die Freisetzung des bioaktiven Materials in neutralen oder leicht sauren Medien, d. h. im Pansen, eingeschränkt wird. In sehr sauren Medien, d. h. im Fettmagen, werden die pH-empfindlichen Füllstoffe durch die Medien aktiviert, die langsam mit einer Geschwindigkeit diffundieren, die durch die Hydrophilie des Überzugs festgelegt wird. Durch die resultierende Auflösung oder das Anschwellen des pH-empfindlichen Füllstoffs wird der Überzug abgebaut und das bioaktive Material freigesetzt.
In dem US-Patent Nr. 3,541,204 von Sibbald sind hydrierte pflanzliche und tierische Fette und Wachse wie Reiskleiewachs als Überzüge beschrieben, die den Pansen überstehen, jedoch im Darmtrakt zerstört werden.
Ein gut bekanntes Problem mit solchen Überzügen, die die Umgebung des Pansen überstehen können, besteht darin, dass die überzogenen Körnchen dazu neigen, auf dem Panseninhalt zu schwimmen. Wenn die Kapseln oder Körnchen für eine ausreichende Zeitdauer schwimmen, werden sie wiedergekäut. Das Wiederkäuen erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass der Überzug während des Wiederkäuens beschädigt oder zerstört wird. Folglich wird bei vielen der zuvor beschriebenen Patente für die Einstellung der Dichte der Kapseln oder Körnchen gesorgt, indem ein Beschwerungsmittel mit hoher Dichte zugegeben wird, um sicherzustellen, dass die Körnchen sinken. Wie von Sibbald beschrieben wurde, darf die Dichte jedoch nicht so groß sein, dass die Kapsel auf den Boden des Pansen sinkt und dort für eine unbestimmte Zeit liegen bleibt. Bei Sibbald ist eine eingestellte Dichte von 0,8 bis 2,0, vorzugsweise etwa 1,0 bis 1,4 g/cm³ beschrieben.
In der Technik ist jedoch nicht erkannt worden, dass Partikel, die mit hydrophobem Material überzogen sind, auf Wasser (und auf dem Pansen) schwimmen, selbst wenn die Partikel auf eine Dichte verdichtet worden sind, die größer ist als diejenige von Wasser (oder Pansen). Vielmehr lehrt der Stand der Technik, dass das Verdichten allein für die richtige Wechselwirkung zwischen Partikeln und Flüssigkeit sorgt und die unerwünschte Flotation der Partikel verhindert.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Materialzusammensetzung, die Partikel umfasst, die zur Einführung einer bioaktiven Substanz in den hinter dem Pansen liegenden Teil des Verdauungssystems eines Wiederkauens geeignet sind, wobei die Substanz im Wesentlichen nicht in den Pansenteil des Verdauungssystems eingeführt wird. Die Partikel weisen eine Dichte zwischen etwa 0,3 und 2,0, vorzugsweise zwischen etwa 1,0 und 2,0 auf. Die Partikel umfassen einen Kern, der eine bioaktive Substanz umfasst; einen hydrophoben Überzug, der den Kern im Wesentlichen in ausreichender Menge einkapselt, um die Einführung der bioaktiven Substanz in den Pansen im Wesentlichen auszuschließen; und ein Surfactant, das auf die Oberfläche des hydrophoben Überzugs in ausreichender Menge aufgebracht ist, um zu gewährleisten, dass die Partikel nicht auf dem Pansen schwimmen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Verabreichung einer bioaktiven Substanz in den hinter dem Pansen liegenden Teil des Verdauungssystems eines Wiederkäuers bereit, wobei die Substanz im Wesentlichen nicht in den Pansenteil des Verdauungssystems eingeführt wird. Das Verfahren umfasst die orale Verabreichung einer Materialzusammensetzung, die einen Kern, der eine bioaktive Substanz umfasst; einen hydrophoben Überzug, der den Kern im Wesentlichen in ausreichender Menge einkapselt, um die Einführung von bioaktiver Substanz in den Pansen im Wesentlichen auszuschließen; und ein Surfactant umfasst, das auf die Oberfläche des hydrophoben Überzugs in ausreichender Menge aufgebracht ist, um zu gewährleisten, dass die Partikel nicht auf dem Pansen schwimmen.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Es ist gefunden worden, dass eine bioaktive Substanz, die mit einem hydrophoben Überzug überzogen worden ist, um die vorzeitige Freisetzung im Pansen zu verhindern, effektiver durch den Pansen gelangt, wenn ein oberflächenaktives Mittel auf die Oberfläche des hydrophoben Überzugs aufgebracht wird.
