DE69229057T2 - 1-(arylalkyl-aminoalkyl) imidazolderivate, herstellungs verfahren und verwendung als therapeutische mittel - Google Patents
1-(arylalkyl-aminoalkyl) imidazolderivate, herstellungs verfahren und verwendung als therapeutische mittelInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft neue 1-(Arylalkyl-Aminoalkyl)imidazolverbindungen mit therapeutischer Aktivität, welche bei der Behandlung von mit Entzündung oder Allergie assoziierten Zuständen brauchbar sind, diese neuen Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
- Es besteht die Ansicht, daß als Antwort auf einen Entzündungsstimulus Phospholipaseenzyme aktiviert werden, was zu der Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipiden führt. Man nimmt an, daß existierende nicht-steroide entzündungshemmende Mittel (NSAIA) vornehmlich dadurch wirken, daß die Umwandlung dieser freigesetzten Arachidonsäure zu Prostaglandinen über den Cyclooxygenase-Stoffwechselweg der Arachidonsäure-Kaskade blockiert wird. Viele existierende NSAIA sind zur Verwendung durch Asthmatiker ungeeignet. Wir haben eine Reihe von Verbindungen gefunden, welche so wirken, daß sie die Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipiden blockieren. Diese Verbindungen sind als brauchbare entzündungshemmende Verbindungen mit einem potentiell breiteren Aktivitätsspektrum als existierende NSAIA indiziert und mit potentiell weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen. Darüber hinaus können die Verbindungen bei der Behandlung von Asthma brauchbar sein.
- Die Verbindung A ist in II Farmaco, 44 (5), 495-502, 1989, dahingehend beschrieben, daß sie einen inhibitorischen Effekt auf die Blutplättchenaggregation in vitro besitzt:
- Die Verbindung B ist als ein chemisches Intermediat in der EP 0 23 035 beschrieben. Für diese Verbindung ist keine pharmakologische Aktivität beschrieben:
- Die GB 2 088 888 beschreibt desensibilisierende Zusammensetzungen für photographische Entwickler, umfassend Imidazole der Formel C
- worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Arylgruppe steht; R&sub2; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Arylgruppe, eine Aminogruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylthiogruppe steht; und R&sub3; und R&sub4;, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Arylgruppe stehen; und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; substituiert sein können. 1-(6-Benzylaminohexyl)-2-methylimidazol ist beschrieben. Keine pharmakologische Aktivität ist für diese Verbindung beschrieben.
- Weiter entfernt verwandte Verbindungen der Formel D
- in der der N und Z beinhaltende Ring für Dialkylamino, Morpholino oder Piperidino steht, sind in Indian Journal of Pharmacology 1973, 5, 428 und Pfl. Krankh. 1975, 3, 149, beschrieben. Diese Verbindungen sind als potentielle auf das zentrale Nervensystem wirkende Beruhigungsmittel beschrieben. -[2-(4-Morpholino)propyl]-α-ethyl-3,4-dichlorbenzylamin besitzt behauptetermaßen entzündungshemmende Aktivität, weist jedoch einen großen Bereich von unerwünschten Nebeneffekten bei Mäusen auf.
- Die EP 0 117 462 beschreibt die Verwendung von Verbindungen der Formel E
- in der A unter anderem ein zweiwertiger Rest der Formel -CnH2n- ist, worin n eine ganze Zahl von einschließlich 2-8 ist; ARYL unter anderem substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl ist; Q unter anderem ein zweiwertiger Rest der Formel -CmH2m- ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist; R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder Benzyl ist; und R&sub5; und R&sub6; unabhängig für Wasserstoff, Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl stehen; als Inhibitoren des Enzyms Thromboxansynthetase, welche ebenfalls brauchbar bei der Behandlung von Bluthochdruck bzw. Hypertonie und myokardialer Ischämie sind. Es ist beschrieben, daß diese Verbindungen nicht mit anderen Enzymen in der Arachidonsäure-Kaskase störend wechselwirken.
- Die vorliegende Erfindung sieht neue Verbindungen der Formel I
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon vor, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Phenoxy, Phenyl, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminogruppe der Formel -NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4; (worin R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; unabhängig Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe bedeuten), eine Polyhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-alkoxygruppe, eine Polyhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe, Benzyloxy, Hydroxy, eine (C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl)vinylgruppe; eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe bedeuten, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Phenylring, an dem sie gebunden sind, eine Naphthylgruppe bedeuten;
- R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl bedeuten, oder R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe bedeuten;
- R&sub6; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
- A für eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkylengruppe steht, welche gerade oder verzweigt sein kann;
- R&sub8; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe) oder Benzyl (gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe) steht;
- R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Hydroxyalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Nitro oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe stehen; mit den Maßgaben, daß, wenn A für (CH&sub2;)&sub2; steht und R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff bedeuten, R&sub1; dann nicht für Wasserstoff oder 4-Chlor steht, und daß, wenn A (CH&sub2;)&sub5; bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff bedeuten, dann R&sub8; nicht Methyl bedeutet.
- Es versteht sich, daß eine Gruppe, die eine Kette von 3 oder mehr Kohlenstoffatomen enthält, gerade oder verzweigt sein kann, z. B. schließt Propyl n-Propyl und Isopropyl ein, und Butyl schließt n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl ein.
- In Verbindungen der Formel I stehen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig für Wasserstoff, Halogen (z. B. Brom, Chlor oder Fluor), eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy), Phenoxy, Phenyl, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe (z. B Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Pentoxycarbonyl), eine Aminogruppe der Formel -NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;, worin R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; unabhängig Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe bedeuten (z. B. Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino oder Diethylamino), eine Polyhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-alkoxygruppe (z. B. Tri fluormethoxy oder Pentafluorethoxy), eine Polyhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe (z. B. Trifluormethyl oder Pentafluorethyl), Benzyloxy, Hydroxy, eine (C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl)vinylgruppe; eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe, oder R&sub1; und R&sub2; bedeuten zusammen mit dem Phenylring, an dem sie gebunden sind, eine Naphthylgruppe;
- bedeuten R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), Phenyl, oder bedeuten R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl);
- steht R&sub6; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl); steht A für eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkylengruppe, welche gerade oder verzweigt sein kann (z. B. Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1,1-Dimethylethylen, 2,2-Dimethylethylen oder Heptamethylen);
- steht R&sub8; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe) oder Benzyl (gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe);
- stehen R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), Halogen (z. B. Brom, Chlor oder Fluor), eine C&sub1;&submin;&sub4;-Hydroxyalkylgruppe (z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl), eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe (z. B Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl), Nitro oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe (z. B. Formyloxyethyl, Acetoxymethyl, Propanoyloxymethyl oder Butanoyloxymethyl).
- Eine Gruppe der stärker bevorzugten Verbindungen der Formel I ist durch Formel II
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon angegeben,
- worin R&sub1; für Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Phenoxy, Phenyl, eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-allcoxygruppe, eine Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe, Benzyloxy, eine Aminogruppe der Formel NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4; (worin R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; unabhängig für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe stehen), eine (C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl)vinylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe steht, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Phenylring, an dem sie gebunden sind, eine Naphthylgruppe bedeuten;
- R&sub2; und R&sub3; unabhängig für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe oder Hydroxy stehen;
- R&sub4; und R&sub5; unabhängig für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl stehen, oder R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe bedeuten;
- R&sub6; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe steht;
- A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1,1-Dimethylethylen oder Heptamethylen steht;
- R&sub8; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl oder Benzyl steht;
- R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Hydroxyalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Nitro oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe stehen.
- In einer bevorzugen Gruppe von Verbindungen der Formel II steht R&sub1; für Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Butoxy, Phenoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Dimethylamino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Benzyloxy, 2-Ethoxycarbonylvinyl oder steht R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Phenylring, an dem sie gebunden sind, für eine Naphthylgruppe. Stärker bevorzugt steht R&sub1; für Brom, Chlor, t-Butyl, Butoxy, Phenoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Benzyloxy, 2-Ethoxycarbonylvinyl oder stehen R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Phenylring, an dem sie gebunden sind, für eine Naphthylgruppe. Am meisten bevorzugt steht R&sub1; für Brom oder Chlor.
- In einer bevorzugen Gruppe von Verbindungen der Formel II steht R&sub2; für Wasserstoff, 3- Chlor, 2-Chlor, 3-Fluor, 2-Methyl, 3-Methyl, 2-Methoxy, 2-Ethoxy, 2-Hydroxy oder 3-Trifluormethyl und steht R&sub3; für Wasserstoff, 2-Chlor oder 3-Chlor. Stärker bevorzugt steht R&sub2; für Wasserstoff, 3-Chlor, 2-Chlor, 3-Fluor, 2-Methyl, 3-Methyl, 2-Ethoxy, 2-Hydroxy oder 3-Trifluormethyl und steht R&sub3; für Wasserstoff. Am stärksten bevorzugt steht R&sub2; für Wasserstoff oder 2- Chlor und steht R&sub3; für Wasserstoff.
- In einer bevorzugen Gruppe von Verbindungen der Formel II stehen R&sub4; und R&sub5; unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, oder stehen R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Cyclopropylgruppe. Stärker bevorzugt stehen R&sub4; und R&sub5; beide für Wasserstoff oder Methyl. Am stärksten bevorzugt stehen R&sub4; und R&sub5; beide für Methyl.
- In einer bevorzugen Gruppe von Verbindungen der Formel II steht R&sub6; für Wasserstoff oder Methyl. Stärker bevorzugt steht R&sub6; für Wasserstoff.
- In einer bevorzugen Gruppe von Verbindungen der Formel II steht A für Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen. Stärker bevorzugt steht A für Ethylen oder Trimethylen.
- In einer bevorzugen Gruppe von Verbindungen der Formel II steht R&sub8; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl. Stärker bevorzugt steht R&sub8; für Wasserstoff oder Methyl.
- In einer bevorzugen Gruppe von Verbindungen der Formel II stehen R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Chlor, Hydroxymethyl, Ethoxycarbonyl, Nitro oder Acetoxymethyl. Stärker bevorzugt stehen R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Chlor, Acetoxymethyl oder Ethoxycarbonyl. Am meisten bevorzugt stehen R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff oder Methyl.
- Eine zweite Gruppe von stärker bevorzugten Verbindungen der Formel I wird durch die Formel II repräsentiert, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; für Wasserstoff stehen, R&sub4; und R&sub5; für Ethyl stehen, R&sub6; für Wasserstoff steht, A für Ethylen steht, R&sub8; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder Acetoxymethyl stehen.
- Eine dritte Gruppe von stärker bevorzugten Verbindungen der Formel I wird durch die Formel II repräsentiert, worin R&sub1; für Chlor steht; R&sub2; für Wasserstoff oder 3-Chlor steht; R&sub3; für Wasserstoff steht; R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff bedeuten; A für Ethylen steht; R&sub8; für Wasserstoff oder Methyl steht und R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen.
- Spezifische Verbindungen der Formel I sind:
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Benzyloxyphenyl)ethyl]-4-(imidazol-1-yl)proylamin;
- -[1-(4-Dimethylaminophenyl)ethyl]-4-(imidazol-1-yl)proylamin;
- -[1-(3-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(2-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)proylamin;
- -[1-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)proylamin;
- -[1-(4-Chloro-3-fluorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -(Imidazol-1-yl)- -[1-4-trifluormethylphenyl)ethyl]propylamin;
- -[1-(4-Chlor-3-methylphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Bromphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(2,5-Dichlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -(Imidazol-1-yl)- -[1-(4-phenoxyphenyl)ethyl]propylamin;
- -[1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlor-2-ethoxyphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-tert-Butylphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- Ethyl-4-{1-[3-(imidazo 1-1-yl)propylamino]ethyl}benzoat;
- -[1-(4-Ethylphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Butoxyphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- 3-(Imidazol-1-yl)- -[1-(4-trifluormethoxyphenyl)ethyl]propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2-phenylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-4-(imidazol-1-yl)butylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[α-(4-Chlorphenyl)benzyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- 5-Chlor-2-{1-[3-(imidazol-1-yl)propylamino]ethyl}phenol;
- -[1-(4-Chlorphenyl)propyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)propylamin;
- 3-(2-Benzyl-4-methylimidazol-1-yl)- -[1-(4-chlorphenyl)ethyl]propylamin;
- 3-(2-Benzyl-5-methylimidazol-1-yl)- -[1-(4-chlorphenyl)ethyl]propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4-methyl-2-phenylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(5-methyl-2-phenylimidazol-1-yl)propylamin;
- -Benzhydryl-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Brombenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- 3-(Imidazol-1-yl)- -(4-trifluormethylbenzyl)propylamin;
- 3-(Imidazol-1-yl)- (4-phenoxybenzyl)propylamin;
- -(4-Chlor-2-methylbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -(2,4-Dichlorbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(4-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(5-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-4-(imidazol-1-yl)butylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(5-methyl-2-phenylimidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(4-methyl-2-phenylimidazol-1-yl)propylamin;
- Methyl-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl]benzoat;
- 3-(Imidazol-1-yl)- -(4-methoxy-2,6-dimethylbenzyl)propylamin;
- Ethyl-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl]cinnamat;
- (-)- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2-ethylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(5-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-5-(imidazol-1-yl)pentylamin;
- (+)- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)-2,2-dimethylpropylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)-2,2-dimethylpropylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-8-(imidazol-1-yl)octylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2,4,5-trimethylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(5-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Chlorphenyl)-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(2-ethylimidazol-1-yl)propylamin;
- 3-(2-Methylimidazol-1-yl)- -(1-methyl-1-(p-tolyl)ethyl]propylarnin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4-nitroimidazol-1-yl)propylamin;
- 3-(Imidazol-1-yl)- -(1-methyl-1-(p-tolyl)ethyl]propylamin;
- 1-(4-Chlorphenyl)-1-ethyl-3'-(imidazol-1-yl)dipropylamin;
- 1-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}imidazol-4-yl-methanol;
- -[1-Ethyl-1-phenylpropyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- Ethyl-4-{1-[3-(imidazol-1-yl)propylamino]-1-methylethyl}benzoat;
- -[1-(4-Biphenylyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)cycloprop-1-yl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- Ethyl-1-{3-[1-(4-chlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}-4-methylimidazol-5- carboxylat;
- -[1-(2-Naphthyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- 1-{3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}imidazol-5-yl-methanol;
- 1-{3-[1-(4-Dichlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}imidazol-5-yl-methanol;
- 1-{3-[1-(4-Biphenylyl)-1-methylethylamino]propyl}imidazol-5-yl-methanol;
- 1-[3-(1-Ethyl-1-phenylpropylamino)propyl]imidazol-4-yl-methanol;
- -[1-(4-Benzyloxyphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-4-(imidazol-1-yl)butylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)- -methylpropylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)propyl]-3-(imidazol-1-yl)- -methylpropylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)propylamin;
- 3-(2-Benzyl-4-methylimidazol-1-yl)- -(4-chlorbenzyl)propylamin;
- 3-(2-Benzyl-5-methylimidazol-1-yl)- -(4-chlorbenzyl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-5-(imidazol-1-yl)pentylamin;
- Propyl-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl]benzoat;
- -(4-Chlorbenzyl)-5-(2-methylimidazol-1-yl)pentylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)- -methylpropylamin;
- -(4-Chlorbenzyl)- -methyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin;
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propylamin;
- Propyl-4-{[1-(3-imidazol-1-yl)propylamino]-1-methylethyl}phenylacetat;
- 1-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}-5-methylimidazol-4-yl- methylacetat; und
- 2-(4-{1-[3-(Imidazol-1-yl)propylamino]-1-methylethyl}phenyl)ethanol,
- oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon in Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Mischungen von Enantiomeren.
- Die Verbindungen der Formel 1 können organische oder anorganische Salze bilden, z. B. können die Verbindungen der Formel I Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Pamoasäure, Palmitinsäure, Dodecansäure und sauren Aminosäuren, wie Glutaminsäure, bilden. Einige Verbindungen der Formel I können Basenadditionssalze z. B. mit Alkalimetallen, z. B. Natriumhydroxid, bilden, oder mit Aminosäuren, z. B. Lysin oder Arginin. Es wird erkannt werden, daß solche Salze, vorausgesetzt sie sind pharmazeutisch annehmbar, in der Therapie anstelle der entsprechenden Verbindungen der Formel I verwendet werden können.
- Solche Salze werden hergestellt durch die Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure oder Base in herkömmlicher Weise. Solche Salze können in Form ihrer Solvate (z. B. Hydrate) vorliegen.
- Es wird von einem Fachmann im Fachbereich erkannt werden, daß bestimmte Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale Zentren enthalten. Somit enthalten Verbindungen der Formel I, in denen R&sub4; und R&sub5; nicht identisch sind, ein chirales Zentrum. Bestimmte der Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; können ebenfalls mindestens ein chirales Zentrum enthalten, z. B. wenn R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub5;, R&sub9; oder R&sub1;&sub0; sec-Butyl ist.
- Wenn eine Verbindung der Formel I ein einzelnes chirales Zentrum enthält, kann sie in zwei enantiomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt einzelne Enantiomere und Mischungen von solchen Enantiomeren ein. Die Enantiomeren können mittels Verfahren erhalten werden, welche dem Fachmann im Fachbereich bekannt sind. Solche Verfahren schließen typischerweise die Auftrennung über die Bildung von diastereoisomeren Salzen oder Komplexen, welche z. B. durch Kristallisation getrennt werden können; die Auftrennung über die Bildung von diastereoisomeren Derivaten oder Komplexen, welche z. B. durch Kristallisation, Gas/Flüssigkeits- oder Flüssigkeitschromatographie getrennt werden können; die selektive Reaktion eines Enantiomeren durch die Reaktion mit einem enantiomeren-spezifischen Reagenz, z. B. die enzymatische Veresterung, Oxidation oder Reduktion, gefolgt von der Trennung der modifizierten und nicht-modifizierten Enantiomeren; oder die Gas/Flüssigkeits- oder Flüssigkeitschromatographie in einer chiralen Umgebung, z. B. auf einem chiralen Träger, wie Silica mit einem gebundenen chiralen Liganden, oder in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels ein. Es wird erkannt werden, daß, wenn das gewünschte Enantiomer zu einer anderen chemischen Ganzheit durch eines der vorstehend beschriebenen Trennverfahren umgewandelt wird, ein weiterer Schritt nachfolgend erforderlich ist, um die gewünschte enantiomere Form freizusetzen. Alternativ können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagenzien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln synthetisiert werden, oder durch Umwandlung eines Enantiomeren in das andere durch asymmetrische Transformation.
- Wenn eine Verbindung der Formel I mehr als ein chirales Zentrum enthält, kann sie in diastereoisomeren Formen vorliegen. Die diastereoisomeren Paare können durch Verfahren getrennt werden, welche dem Fachmann im Fachbereich bekannt sind, z. B. Chromatographie oder Kristallisation, und die einzelnen Enantiomere innerhalb jeden Paares können wie oben beschrieben getrennt werden. Die vorliegende Erfindung schließt jedes Diastereoisomer der Verbindungen der Formeln I oder II und Mischungen davon ein.
- Bestimmte Verbindungen der Formel I können in mehr als einer Kristallform vorliegen, und die vorliegende Erfindung schließt jede Kristallform und Mischungen davon ein. Bestimmte Verbindungen der Formel I können in Form von Solvaten, z. B. Hydraten, vorliegen, und die vorliegende Erfindung schließt jedes Solvat und Mischungen davon ein.
- Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem phar mazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger beinhalten. Solche pharmazeutische Formulierungen können bei der Behandlung von Entzündungs- und/oder allergischen Erkrankungen verwendet werden.
- Wie nachstehend verwendet, bezeichnet der Ausdruck "aktive Verbindung" ein 1-(Arylalkylaminoalkyl)imidazol-Derivat der Formel I. Beim therapeutischen Einsatz kann die aktive Verbindung bzw. Wirkverbindung oral, rektal, parenteral, topisch, okulär, aural, nasal, intravaginal oder durch die Mundhöhle verabreicht werden, um einen lokalen und/oder einen systemischen Effekt hervorzurufen. Die aktiven Verbindungen können in prophylaktischer Weise verabreicht werden. So können die therapeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Form von jeder beliebigen bekannten pharmazeutischen Zusammensetzung für solche Methoden der Verabreichung einnehmen. Die Zusammensetzungen können in dem Fachmann im Fachbereich bekannter Weise formuliert werden, um eine regulierte Freisetzung, z. B. eine schnelle Freisetzung oder eine verzögerte Freisetzung, der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Pharmazeutisch annehmbare Träger, die zur Verwendung in solchen Zusammensetzungen geeignet sind, sind im Fachbereich der Pharmazie allgemein bekannt. Die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten geeigneterweise 0,1-90 Gew.-% an aktiver Verbindung. Die Zusammensetzungen der Erfindung werden allgemein in einer Einheitsdosierungsform hergestellt.
- Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind die bevorzugten Zusammensetzungen der Erfindung, und diese sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. Tabletten, Kapseln, Körnchen, Sirupe und wäßrige oder ölige Suspensionen. Die bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendeten Vehikel sind die im pharmazeutischen Fachbereich bekannten Vehikel.
- Tabletten können aus einer Mischung der aktiven Verbindung mit Füllstoffen, z. B. Lactose oder Calciumphosphat, den Zerfall bewirkenden Mitteln, z. B. Maisstärke, Gleitmitteln, z. B. Magnesiumstearat, Bindemitteln, z. B. mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon, und anderen wahlfreien Bestandteilen, die im Fachbereich bekannt sind, hergestellt werden, um die Tablettierung der Mischung mittels bekannter Verfahren zu ermöglichen. Die Tabletten können, sofern erwünscht, beschichtet werden, unter Anwendung von bekannten Verfahren und Vehikeln, welche eine enterische Beschichtung unter Verwendung von z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat einschließen.
- Die Tabletten können in einer dem Fachmann im Fachbereich bekannten Weise formuliert werden, um eine verzögerte Freisetzung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erreichen. Solche Tabletten können, sofern erwünscht, mit enterischen Beschichtungen mittels bekannter Verfahren versehen werden, z. B. durch die Verwendung von Celluloseacetatphthalat.
- In entsprechender Weise können Kapseln, z. B. harte oder weiche Gelatinekapseln, welche die aktive Verbindung mit oder ohne hinzugesetzten Vehikeln enthalten, mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, und, sofern erwünscht, mit enterischen Beschichtungen in einer bekannten Weise versehen werden. Der Inhalt der Kapsel kann unter Verwendung bekannter Verfahren formuliert werden, um eine verzögerte Freisetzung der aktiven Verbindung zu errei chen. Enterisch beschichtete Zusammensetzungen können vorteilhafterweise in Abhängigkeit von der Natur der aktiven Verbindung beschichtet werden. Die Tabletten und Kapseln können zweckdienlicherweise jeweils 1-1000 mg (z. B. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg oder 800 mg) der aktiven Verbindung enthalten. Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen z. B. wäßrige Suspensionen, welche die Verbindung der Formel I in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nicht-toxischen Suspendiermittels, wie Natriumcarboxymethylcellulose, enthalten, und ölige Suspensionen, welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten Pflanzenöl, z. B. Sonnenblumenöl, enthalten, ein.
- Die aktive Verbindung kann zu Körnchen mit oder ohne zusätzlichen Vehikeln formuliert werden. Die Körnchen können durch den Patienten direkt eingenommen werden, oder sie können einem geeigneten flüssigen Träger (z. B. Wasser) vor der Einnahme hinzugesetzt werden. Die Körnchen können den Zerfall beschleunigende Mittel (z. B. einem pharmazeutisch annehmbaren schäumenden Paar, das aus einer Säure und einem Carbonat- oder Bicarbonatsalz gebildet ist) enthalten, um die Dispergierung in dem flüssigen Medium zu erleichtern.
- Zusammensetzungen der Erfindung, welche für die rektale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. Zäpfchen mit hartem Fett, semi-synthetischen Glyceriden oder auf Polyethylenglykol-Basis.
- Zusammensetzungen der Erfindung, welche für die parenterale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. sterile Suspensionen in wäßrigen und öligen Medien oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
- Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können eine Matrix umfassen, in der die aktive Verbindung so dispergiert ist, daß sie in Kontakt mit der Haut gehalten wird, um die Verbindung der Formel I transdermal zu verabreichen. Alternativ kann die aktive Verbindung in einer Creme-, Gel- oder Salbengrundlage dispergiert werden oder in Form eines Sprays aufgetragen werden.
- Zusammensetzungen der Erfindung, die für die Inhalierung über den Mund und/oder die Nase geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. Aerosole, zerstäubte Lösungen oder Pulver. Systeme mit abgemessener Dosis, welche dem Fachmann im Fachbereich bekannt sind, können zur Anwendung kommen.
- Zusammensetzungen, die für die Anwendung bei der Mundhöhle geeignet sind, schließen langsam auflösende Tabletten, Pastillen, Kaugummi, Gele, Pasten, Pulver, Mundwäschen oder - spülungen ein.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls durch eine kontinuierliche Infusion entweder in Form einer externen Quelle, z. B. vermittels der intravenösen Infusion, oder von einer Quelle der Verbindung, die innerhalb des Körpers positioniert wird, verabreicht werden. Interne Quellen schließen implantierte Speicher bzw. Reservoirs ein, die die zu infundierende Verbindung enthalten, welche kontinuierlich z. B. durch Osmose und Implantate freigesetzt wird, welche a) eine Flüssigkeit, wie eine ölige Lösung oder Suspension der zu infundierenden Verbindung, z. B. in Form eines kaum wasserlöslichen Derivats, wie einem Dodecanoatsalz, oder b) einem Feststoff in Form eines implantierten Trägers, z. B. einem synthetischen Harz oder einem wachsartigen Material für die zu infundierende Verbindung, sein können. Der Träger kann ein einzelner Körper, der die gesamte Verbindung enthält, oder eine Reihe von mehreren Körpern, die jeweils nur einen Teil der zuzuführenden Verbindung enthalten, sein.
- In einigen Formulierungen kann es von Vorteil sein, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Teilchen mit sehr kleiner Größe zu verwenden, wie sie z. B. durch Strahlmahlung erhalten werden.
- In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann die aktive Verbindung, sofern erwünscht, mit anderen verträglichen pharmakologischen aktiven Bestandteilen assoziiert werden, z. B.;
- a) einem Analgetikum (z. B. bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis), b) einem β2- Agonisten (z. B. bei der Behandlung von Asthma) und c) einem nicht-sedativen Antihistamin (z. B. bei der Behandlung von anderen allergischen Zuständen).
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel I enthalten, können verwendet werden, um Entzündungs- und/oder allergische Zustände beim Menschen zu behandeln. Bei einer solchen Behandlung liegt die Menge der pro Tag zu verabreichenden Verbindung der Formel I im Bereich von 0,1-3000 mg. Spezifische Verbindungen, welche in die Zusammensetzungen dieser Erfindung eingebracht werden können, sind die oben beschriebenen neuen Verbindungen.
- Die therapeutische Aktivität von Verbindungen der Formel I wurde mit Hilfe von Tests bei standardmäßigen Labortieren gezeigt. Die Tests schließen z. B. die orale Verabreichung der Verbindungen an Ratten ein, in welchen ein Entzündungszustand induziert worden war, ein. Somit sind Verbindungen der Formel I für die Behandlung von Entzündungszuständen in Säugern brauchbar. Obgleich die genaue Menge der zu verabreichenden aktiven Verbindung von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, z. B. von dem Alter des Patienten, dem Ausmaß des Zustandes und der medizinischen Vergangenheit, und immer dem vernünftigen Entscheidungsvermögen des zu verabreichenden Doktors anheimfällt, liegt eine geeignete Dosis für die enterale Verabreichung an Säugern, einschließlich Menschen, im allgemeinen im Bereich von 0,01-80 mg/kg/Tag, üblicherweise in einem Bereich von 0,2-40 mg/kg/Tag, verabreicht in einer einzelnen Dosis oder aufgeteilt in Dosen. Für die parenterale Verabreichung liegt eine geeignete Dosis im allgemeinen im Bereich von 0,01-80 mg/kg/Tag, üblicherweise zwischen 0,2 und 40 mg/kg/Tag, verabreicht in einer einzigen Dosis oder in aufgeteilten Dosen oder durch kontinuierliche Infusion. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
- Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon sind für die Verwendung bei der Behandlung von Entzündungs- und/oder allergischen Zuständen z. B. von muskuloskeletalen Störungen, z. B.: rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematosus, Muskeltrauma, "Goat", Spondylarthritis/Spondylitis ankylopoetika, Tendonitis und Bursitis; respiratorische Störungen, z. B.: Asthma und Rhinitis; gastrointestinale Störungen, z. B. Gastritis, Crohn-Krankheit, ulzerative Colitis und andere Entzündungserkrankungen des Darms; Erkrankungen der Mundhöhle, z. B.: Periodontitis und Gingivitis; kutane Störungen, z. B.: Psoriasis, Urticaria, allergische Hautkrankheiten, Verbrennungen, okulare Entzündung und Iritis, angezeigt. Verbindungen der Formel I und Salze davon können als Analgetika und/oder fiebersenkende Mittel brauchbar sein.
- Demzufolge schließt die vorliegende Erfindung gemäß einem anderen Aspekt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungs- und/oder allergischen Zuständen ein, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
- Obgleich der genaue Mechanismus der Wirkung der Verbindungen der Formel I derzeit unbekannt ist, ist man der Ansicht, daß die pharmakologischen Wirkungen aus dem Vermögen dieser Verbindungen entstehen, die Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipiden zu inhibieren. Folglich sieht die vorliegende Erfindung in einem bevorzugten Aspekt ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungs- und/oder allergischen Zuständen vor, umfassend die Verabreichung einer therapeutischen wirksamen Menge eines Arachidonsäure-Freisetzungsinhibitors der Formel I.
- Gemäß einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung eines Entzündungs- und/oder allergischen Zustandes vor.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden nun beschrieben. Diese Verfahren bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0; und A haben die vorstehenden Bedeutungen.
- Verbindungen der Formel I, in denen R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff bedeuten, können durch Reduzieren eines Imins der Formel III
- 2. B. unter Verwendung von Natriumborhydrid in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, vorzugsweise eines Lösungsmittels für die Verbindung der Formel III, z. B. einem Alkohol, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 150ºC bei atmosphärischem Druck hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel III können durch Kondensieren einer Verbindung der Formel IV
- mit einer Verbindung der Formel V
- durch Erhitzen bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 200ºC, vorzugsweise im Bereich von 1 - 150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel I können in einem 2-Stufen-1-Topf-Verfahren hergestellt werden, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V durch Erhitzen bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 200ºC und anschließendes unmittelbares Reduzieren des erhaltenen Intermediats z. B. unter Verwendung von Natriumborhydrid in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, z. B. einem Alkohol, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 150ºC und atmosphärischem Druck.
- Verbindungen der Formel I können ebenfalls in einem 1-Stufen-Verfahren hergestellt werden, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. Natriumcyanoborhydrid, in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, z. B. einem Alkohol, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 150ºC und atmosphärischem Druck.
- Verbindungen der Formel I, in der R&sub6; für Wasserstoff steht, können hergestellt werden durch Reduzieren eines Imins der Formel VI
- durch die Reaktion mit einem Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, in Gegen wart einer inerten organischen Flüssigkeit, vorzugsweise einem Lösungsmittel für die Verbindungen der Formel VI, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 200ºC bei atmosphärischem Druck.
- Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden durch Kondensieren einer Verbindung der Formel VII
- worin R&sub6; für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel VIII
- 2. B. durch Erhitzen der zwei Verbindungen bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 200ºC, vorzugsweise im Bereich von 15 - 150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, z. B. einem Alkohol, bei atmosphärischem Druck.
- Verbindungen der Formel I können in einem 2-Stufen-1-Topf-Verfahren hergestellt werden, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII, in der R&sub6; für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel VIII durch Erhitzen der zwei Verbindungen bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 200ºC, vorzugsweise in einem Bereich von 15 - 150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, z. B. einem Alkohol, und anschließendes unmittelbares Reduzieren des erhaltenen Intermediats durch die Reaktion mit einem Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, z. B. einem Alkohol, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 150ºC und atmosphärischem Druck.
- Verbindungen der Formel I können ebenfalls in einem 1-Stufen-Verfahren hergestellt werden, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII, in der R&sub6; für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel VIII in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. Natriumcyanoborhydrid, in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, z. B. einem Alkohol, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 150ºC und atmosphärischem Druck;
- Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IX
- mit einem Reduktionsmittel, z. B. Boran oder Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel IX ist, z. B. einem Ether, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 200ºC, vorzugsweise 15 - 150ºC, bei atmosphärischem Druck.
- Verbindungen der Formel I, in denen R&sub4; und R&sub5; für Wasserstoff stehen, können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X
- mit einem Reduktionsmittel, z. B. Boran oder Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel X ist, z. B. einem Ether, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 200ºC, vorzugsweise 15 - 150ºC, bei atmosphärischem Druck.
- Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XI
- worin R&sub1;&sub6; für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel XII
- worin Z eine Abgangsgruppe, z. B. Chlor oder Brom, bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 200ºC.
- Verbindungen der Formel I, in denen R&sub6; für Wasserstoff steht, können hergestellt werden, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI, in der R&sub1;&sub6; für eine hydrolysierbare Acylgruppe (z. B. Formyl oder Acetyl) steht, mit einer Verbindung der Formel XII, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Base, z. B. Natriumhydrid, gefolgt von einer Hydrolyse.
- Verbindungen der Formel I, in denen R&sub6; für Wasserstoff steht, können hergestellt werden, durch Entschützen von Verbindungen der Formel XIII
- worin PG für eine Amin-Schutzgruppe steht. Beispiele für geeignete Schutzgruppen für Amine und Methoden zu deren Addition und zur Entfernung können im Textbuch "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, gefunden werden, z. B. Formyl oder Acetyl.
- Verbindungen der Formel I, in denen R&sub5; nicht für Wasserstoff steht, können hergestellt werden durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel R&sub5;MgX oder R&sub5;Li, in denen R&sub5; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe) steht und X Halogen bedeutet.
- Verbindungen der Formel I, in denen R&sub6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, können hergestellt werden durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R&sub6; Wasserstoff ist, z. B. unter Verwendung der reduktiven Alkylierung z. B. unter Verwendung eines Aldehyds oder eines Ketons in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. Natriumborhydrid.
- Verbindungen der Formel I, in denen R&sub6; für Wasserstoff steht, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIX
- mit einer Verbindung der Formel XXX
- worin R&sub3;&sub0; für Lithium oder eine Magnesiumhalogenidgruppe der Formel MgX steht, in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, z. B. einem Ether, bei einer Temperatur im Bereich von 50 - 150ºC.
- Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXI
- worin L eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, ist, mit einer Verbindung der Formel V, z. B. durch Erhitzen in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 150ºC. Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel V vor der Reaktion mit XXXI modifiziert werden, um die Monoalkylierung zu fördern, z. B. durch Schützen und anschließendes Entschützen nach der Reaktion, und zwar mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren.
- Verbindungen der Formel I, in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; oder R&sub1;&sub0; für eine Hydroxyalkylgruppe stehen, können hergestellt werden durch die Reduktion einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; bzw. R&sub1;&sub0; für eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonylalkylgruppe stehen, mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren, z. B. unter Verwendung von Boran.
- Verbindungen der Formel IV sind im Handel erhältlich und können mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. jene, welche in Comprehensive Organic Chemistry, Band 1 (herausgegeben von J. F. Stoddart), veröffentlicht von Pergammon Press, 1979, beschrieben sind.
- Verbindungen der Formel V können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel XIV
- z. B. in Gegenwart von wäßriger Chlorwasserstoffsäure oder durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV mit Hydrazin hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel VII sind im Handel erhältlich oder können mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch jene, welche in Comprehensive Organic Chemistry, Band 2 (herausgegeben von I.O. Sutherland), veröffentlicht durch Pergammon Press, 1979, beschrieben sind. Vorzugsweise können die Verbindungen der Formel VII, in denen R&sub6; für Wasserstoff steht, hergestellt werden durch Umlagerung eines Amids der Formel XXV
- z. B. durch Hofmann-Umlagerung.
- Alternative Verbindungen der Formel VII, in denen R&sub6; für Wasserstoff steht, können hergestellt werden durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel XXVI
- mit einem Reduktionsmittel, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder Eisen in Gegenwart einer Säure.
- Verbindungen der Formel VIII, in denen A für -(CH&sub2;)&sub2;- steht, können durch die Umsetzung von Acrolein mit einer Verbindung der Formel YH, in der Y für eine Gruppe der Formel XXVII
- steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Essigsäure, hergestellt werden. Verbindungen der Formel IX können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XV
- in der Z für eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, steht, mit einer Verbindung der Formel YH oder M&spplus;Y&supmin; worin M&spplus; ein Alkalimetallkation bedeutet und Y&supmin; ein von einer Verbindung der Formel YH, worin Y für eine Gruppe der Formel XXVII, wie vorstehend definiert, steht, abgeleitetes Anion ist, z. B. durch Erhitzen hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel IX, in der A für -(CH&sub2;)&sub2;- steht, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel XVI
- mit einer Verbindung der Formel YH, in der Y eine Gruppe der Formel XXVII, wie vorstehend definiert, bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators (z. B. -Benzyltrimethylammoniumhydroxid) und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Ausgangsmaterialien ist, z. B. Pyridin oder 1,4-Dioxan, bei einer Temperatur im Bereich von 50 - 200ºC, vorzugsweise 80 - 150ºC, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII
- mit einer Verbindung der Formel NC-A-Y, worin Y für eine Gruppe der Formel XXVII steht, z. B. in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure. Verbindungen der Formel NC- A-Y können mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel X.CO.A. Y, worin X für eine Abgangsgruppe, z. B. Chlor, steht, und Y für eine Gruppe der Formel XXVII steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin. Verbindungen der Formel X.CO.A. Y können mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel X können hergestellt werden durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel XVIII
- worin Z eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, mit einer Verbindung der Formel R&sub6; NH-CH&sub2;-A-Y, welche aus Verbindungen der Formel V mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden kann.
- Verbindungen der Formel XI und XII können mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XIII können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX
- in der Z für eine Abgangsgruppe (z. B. Halogen) steht, mit einer Verbindung der Formel YH oder der Formel M&spplus;Y&supmin; wie vorstehend definiert, z. B. durch Erhitzen.
