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DE69216260T2 - Piperidinderivate - Google Patents

Piperidinderivate

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DE69216260T2
DE69216260T2 DE69216260T DE69216260T DE69216260T2 DE 69216260 T2 DE69216260 T2 DE 69216260T2 DE 69216260 T DE69216260 T DE 69216260T DE 69216260 T DE69216260 T DE 69216260T DE 69216260 T2 DE69216260 T2 DE 69216260T2
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DE
Germany
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alkyl
group
formula
compound
methyl
Prior art date
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DE69216260T
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English (en)
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DE69216260D1 (de
Inventor
Koichiro Hagihara
Toru Hayakawa
Haruhiko Kikuchi
Setsuko Mino
Hiroaki Satoh
Toshio Suguro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
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Publication date
Application filed by Nisshin Seifun Group Inc filed Critical Nisshin Seifun Group Inc
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Publication of DE69216260T2 publication Critical patent/DE69216260T2/de
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Piperidin-Derivate, Verfahren für Ihre Herstellung und sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die selektive Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) an 5-HT&sub3;-Rezeptoren sind.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Übelkeit und Erbrechen sind ernsthafte Probleme, die häufig bei Patienten beobachtet werden, die ein chemotherapeutisches Krebsmittel und Bestrahlungstherapie erhalten, und die Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist eine sehr wichtige Hilfsbehandlung für die Durchführung einer zufriedenstellenden Behandlung für Krebs. Da es berichtet wird, daß intravenöse Gabe von hochdosiertem Metoclopramid bei der Inhibierung des Erbrechens wirksam ist (Gralla, R.J. et al., N. Engl. J. Med. 305, 905-909 (1981)) wurde Erbrechen besser, wenn auch nicht perfekt kontrolliert. Es hat sich jedoch gezeigt, daß gegenwärtig verfügbare Antiemetika, insbesondere eine Benzamid-Struktur enthaltende Verbindungen, wegen ihrer Dopamin-blockierenden und Zentralnervensystem-dämpfenden Wirkungen mit nachteiligen Reaktionen verbunden sind, wie Sedation, Ataxie, Diarrhoe und Tasikinesie.
  • Spezifische Antagonisten für 5-HT&sub3;-Rezeptoren, von denen kürzlich berichtet wurde, das sie das während der Krebschemotherapie induzierte Erbrechen inhibieren (Cunningham, D. et al., The Lancet, 1, 1461-1463 (1987)) werden als potente Antiemetika ohne nachteilige Reaktionen angesehen.
  • Verbindungen mit antagonistischer Aktivität an 5-HT&sub3;-Rezeptoren wurden zuvor beschrieben. US-Patente Nr. 4,486,441; 4,563,465; 4,789,673; 4,803,199 und 4,910,207; britische Patentschrift Nr. 2152049A und europäische Patentschrift Nr. 0 309 423 A2 offenbaren beispielsweise Verbindungen, die eine Struktur mit einer azabicyclischen Einheit enthalten, und europäische Patentanmeldungen Nr. 0 297 651 A1 und 0 307 145 A1 offenbaren Verbindungen, die eine Imidazolringstruktur enthalten.
  • Unter diesen Umständen war es erwünscht, selektive Antagonisten von 5- HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren zu entwickeln.
    • Detaillierte Beschriebung der Erfindung
  • Wir haben nun neue Verbindungen gefunden, die sich hinsichtlich ihrer Struktur von den früheren Verbindungen unterscheiden und einen selektiv wirksamen Antagonismus gegen die Wirkung von 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren zeigen.
  • Entsprechend einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt
  • wobei A eine aus den folgenden Formeln (a) bis (f) ausgewählte Gruppe darstellt.
  • wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aryl(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe darstellen, R&sub3; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aryl(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe darstellt, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Phthalimidgruppe darstellen und X O oder NH darstellt, sowie physiologisch verträgliche Salze und quaternäre Ammoniumsalze davon, unter der Voraussetzung, daß Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen A eine Gruppe der Formel (f) darstellt und X O darstellt.
