DE69225967T2

DE69225967T2 - Heterocyclische amine zur therapie von asthma und entzündungen der atemwege

Info

Publication number: DE69225967T2
Application number: DE69225967T
Authority: DE
Inventors: Gianpiero I-20126 Milano De Cillis; Roberto I-20126 Milano Di Domenico; Licia I-20126 Milano Gallico; Carmelo A. I-20126 Milano Gandolfi; Giorgio I-20126 Milano Long; Antonella I-20126 Milano Rozzi
Original assignee: Boehringer Mannheim Italia SpA
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1991-04-09
Filing date: 1992-04-01
Publication date: 1999-02-18
Anticipated expiration: 2012-04-02
Also published as: KR100239168B1; AU1447592A; NO180165B; PH30438A; PT100352A; TW212178B; DE69225967D1; AU653393B2; ZA922541B; CA2107115A1; NZ242282A; PT100352B; WO1992018478A1; ATE167470T1; ITMI910966A1; NO933599L; HU211968A9; NO180165C; HU9302701D0; EP0580633A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Amine, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Genauer betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I):
sowie deren Enantiomere und Diastereomere, Racemate und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen, wobei:
X CH&sub2; oder S bedeutet;
B eine Gruppe -CO-, -CH&sub2;-, -CH&sub2;OCO-, -CH&sub2;OCS-, -CH&sub2;NHCO- oder -CH&sub2;NHCS- bedeutet;
D eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituiert sein kann; Benzhydryl, welches gegebenenfalls mit Halogenatomen substituiert ist; Phenyl, welches gegebenenfalls mit Halogenatomen substituiert ist; (3-Hydroxy-2-pyridyl)methyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Stickstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Aminogruppen, Mono-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Mono-C&sub3;-C&sub7;-alkenyl- oder Mono-C&sub3;-C&sub7;-alkinylamino, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;)alkyl(C&sub3;-C&sub7;)alkenylamino, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl substituiert sein kann;
Y eine C-C-Bindung oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;CH&sub2;-; -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-; -(CRaRb)- bedeutet, wobei Ra und Rb Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylrest bilden;
A ausgewählt ist aus:
a) einer freien Carboxylgruppe oder deren Salzen, die gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl alkoholen verestert sein kann, Amide, Sulfonamide oder Hydroxyamidderivate davon bzw. der Formel CONRcRd, CONHSO&sub2;Rf und CONRgOH, wobei Rc und Rd, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Aminopyridino bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Thiomorpholino-, 4,5-Dithiaazepino-, C&sub1;-C&sub4;-4-Alkylpiperazino- oder Imidazolylgruppe bilden; Rf C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, Tolyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenatomen, bedeutet; Rg Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet;
b) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl;
c) NRcRd, wobei Rc und Rd die oben genannte Bedeutung haben;
d) -CO-Rh, wobei Rh C&sub1;-C&sub2;-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls mit C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist;
e) falls Y keine Bindung bedeutet, A auch die Gruppe -CN sein kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel (Ia), wobei, falls Y keine Bindung bedeutet, A Halogen (Cl, Br oder I) bedeutet, als Zwischenprodukte.
Beispiele von C&sub1;-C&sub3;-, C&sub1;-C&sub4;- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl.
Beispiele von 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Gruppen mit 1-3 Stickstoffatomen, die gegebenenfalls mit 1-2 Aminogruppen substituiert sein können, sind: 2-Pyridyl, (3-Hydroxy-2-pyridinyl)methyl, [2,6-Bis(diethylamino)-4-pyrimidinyl], [2,6-Bis(allylamino)- 4-pyrimidinyl], [2,6-Bis(amino)-4-pyrimidinyl], [2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-4-pyrimidinyl], [2,6-Bis(diethylamino)-5-benzoyl-4-pyrimidinyl], [2,6-Bis(diethylamino)-5-acetyl-4-pyrimidinyl], [2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetyl-4-pyrimidinyl], [2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoyl- 4-pyrimidinyl], [4,6-Bis-(2-allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl], [4,6-Bis-(2-propylamino)-1,3,5- triazin-2-yl], [4,6-Bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl], [4,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl], [3,6-Bis(diethylamino)pyridin-2-yl], [3,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl], [3,6- Bis(allylamino)pyridin-2-yl], [3,6-Bis(propargylamino)pyridin-2-yl], [3,6-Bis-(N-ethyl-N-allylamino)pyridin-2-yl].
Beispiele von Mono-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminoresten sind Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, t-Butylamino.
Beispiele von Mono-C&sub3;-C&sub6;-monoalkenyl- oder Monoalkinylaminoresten sind Allylamino, Propargylamino.
Beispiele von Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminoresten sind Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Methylpropylamino, Methylisopropylamino, Diisopropylamino, Methyl-n- butylamino.
Beispiele von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-(C&sub3;-C&sub7;)-alkenylaminoresten sind Methylallylamino, Ethylallylamino, Propylallylamino, Isopropylallylamino.
Beispiele von gegebenenfalls substituierten Benzhydrylgruppen sind: Bis-(p-fluorphenyl)methyl; Bis-(p-chlorphenyl)methyl. Beispiele von gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen sind: p-Fluorphenyl; p-Chlorphenyl.
Falls Y einen Rest -(CRaRb)- bedeutet, ist Ra bevorzugt gleich Rb, und sind sie Methyl oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Falls A eine Estergruppe bedeutet, ist sie bevorzugt Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl.
Falls A einen Rest -CO-NRcRd oder -NRcRd bedeutet, ist Rc bevorzugt Wasserstoff, und ist Rd bevorzugt Pyridin-2-yl oder sind Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoff atom eine 4-Thiomorpholino- oder 4,5-Dithiaazepinogruppe.
Besonders bevorzugte Verbindungen (I) sind die, in denen B eine Gruppe -CO-, -CH&sub2;-O-CO-, -CH&sub2;NHCO- oder -CH&sub2;-NHCS- bedeutet; D einen Heterocyclus bedeutet, ausgewählt aus [2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-4-pyrimidinyl], [4,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl] und [3,6-Bis(diethylamino)pyridin-2-yl]; Y -(CRaRb)- bedeutet, wobei Ra, der gleich Rb ist, Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder Ra und Rb zusammen Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten; A eine Ethoxycarbonyl-, Methan- oder Tolylsulfonamidocarbonyl-, Pyridin-2-ylaminocarbonyl-, N-Methylhydroxylaminocarbonyl-, N-(4,5-Dithiaazepino)carbonyl-, N-(4,5-Dithiaazepino)-, 1-Oxoethan- oder 1-Oxopropangruppe bedeutet.
Insbesondere bevorzugte Gruppen sind die, in denen X Kohlenstoff bedeutet, wobei die anderen Bedeutungen die oben genannte Bedeutung haben.
Falls in den Verbindungen der Formel (I) eine saure oder basische Gruppe vorliegt, kann sie jeweils mit pharmazeutisch verträglichen Basen oder Säuren Salze bilden. Die erhaltenen nicht toxischen Salze sowie die einzelnen Enantiomere, Diastereoisomere, Diastereoisomerengemische und Racemate der Verbindungen (I) fallen in den Umfang der Erfindung. Die basische Gruppe kann sowohl mit anorganischen als auch organischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- oder Schwefelsäure, Essig-, Oxal-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Glykol-, Glukon-, Glukuron-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure, Salze bilden.
Die Carboxylgruppe kann mit Basen verschiedener Natur Salze bilden, solange sie pharmazeutisch verträglich sind. Beispiele der Salze umfassen die mit: Ammonium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Eisen, Zink, Kupfer, Arginin, Lysin, Histidin, Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Dibenzylamin, Morpholin, Phenylglycin und D-Glukosamin.
Prolinamide mit Piperazinchinazolin sind als ACE-Inhibitoren beschrieben (Sankyo Co., JP 82 91,987; C. A. 97 : 198218w, 1982).
N-Carbamoylprolinamide mit N-Methylpizerazin sind als Filarizide bekannt (Indian J. Chem., Sect. B, 1987, 26B(8), 748-751).
Die Verbindungen der Erfindung sind bei der Vorbeugung und/oder Reduzierung der Hyperreaktivität der Atemwege und bei der Lösung des entzündlichen Zustandes wirksam, der akute und subchronische Entzündungen der Bronchialschleimhaut begleitet.
Bronchiale Hyperreaktivität, die ein klinisches Vorwarnsymptom asthmatischer Krankheitserscheinungen ist, wird als direkte Folge einer anomalen und latenten Kontraktilität und Empfindlichkeit der Bronchialschleimhaut angesehen, die nach körperlicher Bewegung und/oder Exposition von äußeren Reizen, wie der Inhalation von Nebeln, Schadstoffen, Allergenen und Autakoiden, bei bestimmten Patienten eine akute Asthmakrise hervorrufen kann.