Der hier verwendete Begriff "bioaktive Substanz" umfasst Nährstoffe und Arzneimittel. Beispiele für solche Substanzen umfasseen Aminosäuren, Aminosäurederivate, Proteine, Vitamine, Enzyme, Kohlenhydrate, Arzneimittel, Hormone usw. Beispiele für Aminosäuren umfassen: Methionir. Lysin, Threonin, Leucin, Isoleucin, Tryptophan, Phenylalanin, Valin und Glycin. Beispiele für Aminosäurederivate umfassen: N-Acylaminosäuren, z. B. N-Stearoylmethionin, N-Oleoylmethionin, das Calciumsalz von N-Hydroxymethylmethionin, Lysinhydrochlorid, Methioninhydroxy-Analoge und Natriumglutamat. Beispiele für Proteine umfassen: Federmehl, Fischmehl, Kasein, Maisprotein und Kartoffelprotein. Beispiele für Vitamine umfassen: Vitamin A, Vitamin A- Palmitat, Vitamin-A-Acetat, Betacarotin, Vitamin D2, Vitamin D3, Vitamin E, Menadion- Natriumbisulfit, die B-Vitamine, z. B. Thiamin, Thiaminhydrochlorid, Riboflavin, Nikotinsäure, Nikotinsäureamid, Calciumpantothenat, Cholinpantothenat, Pyridoxinhydrochlorid, Cholinchlorid, Cyanocobalamin, Biotin, Forsäure p Aminobenzoesäure. Beispiele für Enzyme umfassen: Proteasepräparate, Amylasepräparate, Präparate gemischter Enzyme und Lipasepräparate. Beispiele für Kohlenhydrate umfassen Stärke, Glucose und Saccharose. Beispiele für Arzneimittel zur Verwendung bei Tieren umfassen Antibiotika, wie z. B. Tetracycline, Aminoglykoside, Makrolide, Polypeptide, Polysaccharide und Polyether, Wurmmittel, wie z. B. Negphone, und Mittel gegen Parasiten, wie z. B. Piperazinsalze. Beispiele für Hormone umfassen: Östro-Hormone, wie z. B. Östrogen, Stilböstrol und Hexestrol, und Schilddrüsenhormone, wie z. B. Thyroprotein und Goitrogen.
Obwohl diese Substanzen im Allgemeinen alleine verwendet werden, können sie auch in Kombination als ein Gemisch verwendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Partikel oder Körnchen solcher bioaktiven Substanzen in einem hydrophoben Überzug verkapselt. Der hydrophobe Überzug verhindert die Freisetzung der bioaktiven Substanzen in den Pansenteil des Verdauungssystems und ermöglicht die Freisetzung der bioaktiven Substanzen nach dem Blättermagen. Der Überzug muss im Pansen im Wesentlichen unlöslich und undurchlässig sein. Wie in dem zuvor beschriebenen Stand der Technik beschrieben ist, muss der Überzug daher bei im Wesentlichen neutralen pH-Werten stabil sein (d. h. stabil in einem pH-Bereich von etwa 5, 5 bis etwa 8) und muss einen Schmelzpunkt aufweisen, der höher ist als die Temperatur der Pansenflüssigkeit (z. B. über 40ºC). Da es erwünscht ist, die bioaktive Substanz in den Verdauungstrakt freizusetzen, der hinter dem Blättermagen liegt, darf sich der Überzug darüber hinaus nur im Fettmagen oder im nachfolgenden Darmtrakt auflösen oder durchlässig werden. Ein solcher Überzug kann bei einem pH von etwa 3,5 oder weniger aufgelöst werden oder zerfallen; alternativ kann der Überzug durch Gallensalze oder -enzyme oder durch eine Kombination dieser Faktoren angegriffen werden.
In der Erfindung kann jeder hydrophobe Überzug oder Gemische davon verwendet werden, die die zuvor beschriebenen Anforderungen erfüllen. Bevorzugte Überzüge umfassen hydrierte pflanzliche Öle einschließlich Triglyceride, wie z. B. hydrierte Baumwollsamen-, Mais-, Erdnuss-, Sojabohnen-, Palm-, Palmkern-, Babassu-, Sonnenblumen- und Färberdistelöle. Bevorzugte hydrierte pflanzliche Öle umfassen hydriertes Palmöl, Baumwollsamenöl und Sojabohnenöl. Das am meisten bevorzugte hydrierte pflanzliche Öl ist hydriertes Sojabohnenöl. Andere von Pflanzen und Tieren stammende Fette und Wachse sind ebenfalls geeignet. Andere Bestandteile, die in den hydrophoben Überzug eingearbeitet sein können, umfassen Bienenwachs, Paraffinwachs aus Erdöl und Gemische von hydrierten pflanzlichen Ölen mit niedrigerem Schmelzpunkt.
Andere Wachse und Öle, wie z. B. Reiskleiewachs und Castorwachs, sind ebenfalls geeignete Bestandteile in dem hydrophoben Überzug der vorliegenden Erfindung.
Das Verfahren zum Aufbringen des Überzugs auf die Körnchen ist nicht kritisch, stellt keinen Teil der vorliegenden Erfindung dar und kann auf jede Weise durchgeführt werden. Beispielsweise können die Körnchen in dem flüssigen Überzug suspendiert werden, und die Suspension kann in eine "Gefrierkammer" gesprüht werden. Alternativ können die Körnchen mit den Überzügen der vorliegenden Erfindung besprüht werden, während die Körnchen durch einen Luftstrom suspendiert werden (Wirbelbett). In den US- Patenten Nrn. 4,511,584 in den Spalten 3-5, und 4,5111,592 in Spalte 4, deren Inhalte hier durch Bezugnahme aufgenommen werden, werden bevorzugte Verfahren zum Aufbringen von Fettüberzügen auf granulare Partikel beschrieben. In den US-Patenten 4,537,784 in den Spalten 3-4; 4,497,845 in Spalte 4; 3,819,838; 3,341,466; 3,279,994; 3,159,874; 3,110,626; 3,015,128; 2,799,241; und 2,648,609, deren gesamte Inhalte hier durch Bezugnahme aufgenommen werden, werden zusätzliche Verfahren und Vorrichtungen zum Aufbringen von Überzügen gelehrt, die verwendet werden können, um die in der vorliegenden Erfindung verwendeten überzogenen Körnchen herzustellen.
Die Erfindung ist insbesondere brauchbar, um Wiederkäuern die bioaktive Substanz Cholinchlorid zu verabreichen; die Erfindung ist jedoch in keiner Weise auf Cholinchlorid als bioaktive Substanz beschränkt. Wenn Cholinchlorid verwendet wird, ist die bevorzugte Form 70 Prozent Cholinchlorid auf einem Getreideträger. Ein Verfahren zum Herstellen von 70 Prozent Cholinchlorid umfasst, dass eine wässrige Lösung von Cholinchlorid (z. B. 70 Prozent Cholinchlorid in Wasser) zu 60 Prozent Cholinchlorid auf einem Getreideträger, das im Handel erhältlich ist, zugegeben wird und die Partikel dann getrocknet werden.