- Der Verbindungen der Formel XIII können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XX
- worin R&sub1;&sub7; für Wasserstoff oder Formyl steht, mit einem Imidazol-bildenden Synthon, wie es z. B. in Advances in Heterocyclic Chemistry, Band 12, 103 (1970), veröffentlicht von Academic Press, beschrieben ist.
- Verbindungen der Formel XIII, in der entweder R&sub4; oder R&sub5; für eine andere Gruppe als Wasserstoff stehen, können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII, in der PG für eine aktivierende Schutzgruppe (z. B. eine gehinderte Acylgruppe oder ein Formamidin) steht, bzw. R&sub4; oder R&sub5; für Wasserstoff steht, mit einem Reagenz der Formel R&sub4; - Z bzw. R&sub5; - Z, worin Z für eine Abgangsgruppe (z. B. Halogen) steht, in Gegenwart einer Base, z. B. n-Butyllithium oder Natriumhydrid.
- Verbindungen der Formel XIII, in der sowohl R&sub4; als auch R&sub5; für eine andere Gruppe als Wasserstoff stehen und unterschiedlich sind, können durch sequentielle Reaktion einer Verbindung der Formel XIII, in der PG für eine aktivierende Schutzgruppe (z. B. eine gehinderte Acylgruppe oder ein Formamidin) steht, und sowohl R&sub4; als auch R&sub5; für Wasserstoff stehen, mit einem Reagenz der Formel R&sub4; - Z und anschließend mit einem Reagenz der Formel R&sub5; - Z oder umgekehrt in Gegenwart einer Base, z. B. n-Butyllithium, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XIII, in der R&sub4; und R&sub5; identisch sind und nicht für Wasserstoff stehen, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII, in der PG für eine aktivierende Schutzgruppe (z. B. eine gehinderte Acylgruppe oder ein Formamidin) steht und R&sub4; und R&sub5; beide für Wasserstoff stehen, mit einer Verbindung der Formel R&sub4; - Z in Gegenwart einer Base, z. B. n-Butyllithium oder Natriumhydrid, hergestellt werden. Vorzugsweise werden mindestens zwei Mol von R&sub4; - Z und der Base eingesetzt.
- Verbindungen der Formel XIII können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII
- mit einer Verbindung der Formel X-CH&sub2;-A-Y, in der X für eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, steht und Y für eine Gruppe der Formel XXVII steht, hergestellt werden. Verbindungen der Formel XIII können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII mit einer Verbindung der Formel X-CO-A-Y, gefolgt von einer Reduktion. Verbindungen der Formel X-CH&sub2;-A-Y und X-CO-A-Y können mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XIV können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI
- worin Z für eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit einer Verbindung der Formel YH oder Formel M&spplus;Y&supmin;.
- Verbindungen der Formel XV können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einem Acylhalogenid der Formel X.CO.A.Z, worin Z eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, und X für eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, steht, in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin.
- Verbindungen der Formel XVI können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XXII
- worin Z eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, ist.
- Verbindungen der Formel XIX können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII mit einer Verbindung der Formel X-CH&sub2;-A-Z, worin X für eine Abgangsgruppe steht und Z für eine Abgangsgruppe steht, mit der Maßgabe, daß X stärker labil als Z ist. Verbindungen der Formel X-CH&sub2; A-Z können mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XIX können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII mit einer Verbindung der Formel X-CO-A-Z, worin X und Z Abgangsgruppen, z. B. Halogen, bedeuten, mittels Verfahren, die dem Fachmann im Fachbereich bekannt sind.
- Verbindungen der Formel XX, worin R&sub1;&sub7; für Formyl steht, können aus Verbindungen der Formel XX, in der R&sub1;&sub7; für Wasserstoff steht, mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XX, worin R&sub1;&sub7; für Wasserstoff steht, können durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel XXIV
- mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XXIII können aus Verbindungen der Formel VII, worin R&sub6; für Wasserstoff steht, mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XXIV können aus Verbindungen der Formel XXIII durch dem Fachmann im Fachbereich bekannten Alkylierungsverfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XXV können durch hydrolyiserende Verbindungen der Formel XXVIII
- z. B. unter Verwendung von a) einer Säure oder von b) einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxidationsmittels, z. B. Wasserstoffperoxid, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XXVI, worin entweder R&sub4; oder R&sub5; für eine andere Gruppe als Wasserstoff steht, können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVI, worin R&sub4; oder R&sub5; Wasserstoff bedeutet, mit einem Reagenz der Formel R&sub4; - Z bzw. R&sub5; - Z, worin Z für eine Abgangsgruppe (z. B. Halogen) steht, in Gegenwart einer Base, z. B. n-Butyllithium oder Nariumhydrid.
- Verbindungen der Formel XXVI, worin sowohl R&sub4; als auch R&sub5; für eine andere Gruppe als Wasserstoff stehen und unterschiedlich sind, können durch sequentielle Reaktion einer Verbindung der Formel XXVI, worin sowohl R&sub4; als auch R&sub5; für Wasserstoff stehen, mit einem Reagenz der Formel R&sub4; - Z und anschließend mit einem Reagenz der Formel R&sub5; - Z oder umgekehrt in Gegenwart einer Base, z. B. n-Butyllithium oder Natriumhydrid, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XXVI, worin R&sub4; und 1% identisch sind und nicht Wasserstoff bedeuten, können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVI, worin R&sub4; und R&sub5; beide für Wasserstoff stehen, mit einer Verbindung der Formel R&sub4; - Z in Gegenwart einer Base, z. B. n-Butyllithium oder Natriumhydrid. Vorzugsweise werden mindestens zwei Mol von R&sub4; - Z und von der Base verwendet.
- Verbindungen der Formel YH, worin Y für eine Gruppe der Formel XXVII steht, sind im Handel erhältlich oder können mittels dem Fachmann im Fachbereich bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel XXVIII, worin entweder R&sub4; oder R&sub5; für eine andere Gruppe als Wasserstoff steht, können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVIII, worin R&sub4; oder R&sub5; für Wasserstoff steht, mit einem Reagenz der Formel R&sub4; - Z bzw. R&sub5; - Z, worin Z eine Abgangsgruppe (z. B. Halogen) bedeutet, in Gegenwart einer Base, z. B. n-Butyllithium oder Natriumhydrid.
- Verbindungen der Formel XXVIII, worin sowohl R&sub4; als auch R&sub5; für eine andere Gruppe als Wasserstoff stehen, können hergestellt werden durch sequentielle Reaktion einer Verbindung der Formel XXVIII, worin sowohl R&sub4; als auch R&sub5; für Wasserstoff steht, mit einem Reagenz der Formel R&sub4; - Z und anschließend mit einem Reagenz der Formel R&sub5; - Z oder umgekehrt, in Gegenwart einer Base, z. B. n-Butyllithium oder Natriumhydrid.
- Verbindungen der Formel XXVIII, worin R&sub4; und R&sub5; identisch sind und nicht für Wasserstoff stehen, können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVIII, worin sowohl R&sub4; als auch R&sub5; für Wasserstoff stehen, mit einer Verbindung der Formel R&sub4; - Z in Gegenwart einer Base, z. B. n-Butyllithium oder Natriumhydrid. Vorzugsweise werden mindestens zwei Mol von R&sub4; - Z und der Base eingesetzt.
- Verbindungen der Formel XXIX können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel XXXII
- durch den Fachmann im Fachbereich bekannte Verfahren, z. B. durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 150ºC, vorzugsweise in Gegenwart eines Mittels zur Entfernung von Wasser, z. B. eines Dehydratisierungsmittels oder einer Flüssigkeit, welche ein Azeotrop mit Wasser bildet.
- Verbindungen der Formeln XV, XVII, XVIII, XXI, XXII und XXXI können hergestellt werden durch dem Fachmann im Fachbereich bekannte Verfahren.
- Bestimmte Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VII und VIII sind bekannt, jedoch ist es für jene im Fachbereich Erfahrene ersichtlich, daß die neuen Verbindungen in einer ähnlichen Weise zur Herstellung von bekannten Verbindungen dieser Formeln hergestellt werden können.
- Bestimmte der Zwischenverbindungen der Formeln III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und XIII sind angenommenermaßen neue Verbindungen. Alle hierin beschriebenen neuen Verbindungen werden als ein weiterer Aspekt der Erfindung beansprucht.
- Die Verbindungen der Formel I sind entzündungshemmende Mittel und können therapeutische Aktivität bei einer Dosis von 200 mg/kg oder darunter in Standard-Labortieren zeigen. Die therapeutische Aktivität von Verbindungen der Formel I wurde durch eines oder durch beide der folgenden Tests A und B gezeigt.
- Test A wurde in folgender Weise durchgeführt:
- Weibliche MF1-Mäuse (mit einem Gewicht von 20 bis 25 g) wurden unter Verwendung einer ansteigenden Konzentration an CO&sub2; getötet. Die Mäuse wurden auf ihre Rücken gelegt, und die Bauchdecken wurden mit 70%igem Alkohol gewischt. Die Haut wurde zurückgezogen, wodurch die peritoneale Wand exponiert wurde. Das Medium A (5 ml) (siehe unten) wurde in die peritoneale Höhle von jeder Maus injiziert, gefolgt von etwa 1 ml Luft unter Verwendung einer 20 ml großen Spritze und einer 21 G · 40 mm-Nadel, um eine Suspension von Makrophagenzellen zu bilden. Das Medium und die Zellen wurden dann unter Verwendung einer 19 G · 40 mm-Nadel entfernt. Die resultierende Suspension wurde in ein auf Eis gehaltenes steriles Becherglas gegeben. Die Extrakte von allen Mäusen wurden zusammengegeben, und diese vereinigte Zellsuspension wurde unter Verwendung eines Coulter-Zählers gezählt und auf eine Zellendmenge von 1 - 1,3 · 10&sup6; Zellen/ml vor der Markierung mit [³H]-Arachidonsäure eingestellt. Üblicherweise stellten 5 Mäuse ausreichend Zellen für jede Mehrloch-Platte dar.
- Ausreichend [³H]-Arachidonsäure in Ethanol, um eine Endkonzentration von 1,6 uCi/ml (äquivalent zu 40 uCi/Platte) zu erhalten, wurde unter Stickstoff bis zur Trockenheit geblasen. Die Arachidonsäure wurde dann in 1 oder 2 ml der Zellsuspension erneut suspendiert, welche dann mit dem Rest der Zellsuspension in einer Zentrifugenflasche gemischt wurde. Die markierte Zellsuspension wurde dann in einer sterilen Kunststoffplatte mit 96 flachen Vertiefungen (250 ul pro Vertiefung) ausplattiert und über Nacht bei 37ºC in einer feuchten Atmosphäre von 5% CO&sub2;, 95% Luft inkubiert.
- Am folgenden Tag wurden nicht-anhaftende Zellen durch dreimaliges Waschen mit steriler Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) entfernt. Die anhaftenden bzw. adhärenten peritonealen Makrophagen wurden dann weitere 24 Stunden in Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneimittel im Medium B (siehe unten) bei 37ºC in einer 5%igen CO&sub2;-Atmosphäre kultiviert, um die Wirkungen von Arzneistoffen auf die spontane Freisetzung von Arachidonsäure in Abwesenheit vom Stimulus zu messen. Nach dieser Inkubation wurden Überstände entfernt, um Medium 1 zu erhalten, und in verschlossenen Platten mit mehreren Löchern bzw. Vertiefungen bei 4ºC vor der Szintillationszählung gelagert. Arzneistoffe, welche die spontane Freisetzung von Arachidonsäure potentierten (125% der Kontrollen), schienen bei der Konzentration, bei der dieses Phänomen auftrat, toxisch zu sein. Die Überstände wurden durch frisches Medium C, das frischen Arzneistoff und einen Stimulus enthielt, ersetzt. Drei Arzneistoffe wurden bei sechs Konzentrationen (100, 50, 20, 10, 5 und 1 uM) in vier Wiederholungsversuchen bei jeder Platte gete stet. Die anderen Vertiefungen enthielten Kontrollen, die aus einer positiven Kontrolle (z. B. Dexamethason), nur Medium (B) und nur Medium C bestanden.
- Die Inkubation wurde dann weitere 5 Stunden fortgesetzt, woraufhin die Überstände gesammelt wurden, wodurch man Medium 2 erhielt, und die anhaftenden Zellen wurden mit PBS gewaschen. Die Zellen wurden dann mit 100 ul 0,1% TRITON® · 100 in einer 0,1%igen Lösung aus Rinderserumalbumin in 0,9%iger Kochsalzlösung lysiert und mechanisch aufgebrochen, um Zell-Lysate zuerhalten. Diese Überstände (Medium 2) und Zell-Lysate (Zellen) wurden ebenfalls in versiegelten Mehrfach-Vertiefungs-Platten bei 4ºC vor der Szintillationszählung gelagert. 200 ul große Aliquots der Medien, oder 100 ul große Aliquots der Zellen, wurden unter Verwendung von 2 ml OPTIPHASE "HIGH SAFE" (Handelsname der LKB) als Szintillationsmittel ausgezählt.
- Der Prozentwert an freigesetzter Arachidonsäure wurde unter Verwendung der Durchschnittswerte für jede Gruppe von 4 Vertiefungen nach folgender Gleichung berechnet.
- cpm = Zählungen bzw. Impulse pro Minute
- Der Wert für die Arachidonsäure-Freisetzung in Abwesenheit von Stimulus (spontan, cpm vom Medium 2) von Zellen, welche weder Stimulus noch Arzneimittel ausgesetzt worden waren, wurde von allen äquivalenten Werten (cpm von Medium 2, stimuliert mit oder ohne Arzneistoff) abgezogen, um die stimulierte Nettofreisetzung zu erhalten. Der Inhibitionsprozentwert der Arachidonsäure-Freisetzung, der durch ein Arzneistoff verursacht wird, kann dann unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet werden:
- stimulierte Nettofreisetzung in
- Abwesenheit von Arzneistoff
- Verbindungen der Formel I wurden bei sechs Konzentrationen (100, 50, 20, 10, 5 und 1 uM) getestet und IC&sub5;&sub0;-Werte berechnet. Verbindungen mit IC&sub5;&sub0;-Werten < 100 uM wurden als aktiv angesehen. Vorteilhafte Verbindungen besitzen einen IC&sub5;&sub0;-Wert < 50 uM.
- Zu einem sterilen 100 ml großen Meßzylinder wurde folgendes gegeben: 40 ml TC 199 mit Earle-Salzen (zehnfache Konzentration) (ICN); 4 ml durch Wärme inaktiviertes Schweineserum (ICN); 10 ml Natriumbicarbonat (7,5% in sterilem Wasser); 0,4 ml Antibiotikalösung (60 mg/ml Benzylpenicillin + 100 mg/ml Streptomycin) und 0,72 ml Heparin (5000 U/ml). Diese Mischung wurde in einen sterilen Kolben überführt und auf 400 ml mit sterilem Wasser aufgefüllt.
- Einem sterilen 250 ml großen Meßzylinder wurde folgendes hinzugesetzt: 65 ml TC 199 (zehnfache Konzentration) mit Earle-Salzen (ICN); 6,5 ml durch Wärme inaktiviertes Schweineserum; 16,25 ml Natriumbicarbonat (7,5% in sterilem Wasser); 0,65 ml Antibiotikalösung wie oben und 65 mg Glutamin. Diese Mischung wurde in eine steriles Becherglas überführt und mit sterilem Wasser auf 650 ml aufgefüllt.
- Das Zymosan-Stimulanz wurde wie folgt hergestellt: Zymosan (200 mg) (vertrieben von Sigma) wurde zu PBS (20 ml) hinzugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten gekocht und dann mit Wasser auf ein Volumen von 20 ml wiederaufgefüllt. Das Zymosan wurde durch Zentrifugation bei 500xg 5 Minuten lang geerntet, zweimal durch Resuspendieren in PBS (10 ml) und Zentrifugieren gewaschen. Nach der Endabtrennung wurde das Zymosan in 20 ml PBS erneut suspendiert und als 1 ml große Aliquots bei -20ºC gelagert.
- 650 ml Medium B, das 15 ml Zymosan enthielt, wurde auf = 12,5 Teilchen pro Zelle aufgefüllt und dann in 3 ml großen Aliquots in einem Gefrierschrank gelagert.
- Test B wurde in folgender Weise durchgeführt:
- Weibliche Ratten, die 125-150 g wogen, wurden über Nacht fasten gelassen. Einer der hinteren Beine jedes Tieres wurde mit einer Linie an der Verbindung zwischen den Kuboiden/Navikularen und Calcaneus/Talus-Knochen markiert. Gruppen von 6 Ratten wurden oral mit 10 ml/kg in statistischer Weise dosiert, wobei die gegebene Dosis der Testverbindung als Lösung oder Suspension in 10%iger (w/v) wäßriger Akazialösung verabreicht wurde.
- Eine Stunde nach der Dosierung wurde 0,1 ml von 1% (w/v) sterilem Carrageenan λ in normaler Kochsalzlösung tief in die plantare Oberfläche des markierten hinteren Laufes jeder Ratte injiziert. Das Volumen des Laufes (bis zu der markierten Linie) wurde sofort nach der Injektion unter Verwendung von zweifachen Wasserverdrängungs-Ablesungen gemessen. Drei Stunden nach der Injektion wurde das Fußvolumen erneut gemessen, und die prozentuale Zunahme im Fußvolumen im Vergleich zu der anfänglichen Ablesung wurde berechnet.
- Die Zunahme im Fußvolumen (d. h. der Grad des Ödems) in mit Arzneistoff behandelten Tieren, wenn sie mit jenen in der nicht mit Arzneistoff behandelten Kontrolle verglichen wurde, ergab den Inhibierungsgrad des Pfote-Ödems durch den Arzneistoff.
- Verbindungen wurden als aktiv bei diesem Test angesehen, wenn sie eine 20%ige oder größere Inhibition des Lauf-Ödems in mindestens zwei von drei Tests nach der oralen Dosierung von 100 mg/kg erzeugten. Die statistische Signifikanz wurde unter Verwendung des Student-T- Tests für Einzeldosis-Studien und des Dunnett-Tests für Studien mit mehrfacher Dosis nachgewiesen. Stärker vorteilhafte Verbindungen waren sowohl in Test A als auch in Test B wirksam. Tabelle 1
- Die vorteilhaftesten Verbindungen der Formel I waren in den Tests A und B und ebenfalls in dem folgenden Test aktiv. Durch Carrageenan induzierte Pleuritis in Ratten wurde wie von Ackerman et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 1980, 215, 588-595, beschrieben, hervorgerufen. Migrierende Leukozythen wurden geerntet durch Waschen der Thoraxhöhle 72 h nach Injektion von 0,3 ml 1% λ-Carrageenan in steriler isotonischer Kochsalzlösung. Testverbindungen wurden p. o. verabreicht zum Zeitpunkt der Stimulierung bzw. Challenge und 24 h und 48 h danach.
- Besonders vorteilhafte Verbindungen der Formel I waren in den obigen drei Tests aktiv, und ebenfalls in der späten Phase des folgenden Tests. Die Bronchiokonstriktion der frühen und späten Phase in Meerschweinchen nach einer Antigen-Exposition wurde bestimmt durch Variation des von Hutson et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 137, 548-557, beschriebenen Verfahrens. Meerschweinchen wurden durch eine einzelne i. p. Injektion von 10 ug Ovalbumin sensibilisiert und 15 bis 17 Tage später durch 5-minütige Exposition mit versprühtem Antigen (4%) "stimuliert" bzw. herausgefordert, und zwar nach einer Vorbehandlung mit Mepyramin, um eine Anaphylaxe zu verhindern. Änderungen in der Lungenfunktion wurden durch eine Ganzkörper- Plethysmographie zu verschiedenen Zeiten nach der Stimulierung bestimmt. Testverbindungen wurden p. o. 24 h und 2 h vor der Stimulierung verabreicht.
- Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulicht, in denen Zusammensetzungen aus gemischten Lösungsmitteln durch das Volumen angegeben sind. Neue Verbindungen wurden durch eines oder mehrere der folgenden charakterisiert: Elementaranalyse, magnetische Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektroskopie. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die Abkürzungen HPLC (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie), THF (Tetrahydrofuran), DMF (Dimethylformamid), Menge (Menge), Vol (Volumen), Temp (Temperatur), Bsp. (Beispiel), IMS (methylierter Industriespiritus), c (Konzentration in Gramm der Probe pro 100 ml Lösung), s (Singulett), d (Duplett), t (Triplett), br (breit) und m (Multiplett) sind in den Beispielen verwendet worden.
- a) Eine Mischung aus 4-Chloracetophenon (15,5 g) und 1-(3-Aminopropyl)imidazol (12,5 g) wurde bei 110ºC 16 Stunden unter Stickstoff erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt.
- b) Die Reaktionsmischung wurde in absolutem Ethanol (250 ml) gelöst, Natriumborhydrid (7,6 g) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 7 Stunden lang erhitzt.
- c) Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (220 ml) gelöst. Die wäßrige Mischung wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit 5 M Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Salzsäureextrakte wurden mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde abgedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Ein hygroskopischer Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in Ether suspendiert und solange stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdampft war.
- Der resultierende Feststoff wurde unter Vakuum bei 40ºC getrocknet, wodurch man -[1-(4- Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 182-183ºC, erhielt.
- In gleicher Weise wie es in Beispiel beschrieben ist, wurde eine Verbindung der Formel I hergestellt durch (a) Umsetzen eines Acetophenons der Formel IV, in der R&sub4; = CH&sub3;, mit 1-(3- Aminopropyl)imidazol (Amin in Tabelle A) und (b) Erhitzen des Produktes in Ethanol unter Rückfluß mit Natriumborhydrid, wie es unten in Tabelle A zusammengefaßt ist (Beispiel 1 ist zum Vergleich eingeschlossen). Die Substituenten auf der Verbindung von Formel IV, R&sub1;R&sub2;R&sub3;, sind Wasserstoff, wenn nicht anders angegeben.
- Die Verbindungen der Formel I, welche in den Beispielen 2 bis 6 hergestellt wurden, waren folgende:
- Bsp. 2 -[1-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 155-165ºC (0,01 mmHg)
- Bsp. 3 -[1-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 180ºC (0,05 mmHg)
- Bsp. 4 -[1-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 160ºC (0,05 mmHg)
- Bsp. 5 -[1-(4-Benzyloxyphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 200ºC (0,04 mmHg). Das Öl wurde mit Ether trituriert, wodurch man einen Feststoff erhielt, Schmp. 45-51ºC.
- Bsp. 6 -[1-(4-Dimethylaminophenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 155-160ºC (0,05 mmHg) TABELLE A TABELLE A (Fortsetzung)
- * Methanol wurde verwendet + gerührt bei 20ºC während 4 Stunden
- (1) Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der durch Extraktion erhaltene Rückstand wurde in Ether aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde abgedampft, um ein Öl zu erhalten.
- (2) Wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch war das Hydrochlorid hygroskopisch und wurde zu der freien Base unter Verwendung von Natriumhydroxid zurückverwandelt. Das erhaltene Öl wurde weiter mittels Destillation gereinigt.
- (3) Dichlormethan wurde als Extraktionslösungsmittel verwendet. Der nach der Entfernung des Dichlormethans erhaltene Rückstand wurde unter Vakuum destilliert.
- (4) Die Reaktion (b) wurde bei Umgebungstemperatur unter Rühren durchgeführt, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 64 Stunden lang stehengelassen.
- (5) Der erhaltene Rückstand wurde nach der Abdampfung des Extraktionslösungsmittels (Ethylacetat) in Diethylether aufgelöst und mit einer etherischen Oxalsäurelösung solange behandelt, bis die Mischung gerade sauer war. Der präzipitierte Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet.
- (7) Nach der Entfernung des Ethanols wurden Wasser (75 ml) und konzentrierte Natriumhydroxidlösung (10 ml, 20 M) hinzugesetzt. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die Verdampfung der vereinigten Extrakte ergab ein Öl (3,9 g), welches in Ether (20 ml) gelöst war, und Zitronensäure (1,9 g) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei 95ºC 5 Minuten lang erhitzt, dann gekühlt und gekratzt. Die Überstandsflüssigkeit wurde von dem Semi-Feststoff abdekantiert. Der Semi-Feststoff wurde mit Ether trituriert und filtriert. Der Rückstand wurde sofort in einen Vakuumofen bei 60ºC 24 Stunden lang gestellt und bei 80ºC dann 12 Stunden lang getrocknet, wodurch man ein festes hygroskopisches Produkt erhielt.
- Die Verbindungen der Formel I, welche in den Beispielen 7 bis 23 hergestellt wurden, waren folgende:
- Bsp. 7 -[1-(3-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 180-185ºC (0,45 mmHg)
- Bsp. 8 -[1-(2-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 130-140ºC (0,02 mmHg)
- Bsp. 9 -[1-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 142-6ºC (0,02 mHg)
- Bsp. 10 -[1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 199-201ºC, nach der Umkristallisation aus Ethanol.
- Bsp. 11 3-(Imidazol-1-yl)- -[1-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]propylamin, Öl nicht destilliert
- Bsp. 12 -[1-(4-Chlor-3-methylphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Öl nicht destilliert.
- Bsp. 13 -[1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 211-214ºC, nach Triturierung mit heißem Propan-2-ol
- Bsp. 14 -[1-(4-Bromphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 153-158ºC (0,01 mmHg)
- Bsp. 15 -[1-(2,5-Dichlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 170-175ºC (0,5 mmHg)
- Bsp. 16 3-(Imidazol-1-yl)- -[1-(4-phenoxyphenyl)ethyl]propylamin, Sdp. 220 (0,5 mmHg)
- Bsp. 17 -[1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 180 (0,4 mmHg)
- Bsp. 18 -[1-(4-Chlor-2-ethoxyphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 185ºC (0,5 mmHg)
- Bsp. 19 -[1-(4-tert-Butylphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 130-140ºC (0,01 mmHg)
- Bsp. 20 Ethyl-4-{1-[3-(imidazol-1-yl)propylamin]ethyl}benzoat, Sdp. 180ºC (0,1 mm)
- Bsp. 21 -[1-(4-Ethylphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylaminhemioxalat, Schmp. 201-202ºC
- Bsp. 22 -[1-(4-Butoxyphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindioxalat, Schmp. 114-116ºC
- Bsp. 23 3-(Imidazol-1-yl)- -[1-(4-trifluormethoxyphenyl)ethyl]propylaminsesquicitrat, Schmp. 143-149ºC.
- In entsprechender Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen wurde ein Amin der Formel V, in der A für eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)n steht, mit 4'-Chloracetophenon (Keton) umgesetzt, wie es in Tabelle B zusammengefaßt ist. Die Substituenten auf der Verbindung der Formel V, R&sub8;R&sub9;R&sub1;&sub0;, sind Wasserstoff, wenn nicht anders in Tabelle 5 angegeben. Der Wert von n ist in Tabelle B angeführt. TABELLE B
- (1) Ethylacetat wurde als Extraktionslösungsmittel eingesetzt. Der nach der Abdampfung dieses Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde destilliert, Sdp. 185-190ºC (0,06 mmHg). Dieses Öl wurde wie in Beispiel 1 behandelt, um das Dihydrochlorid zu erhalten.
- (2) Das nach der Extraktion erhaltene Öl wurde unter Vakuum destilliert.
- Die in Beispielen 24 bis 27 hergestellten Verbindungen der Formel I waren folgende:
- Bsp. 24 -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 205-207ºC, nach Triturierung mit Propan-2-ol und Ether.
- Bsp. 25 -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2-phenylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid hydrat, Schmp. < 100ºC (hygroskopisch).
- Bsp. 26 -[1-(4-Chlorophenyl)ethyl]-4-(imidazol-1-yl)butylamin, Schmp. 180-185ºC (0,4 mHg)
- Bsp. 27 -[1-(4-Chlorophenyl)ethyl]-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 239-241ºC.
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 1 wurde eine Mischung aus 4-Chlorbenzophenon (8,0 g) und 1-(3-Aminopropyl)imidazol (4,6 g) bei 130ºC 12 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, in absolutem Ethanol (100 ml) gelöst, mit Natriumborhydrid (2,8 g) behandelt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 8 Stunden lang gekocht. Das Öl, das nach der Aufarbeitung unter Verwendung von Dichlormethan als Extraktionslösungsmittel erhalten wurde, wurde destilliert, wodurch man -[α-(4-Chlorphenyl)benzyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 240ºC (0,3 mmHg) erhielt.
- a) Konzentrierte Schwefelsäure (5 Tropfen) wurde vorsichtig einer gerührten Mischung aus 3-Chlorphenol (74 g) und Essigsäureanhydrid (64,6 g) bei Umgebungstemperatur hinzugesetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang stehengelassen und Wasser (300 ml) hinzugesetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene Öl wurde unter Vakuum destilliert, wodurch man 3-Chlorphenylacetat, Sdp. 116-118ºC (2 mmHg), erhielt.
- b) Das Acetat aus (a) (74 g) wurde mit wasserfreiem Aluminiumchlorid (85 g) vermischt und 2 Stunden lang auf 150ºC erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit einer Mischung aus Eis und 5 M Salzsäure gelöscht und dampfdestilliert. Das Destillat wurde mit Diethylether extrahiert, wodurch man 4'-Chlor-2'-hydroxyacetophenon als ein Öl erhielt, welches direkt unten in Teil (c) eingesetzt wurde.
- c) Das Acetophenon (3,3 g) aus (b) und 1-(3-Aminopropyl)imidazol (7,1 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Gesättigter methanolischer Chlorwasserstoff (3 ml) wurde dieser Lösung hinzugesetzt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (0,84 g). Die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 48 Stunden lang gerührt und dann 64 Stunden lang stehengelassen. Konzentrierte Salzsäure (6 ml) und Wasser (30 ml) wurden hinzugesetzt und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan gewaschen, mit 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt, welches in Diethylether gelöst wurde und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, wodurch man 5-Chlor-2-{1-[3-(imidazol-1-yl)propylamino]ethyl}phenoldihydrochlorid, Schmp. > 300ºC, erhielt.
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 1 wurde eine Mischung aus 4'-Chlorpropiophenon (8,4 g) und 1-(3-Aminopropyl)imidazol (6,3 g) bei 120ºC 9 Stunden lang erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde in absolutem Ethanol (100 ml) gelöst, mit Natriumborhydrid (3,9 g) behandelt und unter Rückfluß 16 Stunden lang siedengelassen. Das nach der Aufarbeitung erhaltene Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer Oxalsäure solange behandelt, bis die Mischung gerade sauer war. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)propyl]-3-(imidazol-1-yl)propylaminoxalat, Schmp. 189-190ºC, erhielt.
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 1 wurde eine Mischung aus 4'-Chloracetophenon (4,0 g) und 1-(3-Aminopropyl)-2,4-dimethylimidazol (4,0 g) bei 115-120ºC 7 Stunden lang erhitzt, dann mit Natriumborhydrid (2,0 g) in Ethanol (70 ml) während 18 Stunden reduziert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Propan-2-ol trituriert und filtriert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 218-220ºC, erhielt.
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 3 wurde eine Mischung aus 4'-Chloracetophenon (7,9 g) und 3-(2-Benzyl-4-methylimidazol-1-yl)propylamin (11,7 g) bei 120-130ºC 6 Stunden lang erhitzt und dann mit Natriumborhydrid (2,0 g) in IMS (200 ml) während 16 Stunden reduziert. Das erhaltene Produkt war 3-[2-Benzyl-4-methylimidazol-1-yl]- -[1-(4-chlorphenyl)-ethyl]- propylamin, Sdp. 185-195ºC (0,04 mmHg). Das Produkt enthielt 12,7% 3-(2-Benzyl-5- methylimidazol-1-yl)- -[1-(4-chlorphenyl)ethyl]propylamin gemäß GLC.
- Eine Mischung aus 3-(4-Methyl-2-phenylimidazol-1-yl)propylamin (5,3 g) und 4'-Chloracetophenon (3,8 g) wurde bei 120-125ºC 7 Stunden lang erhitzt. Beim Kühlen wurde das Öl in absolutem Alkohol (70 ml) aufgelöst, und nach der Zugabe von Natriumborhydrid (7,0 g) wurde die Mischung unter Rückfluß 16 Stunden lang gekocht. Die Aufarbeitung, wie in Beispiel 3 beschrieben, ergab ein Öl, welches bei 185-205ºC (0,06 mmHg) destilliert wurde. Die Hauptfraktion wurde erneut destilliert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4-methyl-2- phenylimidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 205ºC (0,04 mmHg), erhielt. GLC zeigte die Anwesenheit von 14% -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(5-methyl-2-phenylimidazol-1-yl)propylamin.
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 1 ergaben Benzophenon (10,0 g) und 1-(3-Aminopropyl)imidazol (6,9 g) -(Benzhydryl-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 243- 244ºC.
- a) 1-(3-Aminopropyl)imidazol (6,3 g) wurde einer gerührten Lösung aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd (8,75 g) in absolutem Ethanol (100 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff hinzugesetzt, und die Mischung wurde weitere 6 Stunden gerührt.
- b) Natriumborhydrid (1,9 g) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 16 Stunden lang gekocht. Die Mischung wurde bis zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (etwa 100 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit 5 M Chlorwasserstoffsäure (2 · 100 ml) gewaschen. Die vereinigten Säurewaschungen wurden mit 10 M Natriumhydroxid basisch gemacht, mit Eis gekühlt, und das Produkt wurde in Ethylacetat (3 · 100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wodurch man -(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(imidazol- 1-yl)propylamin als ein Öl, nicht destilliert, erhielt.
- Die Beispiele 36 bis 41 wurden in entsprechender Weise wie bei Beispiel 35 beschrieben hergestellt, indem Verbindungen der Formel IV, in der R&sub4; für Wasserstoff steht, mit 3-(Imidazol- 1-yl)propylamin (Amin), wie in Tabelle C zusammengefaßt, umgesetzt wurden. R&sub1;,R&sub2;,R&sub3; stehen für Wasserstoff, wenn nicht in Tabelle C anders angegeben.
- Bsp. 36 -(4-Brombenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 185-200ºC (0,075 mmHg)
- Bsp. 37 3-(Imidazol-1-yl)- -(4-trifluormethylbenzyl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 185-186ºC
- Bsp. 38 3-(Imidazol-1-yl)- -(4-trifluormethoxybenzyl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 160-163ºC
- Bsp. 39 3-(Imidazol-1-yl)- -(4-phenoxybenzyl)propylamin, Sdp. 190ºC (0,02 mmHg)
- Bsp. 40 -(4-Chlor-2-methylbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 212-214ºC
- Bsp. 41 -(2,4-Dichlorbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 140 - 150ºC (0,02 mmHg) TABELLE C
- 1. Das nach der Extraktion erhaltene Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, um ein Salz zu erhalten, welches mittels Filtration gesammelt wurde.
- 2. Dichlormethan wurde als Extraktionslösungsmittel verwendet.
- 3. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlorid wurde aus Propan-2-ol umkristallisiert.
- In entsprechender Weise zu Beispiel 35 wurde eine Mischung aus 4-Chlorbenzaldehyd (3,8 g) und 1-(3-Aminopropyl)-2,4-dimethylimidazol (4,1 g) in Ethanol (70 ml) gerührt und dann mit Natriumborhydrid (2,0 g) reduziert. Das Hydrochloridsalz wurde mit Propan-2-ol trituriert, filtriert, und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, dann unter Vakuum bei 45ºC getrocknet, wodurch man -(4-Chlorbenzyl)-3-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 208-210ºC, erhielt.
- In entsprechender Weise zu der in Beispiel 35 beschriebenen wurden Amine der Formel V, in der A für (CH&sub2;)n steht, mit 4-Chlorbenzaldehyd (Aldehyd) umgesetzt, wodurch man Verbindungen der Formel I, wie sie unten in der Tabelle D zusammengefaßt sind, erhielt. R&sub8;R&sub9;R&sub1;&sub0; stehen für Wasserstoff, wenn in der Tabelle D nicht anders angegeben. TABELLE D
- 1) Das Ausgangsamin war eine Mischung aus den 4-Methyl- und 5-Methylisomeren (siehe Herstellung von Ausgangsmaterialien). Das Produkt wurde dreimal aus Ethanol kristallisiert, und die Struktur wurde mittels ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie nach Vergleich mit Referenzverbindungen [siehe Arch. Pharm. 308, 795 (1975)] nachgeprüft.
- Die Verbindungen der Formel I, welche in den Beispielen 43-46 hergestellt wurden, waren folgende:
- Bsp. 43 -(4-Chlorbenzyl)-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 150-155ºC (0,02 mmHg)
- Bsp. 44 -(4-Chlorbenzyl)-3-(4-methylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 186-188ºC (aus Ethanol)
- Bsp. 45 -(4-Chlorbenzyl)-3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 212-214ºC
- Bsp. 46 -(4-Chlorobenzyl)-4-(imidazol-1-yl)butylamindihydrochlorid, Schmp. 162-165ºC (aus Propan-2-ol)
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 35 wurde eine Mischung aus 4-Chlorbenzaldehyd (5,6 g) und 1-(3-Aminopropyl)-2-benzyl-4-methylimidazol (9,2 g) in Ethanol (100 ml) gerührt und dann mit Natriumborhydrid (1,6 g) reduziert, wodurch man 3-(2-Benzyl-4-methylimidazol-1-yl)- -(4-chlorbenzyl)propylamin, Sdp. 190 - 200ºC (0,04 mmHg), erhielt. Durch GLC und ¹H-NMR wurde nachgewiesen, daß das Produkt 21% 3-(2-Benzyl-5-methylimidazol-1-yl)- -(4-chlorbenzyl)propylamin enthielt.
- 3-(4-Methyl-2-phenylimidazol-1-yl)propylamin (5,5 g) und 4-Chlorbenzaldehyd (3,6 g) wurden in absolutem Ethanol (70 ml) 16 Stunden lang gerührt. Natriumborhydrid (2,0 g) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 7 Stunden lang erhitzt. Die Aufarbeitung, wie sie in Beispiel 42 beschrieben ist, ergab -(4-Chlorbenzyl)-3-(4-methyl-2-phenylimidazol-1- yl)propylamin. Die GLC ergab, daß das Produkt 13% (etwa) -(4-Chlorbenzyl)-3-(5-methyl-2- phenylimidazol-1-yl)propylamin enthielt.
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 35 ergaben Methyl-4-formylbenzoat (8,2 g) und 1-(3- Aminopropyl)-2-methylimidazol (5,9 g) Methyl(4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl]benzoat als ein nicht destilliertes Öl.
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 37 ergaben molare Äquivalente an 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzaldehyd und 1-(3-Aminopropyl)imidazol 3-(Imidazol-1-yl)- -(4-methoxy-2,6-dimethylbenzyl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 212-213ºC (aus wäßrigem Propan-2-ol).