Die häufigsten Symptome der typischen Phänomenologie der Zustände der bronchialen Hyperreaktivität können durch ein experimentelles Modell, bestehend aus der erzwungenen Einatmung von Tabakrauch (zum Beispiel 10 Minuten) von männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 400-450 g bei künstlicher Beatmung unter Anästhesie mit Ethylurethan und Pancuroniumbromid, simuliert werden (L. Gallico et al., American Review of Respiratory Disease, 141(4) Ergänzungsbd., A840 (1990)).
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung in dem betrachteten pharmakologischen Modell wird durch die Normalisierung von Parametern, die sich nach der erzwungenen Einatmung von Tabakrauch als verändert erwiesen, nachgewiesen wie: anhaltende Zunahme des Pulmonalarteriendrucks beim Einatmen (gemessen gemäß dem Verfahren von Konzett und Rossler, Naun. Schmied. Arch. Exper. Pathol. Pharmacol: 191, 71, 1970); erhöhte Zellzählung (Leukozyten, Eosinophile, Epithelzellen) in bronchoalveolären Spülflüssigkeiten (BAL); Transsudation von vorher auf intravenösem Weg verabreichtem Evansblau in das Bronchialgewebe (Luftröhre).
Die Verbindungen der Erfindung, die zwei Stunden vor der Tabakrauch-Exposition in Dosen verabreicht wurden, die von 2 bis 50 mg/kg variieren, zeigen eine Schutzwirkung, die mindestens 4-6 Stunden andauert und zu einer Reduzierung der durch die Einatmung von Rauch induzierten Druckzunahmen mit gleichzeitiger Normalisierung der Zellzählung in BAL und einer Hemmung der Farbstofftranssudation führt. Die pharmakologischen Wirkungen sind dosisabhängig, und sie treten sowohl nach oraler als auch intramuskulärer Verabreichung ein.
Die Verbindungen der Erfindung sind in einem Dosierungsbereich, der von 30 bis 60 mg/kg variiert, auch bei der Hemmung von Husten wirksam, der durch Citronensäureaerosol-Exposition induziert wird (Charlier R. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 134, 306-27, 1961).
Die oben genannten Versuche zeigen deutlich, daß die Verbindungen der Erfindung bei der Therapie von Menschen zur Behandlung von Asthma und obstruktiven Erkrankungen der Atemwege und bei der Heilung und Behandlung von entzündlicher Phlogosis verwendet werden können. Für die beabsichtigten therapeutischen Verwendungen werden die Verbindungen der Erfindung in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die mit herkömmlichen Excipienten und Verfahren, wie die in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N. Y., USA, 17. Auflage, 1985, beschriebenen, hergestellt werden können und zur intramuskulären, intravenösen, oralen, aerosolen und rektalen Verabreichung geeignet sind.
Die tägliche Dosis hängt von mehreren Faktoren, wie der Schwere der Krankheit und dem Zustand des Patienten, ab; im allgemeinen liegt diese Dosis im Bereich von 1 bis 50 mg einer Verbindung der Formel (I) für einen Patienten mit einem Gewicht von 70 kg einmal oder mehrmals täglich.
Die Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt, wobei man eine Verbindung der Formel (II)
wobei X, B und D die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III)
umsetzt, wobei Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, A' die für A angegebenen Bedeutungen besitzt, ausgenommen die freie Carboxylgruppe, oder, wenn Y keine Bindung bedeutet, auch Halogen (Cl, Br oder I) sein kann, E Halogen (Cl, Br), N-Imidazolyl, OH oder O- Hydroxysuccinimidyl sein kann oder zusammen mit der Carbonylgruppe ein gemischtes Anhydrid mit einer Carbon- oder Sulfonsäure (beispielsweise Trifluormethansulfonsäure) bilden kann, was zu Verbindungen der Formel (Ia) führt
die für den Fall, daß A' eine Estergruppe bedeutet, durch Hydrolyse mit Mineralbasen, wie Alkalihydroxiden, in verschiedenen Konzentrationen in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden können, in denen A eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet; die erhaltenen Säuren können nachfolgend durch Salzbildung mit optisch aktiven Basen gelöst werden und/oder sie können in die entsprechenden Amide oder Ester der Formel (I) umgewandelt werden. Im Gegensatz dazu können, im Fall, daß A' Halogen (Cl, Br oder I) bedeutet, Verbindungen der Formel (Ia) in Verbindungen der Formel (I), wobei A
bedeutet (mit Rc und Rd mit der oben genannten Bedeutung), durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen der Formel
umgewandelt werden.
Die Umsetzung von Verbindung (II) mit Verbindung (III) wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Im Fall, daß E-CO- eine Carboxylgruppe (E = OH) bedeutet, wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Carbodiimiden oder Isonitrilen, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (II) werden ausgehend von einer Säure der Formel (IIa) hergestellt
wobei R eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, die ohne Beeinflussung der nachfolgenden Umsetzungen noch der in dem Molekül vorliegenden funktionellen Gruppen entfernt werden kann. Geeignete Schutzgruppen sind: tert.-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, 9-Fluorenoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Die Verbindungen der Formel (IIa) können einer Salzbildung und/oder Trennung der optischen Isomere als Salze oder diastereoisomere Verbindungen gemäß herkömmlichen Verfahren unterzogen werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (IIa) in die der Formel (IIb)
wobei R die oben genannten Bedeutungen hat, kann mittels herkömmlicher Umsetzungen stattfinden, wie:
a) Umwandlung der Carboxylgruppe in einen Succinimidester, ein Säurechlorid, gemischtes Anhydrid oder andere bekannte reaktive Derivate davon und nachfolgende Kondensation mit einem Amin der Formel (IIc)
b) Reduktion der Carboxylgruppe oder des entsprechenden gemischten Anhydrids oder einer Carboxylestergruppe, die sich daraus ableitet, zu einem primären Alkohol (CH&sub2;OH), der nach der Umwandlung in das entsprechende Halogenid oder Sulfonat durch Umsetzung mit einem Amin der Formel (IIc) in ein Alkylamin umgewandelt werden kann; geeignete Reduktionsmittel umfassen Diboran oder ein Borhydrid eines Alkali- oder Erdalkalimetalls;
c) Alkohole, die gemäß b) erhalten wurden, können durch die Mitsunobu-Reaktion mit Stick stoffwasserstoffsäure oder nach der Umwandlung in das entsprechende Halogenid oder Sulfonat durch Umsetzung mit dem Azid eines Alkalimetalls in die entsprechenden Azide umgewandelt werden. Die oben genannten Alkylazide können anschließend durch Reduktion, zum Beispiel mit Trialkyl- oder Triarylphosphinen, Trialkylphosphiten, Metallhydriden oder Erdalkalimetallen, in Amine umgewandelt werden;
d) Halogenide oder Sulfonate, die gemäß b) erhalten wurden, können mittels herkömmlicher Umsetzungen, wie der Gabriel-Synthese oder einer Umsetzung mit Aminogruppenvorstufen, wie Hexamethylentetramin oder Trifluoracetamid, die das erwünschte Amin ergeben können, durch Hydrolyse unter geeigneten Bedingungen in die entsprechenden Amine umgewandelt werden;
e) Alkohole, die gemäß b) erhalten wurden, und Amine, die gemäß c) erhalten wurden, können jeweils durch die Umsetzung mit Carbonyldiimidazol oder Thiocarbonyldiimidazol und anschließend mit einem Amin der Formel (IIc) in Carbamiate, Thiocarbamiate, Harnstoffe oder Thioharnstoffe umgewandelt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (IIb) in Verbindungen der Formel (II) können gemäß herkömmlichen Verfahren für die spezifische und selektive Entfernung der verwendeten Schutzgruppe, im besonderen im Fall von BOC-Derivaten unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder Trimethylsilyliodid, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können ausgehend von Verbindungen der Formel (IIIa)
wobei R' (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl bedeutet, Y und A' die oben genannte Bedeutung haben, gemäß herkömmlichen Verfahren, die in der Literatur berichtet sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IIIa) ihrerseits werden nach herkömmlichen Verfahren, die in der Literatur offenbart sind, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) der Erfindung können auch durch Umsetzung einer Vorstufe der Formel (IId)
wobei R" -CO-Y-A' bedeutet, Y und A' die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel (IIc)
hergestellt werden.
Die Synthese kann mittels herkömmlicher Umsetzungen, wie die in den Punkten a), b) , c), d) und e) für die Umwandlung der Verbindungen der Formel (IIa) in die der Formel (IIb) berichteten, durchgeführt werden. Im besonderen kann die Trennung der optischen Isomere durch Salzbildung racemischer Gemische von Verbindungen der Formel (IId) mit optisch aktiven Aminen, wie (-)- oder (+)-Chinin, Trennung des entstandenen diastereoisomeren Salzes durch Kristallisation, Umkristallisieren bis zu einem konstanten [α]D und schließlich Gewinnung der freien Säure und Wiedergewinnung des Trennmittels erreicht werden.
Die Amine der Formel (IIc) werden gemäß den in PCT WO 87/01706 beschriebenen Verfahren hergestellt.
In den folgenden Beispielen werden die Konzentrationen als % w/v ausgedrückt, wenn es nicht anders angegeben ist. Die beschriebenen Verbindungen müssen als racemische Gemische angesehen werden, wenn es nicht mittels (+) und (-) anders angegeben ist.