Überraschenderweise ist festgestellt worden, dass der hydrophobe Überzug die vorzeitige Freisetzung von Cholinchlorid effektiver verhindert, wenn er auf 70 Prozent Cholinchlorid auf einem Getreideträger, im Gegensatz zu 60 Prozent Cholinchlorid auf einem Getreideträger, aufgebracht wird.
Der hydrophobe Überzug wird typischerweise in dem Bereich von etwa 10 bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% aufgebracht, bezogen auf das Gesamtgewicht der verkapselten Zusammensetzung. Die bioaktive Substanz plus der trockene Getreideträger liegen typischerweise im Bereich von etwa 20 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der verkapselten Zusammensetzung. Die bioaktive Substanz plus der trockene Getreideträger umfassen typischerweise etwa 60 Gew.-% Cholinchlorid bis etwa 70 Gew.-% Cholinchlorid, vorzugsweise etwa 70 Gew.-% Cholinchlorid.
Obwohl das Verdichten der Kapseln für die Durchführung der Erfindung nicht wesentlich ist, ist es erwünscht, die Dichte der Kapseln so einzustellen, dass deren Flotation auf dem Panseninhalt verhindert wird. Ein solches Verdichten muss sorgfältig durchgeführt werden, um zu verhindern, dass verdichtete Partikel als Folge davon auf den Boden des Pansen sinken, um sowohl die Zerstörung des Überzugs durch Wiederkäuen als auch die Verweilzeit im Pansen u minimieren. Demgemäß wird ein Zusatz mit hoher Dichte, wie z. B. Kaolin oder Eisenpartikel, in die Kapseln eingearbeitet, um die gewünschte Dichte zu erhalten. Die Kapseln werden typischerweise zu einem Dichtebereich von etwa 1 bis etwa 2, vorzugsweise mindestens etwa 1,35, bevorzugter etwa 1,4 beschwert. Die Zusätze mit hoher Dichte können zu jedem Zeitpunkt vor oder während des Überzugsverfahrens zugegeben werden. Der bevorzugte Dichtemodifikator ist Eisen, das typischerweise im Bereich von etwa 0 bis etwa 25 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 15 Gew.-% des überzogenen verdichteten Produkts zugegeben wird.
Überraschenderweise ist gefunden worden, dass die Kapseln, selbst wenn sie wie zuvor beschrieben verdichtet worden sind, dennoch auf dem Wasser und vermutlich auf dem Panseninhalt schwimmen. Obwohl wir nicht durch die Theorie gebunden sein wollen, wird angenommen, dass derart überzogene und verdichtete Kapseln aufgrund der hydrophoben Natur des Überzugs schwimmen. Es ist darüber hinaus gefunden worden, dass diese Tendenz der verdichteten Kapseln zu schwimmen durch Behandeln der Kapseln mit einem Surfactant oder Netzmittel überwunden werden kann. Überraschenderweise ist gefunden worden, dass durch das Behandeln von eingekapselten bioaktiven Substanzen mit einem Netzmittel gemäß der vorliegenden Erfindung nicht nur das Sinken von verdichteten (Dichte größer als etwa 1,0) Kapseln, sondern auch das Sinken von nicht verdichteten Kapseln (Dichte unter etwa 1,0) gefördert wird. Demgemäß umfasst die vorliegende Erfindung Kapseln mit Dichten im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 2,0, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,8 bis etwa 2,0, am meisten bevorzugt im Bereich von etwa 1,35 bis etwa 1,5.
Geeignete Netzmittel umfassen z. B. Polysorbat 60, Polysorbat 80, Propylenglycol, Natriumdioctylsulfosuccinat und Kombinationen davon. Andere oberflächenaktive Mittel, Netzmittel und Emulgatoren, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, Lactylester von Fettsäuren, Polyglycerinester von Fettsäuren, Triacetin und Lecithin, jedoch nicht auf diese beschränkt, sind ebenfalls zur Verwendung in der Erfindung geeignet. Die Netzmittel werden typischerweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bei Polysorbat 60, Polysorbat 80 und Natriumdioctylsulfosuccinat vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 3,0 Gew.-% und bei Propylenglycol vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% zugegeben.
Das Netzmittel kann durch jedes zweckmäßige Verfahren auf die Kapseln aufgebracht werden. Vorzugsweise wird das Netzmittel durch Sprühen aufgebracht. Das Netzmittel kann unmittelbar nach dem Einkapseln aufgebracht werden, während der Überzug noch warm ist, oder nachdem die Kapseln abgekühlt sind. Vorzugsweise wird das Netzmittel aufgebracht, nachdem die Kapseln abgekühlt sind.
Der Fachmann der Praxis erkennt, dass Fließmittel, wie z. B. fein zerteilte Silika, den erfindungsgemäßen Partikeln zugemischt werden können, um die Handhabung zu vereinfachen.
Die folgenden Beispiele dienen nur dem Zweck der Veranschaulichung und sollen die beanspruchte Erfindung in keiner Weise einschränken.