- 4-Formylzimtsäure (1,76 g) und 1-(3-Aminpropyl)-2-methylimidazol (2,78 g) wurden in Methanol (100 ml) 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumborhydrid (1,14 g) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (60 ml) gelöst und mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 5 M Wasserstoffsäure neutralisiert und dann mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch man 4-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl]zimtsäure erhielt, welche unter Rückfluß in absolutem Ethanol (50 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (1,5 ml) unter Rühren 20 Stunden lang gekocht wurde. Die Mischung wurde heiß filtriert, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit 2 M Natriumhydroxid basisch gemacht und in Ethylacetat extrahiert, wodurch man ein Öl erhielt, welches in Ether gelöst wurde und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und aus Propan-2-ol umkristallisiert, wodurch man 4-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)propylaminmethyl]- cinnamatdihydrochlorid, Schmp. 109-110,5ºC, erhielt.
- a) Eine Mischung aus 4'-Chloracetophenon (103,3 g), Formamid (98%; 123 g) und Ameisensäure (97%; 8,3 ml) wurde gerührt und bei 180ºC erhitzt. Das in der Reaktion gebildete Wasser wurde mittels Destillation zusammen mit etwas von dem Ausgangs-Acetophenon entfernt, welches abgetrennt wurde und dem Reaktionsgefäß rückgeführt wurde. Ameisensäure (insgesamt 70 ml) wurde in kleinen Aliquots während 8 Stunden hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und eingehend mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Filtrat abgedampft. Konzentrierte Salzsäure (70 ml) wurde dem Rückstand hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde gekühlt, mit Toluol extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (5 M) basisch gemacht. Die Lösung wurde dampfdestilliert, bis 1,4 l an Destillat gesammelt worden waren, und das Destillat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und das Filtrat abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt, welches destilliert wurde, wodurch (±)-1-(4-Chlorphenyl)ethylamin, Sdp. 120-122ºC (19 mmHg), erhalten wurde. Ein kleiner Teil des Destillats wurde in trockenem Ether aufgelöst, und es wurde ein gleiches Volumen an gesättigter etherischer Chlorwasserstofflösung hinzugesetzt. Der gebildete Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch man (±)-1-(4-Chlorphenyl)ethylaminhydrochlorid, Schmp. 186-189ºC, erhielt.
- b) Eine Lösung aus 3-Chlorpropionylchlorid (32,7 g) in Methylenchlorid (40 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung an (±)-1-(4-Chlorphenyl)ethylamin (40 g) in Dichlormethan (260 ml) mit Triethylamin (28,4 g) während 45 Minuten bei 0-5ºC hinzugegeben. Man ließ die Temperatur auf 25ºC steigen, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (260 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, destilliert und filtriert, und das Filtrat wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Benzin trituriert, mittels Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 3-Chlor- -[1-(4-chlorphenyl)ethyl]propionamid, Schmp. 86-91ºC, erhielt. Dieses Produkt wurde als eine Mischung mit -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]acrylamid erhalten, war jedoch für synthetische Zwecke ausreichend rein. Das Acrylamid reagiert nicht und wurde bei der Aufarbeitung in der nächsten Stufe entfernt.
- c) Eine Lösung aus 2-Methylimidazol (2,64 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (40 ml) wurde während 1 Minute zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,54 g; 60%ige Dispersion in Öl) in THF (65 ml) unter trockenem Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und abkühlen gelassen. Eine Lösung aus 3-Chlor- -[1-(4-chlorphenyl)ethyl]propionamid (5,7 g) in THF (25 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, und Wasser (100 ml) wurde portionsweise unter Rühren hinzugesetzt, gefolgt von Ethylacetat (200 ml). Die saure Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Chlorwasserstoffsäure (5 M) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert, wodurch man ein Öl erhielt. Das Öl wurde mit Ether trituriert und filtriert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2- methylimidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 135-137ºC, erhielt.
- d) Boran/THF (1 M; 55 ml) wurde während 5 Minuten zu einer gerührten Suspension des in (c) hergestellten Amids (3,21 g) in trockenem THF (80 ml) unter Stickstoff hinzugesetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden lang gerührt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wurde unter Stickstoff bei 100ºC 1 Stunde lang erhitzt. Chlorwasserstoffsäure (1 M, 40 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde weitere 1,5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (5 M) basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin als ein Öl erhielt.
- a) In entsprechender Weise zu der in Beispiel 52b beschriebenen, wurden die intermediären Amide der Formel XV, in der R&sub1; = 4-Chlor ist; R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und R&sub6; = H sind, R&sub4; = CH&sub3; ist, A = (CH&sub2;)n ist und Z = Chlor ist, verwendet in den Beispielen 55-57, hergestellt, indem eine Verbindung der Formel VII, in der R&sub1; = 4-Chlor ist; R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und R&sub6; = H sind und R&sub4; = CH&sub3; ist, mit dem entsprechenden Acylchlorid, wie unten in der Tabelle E zusammengefaßt, umgesetzt wurde (Beispiel 52b wurde zum Vergleich eingefügt).
- b) In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 52c beschriebenen, wurden Verbindungen der Formel IX, in der R, = 4-Chlor ist; R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und R&sub6; H sind; R&sub4; = CH&sub3; ist; A = (CH&sub2;)n ist und n entsprechend in Tabelle F angegeben ist, hergestellt, indem das entsprechende Chloramid der Formel XV, in der Z = Chlor ist und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und A wie direkt oben definiert sind, mit einem Natriumsalz der Formel Na&spplus;Y&supmin; das durch die Reaktion von YH, worin Y für eine Gruppe der Formel XXVII steht, mit Natriumhydrid gebildet wurde, umgesetzt wurde, wie es unten in Tabelle F zusammengefaßt ist (das Beispiel 52c wurde zum Vergleich eingefügt).
- c) In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 52d beschriebenen, wurden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem die Amide der Formel IX, hergestellt in (b), worin A = (CH&sub2;)n ist und die anderen Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben (b) haben, mit Boran reduziert wurden, wie es unten in der Tabelle G zusammengefaßt ist (das Beispiel 52d wurde zum Vergleich eingefügt). TABELLE E
- (1) Das Produkt wurde in Benzin gekocht. Das dekantierte Benzin wurde gekühlt, gekratzt, und der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt.
- (2) Das Produkt wurde mit Benzin (40-60ºC) trituriert, wodurch eine Mischung des gewünschten Chlorpropanamids und des Acrylamids erhalten wurde, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde. TABELLE F
- NaH = 60%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl.
- Enen = Enantiomer; (±) = racemische Verbindung; Bsp. = Beispiel
- (1) Der Feststoff, welcher gesammelt worden war, nachdem das Ethylacetatfiltrat abgedampft wurde, wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- (2) Nach der Triturierung wurden Etherwaschungen abgedampft, wodurch man ein blaßgelbes Öl erhielt, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- (3) Nach dem Kochen unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung durch ein Siliciumdioxid-Filterstoff filtriert. Der Rückstand wurde mit heißem Tetrahydrofuran und dann mit Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser gewaschen, und das Wasser wurde erneut mit Ether extrahiert, wodurch man einen öligen Rückstand erhielt. Der ölige Rückstand wurde durch eine Siliciumdioxid-Säule unter Verwendung von Methanol : Dichlormethan (1 : 9) als mobile Phase eluiert. Das Siliciumdioxid wurde mit Methanol durchgespült, wodurch man ein Öl erhielt, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- (4) Nach dem Kochen unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung filtriert, und der gesammelte Feststoff wurde mit heißem Tetrahydrofuran gewaschen. Nach der Vereinigung von Filtrat und Waschlösungen wurden diese abgedampft, wodurch man einen öligen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde durch eine Silica-Säule unter Verwendung von Methanol : Dichlormethan (1 : 9) als mobile Phase eluiert. Der resultierende Feststoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- (5) Genau wie oben bei (4), jedoch wurde die Silica-Säulenfraktion mit einem Rf-Wert von 0,30 abgedampft, wodurch man einen Feststoff, Schmp. 126-128ºC, erhielt. TABELLE G
- (1) Der Rückstand wurde bei 160ºC (0,1 mmHg) destilliert, in Ether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der resultierende Feststoff wurde mit Ether trituriert und in einer minimalen Menge an heißem Ethanol gelöst. Die Lösung wurde gekühlt, mit Ether einer Präzipitation unterzogen und weiter auf 0ºC gekühlt, wodurch man ein öliges Gummi erhielt. Dieses wurde getrocknet und mehrere Male mit Ether trituriert, wodurch man einen Feststoff erhielt.
- (2) Gelbes öliges Produkt wurde bei 190ºC (0,1 mmHg) destilliert, wodurch man ein farbloses Öl erhielt.
- (3) Klares öliges Produkt wurde in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der Ether wurde abdekantiert und der gummiförmige Feststoff erneut in Ether aufgelöst. Der Ether wurde verdampfen gelassen, wodurch man ein Öl erhielt, von dem die freie Base durch die Behandlung mit 5 M Natriumhydroxid und Extraktion mit Ether freigesetzt wurde, wodurch man ein Öl erhielt. Das Öl wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer Oxalsäure angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde mittels Filtration und Umkristallisation aus IMS gesammelt, wodurch man das feste Salz erhielt.
- (4) Öliges Produkt wurde bei 135ºC (0,1 mmHg) destilliert, in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und in Ether suspendiert. Der Ether wurde abdampfen gelassen, wodurch man einen Feststoff erhielt, welcher aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde.
- (5) Öliges Produkt wurde in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und in Ether suspendiert. Man ließ den Ether verdampfen, wodurch man einen Feststoff erhielt, welcher aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde.
- Die Verbindungen der Formel I, welche in den Beispielen 53 bis 57 dargestellt wurden, waren folgende:
- Bsp. 53 -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2-ethylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 112-113ºC
- Bsp. 54 -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4/5-methylimidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 190ºC (0,1 mmHg)
- Bsp. 55 -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-5-(imidazol-1-yl)pentylamindioxalat, Schmp. 93-94ºC
- Bsp. 56 (+) -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 122-123ºC. Eine chirale HPLC zeigte eine enantiomere Reinheit von 98,2%. [α]²²D = +21,9º (c = 0,9, EtOH)
- Bsp. 57 (-) -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 180ºC (unscharf unter Efferveszenz bei 124-127ºC). Eine chirale HPLC zeigte eine enantiomere Reinheit von 86,8%. [α]²²D = -21,5º (c = 0,9, EtOH)
- a) Eine Lösung von 3-Chlor-2,2-dimethylpropionylchlorid (7,0 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von 1-(4-Chlorphenyl)ethylamin (7,0 g) und Triethylamin (6,3 ml) in Dichlormethan (100 ml) bei 0-5ºC unter Stickstoff hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei 0ºC 0,5 Stunden lang gerührt, und dann bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit 5 M Chlorwasserstoffsäure gewaschen, und dann mit Wasser. Die Mischung wurde getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Petroleumether (Sdp. 60-80ºC) umkristallisiert, wodurch man 3-Chlor- -[1-(4-chlorphenyl)ethyl]-2,2-dimethylpropionamid, Schmp. 95-96ºC, erhielt.
- b) Eine Mischung aus 3-Chlor- -[1-(4-chlorphenyl)ethyl]-2,2-dimethylprionamid (5,0 g) und Imidazol (6,2 g) wurde bei 125ºC unter 6-stündigem Rühren erhitzt. Überschüssiges Imidazol wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 5 M Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Dichlormethan gewaschen. Die Säureschicht wurde mit 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)-2,2-dimethylpropionamid erhielt, welches direkt unten in (c) eingesetzt wurde.
- c) In entsprechender Weise zu Beispiel 52d wurde -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)-2,2-dimethylpropionamid (4,0 g) in THF (100 ml) mit BH&sub3;/THF (52,1 ml, 1 M) behandelt, wodurch man ein Öl erhielt, welches bei 165ºC (0,05 mmHg) destilliert wurde, und die niedrigsiedende Fraktion wurde erneut destilliert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3- (imidazol-1-yl)-2,2-dimethylpropylamin, Sdp. 160ºC (0,03 mmHg), erhielt.
- a) In entsprechender Weise zu Beispiel 52b wurde 1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylaminhydrochlorid (20,0 g) mit 3-Chlorpropionylchlorid (12,3 g) in Dichlormethan (250 ml), das Triethylamin (27,0 ml) enthielt, umgesetzt. Nachdem mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht worden war, wurde das Produkt in Dichlormethan extrahiert, wodurch man eine Mischung aus 3-Chlor- -[1-(4-chlorphenyl)-1-methylethyl]propionamid (26%) und -[1-(4- Chlorphenyl)-1-methylethyl]acrylamid (74%) erhielt, welche unten in Teil (b) eingesetzt wurde.
- b) In ähnlicher Weise zu Beispiel 52c wurde eine Mischung aus Imidazol (1,05 g) und Natriumhydrid (0,63 g, 60%ige Dispersion) in THF (35 ml) mit 3-Chlor- -[1-(4-chlorphenyl)-1- methylethyl]propionamid (4,0 g) in THF (15 ml) behandelt, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)- 1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propionamid erhielt, welche direkt in Teil (c) verwendet wurde.
- c) Das Propionamid vom obigen Teil (b) (3,2 g) in THF (100 ml) wurde mit BH&sub3;/THF (43,8 ml, 1 M) in ähnlicher Weise wie bei Beispiel 52d behandelt, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 180ºC (0,05 mmHg), erhielt.
- a) In ähnlicher Weise wie in Beispiel 52c wurde eine Mischung aus 2-Methylimidazol (1,3 g) und Natriumhydrid (0,63 g, 60%ige Dispersion) in THF (35 ml) mit einer Mischung aus 3- Chlor- -[1-(4-chlorphenyl)-1-methylethyl]propionamid (4,0 g) in THF (15 ml) behandelt, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(2-methylimidazol-1-yl)propionamid als ein Öl erhielt, welches direkt unten in Teil (b) ingesetzt wurde.
- b) Das Propionamid vom obigen Teil (a) (1,9 g) in THF (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren einer Suspension von Aluminiumhydrid (8,27 mMol) in THF (18 ml) bei 0-5ºC unter Stickstoff hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei 0ºC 1 Stunde lang und dann bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig mit THF/H&sub2;O, 1 : 1 (25 ml), unter Kühlen gelöscht. Nachdem mit 5 M Natriumhydroxid basisch gemacht worden war und in Dichlormethan extrahiert worden war, enthielt das Produkt immer noch etwas Ausgangsmaterial, die Mischung wurde in THF (5 ml) gelöst und einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,25 g) in THF (5 ml) unter Rühren (unter Stickstoff) hinzugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang gekocht, dann gekühlt und mit Ethylacetat, gefolgt von Wasser, gelöscht. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 160ºC (0,05 mmHg), erhielt.
- a) In ähnlicher Weise zu Beispiel 52b wurde 3-Chlor-2,2-dimethylpropionylchlorid (27,4 g) in Dichlormethan (100 ml) 4-Chlorbenzylamin (25,0 g) und Triethylamin (24,6 ml) in Dichlormethan (400 ml) hinzugesetzt, wodurch man 3-Chlor- -(4-chlorbenzyl)-2,2-dimethylpropionamid, Schmp. 97-98ºC, erhielt.
- b) Das 3-Chlorpropionamid (8,0 g) aus dem obigen Abschnitt (a) wurde mit Imidazol (10,5 g) in ähnlicher Weise zu Beispiel 52c umgesetzt, wodurch man -(4-Chlorbenzyl)-3-(imidazol- 1-yl)-2,2-dimethylpropionamid erhielt, welches direkt im untenstehenden Abschnitt (c) eingesetzt wurde.
- c) Das Propionamid (2,0 g) von dem obigen Abschnitt (b) wurde mit BH&sub3;/THF-Lösung (27,4 ml, 1 M) in ähnlicher Weise zu Beispiel 52d behandelt, wodurch man -(4-Chlorbenzyl)- 3-(imidazol-1-yl)-2,2-dimethylpropylamin, Sdp. 180ºC (0,4 mmHg), erhielt.
- a) 1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylaminhydrochlorid (4,0 g) wurde mit 5-Chlorpentanoylchlorid (3,0 g) in Dichlormethan (15 ml), das Triethylamin (8,1 ml) enthielt, in entsprechender Weise zu Beispiel 52b umgesetzt, wodurch man 5-Chlor- -[1-(4-chlorphenyl)-1-methylethyl]pentanamid erhielt.
- b) Das Chloramid von a) (6,0 g) und Imidazol (7,1 g) wurden bei 125ºC unter Rühren 6 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 5 M Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden vereinigt, mit 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, wodurch man -[1- (4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-5-(imidazol-1-yl)pentanamid erhielt, welches direkt in Abschnitt c) verwendet wurde.
- c) In ähnlicher Weise zu Beispiel 52d wurde eine Lösung von -[1-(4-Chlorphenyl)-1- methylethyl]-5-(imidazol-1-yl)pentanamid (5,1 g) in THF (125 ml) mit BH&sub3;/THF (63,7 ml einer 1-M-Lösung) reduziert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-5-(imidazol-1- yl)pentylamin als ein Öl, Sdp. 195ºC (0,05 mmHg), erhielt.
- a) Eine Mischung aus 8-Bromoctansäure (26,4 g), Thionylchlorid (40 ml) und Acetonitril (40 ml) wurde bei 95ºC 3 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Acetonitril gereinigt, wodurch man 8-Bromoctanoylchlorid erhielt.
- b) 1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylaminhydrochlorid (4,0 g) wurde mit 8-Bromoctanoylchlorid (4,7 g) in Dichlormethan (50 ml), das Triethylamin (8,1 ml) enthielt, in ähnlicher Weise zu Beispiel 52b umgesetzt, wodurch man 8-Brom- -[1-(4-chlorphenyl)-1-methylethyl]octanamid erhielt, welches direkt in Abschnitt c) verwendet wurde.
- c) In ähnlicher Weise zu Beispiel 62b wurde eine Mischung aus dem Bromamid von b) (8,1 g) und Imidazol (7,9 g) umgesetzt, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-8- (imidazol-1-yl)octanamid erhielt, welches direkt in Abschnitt d) verwendet wurde.
- d) In entsprechender Weise zu Beispiel 52d wurde eine Lösung aus -[1-(4-Chlorphenyl)- 1-methylethyl]-8-(imidazol-1-yl)octanamid (5,9 g) in THF (130 ml) mit BH&sub3;/THF (64,5 ml einer 1-M-Lösung) reduziert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-8-(imidazol-1- yl)octylamin, Sdp. 210ºC (0,05 mmHg), erhielt.
- a) Eine Mischung aus -(4-Chlorphenyl)acrylamid (Beispiel V) (3,9 g), 4,5-Dichlorimidazol (2,7 g), Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) (0,20 ml einer 40%igen Lösung in Methanol) und Pyridin (13 ml) wurde unter Rückfluß 8 Stunden lang gekocht. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen und dann mit 5 M Chlorwasserstoffsäure (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte wurden mit 5 M Natriumhydroxid basisch gemacht, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert, wodurch man ein gelbes Öl erhielt, welches mit heißem Petroleumether (Sdp. 60-80ºC) trituriert wurde, wodurch man festes -(4-Chlorbenzyl)-3-(4,5-dichlorimidazol-1 yl)propionamid erhielt, welches nach der ¹H-NMR-Spektroskopie ausreichend rein war für den Einsatz im untenstehenden Abschnitt b).