BEISPIEL 1

Eine Lösung von 26,5 g (0,107 mol) (1-Ethoxymalonyl)-1,3-thiazolidin-2-carbonsäure und 34,8 g (0,107 mol) (-)-Chinin in 2,5 l Acetonitril wird filtriert und 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 24,1 g eines weißen Niederschlags werden erhalten, Smp. 156- 157ºC, der aus 560 ml Acetonitril umkristallisiert wird, wobei sich 21 g (-)-Chinin-(+ )-thiazolidincarboxylat ergeben, Smp. 170-172ºC, [α]D = -43º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; = 53,5º mit c = 2, 3 in Chloroform.
Die Mutterlösungen aus der ersten Kristallisation werden bis zur Trockene eingeengt, und Wasser wird als Azeotrop mit 50 ml Methanol und Aceton destilliert. Der feste Rückstand wird in 400 ml Aceton suspendiert, 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 2-stündigem Rühren werden 21 g des suspendierten Feststoffes filtriert (Smp. 156-158ºC, [α]D = -124º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; = -151º mit c = 2, 3 in Chloroform). Der kristalline Feststoff wird erneut in 200 ml Aceton suspendiert und 30 min unter Rückfluß erhitzt, wobei 12,1 g (-)-Chinin erhalten werden, Smp. 164-166ºC, [α]D = -143º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; = -174º mit c = 1,9 in Chloroform.
Durch den Ersatz der optisch aktiven Base durch 2 N Schwefelsäure und Extraktion mit 3 · 100 ml Essigsäureethylester werden die optisch aktiven Säuren in Form von Ölen gewonnen: (+)-(1-Ethoxymalonyl)-1,3-thiazolidin-2-carbonsäure, [α]D = +33º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; = +37º mit c = 2,7 in Chloroform; (-)-(1-Ethoxymalonyl)-1,3-thiazolidin-2-carbonsäure, [α]D = -32º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; = -35º mit c = 2,2 in Chloroform.

BEISPIEL 2

2,9 g N-Hydroxysuccinimid, das in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst war, werden zu einer Lösung von 2,5 g BOC-L-prolin in 10 ml wasserfreiem THF bei einer Temperatur von 0ºC unter der Atmosphäre eines inerten Gases und unter Rühren gegeben. Eine Lösung von 2,1 ml Morpholinoethylisonitril in 5 ml THF wird in die entstandene Lösung getropft, und es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt; dann wird die Lösung mit 1 N Salzsäure (Lackmuspapier) angesäuert und mit 3 · 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden unter reduziertem Druck eingeengt, bis der BOC-L-prolinsuccinimidoester kristallisiert, der durch Filtration gewonnen wird, wobei 2,6 g erhalten werden, Smp. 128-130ºC.
1 g BOC-L-prolinsuccinimidoester wird bei Raumtemperatur unter der Atmosphäre eines inerten Gases in 7 ml Acetonitril gelöst, und anschließend werden 0,97 g N-[4,6- Bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, das in 5 ml Acetonitril gelöst war, zugegeben. Nach 5 Stunden wird das Gemisch unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, und dann wird eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung bis zu einem schwach basischen pH-Wert zugegeben. Die Lösung wird mit 3 · 10 ml Essigsäureethylester extrahiert, und anschließend werden die vereinigten Extrakte unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch die Zugabe von Ethylether fallen 1,5 g N-[(Pyrrolidin-1-tert.- butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N'-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- 1,3,5-triazin-2-yl]piperazin aus, Smp. 148ºC (nach der Umkristallisation aus Diisopropylether), [α]D = -20,25º(c = 2,01 in EtOH).

BEISPIEL 3

Durch Umsetzung einer Acetonitrillösung von BOC-prolin-N-hydroxysuccinimidoester mit einem geeigneten N-substituierten Piperazin gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden die folgenden N,N'-disubstituierten Piperazine erhalten:
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4- yl]piperazin,
- N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]- piperazin,
(-)-N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 168-170ºC, [α]D = -20,7º (c = 2 in EtOH),
(+ )-N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, [α]D = +20,2º (c = 2,03 in EtOH),
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbony1-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4- yl]piperazin, Smp. 125ºC,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2- yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis-(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin- 2-yl]piperazin,
(-)-N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2- yl]piperazin, [α]D = -19,3º (c = 2,07 in EtOH),
(+)-N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2- yl]piperazin, [α]D = +19,8º (c = 2,01 in EtOH),
N'-((Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2- yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl] -N-[3,6-bis(propargylamino)pyridin-2- yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis-(N-ethyl-N-allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)carbonyl]-N-((3-hydroxy-2-pyridinyl)methyl)piperazin.