BEISPIELE

Für die Beispiele 1 bis 13 wurde die folgende Zusammensetzung verwendet:
Verkapselte Zusammensetzung Gew.-%
Bioaktives Substrat 47,2
70 Prozent Cholinchlorid
auf einem Getreideträger
Hydrophober Überzug 37,8
Dichtemodifikator 15,0
Reduziertes Eisen
Die Komponenten des Überzugs wurden geschmolzen und zusammengemischt. Das Substrat wurde überzogen, indem die zu verkapselnde Zusammensetzung daraufgesprüht wurde. Der Dichtemodifikator Eisen wurde während des Überzugsverfahrens zugegeben, nachdem etwa die Hälfte des Überzugs aufgebracht worden war. Nach dem Kühlen wurde das verkapselte Produkt durch ein Sieb mit sechs Mesh gegeben, um Agglomerate aufzubrechen. In allen Beispielen wies das so erhaltene Produkt eine Dichte von etwa 1,4 auf.
In allen Beispielen 1 bis 13 wurden die behandelten und unbehandelten verkapselten Zusammensetzungen getestet, um zu bestimmen, ob sie auf dem Wasser schwimmen würden. Die unbehandelte verkapselte Zusammensetzung schwamm in jedem Fall auf dem Wasser, obwohl die Dichte der verkapselten Zusammensetzung viel größer war als diejenige von Wasser (1,4 gegenüber 1,0). Die behandelte verkapselte Zusammensetzung sank jedoch in jedem Fall sofort.

Beispiel 1

Der hydrophobe Überzug war ein Gemisch aus etwa 90 Prozent teilweise hydriertem Sojabohnenöl und 10 Prozent Bienenwachs. Ein Teil der so erhaltenen verkapselten Zusammensetzung wurde mit dem Netzmittel Natriumdioctylsulfosuccinat UNIWET DOSS-75® behandelt, indem das Netzmittel in einem Verhältnis von etwa 71 g (2,5 Unzen) UNIWET® zu etwa 4536 g (10 Pfund) verkapselter Zusammensetzung auf die verkapselte Zusammensetzung gesprüht wurde.