- b) Das Material vom obigen Abschnitt a) (4,2 g) wurde in trockenem THF (70 ml) unter Stickstoff gelöst und ein Boran/THF-Komplex (51 ml, 1-M-Lösung) wurde in einem Schuß bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden gekocht und dann bis zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde bei 95ºC unter Stickstoff 45 Minuten lang erhitzt, gekühlt und dann mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (60 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 95ºC erhitzt. Beim Kühlen wurde die Mischung mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung (12 M) basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5 M Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die vereinigten Säureextrakte wurden mit 5 M Natriumhydroxid basisch gemacht, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, wodurch man ein Öl erhielt, welches ein wenig festes Material enthielt. Das Öl wurde in Ether aufgelöst und filtriert, um diesen Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt, welches mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde, wodurch man -(4-Chlorbenzyl)-3-(4,5-dichlorimidazol-1- yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 185-187ºC), erhielt.
- Eine Mischung aus -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]acrylamid (200 g), Imidazol (60,9 g), Triton B (20 ml) und 1,4-Dioxan (1600 ml) wurde gerührt und unter Rückfluß 20 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (2000 ml) gelöst. Die Mischung wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 2 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]- 3-(imidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 154-155ºC, erhielt.
- Verbindungen der Formel XVI, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in den Tabellen H1 und H2 angegebenen Bedeutungen besitzen, und R&sub6; für Wasserstoff steht, wurden mit Verbindungen der Formel YH umgesetzt, worin Y für eine Imidazolgruppe der Formel XXVII steht, worin R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die in Tabelle H1 und H2 definierten Bedeutungen besitzen, und zwar in entsprechender Weise zu den Beispielen 64a und 68a (alternatives Verfahren), wie es in Tabelle H1 bzw. H2 zusammengefaßt ist, um Verbindungen der Formel IX zu erhalten, worin A (CH&sub2;)&sub2; bedeutet und R&sub1; bis R&sub6; die obenstehende Bedeutung besitzen. In Fällen, wo eine Mischung von zwei Stellungs- bzw. Regioisomeren gebildet wurde, wurden die Komponenten der Mischung getrennt, und ihre Strukturen wurden aus ihren ¹H-NMR- und/oder ¹³C-NMR-Spektren durch Vergleich der chemischen Verschiebungen und der Kopplungskonstanten mit jenen von bekannten substituierten Imidazolen zugewiesen. Die Produkte wurden in ähnlicher Weise zu Beispiel 64b reduziert, wie es in Tabelle I zusammengefaßt ist, wodurch die Verbindungen der Formel I erhalten wurden. In den Beispielen 79, 84, 85, 86 und 88 trat ebenfalls die Reduktion von anderen funktionellen Gruppen auf. TABELLE H1
- * Volumen an 40%iger Lösung in Methanol
- Et = C&sub2;H&sub5; TABELLE H2
- NAP = -CH=CH-CH=CH-
- (1) 2,4,5-Trimethylimidazol wurde hergestellt, wie es in Chem. Ber. 86, 96 (1953), beschrieben ist.
- (2) Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert.
- (3) Xylol (20 ml) wurde den Reaktanten hinzugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 7 Stunden lang gekocht. Nach der Aufarbeitung, wie es in Beispiel 62a beschrieben ist, wurde die Mischung durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica bzw. Kieselsäure unter Verwendung von Ethylacetat/Triethylamin (9 : 1) als mobile Phase getrennt. Die erste Produktfraktion ergab Ethyl-1-{ -[1-(4-chlorphenyl)-1-methylethyl]-2-carbamoylethyl}-3-methylimidazol-5- carboxylat als ein nicht destilliertes Öl (Beispiel 78a). Die Säule wurde mit Methanol gespült, wodurch man Ethyl-1-{ -[1-(4-chlorphenyl)-1-methylethyl]-2-carbamoylethyl}-5-methylimidazol-4-carboxylat als ein nicht destilliertes Öl erhielt, welches als Ausgangsmaterial in Beispiel 98 verwendet wurde.
- (4) Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang stehengelassen, woraufhin ein Feststoff mittels Filtration gesammelt wurde und zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4-formylimidazol- 1-yl)propionamid, Schmp. 151-153ºC (79a), erhielt, welches in Beispiel 79b verwendet wurde.
- Die Mutterlaugen aus den Umkristallisationen wurden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft. Wasser wurde dem Rückstand hinzugesetzt, und diese Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Extrakte wurden mit 5 M Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden vereinigt, basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert, wodurch man einen Rückstand erhielt, welcher mit Ethylacetat trituriert und filtriert wurde, um das obige Isomer zu entfernen. Das Filtrat wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung von Ethylacetat/Triethylamin (9 : 1) als mobile Phase gereinigt, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(5-formylimidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 127-129ºC (Beispiel 88a) erhielt, welches in Beispiel 88b verwendet wurde.
- (5) Die Mischung wurde in Eis gekühlt, sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, und der Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man -[1-, (3,4-dichlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4-formylimidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 161-163ºC, erhielt. Das Dioxan-Filtrat wurde bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan aufgetrennt. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden mit 5 M Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Vereinigte saure Extrakte wurden mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert, wodurch man einen Rückstand erhielt, welcher mit Ethylacetat trituriert und filtriert wurde. Der angefallene Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und durch eine Silica-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als mobile Phase geführt. Dieses führte zu -[1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(5-formylimidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 180-181,5ºC, welches verwendet wurde, um Beispiel 84b zu präparieren. TABELLE I TABELLE I (Fortsetzung)
- NAP = -CH=CH-CH=CH-
- (1) Das Produkt (freie Base) wurde in Dichlormethan extrahiert. Das erhaltene Chlorwasserstoffsalz war sehr hygroskopisch und wurde so zu der freien Base durch die Behandlung mit 12 M Natriumhydroxid zurückverwandelt. Die freigesetzte Base wurde in Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und abgedampft, wodurch man das Produkt erhielt.
- (2) Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert, nachdem es basisch gemacht worden war, und dann destilliert.
- (3) Das erhaltene Öl wurde bei der Aufarbeitung mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von Ethylacetat/Triethylamin (99 : 1) als mobile Phase gereinigt. Die Verbindungen der Formel IX, hergestellt in Tabelle H, waren folgende:
- Bsp. 65a -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propionamid, als ein nicht destilliertes Öl
- Bsp. 66a -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2,4,5-trimethylimidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 141-143ºC
- Bsp. 67a -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)propionamid, als ein nicht destilliertes Öl
- Bsp. 68a -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 154-155ºC (nach der Umkristallisation aus Ethylacetat)
- Bsp. 69a Eine Mischung aus N-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4-methylimidazol-1-yl)propionamid und -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(5- methylimidazol-1-yl)propionamid
- Bsp. 70a -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)- propionamid,
- Bsp. 71a -(4-Chlorbenzyl)-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propionamid (Öl)
- Bsp. 72a -(4-Chlorbenzyl)-3-(2-ethylimidazol-1-yl)propionamid (Öl)
- Bsp. 73a 3-(2-Methylimidazol-1-yl)- -[1-methyl-1-(p-tolyl)ethyl]propionamid, Schmp. 133-135ºC
- Bsp. 74a -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4-nitroimidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 165-166ºC
- Bsp. 75a 3-(Imidazol-1-yl)- -[-1-methyl-1-(p-tolyl)ethyl]propionamid, Schmp. 120-121ºC
- Bsp. 76a -[1-(4-Chlorphenyl)-1-ethylpropyl]-3-(imidazol-1-yl)propionamid, als ein Öl
- Bsp. 77a Ethyl-{1-[3-(imidazol-1-yl)propionamido]-1-methylethyl}benzoat, Schmp. 118-119ºC
- Bsp. 78a Ethyl-1-{ -[-1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-2-carbamoylethyl}-4- methylimidazol-5-carboxylat, als ein nicht destilliertes Öl
- Bsp. 79a -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4-formylimidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 151-153ºC
- Bsp. 80a -(1-Ethyl-1-phenylpropyl)-3-(imidazol-1-yl)propionamid als ein Öl
- Bsp. 81a -[1-(4-Biphenylyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propionamid als ein Öl
- Bsp. 82a -[1-(4-Chlorphenyl)cycloprop-1-yl]-3-(imidazol-1-yl)- propionamid, Schmp. 135,5-136,5ºC
- Bsp. 83a 3-(Imidazol-1-yl)- -[1-methyl-1-(2-naphthyl)ethyl]propionamid
- Bsp. 84a -[1-(3,4-Dichlorphenyl)1-methylethyl]-3-(5-formylimidazol-1-yl)- propionamid, Schmp. 180-181,5ºC (siehe Tabelle H2, Anmerkung 5)
- Bsp. 85a -[1-(4-Biphenylyl)-1-methylethyl]-3-(4-formylimidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 171-172ºC
- Bsp. 86a -(1-Ethyl-1-phenylpropyl)-3-(4-formylimidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 142-143,5ºC
- Bsp. 87a -[1-(4-Benzyloxyphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propionamid, Schmp. 187-189ºC
- Die Verbindungen der Formel I, hergestellt in Tabelle I, waren:
- Bsp. 65b -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propylamin als ein nicht destilliertes Öl
- Bsp. 66b -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(2,4,5-trimethylimidazol-1-yl)propylamin als ein nicht destilliertes Öl
- Bsp. 67b -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)propylaminsesquihydrochlorid, Schmp. 248-250ºC (unter Zersetzung)
- Bsp. 68b -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin als ein Öl, Sdp. 180ºC (0,05 mmHg) [Beispiel 68(1)]. Ein Probe dieses Öls wurde in Ether gelöst, und etherischer Chlorwasserstoff wurde hinzugesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, getrocknet und aus Propan-2-ol umkristallisiert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1- methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 216-218ºC, [Beispiel 68(2)] erhielt.
- Bsp. 69b Eine Mischung von -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4-methylimidazol-1-yl)propylamin und -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(5-methylimidazol-1-yl)propylamin als ein Öl, Sdp. 160-170ºC (0,1 mmHg). Die ¹³C- NMR-Spektroskopie zeigte, daß das Verhältnis von 4-Methylisomer: 5-Methylisomer bei 2 : 1 lag.
- Bsp. 70b -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)- propylamin, Sdp. 165ºC (0,05 mmHg)
- Bsp. 71b -(4-Chlorbenzyl)-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 189-192ºC
- Bsp. 72b -(4-Chlorbenzyl)-3-(2-ethylimidazol-1-yl)propylamin, Spd. 155-165ºC (0,1 mmHg)
- Bsp. 73b 3-(2-methylimidazol-1-yl)- -[1-methyl-1-(p-tolyl)ethyl]propylamindihydrochlorid, Schmp. 255ºC (unter Zersetzung)
- Bsp. 74b -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(4-nitroimidazol-1-yl)propylamin, als ein nicht destilliertes Öl. Durch Flash-Chromatographie (Silica, mobile Phase: Ethylacetat/Methanol) gereinigtes Material
- Bsp. 75b 3-(Imidazol-1-yl)- -(1-methyl-1-(p-tolyl)ethyl]propylamindihydrochlorid, Schmp. 206ºC (unter Zersetzung)
- Bsp. 76b 1-(4-Chlorphenyl)-1-ethyl-3'-(imidazol-1-yl)dipropylamindihydrochlorid, Schmp. 208-211ºC
- Bsp. 77b Ethyl-4-{1-[3-(imidazol-1-yl)propylamino]-1-methylethyl}benzoat als ein nicht destilliertes Öl
- Bsp. 78b Ethyl-1-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}-4-methyl- imidazol-5-carboxylat als ein nicht destilliertes Öl
- Bsp. 79b 1-{ 3-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}imidazol-4-yl- methanol, Schmp. 103-104ºC
- Bsp. 80b -(1-Ethyl-1-phenylpropyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 140-150ºC (0,02 mmHg)
- Bsp. 81b -[1-(4-Biphenylyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)-propylamindihydrochlorid, Schmp. 222-226ºC
- Bsp. 82b -[1-(4-Chlorphenyl)cycloprop-1-yl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 188-189ºC
- Bsp. 83b -[1-(2-Naphthyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochloridhemihydrat, Schmp. 219-222ºC
- Bsp. 84b 1-{3-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}imidazol-5-yl- methanol, Schmp. 117-118ºC
- Bsp. 85b Der bei der Aufarbeitung erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan/Ethylacetat (5 : 7) umkristallisiert, wodurch man 1-{3-[1-(4-biphenylyl)-1-methylethylamino]propyl}imidazol-4-yl- methanol, Schmp. 128-129,5ºC erhielt.
- Bsp. 86b Der bei der Aufarbeitung erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch man 1-[3-(1-Ethyl-1-phenylpropylamino)propyl]imidazol- 4-yl-methanol erhielt, Schmp. 82-84ºC
- Bsp. 87b -[1-(4-Benzyloxyphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 186-187ºC
- Bsp. 88b 1-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}imidazol-5-yl- methanoldihydrochlorid, Schmp. 165-169ºC
- a) In ähnlicher Weise zu Beispiel 52b wurde 1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylaminhydrochlorid (2,5 g) mit 4-Chlorbutyrylchlorid (1,7 g) in Dichlormethan (30 ml), das Triethylamin (3,4 ml) enthielt, behandelt, wodurch man 4-Chlor- -[1-(4-chlorphenyl)-1-methylethyl]butyramid erhielt, welches direkt unten in Abschnitt (b) eingesetzt wurde.
- b) Das Chlorbutyramid (3,1 g) vom obigen Abschnitt (a) und Imidazol (3,8 g) wurden 6 Stunden lang bei 125ºC erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, in 5 M Chlorwasserstoffsäure gelöst und dann mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 5 M Natriumhydroxid basisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-4-(imidazol-1-yl)butyramid erhielt, welches direkt unten in Abschnitt (c) verwendet wurde.
- c) Das Butyramid (2,9 g) vom obigen Abschnitt (b) wurde mit Boran/THF (37,1 ml, 1 M) in ähnlicher Weise zu Beispiel 52d reduziert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methyl- ethyl]-4-(imidazol-1-yl)butylamin, Sdp. 160ºC (0,01 mmHg), erhielt.
- -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid (1,7 g, hergestellt in Beispiel 1) wurde in Portionen zu Ameisensäure (1,2 g, 97%) bei 0ºC hinzugesetzt. Formaldehyd (0,96 g, 37%) wurde hinzugesetzt, die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 95ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) hinzugesetzt und die Lösung bis zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und das Produkt in Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Ether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das erhaltene Hydrochloridsalz war hygroskopisch und wurde so mit 5 M Natriumhydroxid basisch gemacht, wodurch man -[1-(4- Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)- -methylpropylamin als ein Öl erhielt, welches nicht destilliert wurde.
- -[1-(4-Chlorphenyl)propyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin (13,9 g, freie Base von Beispiel 30) wurde in Portionen Ameisensäure (11,75 g, 98-100%) bei 0ºC hinzugesetzt. Formaldehyd (9,6 g, 37%) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 95ºC erhitzt. Die Aufarbeitung, wie in Beispiel 90 beschrieben, ergab -[1-(4-Chlorphenyl)propyl]-3-(imidazol-1- yl)- -methylpropylamin als ein Öl, welches nicht destilliert wurde.
- a) Eine Lösung aus (+) -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin (5,3 g), hergestellt wie in Beispiel 1, in Ethanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von D(-)Weinsäure (3,0 g) in Ethanol (50 ml) vermischt und bis zum Rückfluß unter Rühren solange erhitzt, bis ein farbloser Farbstoff präzipitierte. Die Mischung wurde gekühlt, der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit IMS gewaschen und dreimal aus IMS umkristallisiert, wodurch man (-) - [1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin-(-)-ditartrat, Schmp. 180-183ºC (unter Zersetzung), erhielt. Die chirale HPLC zeigte eine enantiomere Reinheit von 98,1%.
- a) Eine Lösung aus (±) -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin (15,8 g), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in IMS (50 ml) wurde mit einer Lösung aus L(+)- Weinsäure (9,0 g) in IMS (100 ml) gemischt. Die Mischung wurde auf 300 ml mit IMS aufgefüllt und auf Rückfluß unter leichtem Rühren erhitzt, bis ein Feststoff präzipitierte. Die Mischung wurde gekühlt, der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit IMS gewaschen und zweimal aus IMS umkristallisiert, wodurch man (+) -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol- 1-yl)propylamin-(+)-ditartrat, Schmp. 181-183ºC (unter Zersetzung), erhielt. Die chirale HPLC zeigte eine enantiomere Reinheit von 94,1%.
- Das Produkt von Beispiel 49 (4,0 g), Propan-1-ol (50 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (2,0 ml) wurde unter Rückfluß 22 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und mit 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die Destillation ergab Propyl-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl]benzoat, Sdp. 185-195ºC (0,05 mmHg).
- In ähnlicher Weise zu Beispiel 70 wurden 5-Chlor- -(4-chlorbenzyl)valeramid (10,3 g, hergestellt aus 4-Chlorbenzylamin und 5-Chlorvalerylchlorid) und 2-Methylimidazol (6,5 g) miteinander umgesetzt, wodurch man -(4-Chlorbenzyl)-5-(2-methylimidazol-1-yl)valeramid (6,5 g), Schmp. 72-75ºC, erhielt, welches mit Boran/TIF (86 ml, 1 M) reduziert wurde, wodurch man -(4-Chlorbenzyl)-5-(2-methylimidazol-1-yl)pentylamin, Sdp. 170-185ºC (0,1 mmHg), erhielt.
- In gleicher Weise wie bei Beispiel 90 wurde -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin mit Formaldehyd und Ameisensäure umgesetzt, wodurch man -[1-(4- Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)- -methylpropylamin, Sdp. 170ºC (0,03 mmHg), erhielt.
- In gleicher Weise wie bei Beispiel 90 wurde -(4-Chlorbenzyl)-3-(2-methylimidazol-1- yl)propylamin mit Formaldehyd und Ameisensäure behandelt, wodurch man -(4-Chlorbenzyl)- -methyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 160-166ºC (0,2 mmHg), erhielt.
- a) In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 64b wurde eine Mischung aus Ethyl-1-{ -[1-(4- Chlorphenyl)-1-methylethyl]-2-carbamoylethyl}-5-methylimidazol-4-carboxylat (28,8 g, aus Beispiel 78) und Boran/THF (303,4 ml, 400 ml THF, 1,0-M-Lösung) umgesetzt, wodurch man 1-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}-5-methylimidazol-4-yl-methanol, Schmp. 97-99ºC, erhielt.
- b) Eine Lösung aus Acetylchlorid (8,7 g) in Dichlormethan (35,5 ml) wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung aus 1-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}-5- methylimidazol-4-yl-methanol (3,55 g) in Dichlormethan (88,8 ml), das Triethylamin (11,1 g) enthielt, bei 0ºC hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten lang und dann bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit 5 M Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Ether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und aus wäßrigem Propan-1-ol umkristallisiert, wodurch man 1-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylamino]propyl}-5-methylimidazol-4-yl-methylacetatdihydrochlorid, Schmp. 188-189ºC, erhielt.