BEISPIEL 4

2,54 ml Trifluoressigsäure werden unter Rühren und unter der Atmosphäre eines inerten Gases zu einer Lösung von 1,4 g N-[(Pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl-2-yl)-carbonyl]-N'-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird 1 N NaOH bis zu einem basischen pH-Wert zu dem Reaktionsgemisch gegeben, dann wird es mit Methylenchlorid extrahiert und wiederholt mit Wasser gewaschen.
Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird aus Ethylether kristallisiert, wobei 950 mg N-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N'-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin erhalten werden, Smp. 143ºC, [α]D = -65,75º(c = 0,23 in EtOH).

BEISPIEL 5

Durch Umsetzung der N,N'-disubstituierten Piperazine, die in Beispiel 3 beschrieben wurden, gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren werden die folgenden N'-substituierten N-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]piperazine erhalten:
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
(-)-N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 172-174ºC, [α]D = -56,6º (c = 1,88 in EtOH),
(+)-N'-[(pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 148-151ºC, [α]D +53,5º (c = 2,02 in EtOH),
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 137ºC,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis-(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
(-)-N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin, Öl, [α]D = -43,3º (c = 2,56 in EtOH),
(+)-N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin, [α]D = +48,4º (c = 2,01 in EtOH),
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis-(N-ethyl-N-allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-((3-hydroxy-2-pyridinyl)methyl)piperazin.

BEISPIEL 6

0,22 g Kaliumhydrogencarbonat und eine Lösung von 0,28 ml Ethylmalonylchlorid in 5 ml Acetonitril werden zu 0,8 g N-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N'-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- 1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, das in Acetonitril gelöst war, bei 0ºC und unter Rühren gegeben. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur und unter Rühren werden 50 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird mit 3 · 20 ml Essigsäureethylester wiederholt extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. 0,86 g des Rückstandes werden durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Hexan/AcOEt, 1 : 1) gereinigt, wobei sich N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N'-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin ergibt, Smp. 95ºC, [α]D = -23,95º (c = 0,2 in EtOH).

BEISPIEL 7

Gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren werden ausgehend von den N,N'-disubstituierten Piperazinen, die in Beispiel 5 beschrieben wurden, und von gegebenenfalls 2-substituierten Malonsäuremonoestermonochloriden und von Cyanoacetylchlorid die folgenden Piperazine hergestellt:
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
(-)-N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4- yl]piperazin, Smp. 170-172ºC, [α]o = -26,5º (c = 2,19 in EtOH)
(+)-N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4- yl]piperazin, Smp. 133-135ºC, [α]D = +26,5º (c = 2,14 in EtOH)
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 127-129ºC,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin- 4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis-(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2- yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- piperazin,
(-)-N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin, Smp. des Hydrochlorids 80-85ºC, [α]D = -20,6º (freie Base, c = 2,09 in EtOH),
(+ )-N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin, [α]D = +20,10 (c = 2,01 in EtOH),
N'-((1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis-(N-ethyl-N-allylamino)pyridin-2- yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(3-hydroxy-2-pyridinylmethyl)piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
(-)-N1-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1- yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 139-140ºC, [α]D = -15,3º (c = 0,2 in EtOH),
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimi din-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5- benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5- acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- 5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- 5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,- 5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- 1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis-(2-propylamino)- 1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)- 1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(propargylamino)- pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis-(N-ethyl-N-allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(3-hydroxy-2-pyridinylmethyl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(pyridin-2- yl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
(-)-N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis- (pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazinhydrochlorid, Smp. 189-190ºC,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1 -(1'-(Ethoxycarbonyl)cyctopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1 -(1'-(Ethoxycarbonyl)cyctopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl)-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl)-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclcpentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis-(2- propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis- (propargylamino)pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethyl-N-allylamino)pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(3-hydroxy- 2-pyridinylmethyl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(pyridin-2- yl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
(-)-N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis- (pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 192-193ºC, [α]D = -19,6º (c = 0,2 in EtOH),
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin- 1 -yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis-(2- propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1 -(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclobutan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1 -(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopropan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl)-N-[3,6-bis-(N- ethyl-N-allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(3-hydroxy- 2-pyridinylmethyl)piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1 -(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin- 4-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4- yl]piperazin,
(-)-N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyri midin-4-yl]piperazin, Smp. 198-199ºC, [α]D = -8,4º (c = 0,19 in DMF),
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbony]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin- 2-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis-(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-((1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2- yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl]pyridin-2- yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]- piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(propargylamino)pyridin- 2-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis-(N-ethyl-N-allylamino)- pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(Cyanomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-(3-hydroxy-2-pyridinylmethyl)piperazin,
N-[(1-Methoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]- piperazin,
N-[(1-tert.-Butoxymalonylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N'-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin.

BEISPIEL 8

0,023 ml konzentrierte Schwefelsäure werden vorsichtig zu einer Lösung von 4 g 2,2-Dimethylmalonsäure in 30 ml eines Gemisches aus absolutem Ethanol/Toluol, 1 : 2, gege ben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß erhitzt, wobei das azeotrope Wasser/Toluol- Gemisch destilliert und alle paar Minuten ein Ethanol/Toluol-Gemisch zugegeben wird. Nach 3 Stunden werden 50 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird mit 3 · 15 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Hexan/AcOEt, 2 : 1) gereinigt. 3,3 g 2,2-Dimethylmalonsäurediethylester werden erhalten.
3 g des erhaltenen Diesters werden in 20 ml eines Gemisches aus Ethanol/Wasser, 1 : 1, gelöst, und 0,89 g Kaliumhydroxidpulver werden unter Rühren zugegeben. Nach 3 Stunden bei 60-70ºC wird Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert, dann werden 20 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird mit 2 · 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und erneut mit 4 · 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die zweiten Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. 2,1 g 2,2-Dimethylmalonsäuremonoethylester, ein niedrig schmelzender Feststoff(Smp. 25-30ºC) werden erhalten.

BEISPIEL 9

5,4 g Triethylbenzylammoniumchlorid und eine Lösung von 4 g Malonsäurediethylester und 4,3 ml 1,4-Dibrombutan in 30 ml Toluol werden zu 50 ml einer 50%igen Natriumhydroxidlösung in Wasser bei 40ºC und unter Rühren gegeben.
Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Eis/Wasser auf 0ºC gekühlt, 1 N Salzsäure wird bis zu einem sauren pH-Wert zugegeben, und dann wird es mit 4 · 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden mit 3 · 20 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydogencarbonatlösung wiederholt gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, wobei 3,4 g 1,1-Cyclopentandicarbonsäurediethylester erhalten werden.
3 g des erhaltenen Diesters werden in 30 ml eines Gemisches aus Ethanol/Wasser, 1 : 1, gelöst, und 0,78 g Kaliumhydroxidpulver werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2 Stunden auf 60ºC erhitzt, und anschließend wird Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 · 10 ml Essigsäureethylester gewaschen, dann wird 1 N Salzsäure bis zu einem schwach sauren pH-Wert zugegeben, und es wird mit 4 · 15 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die zweiten organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. 2 g 1,1-Cyclopentandicarbonsäuremonoethylester, der ein niedrig schmelzende Feststoff ist, werden erhalten.