Beispiel 2

Der hydrophobe Überzug für Beispiel 2 war derselbe wie derjenige, der in Beispiel 1 verwendet wurde. Ein Teil der verkapselten Zusammensetzung wurde behandelt, indem Propylenglycol-Netzmittel in einem Verhältnis von etwa 15 g (gm) Propylenglycol zu etwa 500 g (gm) der verkapselten Zusammensetzung auf die verkapselte Zusammensetzung gesprüht wurde.

Beispiel 3

Der hydrophobe Überzug war 100 Prozent teilweise hydriertes Sojabohnenöl. Ein Teil der verkapselten Zusammensetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 mit Propylenglycol als dem Netzmittel behandelt.

Beispiel 4

Der hydrophobe Überzug war ein Gemisch aus 90 Prozent teilweise hydriertem Sojabohnenöl und 10 Prozent eines teilweise hydrierten Gemischs aus Sojabohnen- und Baumwollsamenöl. Ein Teil der verkapselten Zusammensetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 mit Propylenglycol als dem Netzmittel behandelt.

Beispiel 5

Der hydrophobe Überzug für Beispiel 5 war derselbe wie derjenige, der in Beispiel 4 verwendet wurde. Ein Teil der verkapselten Zusammensetzung wurde mit dem Netzmittel Polysorbat 60 in einem Verhältnis von etwa 2,5 g (gm) Polysorbat 60 zu etwa 250 g (gm) der verkapselten Zusammensetzung behandelt. Schließlich wurde 1 Gew.-% micron-große Silika als Fließmittel zugegeben.

Beispiel 6

Der hydrophobe Überzug von Beispiel 6 war derselbe wie derjenige von Beispiel 4. Ein Teil der verkapselten Zusammensetzung wurde mit dem Netzmittel Polysorbat 80 in einer Konzentration von etwa 0,4 Gew.-t/o der verkapselten Zusammensetzung behandelt.

Beispiel 7

Der hydrophobe Überzug von Beispiel 7 war derselbe wie derjenige von Beispiel 4. Ein Teil der verkapselten Zusammensetzung wurde mit dem Netzmittel Polysorbat 80 in einer Konzentration von etwa 0,2 Prozent der verkapselten Zusammensetzung behandelt.

Beispiele 8 bis 11

Der hydrophobe Überzug der Beispiele 8 bis 11 war derselbe wie derjenige von Beispiel 4. Für jedes der Beispiele 8, 9, 10 und 11 wurde das Netzmittel UNIWET DOSS- 75® in Konzentrationen von 1,0 Prozent, 0,5 Prozent, 0,25 Prozent bzw. 0,125 Prozent der verkapselten Zusammensetzung aufgebracht.

Beispiel 12

Der hydrophobe Überzug für Beispiel 12 war derselbe wie derjenige, der in Beispiel 1 verwendet wurde. Verkapselte Zusammensetzung 1. Die verkapselte Zusammensetzung (299,4 Gramm) wurde mit 0,6 Gramm Triacetin (Kodaflex Triacetin Plasticiser 4X 900 928) als dem Netzmittel behandelt.

Beispiel 13

Der hydrophobe Überzug für Beispiel 13 war derselbe wie derjenige, der in Beispiel 1 verwendet wurde. Die verkapselte Zusammensetzung (299,4 Gramm) wurde mit 0,6 Gramm des Lecithins (Van den Bergh DUR-LEG B #12959) als dem Netzmittel behandelt.

Beispiel 14

Für Beispiel 14 wurde die folgende Zusammensetzung verwendet:
Die Überzugskomponenten wurden zusammengeschmolzen und durch Sprühen auf das Substrat aufgebracht. Der Dichtemodifikator Eisen wurde während des Überzugsverfahrens zugegeben, nachdem etwa die Hälfte des Überzugs aufgebracht worden war. Nachdem das Aufbringen des Überzugs beendet war, wurde ein Teil des verkapselten Produkts (Dichte etwa 1,4) mit dem Netzmittel behandelt. Das behandelte verkapselte Produkt wurde dann mit dem Fließmittel gemischt.
Die behandelten und die unbehandelten verkapselten Zusammensetzungen von Beispiel 14 wurden getestet, um zu bestimmen, ob sie auf dem Wasser schwimmen würden. Obwohl die Dichte der verkapselten Zusammensetzungen (1,4) viel größer war als diejenige von Wasser (1,0), schwammen die unbehandelten verkapselten Zusammensetzungen. Die behandelten verkapselten Zusammensetzungen sanken jedoch sofort.

