Gebiet der Erfindung
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Die Erfindung betrifft ein injizierbares Pulver zur Krebsbehandlung. Die Erfindung bezieht
sich insbesondere auf ein Pulver zur Krebsbehandlung, das in einem bei der Thermotherapie
verwendeten magnetischen Induktionssystem eingesetzt wird, die eine Behandlungsmethode
für bösartige Tumoren ist. Das Pulver kann als Implantatmaterial für eine Erwärmung
innerhalb des Gewebes und auch bei Krebs-Chemotherapie verwendet werden, die auf der
Abgabe von Antikrebsagentes beruhen.
Beschreibung des Standes der Technik
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Verfahren zur Verabreichung von Medikamenten bei der Krebs-Chemotherapie enthalten
gewöhnlicherweise die Verabreichung auf den gesamten Körper durch Injektion in eine Vene.
Ein Problem sind jedoch Nebeneffekte aufgrund der Toxizität der verabreichten
Medikamente. Der Grund besteht darin, daß die Toxizitätswerte flir Tumorzellen und normale Zellen im
Antikrebsagens sehr ährilich sind, unabhängig von Ursprung und Wirkungen des Agens.
Dementsprechend ist eines der aktuellen Themen in diesem Gebiet, wie man das
Antikrebsagens dazu bringen kann, sich selektiv um Krebszellen zu konzentrieren und für eine
verlängerte Zeitdauer zu wirken.
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Mikrokapseln und Mikrokugeln waren Gegenstand von Untersuchungen als Mittel zur Lösung
der zuvor genannten Probleme. Eine Mikrokapsel besteht aus einer Kapsel, die mit einem
Antikrebsagens gefüllt ist. Entsprechend dem Betriebsmechanismus wird das Antikrebsagens
schrittweise durch die äußere Wand der Kapsel in den lebenden Körper abgegeben. Da die
Mikrokapsel selbst keine Beweglichkeit auf die Tumoren hin aufweist, ist ihre effektive
Dosierung dadurch nur chemoemboloid, was auf selektiver Injektion des Antikrebsagens
direkt in die tumorbefallene Arterie beruht. Die Abgabesteuerung des Antikrebsagens durch
die Mikrokapsel wird jedoch einfach durch die physikalischen und chemischen Eigenschaften
sowie durch die Struktur des Materials, aus dem die äußere Wand der Kapsel besteht,
bestimmt, und die Abgabesteuerung kann nicht mit künstlichen Mitteln verfolgt werden.
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Eine Mikrokugel ist ein Teilchen, in dem ein Antikrebsagens in einer kleinen Albuminkugel
aufgelöst ist, die gewöhnlicherweise als ein Kontrastmittel im Blutkreislaufsystem verwendet
wird. Der Abgabemechanismus der enthaltenen medizinischen Substanz ist jedoch
kompliziert, und es ist schwierig, die Abgaberate in künstlichen Einrichtungen zu steuern, da es
Fälle gibt, in denen sich die Albuminkugel ausdehnt oder in einer wäßrigen Lösung auflöst.
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Ein Medizinabgabeelement, das ein magnetisches Material enthält, ist in der Beschreibung des
japanischen Gebrauchsmusters Nr.2-35750 als ein Mechanismus zum Abgeben eines
Antikrebsagens offenbart. Da das Element aus einem gesinterten Ferritkörper besteht, ist eine
chirurgische Operation notig, um es in einen lebenden Körper zu implantieren. Außerdem
wird die Abgabesteuerung der medizinischen Substanz durch induktive Wärme durchgeführt,
die in einem magnetischen Material unter Aufbringen eines magnetischen Feldes erzeugt wird.
Da das Element jedoch ein gesinterter Ferritkörper ist, nimmt man an, daß sich eine direkte
Abgabesteuerung schwierig gestaltet, da die Menge des in den gesinterten Ferriten erzeugten
Antikrebsagens total von der Ladungsrichtung des magnetischen Felds abhängt.