  • Geeignete physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) beinhalten mit organischen oder anorganischen Säuren gebildete Säureadditionssalze, beispielsweise Salze anorganischer Säuren wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat und Phosphat und Salze organischer Säuren wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Benzoat und Methansulfonat. Die quaternären Ammoniumsalze beinhalten Salze mit einem niedrigen Alkylhalogenid wie Methyljodid, Methylbromid, Ethyljodid oder Ethylbromid, einem niedrigen Alkylsulfonat wie Methylmethansulfonat oder Ethylmethansulfonat oder einem niedrigen Alkylarylsulfonat wie Methyl-p-Toluolsulfonat. Die Verbindungen der Formel (I) beinhalten auch ihre N-Oxid-Derivate. Da die Verbindungen der Formel (I) und die Säureadditionssalze, quaternären Ammoniumsalze und N-Oxid-Derivate in Form eines Hydrats oder Solvats existieren können, sind solche Hydrate und Solvate ebenfalls im Umfang der Erfindung enthalten.
  • Verbindungen der Formel (I), die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können als einige Stereoisomere vorhanden sein. Solche Stereoisomere und ihre Mischungen und Racemate sind in der Erfindung enthalten.
  • Beispiele für die durch R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; in Formel (I) dargestellten Substituenten beinhalten Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder Phenylpropyl. Weitere Beispiele für R&sub1; und R&sub2; sind n- Pentyl und n-Hexyl. Beispiele für R&sub3; beinhalten C&sub1;-C&sub4;-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl und tert-butyl.
  • Die folgenden Verbindungen illustrieren den Umfang der Verbindungen der Formel (I).
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-1-methylindazol-3-carboxylat,
  • 1-Methyl-2-piperidylmethyl-1-methylindazol-3-carboxylat,
  • 1-Methyl-2-piperidylmethyl-3-methoxychinolin-3-carboxylat,
  • 1-Methyl-2-piperidylmethyl-2-methoxy-4-aminobenzoat,
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-methoxy-4-aminobenzoat,
  • 1-Methyl-2-piperidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoat,
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoat,
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-methoxy-4-phthalimidobenzoat,
  • 1,1-Dimethyl-2-(1-methyl-3-indazolylcarboxymethyl)-piperidiniumiodid,
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-methylimidazo-[1,2-a]pyridin-3- carboxylat,
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-phenyl-1-3-thiazol-5-carboxylat,
  • 1-(1-Ethyl-2-piperidyl)ethyl-indol-3-carboxamid,
  • 1-Methyl-2-piperidylmethyl-6-methoxychinolin-3-carboxylat.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden mit einer Vielzahl von Verfahren, beispielsweise durch Kondensation einer Carbonsäure der Formel (II)
  • A-COOH (II)
  • wobei A wie oben definiert ist, oder ihrer reaktiven Derivate wie Carbonsäurehalogeniden, insbesondere Carbonsäurechlorid, mit einer Verbindung der Formel (III)
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise wird das Säurechlorid von A-COOH mit einer Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt, falls notwendig in Gegenwart eines anorganischen oder organischen säurebindenden Mittels wie Triethylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Tetramethylharnstoff, metallischem Magnesium, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid, metallischem Natrium oder Natriumhydrid. Das gewünschte Produkt wird durch Extraktion und Reinigungsstufen im Anschluß an das Waschen der Reaktionsmischung erhalten.
  • Falls die Verbindung der Formel (III) eine basische Verbindung ist, kann diese Verbindung in einer überschüssigen Menge als Ersatz für das säurebindende Mittel verwendet werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Kondensieren der Carbonsäure der Formel (II) oder ihrer reaktiven Derivate mit einer Pyridinring-enthaltenden Verbindung, die der Verbindung der Formel (III) entspricht, und anschließende Hydrierung des kondensierten Produkts, wodurch der Pyridinring in den Piperidinring umgewandelt wird.