BEISPIEL 10

Eine Lösung von 4,8 ml Ethylmalonylchlorid in 5 ml Acetonitril wird in eine Lösung, die 3 g 2-Aminopyridin, 4,4 g Kaliumcarbonat und 2,17 g Triethylbenzylammoniumchlorid enthält, in 25 ml Acetonitril bei Raumtemperatur und unter Rühren getropft. Nach 1 Stunde werden 70 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird mit 3 · 20 ml Essigsäureethylester wiederholt extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft.
7 g des Rückstandes werden durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Hexan/AcOEt, 2 : 1) gereinigt, wobei sich 4,4 g N-(Ethoxymalonyl)-2-aminopyridin ergeben.
1,6 ml 35%iges Natriumhydroxid in Wasser werden unter Rühren zu einer Lösung von 3,7 g N-(Ethoxymalonyl)-2-aminopyridin in 25 ml Acetonitril, die mit Eis/Wasser auf 0ºC gekühlt wurde, gegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 15 weitere Minuten unter Rühren belassen, und anschließend werden 3,5 g des Natriumsalzes von N-(Carboxymethylcarbonyl)-2-aminopyridin durch Filtration gewonnen, Smp. 195ºC.

BEISPIEL 11

Eine Lösung von 2,79 ml Ethylmalonylchlorid in 10 ml Acetonitril wird langsam unter Rühren und unter der Atmosphäre eines inerten Gases in eine auf 40ºC erwärmte Lösung, die 2,55 g para-Toluolsulfonamid, 1,35 g Kaliumcarbonat und 2,25 g Benzyltriethylammoniumchlorid in 50 ml Acetonitril enthält, getropft.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann, nach 1 Stunde, wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird mit 60 ml Essigsäureethylester gelöst, und die entstandene organische Lösung wird zuerst mit 2 · 15 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit 3 · 15 ml Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft.
2,19 g of N-(Ethoxymalonyl)para-toluolsulfonamid werden erhalten.
13,2 ml einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung werden zu einer Lösung von 1,9 g N-(Ethoxymalonyl)para-toluolsulfonamid in 20 ml Acetonitril bei Raumtemperatur und unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 60ºC erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit 30 ml Was ser gelöst und mit 3 · 5 ml Essigsäureethylester wiederholt gewaschen. Die wäßrige Phase wird erneut mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit 3 · 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, wobei 1,6 g N-(Carboxymethylcarbonyl)para-toluolsulfonamid erhalten werden, Smp. 80ºC.

BEISPIEL 12

70 ul einer 2,9 M Salzsäure-Ether-Lösung, 0,37 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und eine Lösung von 0,79 g N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N- [2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin in 25 ml wasserfreiem DMF werden nacheinander und unter der Atmosphäre eines inerten Gases zu einer Lösung von 0,4 g des Natriumsalzes von N-(Carboxymethylcarbonyl)-2-aminopyridin in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) gegeben. Nach 3 Stunden werden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird mit 3 · 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden mit 3 · 10 ml Wasser wiederholt gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird unter reduziertem Druck eingeengt, und 0,65 g des Rückstandes werden durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid/MeOH, 95,5 : 0,5) gereinigt. 0,5 g N'-[1-(((Pyridin-2-yl)aminocarbonylmethylcarbonyl)pyrrolidin-2- yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin werden erhalten, Smp. 182ºC.

BEISPIEL 13

Nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren werden ausgehend von N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin und den geeigneten Malonsäuremonoamiden, die gemäß Beispiel 10 hergestellt wurden, die folgenden N,N'- disubstituierten Piperazine hergestellt:
N'-[(1-(N-Methylhydroxylaminocarbonylmethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6- bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(Aminocarbonylmethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(Benzylaminocarbonylmethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin- 1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(Diethylaminocarbonylmethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1-Piperidinocarbonylmethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin- 1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(N-Morpholinocarbonylmethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrroli- din-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(N-(4-Thiomorpholino)carbonylmethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis- (pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(N-(4,5-Dithiaazepino)carbonylmethyl carbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis- (pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin.

BEISPIEL 14

165 g 2-Chloressigsäuremethylester werden in eine Lösung von 152 g N-Methylpiperazin und 212 ml Triethylamin in 1,5 l Toluol unter Rühren und unter der Atmosphäre eines inerten Gases getropft; dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 70ºC erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und der entstandene Niederschlag wird filtriert und auf dem Filter mit 100 ml Toluol gewaschen. Die entstandene organische Lösung wird mit 5 · 200 ml Wasser extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte werden etwa 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und dann wird das Wasser unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, wobei 168 g 2-(N- Methylpiperazino)essigsäure erhalten werden, Smp. 160-161ºC.

BEISPIEL 15

Nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren werden ausgehend von N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin und den geeigneten 2-substituierten Essigsäuren, die gemäß dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, die folgenden Verbindungen hergestellt:
N'-[(1-(Benzylaminomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(Diethylaminomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1-Piperidinomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(N-Morpholinomethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- pyrimidin-4-yl]piperazin,
(-)-N'-[(1-(N-(4-Thiomorpholino)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 225-226ºC, [α]o = -16º (c = 0,2 in DMF),
N'-[(1-(N-(4,5-Dithiaazepino)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
(-)-N'-[(1-(N-(4-Thiamorpholino)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(di ethylamino)pyridin-2-yl]piperazinhydrochlorid, Smp. 173-175ºC,
(-)-N'-[(1-(N-(4-Thiamorpholino)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin, Smp. 205-207ºC.

BEISPIEL 16

0,97 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 1,56 g (-)- N'-[Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin werden in dieser Reihenfolge zu einer Lösung von 1 g N-(Carboxymethylcarbonyl)para-toluolsulfonamid in 30 ml Acetonitril bei Raumtemperatur und unter Rühren gegeben. Nach 3 Stunden werden 70 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird mit 3 · 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden mit 3 · 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. 1,5 g des Rückstandes werden durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel AcOEt/MeOH, 9,5 : 0,5) gereinigt, wobei 0,95 g (-)-N'-[(1-(para-Toluolsulfonamidocarbonylmethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-yl]piperazin erhalten werden, Smp. 170ºC, [α]D = -26,9º (c = 2,06 in EtOH).

BEISPIEL 17

Eine Lösung von 0,6 g Kaliumhydrogencarbonat in 5 ml Wasser wird zu einer Lösung von 2 g (-)-N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin in 25 ml Essigsäureethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt, und anschließend wird eine Lösung von 0,4 ml Acetylchlorid in 2 ml Essigsäureethylester unter Rühren und unter der Atmosphäre eines inerten Gases zugetropft. Nach 30 Minuten bei 0ºC läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wobei ein bei 40ºC schmelzender Niederschlag erhalten wird. Nach 15 Minuten wird die wäßrige Phase abgetrennt, wobei die Temperatur bei 40ºC gehalten wird, und die organische Phase wird mit 2 · 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft. Aus dieser Lösung kristallisieren 1,75 g (-)-N'-[(1-Acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 229-231ºC, [α]D = -17º (c = 1 in EtOH).

BEISPIEL 18

0,56 g Bernsteinsäureanhydrid und 0,05 g N,N-Dimethylaminopyridin werden zu einer Lösung von 2 g (-)-N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin- 4-yl]piperazin in 20 ml wasserfreiem Benzol gegeben, und anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich 3 g (-)-N-[(1-(Carboxyethylcarbonyl)pyrrolidin-2- yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin ergeben.
Das entstandene Rohprodukt wird erneut in 25 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, und 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde refluxiert, und dann werden 50 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Ethanol wird unter reduziertem Druck abdestilliert, und anschließend wird die entstandene wäßrige Phase mit 3 · 15 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden mit 3 · 5 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. 3 g des Rückstandes werden durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel variierendes AcOEt-AcOEt/MeOH, 10 : 1) gereinigt, wobei sich 2,3 g (-)-N'-[(1-(Ethoxycarbonylethylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4- yl]piperazin, durchsichtiges Öl, ergeben, [α]D = -26º (c = 2 in EtOH).