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin (1,25 g) und Zitronensäure (0,95 g) wurden in warmem IMS (10 ml) gelöst und abkühlen gelassen. Nach Stehenlassen unter gelegentlichem Kratzen kristallisierte ein Salz. Das Salz wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat/Methanol (1 : 1) trituriert, filtriert und getrocknet, wodurch man -[1-(4- Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamincitrat, Schmp. 143-145ºC, erhielt.
- -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin (2,57 g) und L-(+)- Weinsäure (1,39 g) wurden in warmem IMS (10 ml) gelöst und abkühlen gelassen. Beim Kratzen kristallisierte ein Salz. Das Salz wurde mittels Filtration gesammelt und aus IMS umkristallisiert, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin-(+ )-tartratdihydrat, Schmp. 76-78ºC, erhielt.
- a) In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 68a (alternatives Verfahren) ergab eine Mischung aus -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]acrylamid (6,7 g), 2-Isopropylimidazol (3,3 g), 1,4- Dioxan (100 ml) und Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) (5 ml einer 40%igen Lösung in Methanol) -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propionamid als ein nicht destilliertes Öl.
- b) In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 64b ergab eine Mischung aus dem Amid vom obigen Abschnitt a) (5,8 g) und Boran/THF-Komplex (70 ml, 1-M-Lösung) -[1-(4-Chlorphenyl)- 1-methylethyl]-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, Schmp. 156ºC.
- a) Natrium (26,7 g) wurde in Methanol (600 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -45ºC gekühlt. Brom (65,3 g) wurde tropfenweise unter kräftigem Rühren hinzugesetzt, während die Temperatur bei -45ºC gehalten wurde. Nachdem die Farbe verschwunden war, wurde eine Lösung aus 2-Methyl-2-(p-tolyl)propionamid (69,3 g) in 1,4-Dioxan (257 ml) und Methanol (350 ml) langsam während 20 Minuten bei -45ºC hinzugesetzt. Die Mischung ließ man sich allmählich auf 20ºC erwärmen, woraufhin eine exotherme Reaktion entstand, welche die Temperatur auf 50ºC erhöhte. Die exotherme Reaktion wurde durch externes Kühlen reguliert. Die Mischung wurde dann unter Rückfluß 4,5 Stunden gekocht, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer 5 M Natriumhydroxidlösung verdünnt und mit Ether extrahiert, wodurch man -[1-Methyl-1-(p-tolyl)ethyl]carbamat, Schmp. 42-43ºC, erhielt.
- b) Eine Mischung aus Carbamat von Abschnitt a) (4,0 g), -Bromsuccinamid (3,8 g), Kohlenstofftetrachlorid (80 ml) und Azobisisobutyronitril (0,12 g) wurde unter Rückfluß 18 Stunden lang gekocht. Die Mischung wurde gekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man -[1- (4-Brommethylphenyl)-1-methylethyl]carbamat, Schmp. 74-76ºC, erhielt.
- c) Eine Lösung aus Kaliumcyanid (24,4 g) in Wasser (70 ml) wurde tropfenweise während 20 Minuten bei 50ºC einer Mischung eines Produktes vom Abschnitt b) (60,0 g) in Acetonitril (500 ml) hinzugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang gekocht, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert, wodurch man einen Rückstand erhielt, welcher aus Petroleumether, Sdp. 60-80ºC/Propan-2-ol umkristallisiert wurde, wodurch man -[1-(4-Cyanomethylphenyl)-1-methylethyl]carbamat, Schmp. 88-90ºC, erhielt.
- d) Trimethylsilyliodid (24,0 g) wurde während 5 Minuten einer Lösung des Produktes vom Abschnitt c) (28,0 g) in Chloroform (200 ml) unter Rühren und unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei 60ºC 2,5 Stunden gerührt, dann in Eis/Wasser gekühlt, mit gesättigtem methanolischem Chlorwasserstoff (20 ml) gelöscht und bei Umgebungstemperatur eine weitere Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether (250 ml) verdünnt und bei Umgebungstemperatur 64 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert, wodurch man 4-(1-Amino-1-methyl- ethyl)phenylacetonitril erhielt.
- e) Das Produkt vom Abschnitt d) (8,0 g) und 6 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) wurden unter Rückfluß 6 Stunden gekocht. Die Überstandsflüssigkeit wurde von etwas unlöslichem Material abdekantiert und dann unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum über Phosphorpentoxid 16 Stunden lang gelagert. Der Rückstand wurde unter Rückfluß in Propan-1-ol (300 ml), das konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) enthielt, bei 95ºC 64 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen. Die saure wäßrige Schicht wurde mit einer 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Ether extrahiert, wodurch man Propyl-4-(1-amino-1-methylethyl)phenylacetat als ein Öl erhielt.
- f) Eine Lösung aus Acryloylchlorid (1,7 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung des Produktes von e) (4,32 g), Triethylamin (2,6 ml) und Dichlormethan (50 ml) unter Rühren und unter Stickstoff hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt, und dann bei Umgebungstemperatur für 2,5 Stunden. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet und abgedampft, wodurch man einen öligen Rückstand erhielt. Dieses Öl wurde mittels Flash- Chromatographie auf Silica unter Verwendung von Petroleumether, Sdp. 60-80ºC/Ethylacetat im Verhältnis von 2 : 1 als mobile Phase gereinigt, wodurch man Propyl-4-(1-acrylamido-1-methyl- ethyl)phenylacetat, Schmp. 71-72ºC, erhielt.
- g) Eine Mischung des Produktes von f) (1,7 g), Imidazol (0,4 g), Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton® B) (4,9 mg einer 40%igen Lösung in Methanol) und 1,4-Dioxan (20 ml) wurde bei 95ºC 18 Stunden lang erhitzt. Die Aufarbeitung, wie sie in Beispiel 68a beschrieben ist (alternatives Verfahren), jedoch unter Verwendung von Ethylacetat als Extraktionslösungsmittel, ergab Propyl-4-{1-[3-(imidazol-1-yl)propionamido]-1-methylethyl}phenylacetat als ein Öl. ¹H-NMR bestätigte die Struktur.
- h) Das Produkt von g) (460 mg), Boran/THF (3,9 ml einer 1-M-Lösung) und THF (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 6 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und Propan-1-ol (20 ml), gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, wurde hinzugesetzt. Diese Mischung wurde bei 95ºC 1 Stunde lang erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde Wasser hinzugesetzt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige saure Schicht wurde abgetrennt, dann mit einer 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, wodurch man ein Öl erhielt. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silica unter Verwendung von Methanol/Ethylacetat, 1 : 1, als mobile Phase gereinigt, wodurch man Propyl-4- {1-[3-(imidazol-1-yl)propylamino]-1-methylethyl}phenylacetat als ein Öl erhielt. ¹H-NMR (250 MHz) (CDCl&sub3;): 0,91 (3 H, t), 1,42 (6 H, s), 1,5 (1 H, s, br), 1,65 (2 H, Sextett), 1,83 (2 H, Pentuplett), 2,32 (2 H, t), 3,61 (2 H, s), 3,98 (2 H, t), 6,83 (1 H, s), 7,02 (1 H, s) und 7,2-7,45 (5 H, m).
- Eine Lösung aus Acetylchlorid (0,24 ml) in Dichlormethan (6 ml) wurde tropfenweise einer Lösung aus 1-[3-(1-Ethyl-1-phenylpropylamino)propyl]imidazol-4-yl-methanol (10 g von Beispiel 86b) in Dichlormethan (18 ml), die Triethylamin (0,46 ml) enthielt, unter Rühren bei 0ºC hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten lang und dann bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Aufarbeitung, wie sie in Beispiel 98b beschrieben ist, jedoch ohne Behandlung mit etherischem Wasserstoffchlorid, ergab 1-[3-(α,α-Diethylbenzylamin- o)propyl]imidazol-4-yl-methylacetat als ein Öl.
- Bei der Herstellung von Kapseln wurden 10 Gew.-Teile an aktiver Verbindung und 240 Gew.-Teile an Lactose entaggregiert und vermischt. Die Mischung wurde in harte Gelatinekapseln gegeben, wobei jede Kapseln 10 mg aktive Verbindung enthielt.
- Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
- Gew.-Teile
- Aktive Verbindung 10
- Lactose 190
- Maisstärke 22
- Polyvinylpyrrolidon 10
- Maganesiumstearat 3
- Die aktive Verbindung, die Lactose und etwas der Stärke wurden entaggregiert, gemischt, und die resultierende Mischung wurde mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das trockene Granulat wurde mit Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt. Die Mischung wurde dann in einer Tablettiermaschine gepreßt, wodurch man Tabletten erhielt, die 10 mg aktive Verbindung enthielten.
- Tabletten wurden mittels des Verfahrens des vorausgehenden Beispiels hergestellt. Die Tabletten wurden enterisch in herkömmlicher Weise unter Verwendung einer Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diethylphthalat in Ethanol : Dichlormethan (1 : 1) beschichtet.
- Bei der Herstellung von Zäpfchen wurden 100 Gew.-Teile an aktiver Verbindung in 1300 Gew.-Teile semi-synthetische Glyceride als Zäpfchen-Grundlage eingebracht, und die Mischung wurde zu Zäpfchen geformt, wobei jedes 100 mg an aktivem Bestandteil enthielt.
- Bei der Herstellung von Kapseln wurden 50 Gew.-Teile aktiver Verbindung, 300 Gew.- Teile Lactose und 3 Gew.-Teile Magnesiumstearat entaggregiert und vermischt. Die Mischung wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 50 mg aktiven Bestandteil enthielt.
- Die aktive Verbindung wird in die Grundlage durch Homogenisierung solange eingebracht, bis der Arzneistoff gleichmäßig verteilt ist. Die Salbe wird in 10 g große Bernsteingefäße mit Schraubdeckeln verpackt.
- Aktive Verbindung 0,1 g
- Weißes weiches Paraffin bis auf 10 g
- Wenn nicht anders angegeben, waren die in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien im Handel erhältlich und konnten durch Referenz auf den Feinchemikalien-Verzeichnis erhalten werden.
- 2,4-Dimethylimidazol und 2-Benzyl-4(5)-methylimidazol wurden von Polyorganix Inc MA erhalten.
- 4(5)-Methyl-2-phenylimidazol wurde von TCI (Tokyo Kasei Kogyo Co. Ltd.) erhalten.
- 4-Formylimidazol wurde von der Maybridge Chemical Co Ltd. erhalten.
- Das folgende wurde gemäß Literaturverfahren hergestellt:
- 4,5-Dimethylimidazol [Chem Ber 86, 88 (1953)], 2,4,5-Trimethylimidazol [Chem Ber 86, 96 (1953)] und 2-Benzoylimidazol [Synthesis 1978, 675].
- a) Eine Lösung von Imidazol (13,6 g) in trockenem DMF (50 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (8,0 g, 60%ige Dispersion in Öl) in trockenem DMF (250 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff 2,5 Stunden lang hinzugesetzt. Eine Aufschlämmung aus -(4-Brombutyl)phthalamid (53,6 g) in trockenem DMF (80 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei 95ºC 16 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit heißem Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert und getrocknet, wodurch man -[4-(Imidazol-1-yl)phthalimid, Schmp. 76-79ºC, erhielt.
- b) Die Mischung aus Phthalimid (19,5 g) und Chlorwasserstoffsäure (6 M; 226 ml) wurde unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt und dann bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang stehengelassen. Die Mischung wurde auf 0ºC 2 Stunden lang gekühlt, und der gebildete Feststoff wurde mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser einer Aufteilung unterzogen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und das Filtrat abgedampft, wodurch man 4-(Imidazol-1-yl)butylamin als ein Öl erhielt, welches bei 120ºC (0,45 mmHg) destillierte.
- a) Eine Lösung aus 2-Phenylimidazol (14,4 g) in trockenem DMF (25 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (4,0 g, 60%ige Dispersion in Öl) in trockenem DMF (125 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff 2 Stunden lang hinzugesetzt. Eine Aufschlämmung aus -(3-Brompropyl)phthalimid (25,5 g) in trockenem DMF (40 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei 100ºC 16 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit heißem Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert und getrocknet, wodurch man -[3-(2-Phenylimidazol-1-yl)propyl]phthalimid, Schmp. 109-110,5ºC, erhielt.
- b) Eine Mischung aus -[3-(2-Phenylimidazol-1-yl)propyl]phthalimid (17,0 g), Natriumhydroxid (1,1 g) und Wasser (5,4 ml) wurde bei 95ºC 48 Stunden lang erhitzt. Beim Kühlen wurde eine Mischung aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (66 ml) und Wasser (13 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 6 Stunden lang gekocht. Nach dem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden wurde die Mischung filtriert, und das Filtrat wurde bis zu Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (16 ml) behandelt, dann gekühlt, und Natriumhydroxid (24 g) wurde in Portionen hinzugesetzt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, und dann mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, welches unter reduziertem Druck destilliert wurde, wodurch man 3-(2-Phenylimidazol-1- yl)propylamin, Sdp. 128ºC (0,05 mmHg), erhielt.
- Eine Lösung aus 4'-Chlor-2'-hydroxyacetophenon (1,0 g) in trockenem DMF (5 ml) wurde einer gerührten Mischung aus Natriumhydrid (0,235 g, 60%ige Dispersion) in trockenem DMF (5 ml) bei 5ºC unter Stickstoff hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei 0ºC 15 Minuten lang gerührt, und dann bei Umgebungstemperatur während 1 Stunde. Eine Lösung aus Iodmethan (0,92 g) in trockenem DMF (5 ml) wurde tropfenweise der Mischung hinzugesetzt, während die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 5 Stunden lang gerührt und dann 16 Stunden lang stehengelassen. Kaliumcarbonatlösung wurde hinzugesetzt, um die Mischung basisch zu machen, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wodurch man 4'-Chlor-2'-methoxyacetophenon erhielt, welches für den synthetischen Einsatz in Beispiel 17 ausreichend rein war.
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel C wurde 4'-Chlor-2'-hydroxyacetophenon (1,0 g) mit Natriumhydrid (0,235 g, 60%ige Dispersion) und dann mit Iodmethan (1,0 g) in DMF (15 ml, gesamt) behandelt, wodurch man 4'-Chlor-2'-ethoxyacetophenon, Schmp. 92-93ºC, erhielt (nach der Umkristallisation aus Petroleumether, Sdp. 60-80ºC).
- Eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (30,4 ml, 2,5 M) wurde tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff zu einer Lösung aus N,N,N'-Trimethylethylendiamin (7,9 g) in trockenem THF (150 ml) bei -15 bis -20ºC hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei -23ºC 15 Minuten lang gerührt, und dann wurde 4-Chlorbenzaldehyd (10,0 g) tropfenweise bei -15 bis -20ºC hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei -23ºC 15 Minuten lang gerührt, und dann wurde mehr n-Butyllithium in Hexan (85,4 ml, 2,5 M) tropfenweise bei -15ºC hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei -23ºC 3 Stunden lang gerührt, auf -40ºC gekühlt, und Iodmethan (60,6 g) wurde bei -40 bis -20ºC hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei -40ºC 5 Minuten lang gerührt und dann zur Aufwärmung bei Umgebungstemperatur stehengelassen, und dann 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig in eiskalte 10%ige Chlorwasserstoffsäure (2 l) gegossen und 64 Stunden lang stehengelassen. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, wodurch man ein Öl erhielt, welches zweimal unter Vakuum destillierte wurde, wodurch man 4-Chlor-2-methylbenzaldehyd, Sdp. 105-110ºC (15 mmHg), erhielt, welches für den synthetischen Einsatz in Beispiel 40 ausreichend rein war.
- 1) In ähnlicher Weise wie bei Beispiel A wurde eine Mischung aus 2,4-Dimethylimidazol (24,0 g) einer Suspension aus Natriumhydrid (10,0 g, 60%ige Dispersion) in DMF (300 ml) hinzugesetzt. Nach dem Rühren für 1,5 Stunden wurde DMF (80 ml)· hinzugegeben, gefolgt von einer Aufschlämmung aus -(3-Brompropyl)phthalimid (63,8 g) in DMF (100 ml). Die Mischung wurde umgesetzt und aufgearbeitet wie in Beispiel A, und der Rückstand wurde mit Petroleumether, Sdp. 60-80ºC, trituriert, und dann mit Ether. Der Rückstand wurde aus Ethyl- acetat umkristallisiert, wodurch man -[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)propyl]phthalimid, Schmp. 191-122ºC erhielt. Die ¹H-NMR zeigte die Anwesenheit von etwa 10% -[3-(2,5- Dimethylimidazol-1-yl)propyl]phthalimid an.
- 2) Das Phthalimid von Abschnitt 1) (18,2 g) wurde in IMS (600 ml) gelöst und mit Hydrazinhydrat (19,3 g) bei Umgebungstemperatur unter Rühren behandelt. Nach 3-tägigem Rühren wurde die Mischung filtriert und der Rückstand wurde mit IMS gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bis zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde mit 10 M Hydroxid behandelt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft, wodurch man 3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)propylamin als ein Öl erhielt. Die ¹H-NMR zeigte die Anwesenheit von 10% 3-(2,5-Dimethylimidazol-1-yl)propylamin an.
- In ähnlicher Weise wie bei Beispiel F (1) wurden Verbindungen der Formel XXI, worin A für (CH&sub2;)&sub2; steht und Z für Brom steht, mit Imidazolen der Formel YH umgesetzt, worin Y für eine Gruppe der Formel XXVII steht, worin R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unten angegeben sind, um Verbindungen der Formel XIV zu erhalten, wie es in Tabelle J zusammengefaßt ist. Verbindungen der Formel XIV wurden dann mit Hydrazinhydrat in ähnlicher Weise wie bei Beispiel F (2) behandelt, um Verbindungen der Formel V zu erhalten, in denen A für -(CH&sub2;)&sub2;- steht, wie in Tabelle K zusammengefaßt.
- Die in Tabelle J hergestellten Verbindungen waren:
- Bsp. G(1) -[3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl]phthalimid, Schmp. 119-121ºC
- Bsp. H(1) -[3-(4,5-Dimethylimidazol-1-yl)propyl]phthalimid, Schmp. 119-121ºC, nach Umkristallisation aus Ethylacetat
- Bsp. I(1) -[3-(4-Methylimidazol-1-yl)propyl]phthalimid, Schmp. 82-90ºC
- Bs. J(1) -[3-(2-Benzyl-4-methylimidazol-1-yl)propyl]phthalimid, als ein Öl TABELLE J
- (1) Das Öl, welches nach der Abdampfung des Toluols erhalten worden war, wurde mit heißem Ether trituriert (3 · 400 ml). Ein unlösliches Öl wurde verworfen. Das Produkt wurde durch Verdampfung des Ethers erhalten. TABELLE K
- (1) Das erhaltene Öl wurde destilliert.
- Die in Tabelle K hergestellten Verbindungen waren:
- Bsp. G(2) 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propylamin, als ein nicht destilliertes Öl
- Bsp. H(2) 3-(4,5-Dimethylimidazol-1-yl)propylamin, als ein nicht destilliertes Öl
- Bsp. I(2) 3-(4-Methylimidazol-1-yl)propylamin, als ein nicht destilliertes Öl. ¹H-NMR zeigte die Anwesenheit von etwa 33% 3-(5-Methylimidazol-1-yl)- propylamin.
- Bsp. J(2) 3-(2-Benzyl-4-methylimidazol-1-yl)propylamin, Sdp. 160-165ºC bei 0,35 mmHg. GLC zeigt die Anwesenheit von etwa 20% 3-(2-Benzyl-5methylimidazol-1-yl)propylamin.