  • Verbindungen der Formel (I), die die Wirkung von 5-HT an 5-HT&sub3;- Rezeptoren im zentralen Nervensystem antagonisieren, sind einsetzbar bei der Behandlung von Leiden wie psychotischen Erkrankungen (z.B. Schizophrenie, Manie, Depressionen, Angstzuständen, Demenz, kognitiven Erkrankungen, Drogenabhängigkeit usw.) und Nervenerkrankungen (z.B. Migräne usw.) oder ähnlichem. Verbindungen der Formel (I), die die Wirkung von 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren im peripheren Nervensystem antagonisieren, sind einsetzbar bei der Behandlung von Symptomen des Magenstaus (gastric stasis) bei gastro-intestinaler Dysfunktion, wie sie beispielsweise bei Dyspepsie, Rückflußoesophagitis, Flatulenz auftreten und bei der Behandlung von gastro-intestinalen Erkrankungen wie Gastritis, Ulcus, durch verschiedene Ursachen bedingte Diarrhoe, Hirschsprung-Krankheit. Verbindungen der Formel (I) sind auch einsetzbar bei der Behandlung von Erbrechen und Übelkeit, insbesondere in Verbindung mit Krebschemotherapie und Bestrahlung.
  • Entsprechend einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen selektiven Antagonismus von 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren aufweist, und den als aktiven Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), ihres physiologisch verträglichen Salzes oder quaternären Ammoniumsalzes umfaßt. Solche Zusammensetzungen können in üblicher Weise formuliert sein unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Träger und/oder Excipienten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral in Form einer pharmazeutischen Formulierung gegeben werden. Die pharmazeutische Formulierung beinhaltet Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Pastillen, Sirup, Creme, Salbe, Pflaster, Umschlägen, Granulat, Pulver, Injektion, Suspension und ähnliches. Sie können in einer Doppelschicht- oder Vielschichttablette mit anderen Wirkstoffen vorliegen. Die Tablette kann auch mit einem üblichen Überzug zur Bildung von beispielsweise zuckerüberzogenen, magensaftresistenten oder filmüberzogenen Tabletten überzogen sein.
  • Bei der Herstellung der festen Formulierungen können Additive wie Lactose, Rafinadezucker, kristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol, Glycin, Carboxylmethylcellulose, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Glycerin, Polyethylenglycol, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Talkum verwendet werden.
  • Ein pflanzliches oder synthetisches Wachs oder Fett oder eine ähnliche Basis wird bei der Herstellung der halbfesten Formulierungen eingesetzt.
  • Als Additive bei der Herstellung der flüssigen Formulierungen werden beispielsweise Natriumchlorid, Sorbitol, Glycerin, Olivenöl, Mandelöl, Propylenglycol und Ethylalkohol verwendet.
  • Der aktive Bestandteil ist in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-%, geeigneterweise 1 bis 50 Gew.-% im Fall von Formulierungen für orale Gabe und 0,1 bis 10 Gew.-% im Fall der Formulierungen zur Injektion enthalten, bezogen auf das Gewicht der Formulierung.
  • Der Weg und die Dosierung für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht besonders beschränkt und werden in Abhängigkeit von der Form der Formulierung, vom Alter und Geschlecht des Patienten, von der Schwere der Erkrankung und anderen Faktoren geeignet ausgewählt. Die tägliche Dosierung des aktiven Bestandteils beträgt 1 ng bis 1000 mg.
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele illustriert. Beispiel 1 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-1-methylindazol-3-carboxylat
  • (1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethanol (4,5 g, 31 mmol) wurden in trockenem THF (70 ml) gelöst, und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (20 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde eisgekühlt, und eine Hexanlösung von n-BuL i (1,6 M, 20 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur während 20 Minuten gerührt, und anschließend wurde tropfenweise eine Lösung von 1-Methylindazol-3-Carbonsäurechlorid (5,4 g, 28 mmol) gelöst in einer gemischten Lösung von trockenem THF (70 ml) und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und eine 5-%ige Natriumdicarbonatlösung wurde zugegeben. Es wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Abtrennung und Reinigung des Rückstands durch Kieselgel- Säulenchromatographie (110 g SiO&sub2;, Chloroform : Methanol = 100 : 1) und weitere Kieselgel-Säulenchromatographie mit einem anderen Lösungsmittel (100 g SiO&sub2;, Hexan Ethylacetat = 1:1) ergaben die Titelverbindung, jeweils 0,52 g eines hochpolaren Isomeren und 0,64 g eines wenig polaren Isomeren.