BEISPIEL 19

Eine Lösung von 2 g (-)-N'-[(Pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- pyrimidin-4-yl]piperazin und 0,83 g Kaliumcarbonatpulver in einem Gemisch aus 16 ml Acetonitril und 5 ml 1, 2 Dichlorethan wird in ein Gemisch aus 0,82 ml Ethyloxalylchlorid und 2 ml Acetonitril getropft, wobei die Temperatur mittels Eis/Wasser unter 10ºC gehalten wird. Nach 30-minütigem Rühren werden 70 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, es wird mit 3 · 15 ml Essigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, und anschließend wird der Rückstand aus Essigsäureethylester kristallisiert, wobei 1,8 g (-)-N'-[(1-(Ethyloxalyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin erhalten werden, Smp. 197-199ºC, [α]D = -14,9º (c = 0,5 in EtOH).

BEISPIEL 20

6,1 ml Triethylamin und 1 g Molekularsieb mit 4 Å werden zu einer Lösung von (L)-BOC-prolin in 60 ml wasserfreiem THF, die mit einem Kälteträger auf -10ºC gekühlt wurde, gegeben, und anschließend wird, während die Temperatur unter -5ºC gehalten wird, eine Lösung von 4,16 ml Chlorameisensäureethylester in 5 ml wasserfreiem THF zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert, um das gefällte Triethylammoniumchlorid zu entfernen, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck auf ein Volumen von 30 ml eingeengt. Die entstandene Lösung wird in eine Suspension von 7,5 g Natriumborhydrid in 50 ml wasserfreiem THF getropft, und es wird mit einem Kälteträger auf -10ºC gekühlt. Nach 2 Stunden werden 200 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumdihydrogenphos phatlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben, während die Temperatur mit Eis/Wasser bei 0ºC gehalten wird, und anschließend wird es mit 3 · 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden mit 3 · 30 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung wiederholt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei sich 6,1 g (L)-BOC-prolinol ergeben, Smp. 59-60ºC, [α]D = -54,9º (c = 0,2 in EtOH).

BEISPIEL 21

0,29 g Carbonyldiimidazol werden unter Rühren und unter der Atmosphäre eines inerten Gases portionsweise zu einer mit Eis/Wasser auf 0ºC gekühlten Lösung von 0,3 g (L)- BOC-prolinol in 10 ml wasserfreiem THF gegeben, anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erhitzt und es wird 3 Stunden weiter gerührt. 0,45 g N-[2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin werden portionsweise zu der entstandenen Lösung gegeben, und es wird 18 Stunden weiter gerührt. 40 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird mit 3 · 15 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. 0,75 g des Rückstandes werden durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Hexan/AcOEt, 7 : 3) gereinigt, wobei sich 0,55 g (-)-N'-[(1-(tert.-Butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]- N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin ergeben, Smp. 147ºC, [α]D = -32º (c = 0,25 in EtOH).

BEISPIEL 22

0,174 ml Trifluoressigsäure werden in eine Lösung von 100 mg (-)-N'-[(1-(tert.- Butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4- yl]piperazin in 4 ml Methylenchlorid getropft. Nach etwa 18 Stunden wird 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird mit 3 · 3 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden mit 2 · 2 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropylether/Essigsäureethylester, 9 : 1, kristallisiert, wobei sich 65 mg (+ )-N'-[(Pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin ergeben, Smp. 137-138ºC, [α]D = 8,7º (c = 0,23 in EtOH).

BEISPIEL 23

0,54 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid werden portionsweise zu einer Lösung von 0,37 g 2,2-Dimethylmalonsäuremonoethylester in 10 ml Ace tonitril gegeben. Nach 15 Minuten wird 1 g (+)-N'-[(Pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin unter Rühren und unter der Atmosphäre eines inerten Gases zugegeben. Nach 3 Stunden werden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wird mit 3 · 20 ml Essigsäureethylester wiederholt extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, wobei 1,1 g (-)-N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethylmalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin erhalten werden, Smp. 118-120ºC, [α]n = -40,8º (c = 0,13 in EtOH).

BEISPIEL 24

Nach den in den Beispielen 21, 22 und 23 beschriebenen Verfahren werden ausgehend von den geeigneten N-substituierten Piperazinen und Monoethylestern von Malon-, 2,2- Dimethylmalon-, 1,1-Cyclopentandicarbon- und 1,1-Cyclohexandicarbonsäure die folgenden Piperazine hergestellt:
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin- 4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4- yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]- piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin- 2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6-bis-(2-propylamino)-1,3,5- triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-tri azin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2- yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2- yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]- piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis(propargylamino)pyridin- 2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis-(N-ethyl-N-allylamino)- pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-(3-hydroxy-2-pyridinyl methyl)piperazin
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
(L)-N1-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin, Smp. 101-102ºC,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4, 6-bis-(2-propylamino)-1,3, 5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2,2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis(propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6-bis-(Nethyl-N-allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-((2',2'-Dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-(3-hydroxy-2-pyridinylmethyl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- (pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [4,6-bis-(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [3,6-bis(propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N- [3,6-bis-(N-ethyl-N-allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclopentan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-(3- hydroxy-2-pyridinylmethyl)piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1 -(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6- bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6- bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6- bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6- bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6- bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6- bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[2,6- bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6- bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6- bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6- bis-(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[4,6- bis(diethylamino)- 1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6- bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6- bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6- bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6- bis(propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-[3,6- bis-(N-ethyl-N-allylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-(1'-(Ethoxycarbonyl)cyclohexan-1'-carbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N-(3- hydroxy-2-pyridinylmethyl)piperazin.

BEISPIEL 25

2,08 ml Pivaloylchlorid werden unter Rühren und unter der Atmosphäre eines inerten Gases in eine mit einem Kälteträger auf -10ºC gekühlte Lösung von 4 g (1-Ethoxymalonyl)-1,3-thiazolidin-2-carbonsäure und 2,36 ml Triethylamin in 40 ml 1,2-Dichlorethan getropft. Nach 15 Minuten, während die Temperatur immer unter -5ºC gehalten wird, wird eine Lösung von 4,89 g N-[3,6-Bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin in 4 ml 1,2-Dichlorethan zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 30 Minuten werden 120 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird erneut mit 3 · 20 ml Methylenchlorid extrahiert, dann werden die vereinigten, organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel: Ethylether) gereinigt und aus Ethylether/Essigsäureethylester, 1 : 1, kristallisiert, wobei 2,66 g N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin erhalten werden, Smp. 111-113ºC.

BEISPIEL 26

Nach dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren werden durch Umsetzung von (1-Ethoxymalonyl)-1,3-thiazolidin-2-carbonsäure mit einem geeigneten N-substituierten Piperazin die folgenden N,N'-disubstituierten Piperazine erhalten:
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-(pyridin-2-yl)piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(allylamino)pyrimidin-4-yl]pipe razin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 147-149ºC,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diamino)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(diethylamino)-5-acetylpyrimidin- 4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoylpyrimidin-4-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2- yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis-(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2- yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(allylamino)pyridin-2-yl]piperazin, N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis(propargylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-[3,6-bis-(N-ethyl-N-allylamino)pyridin-2- yl]piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-(3-hydroxy-2-pyridinylmethyl)piperazin,
N'-[(1-Ethoxymalonylthiazolidin-2-yl)carbonyl]-N-methylpiperazin, Smp. des Fumarats 126- 129ºC.