- a) (±)1-(4-Chlorphenyl)ethylamin wurde so hergestellt, wie es in Beispiel 52a beschrieben ist.
- Das (+)-Enantiomer (Ausgangsmaterial für Beispiel 56) wurde in herkömmlicher Weise wie in folgt hergestellt. Eine Mischung aus (±)-1-(4-Chlorphenyl)ethylamin (73 g) und D(-)- Weinsäure (700 g) in industriellem methylierten Spiritus (IMS) (4,2 l) wurde bei Umgebungstemperatur 2 Tage stehengelassen. Der sich gebildete Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit IMS gewaschen und aus IMS umkristallisiert, wodurch man (+) 1-(4-Chlorphenyl)ethylamin-(-)-tartrat, Schmp. 195-199ºC, erhielt. Das Salz wurde in Wasser suspendiert und mit wäßriger Ammoniaklösung (spezifische Dichte: 0,88) basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, wodurch man (+)1-(4-Chlorphenyl)ethylamin erhielt, welches bei 120-125ºC (30 mmHg) destilliert wurde. Die chirale HPLC zeigte eine enantiomere Reinheit von 97,4%.
- Das (-)-Enantiomer (Ausgangsmaterial für Beispiel 57) wurde in herkömmlicher Weise wie folgt hergestellt. Eine warme Lösung aus (±)1-(4-Chlorphenyl)ethylamin (101 g) und L(+)- Weinsäure (97,3 g) in IMS (7 l) wurde langsam abkühlen gelassen und 3 Tage bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Der sich gebildete Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit IMS gewaschen und zweimal aus IMS umkristallisiert, wodurch man (-)1-(4-Chlorphenyl)ethylamin-(+)-tartrat, Schmp. 195-196ºC, erhielt. Das Salz wurde in Wasser suspendiert und mit wäßriger Ammoniaklösung (spezifische Dichte: 0,88) basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, wodurch man (-)1-(4-Chlorphenyl)ethylamin (freie Base) erhielt, welche bei 122-124ºC (28 mmHg) destillierte. Die chirale HPLC zeigte eine enantiomere Reinheit von 96,8% an.
- a) Eine Lösung aus 4-Chlorphenylacetonitril (70 g) in trockenem THF (50 ml) wurde unter Rühren einer Suspension aus Natriumhydrid (39,7 g, 60%ige Dispersion) in siedendem THF (100 ml) unter Rückfluß und unter Stickstoff mit einer Rate hinzugesetzt, so daß das Sieden ohne Erhitzung des Kolbens aufrechterhalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden gekocht. Mehr THF (100 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde auf 10ºC gekühlt. Eine Lösung von Iodmethan (139 g) in THF (50 ml) wurde tropfenweise der Mischung über 2 Stunden hinzugesetzt, während die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang gerührt, dann unter 10ºC gehalten, während Methanol (30 ml) tropfenweise hinzugesetzt wurde, gefolgt von Wasser (150 ml). Man ließ sich die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen, und dann wurde sie unter reduziertem Druck konzentriert, um THF zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt, welches unter Vakuum destilliert wurde, wodurch man 2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropionitril, Sdp. 90-94ºC (0,5 mmHg), erhielt.
- b) Eine Lösung des Propionitrils (10 g) vom obigen Abschnitt (a) in IMS (30 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0,67 g) in Wasser (3,3 ml) behandelt. Die Mischung wurde auf 50ºC erwärmt, und Wasserstoffperoxid (14 ml, 60% (w/v)) wurde tropfenweise unter Rühren hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann bis zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser einer Auftrennung unterzogen. Die Mischung wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen, getrocknet und abgedampft, wodurch man 2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropionamid, Schmp. 125ºC, erhielt.
- c) Eine siedende Lösung des Amids von (b) (68,3 g) in Acetonitril (500 ml) wurde in einem Schuß einer warmen (etwa 50ºC) gerührten Suspension von Hydroxy(tosyloxy)iodbenzol (165,3 g) in Acetonitril (800 ml) hinzugesetzt. Die entstehende exotherme Reaktion wurde durch externes Kühlen reguliert. Die Mischung wurde unter Rückfluß und mit kräftigem Rühren 1 Stunde lang gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde gründlich mit Ethylacetat (500 ml) und Wasser (S00 ml) gemischt. Der Feststoff wurde mittels Filtration durch ein Filtrationsmittel (95% Siliciumdioxid, säuregewaschen, Celite® 521). Dieser Rückstand wurde heißem Wasser (150 ml) hinzugesetzt, um eine Suspension zu bilden, welche mit festem Natriumhydroxid unter externer Kühlung basisch gemacht wurde. Diese Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit etherischem Wasserstoffchlorid angesäuert, und der gebildete Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und aus wäßrigem Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylaminhydrochlorid, Schmp. 246ºC, erhielt.
- d) Acryloylchlorid (0,88 g) wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung aus 1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethylaminhydrochlorid (2,0 g) und Triethylamin (2,07 ml) in Dichlormethan (10 ml) bei -15 bis -20ºC unter Stickstoff hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur 2,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 5 M Natriumhydroxidlösung verdünnt, und dann mit Wasser. Die Dichlormethan-Schicht wurde abgetrennt, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]acrylamid, Schmp. 114-117ºC (Schmp. 122- 123ºC nach Umkristallisation), erhielt.
- Die als Ausgangsmaterialien in Tabelle H erforderlichen α,α-Dialkyl-substituierten Benzylamine wurden in ähnlicher Weise wie beim Beispiel L hergestellt, wie es in den Tabellen L-O zusammengefaßt ist, welche die entsprechenden Stufen a, b, c bzw. d von Beispiel L zusammenfassen.
- In der Tabelle L wurden Verbindungen der Formel XXVIII, in der R&sub4; und R&sub5; für Wasserstoff steht, alkyliert, wodurch man Verbindungen der Formel XXVIII erhielt, in denen R&sub4; = R&sub5; war. In der Tabelle M wurden Verbindungen der Formel XXVIII zu Verbindungen der Formel XXV umgewandelt.
- In der Tabelle N wurden Verbindungen der Formel XXV zu Verbindungen der Formel XVII umgewandelt, worin R&sub6; = Wasserstoff war.
- In Tabelle O wurden Verbindungen der Formel VII, worin R&sub6; = Wasserstoff war, zu Verbindungen der Formel XVI umgewandelt, worin R&sub6; Wasserstoff bedeutet. TABELLE L
- + Das Öl wurde mit Benzin vor der Destillation gewaschen, um Mineralöl zu entfernen, welches ansonsten gleichzeitig destilliert. TABELLE M TABELLE N
- (1) Für die Herstellung bezüglich Ausgangsmaterial siehe J. Pharm. Pharmacol. 1957, 9, 20 TABELLE O
- * Zur Herstellung von Ausgangsmaterial siehe Chem. Ber. 1979, 112, 3914
- (1) Schmp. 131-134ºC
- (2) Schmp. 138-140ºC
- (3) Schmp. 116-117ºC
- Brom (139 g) wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 3 molarem Natriumhydroxid (1712 ml) bei 0ºC unter Rühren hinzugesetzt. Nachdem sich das gesamte Brom gelöst hatte, wurde 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methylpropionamid (201 g) in Portionen von 0ºC hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei 0ºC 5 Stunden lang gerührt und dann 18 Stunden lang bei 0ºC stehengelassen. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 95ºC erhitzt, dann gekühlt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte wurden mit 5 M Chlorwasserstoffsäure gewaschen, woraufhin sich ein Feststoff niederschlug. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch man 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methylpropylaminhydrochlorid, Schmp. 238-239ºC, erhielt.
- 2-(4-Chlorphenyl)-2-ethylbutyronitril (104,9 g) wurde einer siedendenden Lösung von Kaliumhydroxid (40,3 g) in Pentan-1-ol (450 ml) unter Rühren hinzugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 24 Stunden lang gekocht. Die Mischung wurde gekühlt und in das gleiche Volumen von Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ether gewaschen, und dann wurde die wäßrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert, wodurch man ein Öl erhielt, welches sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde mit Cyclohexan trituriert und filtriert, wodurch man 2-(4-Chlorphenyl)-2-ethylbutyramid, Schmp. 107-109ºC, erhielt.
- a) Eine Mischung aus Methyl-4-(1-cyano-1-methylethyl)benzoat (1,0 g), Natriumhydroxid (0,4 g), Wasser (2 ml) und IMS (5 ml) wurde auf 50ºC unter Rühren erhitzt. Wasserstoffperoxid (60% (w/v), 1,23 ml) wurde tropfenweise hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC 1 Stunde lange gerührt, und dann bei Umgebungstemperatur während 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Wasser (10 ml) wurde dem Rückstand hinzugesetzt, und diese Mischung wurde bei 95ºC 1 Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit Dichlormethan gewaschen, mit 5 M Chlorwasserstoffsäure angesäuert und filtriert, wodurch man 4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)benzoesäure, Schmp. 218-219ºC, erhielt.
- b) Die Säure aus a) (0,70 g), absoluter Ethanol (7 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) wurden unter Rückfluß 4 Stunden lang gekocht. Das Ethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, und Wasser wurde dem Rückstand hinzugesetzt. Die Extraktion mit Dichlormethan ergab Ethyl-4-(1-carbamoyl-1-methylethyl)benzoat, Schmp. 104-109ºC. (Die GLC ergab ~ 10% Ethyl-4-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethyl)benzoat.
- a) Acryloylchlorid (86,9 g) wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung aus 4-Chlorbenzylamin (135,8 g) und Triethylamin (133,5 ml) in Dichlormethan (500 ml) bei -15 bis -20ºC unter Stickstoff hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man -(4-Chlorbenzyl)acrylamid, Schmp. 103-104ºC, erhielt.
- a) In entsprechender Weise zum Beispiel 62a wurde eine Mischung aus Acryloylchlorid (58,2 g) 1-(4-Chlorphenyl)ethylamin (100 g) und Triethylamin (65,2 g) in Dichlormethan (400 ml) hinzugesetzt, wodurch man -[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]acrylamid, Schmp. 103-104ºC, erhielt.
- a) In ähnlicher Weise wie bei Beispiel A wurde 4(5)-Methyl-2-phenylimidazol (25,0 g) mit Natriumhydrid (6,3 g, 60%ige Dispersion) in DMF und dann mit -(3-Brompropyl)phthalimid (40,4 g) umgesetzt, wodurch man -{3-[(4/5)-Methyl-2-phenylimidazol-1-yl]propyl}phthalimid erhielt, welches direkt in Abschnitt (b) eingesetzt wurde.
- b) Das Phthalimid (50,0 g) von Abschnitt a) wurde mit Hydrazinhydrat (43,7 g) in IMS (1400 ml) in ähnlicher Weise zum Beispiel F behandelt, wodurch man 3-(4-Methyl-2-phenylimidazol-1-yl)propylamin als ein Öl, Sdp. 156-160ºC (0,4 mmHg), erhielt, welches durch die Umwandlung zum Hydrochloridsalz unter Verwendung von etherischem Wasserstoffchlorid und anschließender Zurückverwandlung in die freie Base unter Verwendung von 5 M Natriumhydroxidlösung gereinigt wurde. Die GLC ergab, daß das Produkt 12% (etwa) 3-(5-Methyl-2-phenylimidazol-1-yl)propylamin enthielt.
Claims (23)
1. Verbindungen der Formel I
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig
Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Phenoxy, Phenyl, eine C&sub2;&submin;
&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminogruppe der Formel -NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4; (worin R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4;
unabhängig Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe bedeuten), eine Polyhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-
alkoxygruppe, eine Polyhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe, Benzyloxy, Hydroxy, eine (C&sub2;&submin;&sub6;-
Alkoxycarbonyl)vinylgruppe; eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe bedeuten, oder
R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Phenylring, an dem sie gebunden sind, eine Naphthylgruppe
bedeuten;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl bedeuten, oder R&sub4; und
R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe bedeuten;
R&sub6; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
A für eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkylengruppe steht, welche gerade oder verzweigt sein kann;
R&sub8; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch eine
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe) oder Benzyl (gegebenenfalls
substituiert durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe) steht;
R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-
Hydroxyalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Nitro oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-
C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe stehen;
mit den Maßgaben, daß, wenn A für (CH&sub2;)&sub2; steht und R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0;
Wasserstoff bedeuten, R&sub1; dann nicht für Wasserstoff oder 4-Chlor steht, und daß, wenn A
(CH&sub2;)&sub5; bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff bedeuten, dann R&sub8;
nicht Methyl bedeutet.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, angegeben durch Formel II
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
worin R&sub1; für Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Phenoxy, Phenyl,
eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-alkoxygruppe, eine Perhalogen-C&sub1;&submin;
&sub2;-alkylgruppe, Benzyloxy, eine Aminogruppe der Formel NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4; (worin R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4;
unabhängig für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe stehen), eine
(C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl)vinylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe steht, oder R&sub1; und R&sub2;
zusammen mit dem Phenylring, an dem sie gebunden sind, eine Naphthylgruppe bedeuten;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig für Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxygruppe, eine Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe oder Hydroxy stehen;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl stehen, oder R&sub4; und
R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe bedeuten;
R&sub6; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe steht;
A für Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1,1-Dimethylethylen oder Heptamethylen steht;
R&sub8; für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Phenyl oder Benzyl steht;
R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-
Hydroxyalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Nitro oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-
C&sub1;&submin;&sub2;-alkylgruppe stehen.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R&sub1; für Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, t-Butyl,
Butoxy, Phenoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,
Dimethylamino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Benzyloxy, 2-Ethoxycarbonylvinyl steht,
oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Phenylring, an dem sie gebunden sind, eine
Naphthylgruppe bedeuten.
4. Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 2 oder 3, worin R&sub2; für
Wasserstoff, 3-Chlor, 2-Chlor, 3-Fluor, 2-Methyl, 3-Methyl, 2-Methoxy, 2-Ethoxy, 2-Hydroxy
oder 3-Trifluormethyl steht und R&sub3; für Wasserstoff, 2-Chlor oder 3-Chlor steht.
5. Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 2, 3 oder 4, worin R&sub4; und R&sub5;
unabhängig für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bedeuten.
6. Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R&sub6; für Wasserstoff
oder Methyl steht.
7. Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 2 bis 6, worin A für Ethylen,
Trimethylen oder Tetramethylen steht.
8. Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 2 bis 7, worin R&sub8; für Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl steht.
9. Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 2 bis 8, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0;
unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Chlor, Hydroxymethyl, Ethoxycarbonyl, Nitro oder
Acetoxymethyl stehen.
10. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; für Wasserstoff
stehen, R&sub4; und R&sub5; für Ethyl stehen, R&sub6; für Wasserstoff steht, A für Ethylen steht, R&sub8; für
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig für Wasserstoff, Methyl,
Hydroxymethyl oder Acetoxymethyl stehen.
11. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, worin R&sub1; für Chlor steht; R&sub2; für
Wasserstoff oder 3-Chlor steht; R&sub3; für Wasserstoff steht; R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff
bedeuten; A für Ethylen steht; R&sub8; für Wasserstoff oder Methyl steht und R&sub9; und R&sub1;&sub0;
unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen.
12. Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 beansprucht, gewählt aus:
-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
-[1-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
-[1-(3-Chlorphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
-[1-(4-Bromphenyl)ethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-4-(imidazol-1-yl)butylamin;
-[1-(4-Chlorphenyl)propyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
-(3,4-Chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
-(4-Chlorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin;
-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4-methylimidazol-1-yl)propylamin;
-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(5-methylimidazol-1-yl)propylamin;
-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-5-(imidazol-1-yl)pentylamin;
-[1-(4-Chlorphenyl)-1-(methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
-(1-Ethyl-1-phenylpropyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin;
-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-4-(imidazol-1-yl)butylamin;
-[1-(4-Chlorphenyl)propyl]-3-(imidazol-1-yl)- -methylpropylamin;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
13. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 beansprucht, welche folgende ist:
-[1-(4-Chlorphenyl)-1-methylethyl]-3-(imidazol-1-yl)propylamin und pharmazeutisch
annehmbare Salze davon.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, mit der Maßgabe, daß, wenn A für
(CH&sub2;)&sub2; steht und R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; für Wasserstoff stehen, R&sub1; dann nicht
Wasserstoff oder 4-Chlor bedeutet, in Kombination mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung der Formel I, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 beansprucht, in
Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
16. Verbindung der Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 zur
Verwendung als ein Medikament.
17. Verbindungen der Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 zur
Verwendung als entzündungshemmende Mittel.
18. Verbindungen der Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 zur
Verwendung als antiallergische Mittel.
19. Verbindungen der Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 zur
Verwendung als gegen Asthma wirkende Mittel.
20. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß mindestens einem der Anspruche 1
bis 15 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von
Entzündungszuständen.
21. Verwendung von Verbindungen der Formel I, wie sie in mindestens einem der Ansprüche
1 bis 15 definiert sind, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der
Behandlung von allergischen Zuständen.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I, wie in mindestens einem der Ansprüche 1
bis 15 definiert, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der
Behandlung von Asthma.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 beansprucht,
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0; und A die vorstehenden Bedeutungen besitzen;
umfassend:
a) Reduzieren eines Imins der Formel III
durch die Reaktion eines Reduktionsmittels in Gegenwart einer inerten organischen
Flüssigkeit, vorzugsweise eines Lösungsmittels für die Verbindung der Formel III, bei einer
Temperatur im Bereich von 0 bis 150ºC bei atmosphärischem Druck; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
mit einer Verbindung der Formel V
durch Erhitzen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200ºC und anschließendes
unmittelbares Reduzieren des erhaltenen Intermediats durch die Umsetzung mit einem
Reduktionsmittel in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise
ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150ºC
und atmosphärischem Druck;
c) Reduzieren eines Imins der Formel VI
durch die Reaktion mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer inerten organischen
Flüssigkeit, vorzugsweise einem Lösungsmittel für die Verbindung der Formel III, bei
einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150ºC bei atmosphärischem Druck;
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
worin R&sub6; für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel VIII
durch Erhitzen der zwei Verbindungen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200ºC,
vorzugsweise im Bereich von 15 bis 150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten
organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist,
und anschließendes unmittelbares Reduzieren des erhaltenen Intermediats, durch die
Reaktion mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit,
welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, bei einer Temperatur im
Bereich von 0 bis 150ºC und atmosphärischem Druck;
e) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IX
mit einem Reduktionsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen
Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel IX ist,
bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200ºC, vorzugsweise 15 bis 150ºC, bei
atmosphärischem Druck;
f) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X
mit einem Reduktionsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten organischen
Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Verbindung der Formel X ist,
bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200ºC, vorzugsweise 15 bis 150ºC, bei
atmosphärischem Druck; oder
g) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XI
worin R&sub1;&sub6; für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel XII
worin Z eine Abgangsgruppe, z. B. Chlor, bedeutet; oder
h) durch Entschützen von Verbindungen der Formel XIII
worin PG für eine Amin-Schutzgruppe steht; oder
i) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XXIX
mit einer Verbindung der Formel XXX
worin R&sub3;&sub0; Lithium bedeutet, oder eine Magnesiumhalogenidgruppe der Formel MgX, in
Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, welche vorzugsweise ein Lösungsmittel für die
Reaktanten ist, bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis 150ºC; oder
j) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXI
worin L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel V
durch Erhitzen in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur im
Bereich von 0 bis 150ºC.
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