    • Weniger polares Isomer
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;)1.10-1.38(m, 1H), 1.43(d, J=7Hz, 3H), 1.50-1.68(m, 3H), 1.72-1.97(m, 2H), 2.07-2.22(m, 1H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.36(s, 3H ), 2.82-2.97(m, 1H), 4.17(s, 3H), 5.66-5.79(m, 1H), 7.33(dd, J=5Hz, 1H ), 7.45(dd, J=1Hz, 2H), 8.18(d, J=8Hz, 1H);
  • IR(KBr) 2936, 2836, 2784, 1705, 1481, 1436, 1408, 1302, 1218, 1163, 1117 , 772, 752cm&supmin;¹
    • Polareres Isomer
  • m.p. 71.5-73ºC.
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.25-1.38(m, 1H), 1.45(d, J=7Hz, 3H), 1.51-1.65(m , 3H), 1.79-1.92(m, 2H), 2.03-2.20(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.82-2.98(m, 1H), 4.17(s, 3H), 5.50-5.64(m, 1H), 7.32(dd, J=5Hz, 1H), 7.45(dd, J=1Hz , 2H), 8.22(dd, J=2Hz, 1H);
  • IR(KBr) 2942, 2848, 2770, 1718, 1480, 1435, 1410, 1201, 1171, 1161, 1117 , 1090, 754cm&supmin;¹ Beispiel 2 1-Methyl-2-piperidylmethyl-1-methylindazol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.25-1.95(m, 6H), 2.05-2.40(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1 .83-2.95(m, 1H), 4.18(s, 3H), 4.45(dd, J=5Hz, J=11Hz, 1H), 4.57(dd, J=1 Hz, J=11Hz, 1H), 7.27-7.50(m, 3H), 8.24(d, J=8Hz, 1H);
  • MS(m/z) 288, 158, 112, 99, 70 Beispiel 3 1-Methyl-2-piperidylmethyl-3-methoxychinolin-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.20-2.07(m, 6H), 2.07-2.39(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2 .85-2.97(m, 1H), 3.96(s, 3H), 4.47(d, J=5Hz, 2H), 7.18(d, J=2Hz, 1H), 7 .48(dd, J=2Hz, J=9Hz, 1H), 8.05(d, J=9Hz, 1H), 8.74(d, J=2Hz, 1H), 9.31( d, J=2Hz, 1H);
  • MS(m/z) 315, 186, 158, 99, 98, 70. Beispiel 4 1-Methyl-2-piperidylmethyl-2-methoxy-4-aminobenzoat
  • Die Titelverbindung wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.20-1.90(m, 5H), 2.1-2.33(m, 3H), 2.39(s, 3H), 2 .78-2.95(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.93-4.17(br., 2H), 4.27(dd, J=5Hz, J=12 Hz, 1H), 4.33(dd, J=5Hz, J=12Hz, 1H), 6.18-6.27(m, 2H), 7.75(d, J=8Hz, 1H);
  • IR(KBr) 3470, 3370, 1690, 1610, 1255 cm&supmin;¹ Beispiel 5 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-methoxy-4-aminobenzoat
  • Die Titelverbindung wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
    • Weniger polares Isomer
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.27(d, J=7Hz, 3H), 1.30-1.65(m, 2H), 1.65-1.92(m, 2H), 2.03-2.21(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.84(br. d, 1H), 3.85(s, 3H), 4.07 br. s, 2H), 5.98(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.22(d, J=8Hz, 1H), 7.72(d, J=8Hz 1H);
  • IR(Film) 3460, 3365, 3250, 2945, 1692, 1610, 1470, 1350, 1242, 1210, 1 150, 1078cm&supmin;¹
    • Polareres Isomer
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.32(d, J=7Hz, 3H), 1.40-1.68(br., 2H), 1.68-1.86(b r. 2H), 2.03-2.17(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.93(br. d, 1H), 3.81(s, 3H), 4. 17(br. 2H), 5.30(dd, J=5Hz, J' =2Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 1.18(d, J=8Hz, 1H ), 7.72(d, J=8Hz, 1H);
  • IR(Film) 3448, 3350, 3225, 2940, 2850, 2785, 1690, 1608, 1465, 1280, 1 250, 1150, 1078 cm&supmin;¹ Beispiel 6 1-Methyl-2-piperidylmethyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoat
  • Die Titelverbindung wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.22-1.90(m, 6H), 2.00-2.30(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2 .76-2.91(m. 1H), 3.84(s, 3H), 4.26(dd, J=5Hz, J' =11Hz, 1H), 4.32(dd, J =5Hz, J' =11Hz, 1H), 4.25-4.55(br., 2H), 6.28(s, 1H), 7.82(s, 1H);
  • MS(m/z) 313, 184, 113, 100, 70 Beispiel 7 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoat
  • Die Titelverbindung wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
    • Weniger polares Isomer