BEISPIEL 27

13,28 ml Azadicarbonsäurediethylester (DEAD) werden, während die Temperatur unter 5ºC gehalten wird, unter Rühren und in der Atmosphäre eines inerten Gases während 30 Minuten in eine Lösung von 6 ml S(-)-(N-Benzylpyrrolidin-2-yl)methanol, 11 g Iminodicar bonsäureditert.-butylester und 24 g Triphenylphosphin in 100 ml wasserfreiem THF getropft.
Nach 5 Stunden bei 0ºC wird das Reaktionsgemisch durch Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck aufgearbeitet. 120 ml Essigsäureethylester werden zu dem Rückstand gegeben, und es wird mit 3 · 60 ml Wasser wiederholt gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. 40 g des Rückstandes werden durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Petrolether/Diethylether, 3 : 1) gereinigt, wobei 9,8 g S(-)-[(1-Benzylpyrrolidin-2-yl)- N,N-ditert.-butoxycarbonyl]methylamin erhalten werden,
¹H-NMR (200 MHz) in CDCl&sub3; δ 1,52 (s, 18H); 1,72 (m, 4H); 2,21 (m, 1H); 2,86 (m, 2H); 3,35 (d, 1H); 3,71 (m, 2H); 4,11 (d, 1H); 7,31 (m, 5H).

BEISPIEL 28

5,4 g S(-)-[(1-Benzylpyrrolidin-2-yl)-N,N-ditert.-butoxycarbonyl]methylamin werden in 80 ml Methanol gelöst, und die entstandene Lösung wird auf 0ºC gekühlt. Gasförmiger Chlorwasserstoff wird 2 Stunden in das Reaktionsgemisch eingeleitet, und anschließend wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich 3 g S(-)-(1-Benzylpyrrolidin-2-yl)methylaminhydrochlorid ergeben,
¹H-NMR (200 MHz) in D&sub2;O δ 2,1 (m, 3H); 2,51 (m, 1H); 3,4 (m, 4H); 3,95 (m, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,65 (d, 1H); 7,56 (s, 5H).

BEISPIEL 29

In eine Suspension von 0,3 g S(-)-(1-Benzylpyrrolidin-2-yl)methylaminhydrochlorid in 8 ml THF wird unter Rühren eine Lösung von 0,19 ml Triethylamin in 2 ml THF getropft. Nach 15 Minuten wird der Niederschlag aus Triethylammoniumchlorid abfiltriert, das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt, und anschließend werden 0,24 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die entstandene Lösung, die auf Raumtemperatur erwärmt wurde, wird 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt, anschließend werden 0,4 g N-(2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)piperazin auf einmal zugegeben, und es wird 18 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingeengt, mit 10 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 3 · 5 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft; 0,5 g des Rückstandes werden durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid: Methanol, 95/5) gereinigt, wobei sich 0,35 g (S)-N-(2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)- N'-((1-benzylpyrrolidin-2-yl)methylaminocarbonyl)piperazin ergeben,
¹H-NMR (200 MHz) in D&sub6;-Benzol δ 1,58 (m, 12H); 1,92 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,98 (d, 1H); 3,35 (m, 8H); 3,52 (m, 4H); 3,72 (m, 7H); 4,86 (s, 1H); 5,08 (b, 1H); 7,18 (m, 5H).

BEISPIEL 30

0,18 g (S)-N-(2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-N'-((1-benzylpyrroüdin-2- yl)methylaminocarbonyl)piperazin werden in 2 ml Methanol gelöst, anschließend werden 100 mg Ammoniumformiat und 4 mg 10% Pd/C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird durch einen Celite-Stopfen filtriert, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich 0,25 g Rückstand ergeben. Nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid:Methanol, 92/8) werden 0,13 g (S)-N-(2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-N'- ((pyrrolidin-2-yl)methylaminocarbonyl)piperazin erhalten,
¹H-NMR (200 MHz) in CDCl&sub3; δ 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,85 (m, 12H); 3,45 (m, 21H); 4,2 (q, 2H); 4,48 (b, 1H); 6,4 (t, 1H).

BEISPIEL 31

90 mg N-Hydroxybenzotriazol werden unter Rühren und in der Atmosphäre eines inerten Gases zu einer Lösung von 0,13 g (S)-N-(2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-N'- ((pyrrolidin-2-yl)methylaminocarbonyl)piperazin in 5 ml THF gegeben, und dann wird die entstandene Lösung auf -5ºC gekühlt. 60 mg 2,2-Dimethylmalonsäuremonoethylester, 0,036 ml N-Methylmorpholin und 125 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, anschließend läßt man die Temperatur auf 25ºC steigen, und es wird 18 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, anschließend wird der Rückstand in 5 ml Essigsäureethylester gelöst und mit 3 · 5 ml Wasser wiederholt gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich 150 mg eines dunkelvioletten Schaumes ergaben, der durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid:Methanol, 97/3) gereinigt wird, wobei 70 mg (S)-N-(2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-N'-((1-((2',2'-dimethyl)ethoxymalonyl)pyrrolidin-2-yl)methylaminocarbonyl)piperazin erhalten werden,
¹H-NMR (200 MHz) in CDCl&sub3; δ 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,6-2,1 (m, 12H); 3,1-3,6 (m, 20H); 4,2 (q, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 6,45 (t, 1H).

BEISPIEL 32

Nach den Verfahren, die in den Beispielen 29, 30 und 31 beschrieben sind, werden ausgehend von (N-Benzylpyrrolidin-2-yl)methylaminhydrochlorid, den geeigneten N-substituierten Piperazinen und dem Monoethylester der Malon- oder 2,2-Dimethylmalonsäure die folgenden Piperazine hergestellt:
N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminocarbonyl]-N'-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminocarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminocarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- 1,3,5-triazin-4-yl]piperazin,
N-[(1-(2',2'-Dimethyl)ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminocarbonyl]-N'-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N-[(1-(2',2'-Dimethyl)ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminocarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin.

BEISPIEL 33

Nach den Verfahren, die in den Beispielen 29, 30 und 31 beschrieben sind, und durch Ersetzen von Carbonyldiimidazol in Beispiel 29 durch Thiocarbonyldiimidazol werden ausgehend von (N-Benzylpyrrolidin-2-yl)methylaminhydrochlorid, den geeigneten N-substituierten Piperazinen und dem Monoethylester der Malon- oder 2,2-Dimethylmalonsäure die folgenden N,N'-disubstituierten Piperazine hergestellt:
N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminothiocarbonyl]-N'-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminothiocarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-2-yl)- pyrimidin-4-yl]piperazin,
N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminothiocarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- 1,3,5-triazin-4-yl]piperazin,
N-[(1-(2',2'-Dimethyl)ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminothiocarbonyl]-N'-[3,6-bis- (diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N-[(1-(2',2'-Dimethyl)ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminothiocarbonyl]-N'-[2,6-bis- (pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N-[(1-(2',2'-Dimethyl)ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methylaminothiocarbonyl]-N'-[2,6-bis- (pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin.