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In den vergangenen Jahren hat sich der kombinierte Einsatz von Chemotherapie und
Thermotherapie in der Krebsbehandlung als wirksam erwiesen. Es gibt verschiedene Gründe, warum
eine kombinierte Behandlung die Zerstörungswirkung auf Krebszellen verstärkt. Einer besteht
in einem Kompensationseffekt, der aus einem Unterschied zwischen dem Krebszellenzyklus
(Zellalter) besteht, der für Erwärmung sehr empfänglich ist und dem Krebszellenzyklus der
für Antikrebsagentes sehr empfänglich ist. Ein anderer Grund besteht in der Verhütung eines
Wiederaufiretens von Krebs aufgrund von Erwärmung, nachdem die Wirkungen des
Antikrebsagens schwächer werden. Noch ein weiterer Grund besteht darin, daß die Durchlässigkeit
der Krebszellenmembran für das Antikrebsagens durch Erwärmung gesteigert wird.
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Lokale Thermotherapie verwendet oft elektromagnetische Wellen. Obwohl der
Erwärmungsbereich genau lokalisiert werden kann, wenn eine hohe Frequenz der elektromagnetischen
Wellen eingesetzt wird, ist es schwierig, mit diesem Hilfsmittel eine Erwärmung in tieferen
Abschnitten zu erreichen. Wenn niedrige Frequenzen eingesetzt werden, ist es einfacher,
tiefere Abschnitte zu erwärmen, die erwärmte Zone wird jedoch zu groß. So bringt lokale
Thermotherapie grundsätzliche Probleme mit sich. Außerdem steigt, wenn die innere
Temperatur des Körpers nicht gemessen wird und eine Rückregelung des elektromagnetischen
Ausgangs basierend auf der gemessenen Temperatur nicht durchgeführt wird, die Temperatur
des aufgeheizten Bereichs des Körpers exzessiv, und dies kann eine schädliche Wirkung für
den Körper haben.
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Es wurde ein Verfahren zur Lösung dieser Probleme, die bei einer Thermotherapie, die
elektromagnetische Wellen einsetzt, auftreten, entwickelt und als "sanftes Erwärmen" (soft
heating) bezeichnet. Nach diesem Verfahren wird ein thermosensitives magnetisches Material
in eine Tumormasse im lebenden Korper implantiert und Erwärmung wird aufgebracht, indem
als eine Wärmequelle ein Hystereseverlust durch Anregung des magnetischen Materials unter
Verwendung eines Hochfrequenzmagnetfelds erzeugt wird. Ein kennzeichnendes Merkmal
dieses Verfahrens besteht darin, daß die Behandlungstemperatur automatisch durch die Curie-
Temperatur des thermosensitiven Elementes bestimmt wird, es besteht weder eine
Notwendigkeit für eine invasive Temperaturüberwachung noch für eine Einstellung des Magnetfelds
durch Feedbackregelung.
Zusammenfassung der Erfindung
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Die Erfindung will ein einzelnes injizierbares Pulver vorschlagen, mit dem eine kombinierte
Krebsbehandlung unter Einsatz von Chemotherapie und Thermotherapie durchgeführt werden
kann, wobei eine lokale Verabreichung eines Antikrebsagens künstlich gesteuert werden kann
und ein Implantieren des Elementes in einen lebenden Körper durch Injektion durchgeführt
werden kann unter Verwendung einer Katheter- oder Dauerkatheternadel, um den Patienten
nicht zu verletzen und bei dem eine Erwärmung innerhalb des Gewebes durch sanftes
Erwärmen durchgeführt wird, ohne daß ein magnetisches Feld eingestellt werden muß oder eine
invasive Temperaturüberwachung nötig ist.
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Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein injizierbares Pulver zur
Krebsbehandlung zu schaffen, in dem unter Verwendung von magnetischer Induktion sanft
erwannt wird, bei der das Pulver für eine Erwärmung innerhalb des Gewebes in der
Krebschemotherapie verwendet werden kann, die auf einer künstlichen Abgabesteuerung des
Antikrebsagens beruht.