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.28(d, J=6Hz, 3H), 1.30-1.88(m, 6H), 2.03-2.24(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.81-2.93(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.35-4.52(br., 2H), 5 .41-5.57(m, 1H), 6.29(s, 1H), 7.80(s, 1H)
    • Polareres Isomer
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.32(d, J=6Hz, 3H), 1.40-1.93(m, 6H), 1.93-2.17(m, 3H); 2.37(s, 3H), 2.83-2.98(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.28-4.52(br., 2H), 5 .23-5.38(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.82(s, 1H) Beispiel 8 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-methoxy-4-phthalimid-benzoat
  • Die Titelverbindung wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.32(d, J=7Hz, 3H), 1.35-1.68(m, 4H), 1.81(br., 2H), 2.04-2.22(m, 2H), 2.33(S, 3H), 2.78-2.93(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.57(m, 1H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.78-7.88(m, 2H), 7.82-8.01(m, 3H);
  • IR(Film) 2935, 1722, 1610, 1379, 1255, 1082, 1030 cm&supmin;¹ Beispiel 9 1,1-Dimethyl-2-(1-methyl-3-indazolylcarboxymethyl)-piperidinium-iodid
  • 0,5 g (1,8 mmol) 1-Methyl-2-piperidylmethyl-1-methylindazol-3- carboxylat, erhalten in Beispiel 2, wurde in Toluol (5 ml) gelöst, Methyliodid (1 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben, und die Mischung wurde während einer Stunde gerührt. Nach Bestätigung durch Dünnschichtchromatographie, daß der Fleck von 1-Methyl-2- piperidylmethyl-1-methylindazol-3-carboxylat verschwunden war, wurden ausgefallene Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden mit kleinen Mengen Toluol gewaschen und unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet und ergaben 0,49 g (1,2 mmol) des quaternären Ammoniumsalzes der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR δ(D&sub2;O) 1.60-2.20(m, 6H), 3.21(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.80-4.10(m, 1H), 4.03(s, 3H), 4.6-5.5(br., 2H), 7.30-7.45(m, 1H), 7.47-7.62(m, 2H), 7.88(d, J=8Hz, 1H);
  • MS(m/z) 302, 185, 159, 145, 126, 93, 58 Beispiel 10 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-methylimidazo-[1,2-a)pyridin-3- carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
    • Weniger polares Isomer
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.38(d, J=7Hz, 3H), 1.20-2.00(m, 6H), 2.00-2.33(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.84-2.97(m, 1H), 5.58-5.73(m, 1H), 6. 99(t, J=7Hz, 1H), 7.39(dd, J=7Hz, J'=9Hz, 1H), 7.62(d, J=9Hz, 1H), 9.74(d , J=7Hz, 1H) Beispiel 11 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
    • Weniger polares Isomer
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.36(d, J=7Hz, 3H), 1.20-1.94(m, 6H), 2.02-2.30(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.83-2.96(m, 1H), 5.50-5.66(m, 1H), 7.41-7.52(m, 3 H), 7.97-8.07(m, 2H), 8.11(m, 2H);
    • Polareres Isomer
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.39(d, J=6Hz, 3H), 1.20-1.95(m, 6H), 2.01-2.18(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.36-2.49(m, 1H), 5.38-5.52(m, 1H), 7.40-7.51(m, 3 H), 7.94-8.07(m, 2H), 8.11(s, 1H) Beispiel 12 1-(1-Methyl-2-piperidyl)ethyl-indol-3-carboxamid
  • Zu einer THF-Lösung (300 ml) von 2-(1-Aminoethyl)-pyridin (10,4 g, 85,1 mmol) wurde tropfenweise eine THF-Lösung (100 ml) von Indol-3- Carbonsäurechlorid (24,0 g, 134 mmol) während 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt, Wasser (500 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasserphase wurde mit Kaliumhydroxid alkalisch eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Abtrennung und Reinigung des Rückstands durch Kieselgel- Säulenchromatographie (300 g SiO&sub2;, Ethylacetat) ergaben 1,04 g 1-(2- pyridyl)ethyl-indol-3-carboxamid als gelbes öliges Produkt.