BEISPIEL 34

Nach den Verfahren, die in den Beispielen 21, 22 und 23 beschrieben sind, und durch Ersetzen von Carbonyldiimidazol in Beispiel 21 durch Thiocarbonyldiimidazol werden ausgehend von den geeigneten N-substituierten Piperazinen und dem Monoethylester der Malon- oder 2,2-Dimethylmalonsäure die folgenden Piperazine erhalten:
N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxythiocarbonyl]-N'-[3,6-bis(diethylamino)pyridin- 2-yl]piperazin
N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxythiocarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N-[(1-Ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxythiocarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)- 1,3,5-triazin-4-yl]piperazin,
N-[(1-(2',2'-Dimethyl)ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxythiocarbonyl]-N'-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
(L)-N-[(1-(2',2'-Dimethyl)ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxythiocarbonyl]-N'-[2,6-bis- (pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin, Smp. 123-124ºC,
N-[(1-(2',2'-Dimethyl)ethoxymalonylpyrrolidin-2-yl)methoxythiocarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin.

BEISPIEL 35

Nach den Verfahren, die in den Beispielen 21, 22 und 23 beschrieben sind, werden ausgehend von den geeigneten N-substituierten Piperazinen und (4-Thiamorpholin-1-yl)-, Morpholin-1-yl- oder (4-Methylpiperazin-1-yl)essigsäure die folgenden Piperazine hergestellt:
N-[(1-((4-Thiamorpholin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[3,6-bis- (diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N-[(1-((4-Thiamorpholin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[2,6-bis- (pyrrolidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N-[(1 -((4-Thiamorpholin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[2,6-bis- (pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin,
N-[(1-((Morpholin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N-[(1-((Morpholin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N-[(1-((Morpholin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin,
N-[(1-((4-Methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[3,6- bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin,
N-[(1-((4-Methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[2,6- bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N-[(1-((4-Methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[2,6- bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin,
N-[(1-((Piperidin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[3,6-bis(diethyl- amino)pyridin-2-yl]piperazin,
N-[(1-((Piperidin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin,
N-[(1-((Piperidin-1-yl)methylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxycarbonyl]-N'-[2,6-bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-4-yl]piperazin.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Racemate, Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen, wobei

X CH&sub2; oder S bedeutet,

B eine Gruppe -CO-, -CH&sub2;-, -CH&sub2;OCO-, -CH&sub2;OCS-, -CH&sub2;-NHCO- oder -CH&sub2;NHCS- bedeutet,

D eine Benzylgruppe, die durch Hydroxy und/oder C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy substituiert sein kann; Benzhydryl, welches durch Halogen substituiert sein kann; Phenyl, welches durch Halogen substituiert sein kann; (3-Hydroxy-2-pyridyl)methyl bedeutet oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, der durch 1 oder 2 Aminogruppen, Mono-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Mono-C&sub3;-C&sub7;-alkenyl- oder Mono-C&sub3;-C&sub7;-alkinylamino, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;)alkyl- (C&sub3;-C&sub7;)alkenylamino, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder Pyrrolidin-1-yl substituiert sein kann;

Y eine C-C-Bindung oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -(CRaRb)- bedeutet, wobei Ra und Rb Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden,

A ausgewählt ist aus der Gruppe

a) eine freie Carboxygruppe oder deren Salze, die mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylalkoholen verestert sein kann, Amide, Sulfonamide oder Hydroxyamidoderivate davon bzw. eine Formel CONRcRd, CONHSO&sub2;Rf oder CONRgOH, wobei Rc und Rd, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Aminopyridino bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4- Thiomorpholino-, 4,5-Dithiaazepino-, C&sub1;-C&sub4;-4-Alkylpiperazino- oder eine Imidazolylgruppe bilden; Rf bedeutet C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, Tolyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogenatome; Rg bedeutet Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;

b) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl;

c) NRcRd, wobei Rc und Rd die oben genannte Bedeutung haben;

d) -CO-Rh, wobei Rh C&sub1;-C&sub2;-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls durch C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann;

e) falls Y nicht eine C-C-Bindung bedeutet A auch die Gruppe -CN sein kann;

sowie deren Enantiomere und/oder Diastereomere, isoliert oder in verschiedenen Mischungsverhältnissen, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei D ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, (3-Hydroxy-2-pyridinyl)methyl,

[2,6-Bis(diethylamino)-4-pyrimidinyl],

[2,6-Bis(allylamino)-4-pyrimidinyl],

[2,6-Bis(amino)-4-pyrimidinyl],

[2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-4-pyrimidinyl],

[2,6-Bis(diethylamino)-5-benzoyl-4-pyrimidinyl],

[2,6-Bis(diethylamino)-5-acetyl-4-pyrimidinyl],

[2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-5-acetyl-4-pyrimidinyl],

[2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-5-benzoyl-4-pyrimidinyl],

[4,6-Bis(2-allylamino)-1,3,5-triazin-2-yl],

[4,6-Bis(2-propylamino)-1,3,5-triazin-2-yl],

[4,6-Bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl],

[4,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl],

[3,6-Bis(diethylamino)-pyridin-2-yl],

[3,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-yl],

[3,6-Bis(allylamino)-pyridin-2-yl],

[3,6-Bis(propargylamino)-pyridin-2-yl],

[3,6-Bis (N-ethyl-N-allylamino)-pyridin-2-yl].

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei B eine Gruppe -CO-, -CH&sub2;-O-CO-, -CH&sub2;NHCO- oder -CH&sub2;-NHCS- bedeutet; D einen Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe [2,6-Bis(pyrrolidin-1-yl)-4-pyrimidinyl], [4,6- Bis(pyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl] und [3,6- Bis(diethylamino)-pyridin-2-yl]; Y -(CRaRb)- bedeutet, wobei Ra und Rb gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebundne sind, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, A die Gruppe Ethoxycarbonyl, Methan- oder Tolylsulphonamido, Pyridin-2-ylaminocarbonyl, N- Methylhydroxylaminocarbonyl, N-(4,5- Dithiaazepino)carbonyl, N-(4,5-Dithiaazepino), 1- Oxoethan oder 1-Oxopropan bedeutet.

4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei X die Gruppe CH&sub2; bedeutet.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei man eine Verbindung der Formel (II)

wobei X, B und D die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III)

umsetzt, wobei Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, A' die für A angegebene Bedeutung besitzt, ausgenommen die freie Carboxygruppe oder, wenn Y keine C-C-Bindung bedeutet, auch Halogen (Cl, Br oder I) sein kann, E Halogen (Cl, Br), N-Imidazolyl, OH oder O-Hydroxysuccinimidyl sein kann oder zusammen mit der Carbonylgruppe ein gemischtes Anhydrid mit Carbon- oder Sulfonsäure (beispielsweise Trifluoromethansulfonsäure) bilden kann, was zu Verbindungen der Formal (Ia) führt

die für den Fall, daß A' eine Estergruppe bedeutet durch Hydrolyse mit mineralischen Basen, wie Alkalihydroxiden in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden kann, in denen A eine freie oder veresterte Carboxygruppe bedeutet.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei in Verbindungen der Formel (Ia) A' Halogen bedeutet, welches durch eine -NRcRd-Gruppe ersetzt wird, wobei Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen, und zu Verbindungen der Formel (I) reagieren, in denen A die Gruppe -NRcRd bedeutet.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-4, wobei B die Gruppe CO bedeutet, erhältlich durch Umsetzung eines Precursors der Formel (IId)

wobei R" -CO-Y-A' bedeutet und Y und A' die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel (IIc)

worin D die oben angegebene Bedeutung hat.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1-4 als aktive Verbindung.

9. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von asthmatischen und entzündlichen Krankheiten des Atmungsapparates.

10. Zwischenprodukte der Formel (Ia) gemäß Anspruch 5, wobei Y keine C-C-Bindung ist und A Halogen bedeutet.