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Die vorliegende Erfindung wurde als Ergebnis einer Vielfalt von Untersuchungen gefunden,
die auf die Lösung der oben genannten Probleme gerichtet waren. Insbesondere ist gemäß der
Erfindung die Oberfläche eines lepidischen magnetischen Pulvers mit einer Curie-Temperatur
von 42 ºC bis 90 ºC mit einem Antikrebsagens ummantelt, und diese Ummantelung ist
weiterhin ummantelt mit einem thermosensitiven Polymer, um ein thermosensitives
Thermoelement zu schaffen. Wenn in physiologischer Kochsalzlösung ein wechselndes magnetisches
Hochfrequenzfeld mit 200 kHz und 3400 A/m erzeugt wird, wird das injizierbare Pulver
erhitzt, um den thermosensitiven polymerischen Film zu schmelzen, so daß die Abgabe des
Antikrebsagens künstlich gesteuert werden kann. Nachdem der thermosensitive polymerische
Film geschmolzen ist, um das Antikrebsagens aufzulösen, ist eine zusätzliche Thermotherapie,
abhängig von dem restlichen thermosensitiven magnetischen Material, möglich. Die
vorliegende Erfindung wurde perfektioniert unter Bestätigung der vorangehenden Wirkungen.
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Gemäß der Erfindung ist die Oberfläche des thermosensitiven Magnetpulvers mit einem
Antikrebsagens durch ein chemisches, physiochemisches oder physikalisches Verfahren
ummantelt. Beispielsweise kann die Oberfläche des magnetischen Pulvers mit dem
Antikrebsagens durch Mischen und Zusammenrühren eines thermosensitiven Magnetpulvers und
eines Antikrebsagens in Pulverform beschichtet werden. Das Antikrebsagens muß nicht auf
die gesamte Oberfläche des thermosensitiven Magnetpulvers aufgebracht werden, sondern
kann auf die Oberfläche sporadisch an einer Anzahl von Punkten aufgebracht werden. Das
Antikrebsagens kann aufgebracht werden, wobei die notwendige Menge der Zumischung
bestimmt wird, die auf der Menge der injizierten thermosensitiven Elemente basiert.
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Es ist erforderlich, daß der thermosensitive polymerische Film bei einer Temperatur von
40 ºC bis 70 ºC schmilzt. Wenn das Schmelzen bei einer Temperatur niedriger als 40 ºC
stattfindet, besteht die Möglichkeit, daß der polymerische Film sogar ohne das Aufbringen
eines Hochfrequenzwechselmagnetfeldes schmilzt, wenn das Pulver in einen lebenden Körper
injiziert wird. Wenn das Schmelzen bei einer Temperatur oberhalb von 70 ºC stattfindet,
schmilzt der polymerische Film nicht ausreichend, wenn das thermosensitive Magnetpulver
Hitze erzeugt. Der erwqnschte Bereich von Schmelzpunkten liegt bei 40 ºC bis 50 ºC.
Beispiele des thermosensitiven Polymers, die ideal zur Anwendung sind, sind Wachs,
eingebracht in ein Suppositorium, ein Polymer von Polyacrylat und Butylmethacrylat oder einem
komplexen Körper, bestehend aus einem Polymer mit niedrigem Schmelzpunkt, das für einen
lebenden Körper harmlos ist.
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Es ist erforderlich, daß die Curie-Temperatur des thermosensitiven Magnetpulvers höher ist
als der Schmelzpunkt des polymerischen Films innerhalb eines Bereichs von 42 ºC bis 90 ºC.
Wenn die Curie-Temperatur niedriger als 42 ºC ist, kann ein Erwärmen auf eine für
Thermotherapie wirksame therapeutische Temperatur nicht erreicht werden. Wenn eine Temperatur
von 90 ºC überschritten wird, wird auf der anderen Seite der Bereich der therapeutischen
Temperatur für Thermotherapie überschritten und eine Überhitzung tritt auf mit dem Ergebnis
der Beschädigung normalen Gewebes. Der erwünschte Bereich der Curie-Temperatur liegt bei
45 ºC bis 55 ºC. Es kann beispielsweise eine Fe-Cr-P-C-Legierung, wie zum Beispiel
Fe66.8Cr13.2P13.2C6.8 (Atom%) oder eine Fe-Ni-Si-B-Legierung, beispielsweise Fe17.3Ni60.6Si9.7B12.4
idealerweise als Magnetpulver verwendet werden.