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.60(d, J=7Hz, 3H), 5.42(q, J=7Hz, 1H), 7.15-7.35(m, 5H), 7.65(m, 2H), 8.11(d, J=7Hz, 1H), 8.57(d, J=5Hz, 1H), 10.42(s, 1H);
  • IR(film) 3186, 3056, 1624, 1205, 747cm&supmin;¹
  • Das resultierende 1-(2-pydridyl)ethyl-indol-3-carboxamid (1,0 g, 3,8 mmol) und Methyliodid (5 mol) wurden gemischt, und die Mischung wurde bei 100ºC in einem verschlossenen Rohr aus rostfreiem Stahl während 3 Stunden umgesetzt. Das resultierende quaternäre Ammoniumsalz wurde in Methanol (100 ml) gelöst und Wasser (10 ml) wurde zugegeben. Zu der auf 0ºC gekühlten Mischung wurde langsam Natriumborhydrid gegeben (1,7 g, 45 mmol). Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der mit Wasser gemischte Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Konzentrieren unter reduziertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (30 g SiO&sub2;, Chloroform) abgetrennt. Die Tetrahydro-Form (1,0 g), erhalten als gelbes öliges Produkt, wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und katalytischer Reduktion (2,5 kg/cm² H&sub2;) unter Verwendung eines Platinoxid-Katalysators (80 mg) unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde abgetrennt durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (30 g SiO&sub2;, Chloroform Methanol = 9 : 1), wobei 0,10 g der Titelverbindung als gelbes öliges Produkt erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ(CDCl&sub3;) 1.29(d, J=7Hz, 3H), 1.30-1.90(m, 8H), 2.42(s, 3H), 2.91(d, J=12Hz, 1H), 4.52(q, J=Hz, 1H), 6.69(d, J=7Hz, 1H), 7.22(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.86(s, 1H), 8.00(m, 1H), 10.38(s, 1H)
  • Die in den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen wurden jeweils hinsichtlich des Antagonismus von 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren getestet.
  • Gabe von 5-HT (Serotonin) an anästhesierte Ratten durch die Jugularvene induziert temporäre Bradikardie (von Benzold Jarisch Reflex) (A.S. Paintal, Physiol. Rev., 53, 159-227 (1973)). Es wurde von Rechardson et al. gezeigt (Nature, 316, 126-131 (1985)), daß der 5-HT-induzierte Reflex über 5-HT&sub3;-Rezeptoren erzeugt wird. Dementsprechend konnte ein wirksamer und selektiver Antagonismus von 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren durch eine erfindungsgemäße Verbindung, falls vorhanden, durch die Inhibierung dieses Reflexes gezeigt werden.
  • Daher wurden Ratten mit Urethan (1 g/kg, i.p.) anästhesiert, und der Blutdruck und der Herzschlag der linken Femoralaterie aufgezeichnet. Die prozentuale Inhibierung wurde aus der durch 5-HT (30 µg/kg) induzierten Bradikardie berechnet, das 5 Minuten nach der intrajugularen Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung gegeben wurde, wobei die durch die intrajugulare Gabe von 5-HT induzierte Bradikardie verwendet wurde. Die prozentuale Inhibierung ist in der unten angegebenen Tabelle aufgelistet.