Beispiel 15

Es wurden dieselbe Formulierung und dasselbe Herstellungsverfahren wie in Beispiel 14 verwendet, mit der Ausnahme, dass das Netzmittel 99,2 g (3,5 Unzen) Polysorbat 60 war und kein Fließmittel zugegeben wurde.
Wie in Beispiel 14 wurden die behandelten und die unbehandelten verkapselten Zusammensetzungen getestet, um zu bestimmen, ob sie auf dem Wasser schwimmen würden. Obwohl die Dichte der verkapselten Zusammensetzung (1,4) viel größer war als diejenige von Wasser (1,0), schwamm die unbehandelte verkapselte Zusammensetzung. Die behandelte verkapselte Zusammensetzung sank jedoch sofort.

Beispiel 16

Für Beispiel 16 wurde die folgende Zusammensetzung verwendet:
Das Überzugsmaterial wurde geschmolzen und durch Sprühen auf das Substrat aufgebracht. Es wurde kein Dichtemodifikator zugegeben. Nach dem Abkühlen wurden 300 Gramm der verkapselten Zusammensetzung mit 0,6 g Polysorbat 80 als dem Netzmittel behandelt. Die behandelte verkapselte Zusammensetzung wurde mit 1,5 Gramm micron-großer Silika gemischt. Die so erhaltene verkapselte Zusammensetzung wies eine Dichte von etwa 0,6 auf.
Die behandelte und die unbehandelte verkapselte Zusammensetzung wurden getestet, um zu bestimmen, ob sie auf dem Wasser schwimmen würden. Wie erwartet schwamm die unbehandelte verkapselte Zusammensetzung, die eine viel geringere Dichte (0,6) als diejenige von Wasser (1,0) aufwies. Die behandelte verkapselte Zusammensetzung sank jedoch sofort, obwohl deren Dichte viel geringer war als diejenige von Wasser.

Beispiele 17-27

Die Formulierungen für die Beispiele 17-27 sind in Tabelle I angegeben. Für jedes dieser Beispiele umfasste der Überzug ein Gemisch aus 90 Prozent teilweise hydriertem Sojabohnenöl und 10 Prozent mikrokristallinem Wachs (falls nichts anderes angegeben ist), und der Dichtemodifikator war reduziertes Eisen. Der Überzug wurde durch Schmelzen und Zusammenmischen der Komponenten hergestellt. Der so erhaltene Überzug wurde durch Sprühen auf das trockene Substrat aufgebracht. Tabelle I gibt auch die Ergebnisse eines einstündigen Freisetzungstests an, der die Wirksamkeit der verkapselten Zusammensetzung darstellt. Das in diesen Beispielen verwendete, im Handel erhältliche 60%ige Cholinchlorid auf einem Getreideträger wurde von Ducon gekauft.
Die Ergebnisse des einstündigen (1 h) Freisetzungstests wurden durch die folgende Vorgehensweise erhalten:
1. 1,0 g der verkapselten Zusammensetzung (auf die nächsten 0,1 mg genau) werden in einen 250 ml Erlenmeyer-Kolben gegeben. 100 ml destilliertes H&sub2;O werden zugegeben, dann wird der Kolben verstöpselt.
2. Der Kolben wird auf eine Schüttelvorrichtung gegeben und 1 Stunde lang mit mäßiger Intensität geschüttelt.
3. Nach Ablauf einer Stunde wird der Kolbeninhalt durch zuvor feucht gemachte Glaswolle in einen zweiten Kolben gefiltert. Der erste Kolben wird mit 5 ml Wasser gespült und durch den Pulvertrichter gegeben.
4. Es werden 1-2 ml 5%ige Kaliumchrornatlösung zugegeben, und es wird mit Silbernitrat titriert, bis eine gelbbraune Farbe (aufgrund von Silbernitrat) zum ersten Mal permanent erscheint. Berechnung

Beispiel 17

Ein Substrat mit 70 Prozent trockenem Cholinchlorid wurde im Labor hergestellt, indem eine wäßrige Lösung von 70 Prozent Cholinchlorid zu 60 Prozent trockenem Cholinchlorid, das im Handel erhältlich ist, zugegeben wurde und anschließend bei Raumtemperatur getrocknet wurde. Der Dichtemodifikator Eisen wurde zugegeben, nachdem das Überzugsverfahren teilweise beendet war.

Beispiel 18

Ein Substrat mit 70 Prozent trockenem Cholinchlorid wurde im Labor hergestellt, indem eine wäßrige Lösung von 70 Prozent Cholinchlorid zu 60 Prozent trockenem Cholinchlorid, das im Handel erhältlich ist, zugegeben wurde ürid anschließend bei Raumtemperatur getrocknet wurde. Der Dichtemodifikator Eisen wurde dem Substrat vor dem Trocknen und Überziehen zugegeben.