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Als ein spezielles Beispiel der Injektion des Pulvers der Erfindung in einen lebenden Körper
kann die Injektion durch einen Katheter durchgeführt werden, wenn der
Teilchengrößendurchmesser kleiner als 150 um gemacht wird.
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Außerdem schafft die vorliegende Erfindung ein injizierbares Pulver zur Krebsbehandlung mit
einem magnetischen Pulver, das eine Curie-Temperatur von 42 ºC bis 90 ºC aufweist, mit
einem Edelmetall, das für einen lebenden Körper unbedenklich ist, mit einem Ummanteln
einer Oberfläche des magnetischen Pulvers, mit einem Antikrebsagens, das auf das Edelmetall
aufgebracht ist, und mit einem thermosensitiven Polymer, das bei einer Temperatur zwischen
40 ºC und 70 ºC schmilzt, und das Edelmetall und das Antikrebsagens ummantelt.
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Weiterhin gibt die vorliegende Erfindung ein injizierbares Pulver zur Krebsbehandlung mit
einem oxidischen Magnetpulver an, das eine Curie-Temperatur von 42 ºC bis 90 ºC aufweist,
mit einem elektrisch leitfähigen Metallfilm mit einer Dicke von 0,5 um bis 3 um, der die
gesamte oder einen Teil einer Oberfläche des magnetischen Oxidpulvers urnmantelt, mit
einem Antikrebsagens, das auf eine Oberfläche des Metallfilms aufgebracht ist, und mit einem
thermosensitiven Polymer, das bei einer Temperatur zwischen 40 ºC und 70 ºC schmilzt, das
den Metallfilm und das Antikrebsagens ummantelt.
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Die magnetischen Oxidpulverteilchen haben die Form einer Scheibe mit einem
Durchmesser/Dickenverhältnis von 3 bis 10 und einem Durchmesser im Bereich von 30um bis 100um,
und die Dicke des elektrisch leitfähigen Films beträgt 1 um bis 2um. Der wärmeempfindliche
polymerische Film schmilz bei einer Temperatur zwischen 42 ºC und 50 ºC.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Fig. 1 ist eine schematische Schnittansicht, die ein erstes Ausfhhrungsbeispiel eines
Pulverteilchens gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.
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Fig. 2 ist eine schematische Schnittansicht, die ein weiteres Beispiel eines
Pulverteilchens nach der vorliegenden Erfindung zeigt.
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Fig. 3 ist eine Kurve, die die Temperaturerhöhungscharakteristik des Pulvers gemäß der
Erfindung zeigt, wenn ein Hochfrequenz-Magnetfeld mit 200 kHz und 3400 A/m
angelegt wird, wenn das Element in physiologischer Kochsalzlösung eingetaucht
ist.
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Fig. 4 ist eine schematische Schnittansicht, die ein zweites Ausführungsbeispiel der
vorliegenden Erfindung zeigt,
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Fig. 5 ist eine schematische Schnittansicht, die ein drittes Ausführungsbeispiel der
vorliegenden Erfindung zeigt,
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Fig. 6 ist ein abgeändertes Beispiel der dritten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
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Fig. 1 ist eine schematische Schnittansicht, die ein Teilchen eines Pulvers der Erfindung zeigt,
das durch Ummanteln eines wärmeempfindlichen magnetischen Pulvers mit einer Curie-
Temperatur von 50 ºC mit einem Antikrebsagens, und einer weiteren Ummantelung des oben
genannten, mit einem wärmeempfindlichen Polymer, das bei einer Temperatur von 43 ºC
schmilzt, erhalten wird. Ein lepidisches, wärmeempfindliches magnetisches Pulver 1 wird mit
einem thermosensitiven polymerischen Film 2 ummantelt. Bezugszeichen 3 bezeichnet ein
Antikrebsagens, das nicht auf die gesamte Oberfläche des Magnetpulvers aufgebracht werden
muß.