  • In diesem Test wurden alle Testverbindungen in Form des Hydrochlorids getestet, mit Ausnahme der in Beispiel 9 hergestellten Verbindungen. Dementsprechend wird die Konzentration des Testwirkstoffs ausgedrückt als Konzentration des Hydrochlorids, mit Ausnahme für die in Beispiel 9 hergestellten Verbindungen. Antagonismus von 5-HT&sub3;
  • Die folgenden Beispiele zeigen pharmazeutische Formulierungen entsprechend der Erfindung Tabletten (pro Tablette)
  • Die obigen Bestandteile wurden zur Herstellung von Pulvern für die direkte Kompression einheitlich vermischt . Die Pulver wurden in einer Rotationstablettiermaschine zu Tabletten von je 6 mm Durchmesser und 100 mg Gewicht geformt. Granulate (pro Portion)
  • Der aktive Wirkstoff, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gleichmäßig vermischt, und eine Lösung von Hydroxypropylcellulose in Ethanol wurde zugegeben. Die Mischung wurde geknetet und durch Extrusion in eine Kerngröße granuliert. Das Granulat wurde dann in einem Trockner bei 50ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde auf Granulatgrößen zwischen 297 µm und 1460 µm gesiebt zur Herstellung einer Granulatformulierung mit einem Gewicht von 200 mg pro Portion. Sirupe
  • Raffinadezucker, D-Sorbitol, Methylparaoxybenzoat, Propylparaoxybenzoat und der Wirkstoff wurden in 60 g warmen Wasser gelöst. Nach Abkühlen wurde Glycerin und eine Lösung des Geschmacksstoffs in Ethanol zugegeben. Zu der Mischung wurde dann Wasser auf 100 ml zugegeben. Injektionen
  • Natriumchlorid und der Wirkstoff wurden in destilliertem Wasser gelöst, wobei eine Lösung in einer Gesamtmenge von 1,0 ml erhalten wurde. Suppositorien
  • Glycerin wurde zur Herstellung einer Lösung zum Wirkstoff gegeben. Zu der Lösung wurde Polyethylenglycol 4000 gegeben, und die Mischung wurde zur Herstellung einer Lösung angewärmt. Die Lösung wurde in eine Suppositorienform gegossen und durch Abkühlen verfestigt zur Herstellung von Suppositorien von jeweils 1,5 g Gewicht.

Claims (10)

1. Eine Verbindung der Formel (I)
wobei A eine aus den folgenden Formeln (a) bis (f) ausgewählte Gruppe darstellt
wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aryl(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe darstellen, R&sub3; eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe darstellt, R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aryl(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe darstellt, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Phthalimidgruppe darstellen und X O oder NH darstellt, oder ein physiologisch verträgliches Salz oder quaternäres Ammoniumsalz davon, unter der Voraussetzung, daß die Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen A eine Gruppe der Formel (f) darstellt und X O darstellt.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Gruppe der Formel (a) ist, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl darstellen, R&sub3; C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist und X O ist.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Verbindung der Gruppe (b) ist, wobei R&sub4; C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl sind, R&sub3; C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist und X O ist.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Gruppe der Formel (c) ist, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl darstellen, R&sub3; C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist und X O ist.
5. Eine Verbindung aus Anspruch 1, wobei A eine Gruppe der Formel (d) ist, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl darstellen, R&sub3; C&sub1;-C&sub4; Alkyl darstellt und X O ist.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Gruppe der Formel (e) ist, wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy oder Phthalimid darstellen, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl darstellen, R&sub3; C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist und X O ist.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei eine Gruppe der Formel (f) ist, wobei R&sub4; Wasserstoff ist, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl sind, R&sub3; C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist und X NH ist.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1-7 definiert oder ein physiologisch verträgliches Salz oder quaternäres Ammoniumsalz davon gemeinsam mit mindestens einem physiologisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
9. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch charakterisiert, daß eine Verbindung der Formel (II) oder ihre reaktiven Derivate
A-COOH (II)
wobei A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
umgesetzt wird, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, und, falls notwendig, die resultierende Verbindung als freie Base in das physiologisch verträgliche Salz oder quaternäre Ammoniumsalz umgewandelt wird.
10. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder der physiologisch verträglichen Salze oder quaternären Ammoniumsalze davon zur Herstellung von Medikamenten für die Verwendung als selektive Antagonisten von 5 HT an 5-HT&sub3;- Rezeptoren.
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