Beispiel 19

Das Substrat mit 70 Prozent trockenem Cholinchlorid wurde im Labor hergestellt, indem eine wäßrige Lösung von 70 Prozent Cholinchlorid zu 60 Prozent trockenem Cholinchlorid, das im Handel erhältlich ist, zugegeben wurde und anschließend im Ofen bei etwa 51,7ºC (125ºF) getrocknet wurde. Der Dichtemodifikator Eisen wurde zugegeben, nachdem das Überzugsverfahren teilweise beendet war. Der Überzug umfasste 10 Prozent Bienenwachs anstelle von 10 Prozent mikrokristallinem Wachs.

Beispiel 20

Beispiel 20 wurde hergestellt, indem ein Getreideträger mit 60 Prozent Cholinchlorid, das im Handel erhältlich ist, überzogen wurde.
Wie in Tabelle I zu sehen ist, setzte Beispiel 20 während eines einstündigen Freisetzungstests wesentlich mehr Cholinchlorid frei als jedes der Beispiele 17, 18 oder 19. Die Beispiele 17 bis 20 demonstrieren daher die überraschende und unerwartete Entdeckung, dass der hydrophobe Überzug die vorzeitige Freisetzung von Cholinchlorid effektiver verhinderte, wenn ein Substrat mit 70 Prozent Cholinchlorid auf einem Getreideträger, im Gegensatz zu einem Substrat mit 60 Prozent Cholinchlorid auf einem Getreideträger, verwendet wurde.

Beispiele 21-27

Ein Substrat mit siebzig Prozent Cholinchlorid auf einem Getreideträger wurde in einer Ausrüstung kommerzieller Größe hergestellt. Dieses "kommerziell" hergestellte Substrat mit 70 Prozent Cholinchlorid wurde in den Beispielen 21 bis 24, 26 und 27 verwendet. Ein Standard-Substrat mit 60 Prozent Cholinchlorid wurde für Beispiel 25 verwendet.

Beispiel 21

Das zuvor beschriebene "kommerziell" hergestellte Substrat wurde mit demselben Verfahren und demselben Überzug überzogen und verdichtet, die in Beispiel 19 verwendet wurden. Wie die Ergebnisse des einstündigen Freisetzungstests zeigen, lieferte dieses Substrat dieselbe verbesserte Leistung des hydrophoben Überzugs wie das im Labor hergestellte Substrat mit 70 Prozent Cholinchlorid.
breite allgemeine Bedeutung der Begriffe, in denen die beigefügten Ansprüche ausgedrückt sind, angegeben wird, Veränderungen in den Details vorgenommen werden, und zwar insbesondere hinsichtlich der Form, Größe und Anordnung von Teilen. Tabelle I Tabelle II Herstellung im Labor von Substraten mit trockenem Cholinchlorid mit erhöhtem Cholinchloridgehalt aus 60 Prozent trockenem Cholinchlorid Tabelle III Herstellung im Labor von Substraten mit trockenem Cholinchlorid mit erhöhtem Cholinchloridgehalt aus 70 Prozent trockenem Cholinchlorid

Claims

1. Materialzusammensetzung, die Partikel umfaßt, die zur Einführung einer bioaktiven Substanz in den hinter dem Pansen liegenden Teil des Verdauungssystems eines Wiederkäuers geeignet sind, wobei die Substanz im wesentlichen nicht in den Pansenteil des Verdauungssystems eingeführt wird, und wobei die Partikel eine Dichte zwischen etwa 0,3 und 2,0 aufweisen und die Partikel umfassen:

a) einen Kern, der einen bioaktive Substanz umfaßt;

b) einen hydrophoben Überzug, der den Kern in einem ausreichenden Maß einkapselt, um die Einführung der bioaktiven Substanz in den Pansen im wesentlichen auszuschließen; und

c) ein Surfactant, das an der Oberfläche des hydrophoben Überzugs in ausreichender Menge aufgetragen ist, um zu gewährleisten, daß die Partikel nicht auf dem Pansen schwimmen.

2. Materialzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die bioaktive Substanz Cholinchlorid ist.

3. Materialzusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Cholinchlorid trockenes Cholinchlorid auf einem Getreideträger ist.

4. Materialzusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das trockene Cholinchlorid auf einem Getreideträger etwa 60 Gew.-% Cholinchlorid beträgt.

5. Materialzusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das trockene Cholinchlorid auf einem Getreideträger etwa 70 Gew.-% Cholinchlorid beträgt.

6. Materialzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe Überzug hydriertes, pflanzliches Öl umfaßt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus hydriertem Palmöl, hydriertem Baumwollsamenöl, hydriertem Sojabohnenöl, hydriertem Maisöl, hydriertem Erdnußöl, hydriertem Palmkernöl, hydriertem Babassuöl, hydriertem Sonnenblumenöl, hydriertem Färberdistelöl und Gemischen davon.

7. Materialzusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das hydrierte, pflanzliche Öl hydriertes Sojabohnenöl ist.

8. Materialzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe Überzug hauptsächlich hydriertes, pflanzliches Öl umfaßt, das mit geringeren Mengen von Wachs gemischt ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bienenwachs, Paraffinwachs aus Erdöl, Reiskleiewachs, Castorwachs, mikrokristallinem Wachs und Gemischen davon.

9. Materialzusammensetzung nach Anspruch 8, wobei des hydrierte, pflanzliche Öl hydriertes Sojabohnenöl ist.

10. Materialzusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Wachs Bienenwachs ist.

11. Materialzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Surfactant ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 80, Propylenglycol, Natriumdioctylsulfosuccinat, Natriumlaurylsulfat, Lactylestern von Fettsäuren, Polyglycerinestern von Fettsäuren und Gemischen davon.

12. Materialzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Surfactant ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 80, Natriumdioctylsulfosuccinat und Gemischen davon.

13. Materialzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Partikel eine Dichte zwischen etwa 1,0 und etwa 2,0 aufweisen.

14. Materialzusammensetzung, die Partikel umfaßt, die zur Einführung von Cholinchlorid in den hinter dem Pansen liegenden Teil des Verdauungssystems eines Wiederkäuers geeignet sind, ohne das Cholinchlorid wesentlich in den Pansenteil des Verdauungssystems einzuführen, wobei die Partikel eine Dichte zwischen etwa 0,3 und 2,0 aufweisen und die Partikel im wesentlichen bestehen aus:

a) einem Kern von etwa 70 Gew.-% Cholinchlorid auf einem Getreideträger;

b) einem hydrophoben Überzug, der den Kern in einer ausreichenden Menge einkapselt, um die Einführung von Cholinchlorid in den Pansen im wesentlichen auszuschließen;

c) einem Surfactant, das auf die Oberfläche des hydrophoben Überzugs in einer Menge aufgetragen ist, die ausreicht, um zu gewährleisten, daß die Partikel nicht auf dem Pansen schwimmen.

15. Verfahren, das kein diagnostisches oder therapeutisches in vivo-Verfahren ist, zur Verabreichung einer bioaktiven Substanz in den hinter dem Pansen liegenden Teil des Verdauungssystems eines Wiederkäuers, ohne die Substanz wesentlich in den Pansenteil des Verdauungssystems einzuführen, wobei das Verfahren die orale Verabreichung einer Materialzusammensetzung umfaßt, die Partikel mit einer Dichte zwischen etwa 0,3 und 2,0 enthält und wobei die Partikel umfassen:

a) einen Kern, der eine bioaktive Substanz umfaßt;

b) einen hydrophoben Überzug, der den Kern in ausreichender Menge einkapselt, um die Einführung von bioaktiver Substanz in den Pansen im wesentlichen auszuschließen; und

c) ein Surfactant, das auf die Oberfläche des hydrophoben Überzugs in einer Menge aufgebracht ist, die gewährleistet, daß die Partikel nicht auf dem Pansen schwimmen.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die bioaktive Substanz Cholinchlorid ist.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Cholinchlorid trockenes Cholinchlorid auf einem Getreideträger ist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das trockene Cholinchlorid auf einem Getreideträger etwa 60 Gew.-% Cholinchlorid beträgt.

19. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das trockene Cholinchlorid auf einem Getreideträger etwa 70 Gew.-% Cholinchlorid beträgt.

20. Verfahren nach Anspruch 16, wobei der hydrophobe Überzug hydriertes, pflanzliches Öl umfaßt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus hydriertem Palmöl, hydriertem Baumwollsamenöl, hydriertem Sojabohnenöl, hydriertem Maisöl, hydriertem Erdnußöl, hydriertem Palmkernöl, hydriertem Babassuöl, hydriertem Sonnenblumenöl, hydriertem Färberdistelöl und Gemischen davon.

21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das hydrierte, pflanzliche Öl hydriertes Sojabohnenöl ist.

22. Verfahren nach Anspruch 15, wobei der hydrophobe Überzug hauptsächlich hydriertes, pflanzliches Öl ist, das mit geringeren Mengen Wachs gemischt ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bienenwachs, Paraffinwachs aus Erdöl, Reiskleiewachs, Castorwachs, mikrokristallinem Wachs und Gemischen davon.

23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das hydrierte, pflanzliche Öl hydriertes Sojabohnenöl ist.

24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Wachs Bienenwachs ist.

25. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Surfactant ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 80, Propylenglycol, Natriumdioctylsulfosuccinat, Natriumlaurylsulfat, Lactylestern von Fettsäuren, Polyglycerinestern von Fettsäuren und Gemischen davon.

26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Surfactant ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 80, Natriumdioctylsulfosuccinat und Gemischen davon.