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In Fig. 2, die ein weiteres Beispiel der Erfindung zeigt, ist der wärmeempfindliche
polymerische Film 2 in zwei Lagen (auf Wunsch können drei oder mehr Lagen verwendet werden)
aufgebracht. Die Schicht des polymerischen Films neben dem magnetischen Pulver 1 weist
einen hohen Schmelzpunkt au{ und die äußere Schicht des polymerischen Films 2 hat einen
niedrigen Schmelzpunkt. Wenn drei oder mehr Schichten Verwendung finden, haben die
äußeren Schichten sukzessiv niedrigere Schmelzpunkte, wobei die äußerste Schicht den
niedrigsten Schmelzpunkt aufweist. Das heißt, wenn das magnetische Pulver 1 Wärme
erzeugt, schmelzen die Schichten des polymerischen Films selektiv von der äußeren Seite, so
daß eine Abgabe der medizinischen Substanz durch künstliches Aufbringen eines
Magnetfeldes gesteuert werden kann. Das Antikrebsagens 3 ist in beiden, im polymerischen Film 1
und im polymerischen Film 2 eingebettet.
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Fig. 3 zeigt eine Kurve, die die Temperaturanstiegscharakteristik angibt, wenn ein
Hochfrequenzmagnetfeld mit einer Frequenz von 200 kHz und einer Feldstärke von 3400 A/m in
physiologischer Kochsalzlösung aufgebracht wird, nachdem der polymerische Film aus der
Lösung geschmolzen ist. Man erkennt aus Fig. 3, daß eine therapeutische Temperatur flir
Thermotherapie innerhalb von fünf Minuten erreicht wird.
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Unter Verwendung eines injizierbaren Pulvers tur Krebsbehandlung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann die Abgabe des Antikrebsagens in Krebszellen künstlich und wirksam
kontrolliert werden. Außerdem ist es möglich, Thermotherapie durchzuführen, indem eine
Autotemperatursteuerung abhängig vom Magnetpulver, das nach der Abgabe des
Antikrebsagens übrig bleibt, durchgeführt wird.
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In Fig. 4 ist das Magnetpulver 1 mit einem Edelmetall 4 ummantelt, das für einen lebenden
Körper unbedenklich ist. Das magnetische Material 1, der Polymerfilm 2 und das
Antikrebsagens 3 bestehen aus denselben Materialien, wie sie in Fig. 4 verwendet werden.
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In den Fig. 5 und 6 wird ein oxidisches Magnetmaterial 1', das eine Curie-Temperatur von
42 ºC bis 90 ºC aufweist, als Kernmaterial anstelle des magnetischen Materials 1 verwendet,
und ein elektrisch leitfähiger Metallfilm 4' von einer Dicke von 0,5 um bis 3 um wird
verwendet, um einen Teil der oder die gesamte(n) Oberfläche des oxidischen Magnetmaterials
1' zu ummanteln. Der Film 2 und das Agens 3 sind dieselben Materialien, wie sie in den Fig.
1 und 4 verwendet werden. Das oxidische Magnetmaterial 1' ist in Form einer Scheibe mit
einem Durchmesser-/Dickenverhältnis von 3 bis 10 und einem Durchmesser im Bereich von
30 um bis 100 um, und die Dicke des elektrischen leitfähigen Films 4' beträgt 1 um bis 2
um.
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In Fig. 6, die eine Abänderung von Fig. 5 zeigt, wird der thermosensitive polymerische Film
2 in zwei Schichten (auf Wunsch können drei oder mehr Schichten verwendet werden)
aufgebracht. Die Schicht des polymerischen Films 2 neben dem oxidischen Magnetmaterial
1' hat einen hohen Schmelzpunkt, und die äußere Schicht des polymerischen Films 2 hat
einen niedrigen Schmelzpunkt. Wenn drei oder mehr Schichten verwendet werden, haben die
äußeren Schichten sukzessive niedrigere Schmelzpunkte, wobei die äußerste Schicht den
niedrigsten Schmelzpunkt hat. Das heißt, daß wenn das oxidische Magnetmaterial 1' Wärme
erzeugt, die Schichten des polymerischen Films 2 selektiv von der äußeren Seite schmelzen,
so daß eine Abgabe der medizinischen Substanz durch künstliches Aufbringen des
Magnetfelds gesteuert werden kann.